ES2291486T3 - Derivados sustituidos de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina. - Google Patents

Derivados sustituidos de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina. Download PDF

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Abstract

Derivados de 2-piridinciclohexan-1, 4-diamina sustituidos de fórmula general I, donde R1 y R2 se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C1-8) o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C1-3).

Description

Derivados sustituidos de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina.
La presente invención se refiere a derivados sustituidos de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos para la producción de medicamentos.
El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno del receptor ORL1 (Opioid-Receptor-Like - análogo del receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) que forma parte de la familia de los receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y en la médula espinal (Mollereau y col., FEBS Letters, 341, 1994, pp. 33-38, Darland y col., Trends in Neurosciences, 21, 1998, pp. 215-221). El péptido se caracteriza por su alta afinidad, con un valor K_{d} de aproximadamente 56 pM (Ardati y col., Mol. Pharmacol. 51, pp. 816-824) y por una alta selectividad por el receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides \mu, \kappa y \delta y la secuencia de aminoácidos del péptido nociceptina presenta una gran similitud con la de los péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por nociceptina conduce a una inhibición de la adenilato-ciclasa mediante el acoplamiento con proteínas G_{i/o} (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535). A nivel celular también existen similitudes funcionales entre los receptores opioides \mu, \kappa y \delta y el receptor ORL1 en cuanto a la activación del canal de potasio (Matthes y col., Mol. Pharmacol. 50, 1996, pp. 447-450; Vaughan y col., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, pp. 1609-1611) y en cuanto a la inhibición de los canales de calcio de tipo L, N y P/Q (Conner y col., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, pp. 205-207; Knoflach y col., J. Neuroscience 16, 1996, pp. 6657-6664).
Después de su administración intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp. 792-794; Hara y col., Br. J. Pharmacol. 121, 1997, pp. 401-408). Estos resultados se pueden explicar como la inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neurosci. Letters 214, 1996, pp. 131-134; y también Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En este contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
Por otra parte, en diferentes modelos animales también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la nociceptina, sobre todo después de su administración intratecal. La nociceptina inhibe la actividad de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal estimuladas por cainato o glutamato (Shu y col., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) o de neuronas de la médula espinal estimuladas por glutamato (Faber y col., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, pp. 189-190); tiene efecto antinociceptivo en el ensayo Tail Flick en ratones (King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), en el modelo de reflejo flexor en la rata (Xu y col., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) y en el ensayo de formalina en la rata (Yamamoto y col., Neuroscience, 81, 1997, pp. 249-254). También se ha podido identificar un efecto antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor neuropático (Yamamoto y Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), lo cual es especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos, cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).
El receptor ORL1 participa además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Sandin y col., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, pp. 194-197; Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864), la conducta alimentaria (Pomonis y col., NeuroReport, 8, 1996, pp. 369-371), la regulación de la tensión arterial (Gumusel y col., Life Sci., 60, 1997, pp. 141-145; Campion y Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, pp. 309-312), la epilepsia (Gutiérrez y col., Abstract 536.18, Society of Neuroscience, Vol. 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, 7-12, noviembre de 1998) y la diuresis (Kapista y col., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). En un artículo de la revista de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o de los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña, o muy probablemente podría desempeñar, un papel. Entre otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia en agonistas \mu como morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción de las morfinas, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, en la erección, la diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes de las vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria). También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también administrados conjuntamente con opioides) o como nootrópicos.
Por tanto, las posibilidades de utilización de los compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son muy variadas.
Un objeto de la presente invención consistía en poner a disposición medicamentos que tuvieran un efecto sobre el sistema nociceptina/receptor ORL1 y, en consecuencia, que fueran adecuados como medicamentos, en particular para el tratamiento de diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado actual de la técnica, o para su utilización en las indicaciones mencionadas en éste.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos de fórmula general I,
1
donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
\quad
seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
R^{3}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO_{2}, OR^{26}, NR^{27}R^{28};
\quad
seleccionándose R^{26} entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH;
\quad
seleccionándose R^{27} y R^{28}, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH;
\quad
o los grupos R^{27} y R^{28} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{29}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
\quad
seleccionándose R^{29} entre H, alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH;
R^{4}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9}, S(O_{2})R^{9};
\quad
siendo X = O o S;
\quad
seleccionándose R^{7} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{8} entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o
\quad
los grupos R^{7} y R^{8} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{10}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
\quad
seleccionándose R^{10} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
\quad
seleccionándose R^{9} entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
R^{5}
se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
\quad
siendo Y = O, S o H_{2};
\quad
seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado puede estar condensado con otros anillos;
si es el caso en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
Todos estos compuestos o grupos de compuestos según la invención se caracterizan por una excelente unión al receptor ORL1.
En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto, alquilo(C_{1-2}) representa C1- o C2-alquilo, alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7-alquilo, alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18-alquilo. Además, cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o C4-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o C6-cicloalquilo y cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6- o C7-cicloalquilo. En cuanto al término "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que 1 ó 2 átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo" también abarca, en particular, cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya un sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona, [1,4]dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre que no se defina expresamente de otra manera, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por "sustituido de forma múltiple" o "sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como en los mismos átomos, de forma múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl y OH. En cuanto al cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede estar sustituido por O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular con metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o etoxi.
Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
Por "grupo arilo" se entienden sistemas de anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular los grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, los cuales pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entienden sistemas de anillo heterocíclicos con como mínimo un anillo insaturado que contienen uno o más heteroátomos de entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de los heteroarilos se mencionan furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el concepto "sustituido" se entiende la sustitución, en el arilo o el heteroarilo, con R^{22}, OR^{22}, un halógeno, preferentemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{23}R^{24}, un alquilo(C_{1-6}) (saturado), un alcoxi(C_{1-6}), un cicloalcoxi(C_{3-8}), un cicloalquilo(C_{3-8}) o un alquileno(C_{2-6}).
En este contexto, el grupo R^{22} representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
los grupos R^{23} y R^{24}, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
o los grupos R^{23} y R^{24} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{25}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; y
el grupo R^{25} representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto se entienden (y esto constituye también una forma de realización preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles, en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o con un catión fisiológicamente
compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en el nitrógeno - como catión, con como mínimo un anión y que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de su utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de su utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, maleico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, con 1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato es especialmente preferente.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de su utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato es especialmente preferente. Como ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, con 1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado) - como anión, con como mínimo un catión, preferentemente inorgánico, que sean fisiológicamente compatibles, en particular en caso de su utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o
(di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos correspondientes, como anión, con como mínimo un catión inorgánico que sea fisiológicamente compatible, principalmente en caso de su utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también de NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En una forma de realización preferente, los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
\quad
seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};
en particular
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre metilo o etilo o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.
En una forma de realización preferente, los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,
R^{3}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO_{2}, NH_{2}, OR^{26};
\quad
seleccionándose R^{26} entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
\quad
R^{3} se selecciona entre H, alquilo(C_{1-6}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO_{2}, NH_{2}, OR^{26};
\quad
seleccionándose R^{26} entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{3} es H.
En una forma de realización preferente, los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,
R^{4}
se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9} o S(O_{2})R^{9}, siendo X = O o S;
preferentemente
\quad
R^{4} se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8} o C(X)OR^{9}, siendo X = O;
en particular
\quad
R^{4} se selecciona entre H o C(O)R^{7};
\quad
seleccionándose R^{7} preferentemente entre H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
preferentemente
\quad
H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no sustituido, ramificado o no ramificado;
\quad
en particular es CH_{3}.
En una forma de realización preferente, los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente de 5 a 7 átomos en el anillo, entre los cuales, además del N obligatorio, el anillo presenta entre 0 y 1 heteroátomos seleccionados entre N, S u O;
\quad
en caso dado, el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} puede estar condensado con otros anillos;
\quad
preferentemente con anillos aromáticos y/o heteroaromáticos, pudiendo éstos estar condensados a su vez con otros anillos aromáticos y/o heteroaromáticos;
\quad
en particular, el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} está condensado con uno o dos anillos adicionales;
\quad
preferentemente, el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} está condensado con otros dos anillos de tal modo que R^{4} y R^{5} significan conjuntamente
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferente, los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,
R^{4}
se selecciona entre H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
\quad
H o alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no ramificado y no sustituido.
En una forma de realización preferente, los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,
R^{5}
se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
\quad
R^{5} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{5} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
En otra forma de realización especialmente preferente, los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,
R^{5}
se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
\quad
siendo Y = O, S o H_{2};
preferentemente
\quad
R^{5} se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
\quad
siendo Y = O o S;
en particular
\quad
R^{5} se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12} o -C(Y)-CH_{2}R^{12};
\quad
siendo Y = O.
En relación con esta forma de realización, de modo especialmente preferente
\quad
R^{11} se selecciona entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
preferentemente
\quad
H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-2}) saturado, no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
en particular
\quad
H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C(O)O-CH_{3};
\newpage
y/o también de forma especialmente preferente
\quad
R^{12} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
\quad
R^{12} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{12} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
También son especialmente preferentes los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según la invención seleccionados en particular de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
diclorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexil)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida, diastereoisómero apolar;
\sqbullet
triclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina, diastereoisómero apolar;
\sqbullet
triclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina, diasteroisómero polar;
\sqbullet
triclorhidrato de (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereoisómero apolar;
\sqbullet
triclorhidrato de (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereoisómero polar;
\sqbullet
diclorhidrato de ácido (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propiónico, diastereoisómero apolar;
en caso dado también en forma de sus racematos, de los estereoisómeros mencionados o de otros estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
dado el caso también en forma de ácidos o bases o en forma de otras sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
Las sustancias según la invención son toxicológicamente inocuas, de modo que son adecuadas como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según la invención, en caso dado en forma de sus racematos, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos, y que también contienen, en caso dado, aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o, en caso dado, otros principios
activos.
Además de como mínimo un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según la invención, los medicamentos según la invención contienen, en caso dado, aditivos y/o materiales auxiliares adecuados, también materiales de soporte, de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones inyectables, gotas o jugos; como medicamentos semisólidos en forma de granulados, tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La selección de los materiales auxiliares y demás y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según la invención de forma retardada. En principio, a los medicamentos según la invención se les pueden añadir otros principios activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar al paciente varía en función de su peso, del tipo de administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg, de como mínimo un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según la
invención.
Para todas las formas de los medicamentos según la invención arriba indicadas es especialmente preferente que el medicamento, además de como mínimo un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido, también contenga un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste contiene un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según la invención en forma de diastereoisómero y/o de enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Como se puede ver en la introducción del estado actual de la técnica, el receptor ORL1 se identifica principalmente en casos de dolor. En consecuencia, los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según la invención se pueden utilizar para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según la invención; en caso dado en forma de sus racematos, de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.
Como ya se ha indicado en la introducción, además de su función en relación con el dolor, desde el punto de vista médico el receptor ORL1 también desempeña un papel relevante en otros numerosos procesos fisiológicos, por ello, otro objeto de la invención consiste en la utilización de derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según la invención, en caso dado en forma de sus racematos, de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, de estrés y síndromes relacionados con el estrés, de la depresión, la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, de disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootrópico), de síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia del alcohol y/o de drogas y/o de medicamentos, en disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o la antinatriuresis y/o la
ansiolisis.
En una de las utilizaciones arriba indicadas, puede ser preferible que el derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido utilizado se encuentre en forma de diastereoisómero y/o de enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o de enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para la producción de los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y en los ejem-
plos.
En este contexto es especialmente adecuado un procedimiento para preparar un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según la invención de acuerdo con la fórmula I con R^{3} = H, denominado en lo sucesivo procedimiento principal A, que incluye los siguientes pasos:
a.
una ciclohexan-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02} con un cianuro, preferentemente con cianuro de potasio, para obtener un derivado 1-amino-4-oxociclohexanocarbonitrilo N-sustituido de acuerdo con la fórmula III;
3
en caso dado, a continuación se acila, se alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
b.
el aminonitrilo de fórmula III se une a ciclopentadienilcicloocta-1,5-dieno-cobalto(I) [cpCo(cod)] y se irradia bajo acetileno, con lo que se forma un compuesto de fórmula IVa;
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
c.
en el compuesto de fórmula IVa se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IV;
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
d.
el derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IVa se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado 2-piridinciclohexan-1,4-diamina de fórmula V;
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I;
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención;
y
donde R^{01} y R^{02} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{06}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
seleccionándose R^{06} entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
R^{04} se selecciona entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{05} se selecciona entre H; H provisto de un grupo protector; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} R^{12};
siendo Y = H_{2};
seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o R^{04} y R^{05} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.
También es especialmente preferente un procedimiento para preparar un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según la invención de acuerdo con la fórmula I con R^{3} = H, denominado en lo sucesivo Procedimiento alternativo A, que incluye los siguientes pasos:
a.
una ciclohexano-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona de fórmula VI;
7
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
b.
el derivado 4-aminociclohexanona de fórmula VI se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02} con cianuro, preferentemente cianuro de potasio, para obtener un derivado ciclohexanonanitrilo de fórmula VII;
8
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
c.
el derivado ciclohexanonanitrilo de fórmula VII se une a ciclopentadienilcicloocta-1,5-dieno-cobalto(I) [cpCo(cod)] y se irradia bajo acetileno, con lo que se forma un derivado 2-piridinciclohexan-1,4-diamina de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
9
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I,
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención;
y
R^{01} y R^{02} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{06}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
seleccionándose R^{06} entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
R^{04} se selecciona entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{05} se selecciona entre H provisto de un grupo protector, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
siendo Y = H_{2};
seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o R^{04} y R^{05} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.
Para los dos Procedimientos A, resulta especialmente favorable seleccionar los grupos protectores del H, R^{01}, R^{02}, R^{04}, R^{05} y/o R^{06}, entre alquilo, bencilo o carbamato, por ejemplo FMOC, Z o Boc.
En el caso del Procedimiento principal A, resulta especialmente favorable que la aminación reductora del paso "d" tenga lugar en presencia de formiato de amonio, acetato de amonio o NaCNBH_{3}.
En el caso del Procedimiento principal A, resulta especialmente favorable que, en lugar de la aminación reductora con HNR^{04}R^{05} del paso "d", el compuesto IV reaccione con hidroxilamina y que luego se reduzca después de la formación de la oxima.
En el caso del Procedimiento principal A, resulta especialmente favorable que la irradiación del paso "b" dure entre 5 y 7 horas y/o que tenga lugar a temperatura ambiente y/o bajo atmósfera saturada en acetileno y/o bajo un gas protector.
En el caso del Procedimiento alternativo A, resulta especialmente favorable que la irradiación del paso "c" dure entre 5 y 7 horas y/o que tenga lugar a temperatura ambiente y/o bajo atmósfera saturada en acetileno y/o bajo un gas protector.
También es adecuado un procedimiento para preparar un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según la invención, denominado en lo sucesivo Procedimiento principal B, que incluye los siguientes pasos:
a.
una ciclohexano-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02} con un cianuro, preferentemente cianuro de potasio, para obtener un derivado 1-amino-4-oxociclohexanocarbonitrilo N-sustituido de acuerdo con la fórmula III;
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
b.
el aminonitrilo de fórmula III se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente con reactivos de Grignard o de organo-litio, de fórmula metal-2-piridin-R^{3}, con lo que se forma un compuesto de fórmula IVa;
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
c.
en el compuesto de fórmula IVa se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado 4-aminciclohexanona 4-sustituido de fórmula IV;
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12
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
d.
el derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IVa se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado 2-piridinciclohexan-1,4-diamina de fórmula V;
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13 
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en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I;
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención;
y
R^{01} y R^{02} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{06}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
seleccionándose R^{06} entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
R^{04} se selecciona entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{05} se selecciona entre H, H provisto de un grupo protector; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} R^{12};
siendo Y = H_{2};
seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\newpage
y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o R^{04} y R^{05} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.
En este contexto, por el concepto "alquilación" también se entiende una aminación reductora, ya que ésta produce el mismo resultado.
Otro objeto preferente de la invención consiste en un procedimiento para preparar un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según la invención, denominado en lo sucesivo Procedimiento alternativo B, que incluye los siguientes pasos:
a.
una ciclohexano-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona de fórmula VI;
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en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
b.
el derivado 4-aminociclohexanona de fórmula VI se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02} con cianuro, preferentemente cianuro de potasio, para obtener un derivado ciclohexanonanitrilo de fórmula VII;
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15 
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en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
\newpage
c.
el derivado ciclohexanonanitrilo de fórmula VII se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente con reactivos de Grignard o de organo-litio, de fórmula metal-2-piridin-R^{3} y finalmente se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado 2-piridinciclohexan-1,4-diamina de fórmula V
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16 
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en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I,
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención;
y
R^{01} y R^{02} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de in alquileno(C_{1-3});
o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{06}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
seleccionándose R^{06} entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
R^{04} se selecciona entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{05} se selecciona entre H provisto de un grupo protector; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
siendo Y = H_{2};
seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o R^{04} y R^{05} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.
Para los dos Procedimientos B es preferible seleccionar los grupos protectores del H, R^{01}, R^{02}, R^{04}, R^{05} y/o R^{06}, entre alquilo, bencilo o carbamato, por ejemplo FMOC, Z o Boc.
Además, en el caso del Procedimiento principal B, la aminación reductora del paso "d" tiene lugar preferentemente en presencia de formiato de amonio, acetato de amonio o NaCNBH_{3}.
En otra forma de realización especialmente favorable del Procedimiento principal B, en lugar de la aminación reductora con HNR^{04}R^{05} del paso "d", el compuesto IV reacciona con hidroxilamina y después de la formación de la oxima se reduce.
En el caso del Procedimiento alternativo B resulta igualmente favorable que, en el paso "b", en la fórmula HNR^{01}R^{02} el grupo R^{01} = H, que la reacción con el cianuro tenga lugar en TMSCN y que, en caso dado, a continuación se introduzca un grupo protector en R^{01}.
La invención se explica a continuación por medio de ejemplos.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para describir más detalladamente la invención.
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" significa dietil éter, "EE" acetato de etilo y "DCM" diclorometano. La indicación "equivalentes" significa equivalentes de cantidades de sustancia, "p.f." punto de fusión o intervalo de fusión, "TA" temperatura ambiente, "% en volumen" por ciento en volumen, "% en masa" por ciento en masa y "M" es una indicación de la concentración en mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas siempre en volumen/volumen.
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Ejemplo 1
Diclorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexil)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-acetamida, diastereoisómero apolar
200 g de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona se mezclaron con 200 ml de metanol, 1.680 ml de una disolución acuosa de dimetilamina (40% en masa), 303 g de clorhidrato de dimetilamina y 200 g de cianuro de potasio, y la mezcla se agitó durante aproximadamente 65 horas. La suspensión blanca obtenida se extrajo cuatro veces con 800 ml de éter cada vez, los extractos reunidos se concentraron, el residuo se recogió en aproximadamente 500 ml de diclorometano y se separaron las fases. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 265 g de 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo en forma de un sólido blanco.
Una solución de 4,5 g de 8-dimetilamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitrilo, 50 mg de ciclopentadienil-cicloocta-1,5-dieno-cobalto(I) [cpCo(cod)] y 100 ml de tolueno se trasladó al recipiente de reacción bajo una contracorriente de gas protector/acetileno. Después de la saturación con acetileno, la solución de reacción se irradió bajo agitación intensa a una temperatura de 25ºC durante un período de 6 horas. La reacción se interrumpió por desconexión de las lámparas y la alimentación de aire y la solución de reacción se concentró. El producto crudo obtenido (5,47 g) se recogió en una mezcla de agua (8,7 ml) y ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y se agitó durante la noche a TA. Para la elaboración se lavó con dietil éter (3 x 100 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con hidróxido sódico al 32 por ciento en masa y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron. Se obtuvieron 3,72 g de 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexanona.
A una solución de 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexanona (873 mg) y triptamina (640 ml) en tetrahidrofurano seco (40 ml) y 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml) se le añadió ácido acético (0,448 ml) bajo argón y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (1,2 g), la mezcla de reacción se agitó durante tres días bajo argón a temperatura ambiente. Para la elaboración, el disolvente se retiró en vacío, el residuo se recogió en hidróxido sódico 1N (40 ml) y dietil éter (40 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 30 ml) y las fases orgánicas se reunieron, secaron y concentraron. El producto crudo obtenido se separó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con metanol y metanol/amoníaco (100:1). Se obtuvo el diastereoisómero aopolar de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-1-ilciclohexan-1,4-diamina en forma de un sólido blanco (617 mg; p.f. 150-152ºC).
La N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina (250 mg) se disolvió en piridina seca (5 ml), se mezcló con anhídrido acético (0,64 ml) y se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combinó con un poco de hielo y después se concentró. El residuo se recogió en hidróxido sódico 1M (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y se agitó. De este proceso quedó un sólido blanco que pudo ser aspirado (86 mg). La fase acuosa del filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se concentraron después del secado. El residuo así obtenido era idéntico al sólido anteriormente producido. Después se reunieron las dos sustancias. Se obtuvieron 219 mg de N-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexil)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida (p.f. 209-210ºC) y 195 mg de éstos se disolvieron en 2-butanona (25 ml) bajo calentamiento ligero a 40ºC y se transformaron en el diclorhidrato correspondiente con clorotrimetilsilano (0,303 ml) (sólido blanco; 219 mg; p.f. 244-247ºC).
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Ejemplo 2
Triclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina, diastereoisómero apolar
La N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina (342 mg) obtenida de acuerdo con el Ejemplo 1 se disolvió en 2-butanona (20 ml) y se transformó en el triclorhidrato correspondiente con clorotrimetilsilano (0,59 ml) (sólido beige; 408 mg).
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Ejemplo 3
Triclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina, diastereoisómero polar
Tal como se describe para el Ejemplo 1 también se obtuvieron 171 mg del diastereoisómero polar de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina, se disolvieron en 2-butanona (20 ml) y se transformaron con clorotrimetilsilano (0,297 ml) en el triclorhidrato correspondiente (171 mg de sólido beige, p.f. 225-
230ºC).
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Ejemplo 4
Triclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina, diastereoisómero apolar
Se agitó intensamente clorhidrato de metil éster de L-triptófano (1,01 g) con 1,2-dicloroetano (20 ml) y con una disolución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) durante 15 minutos, y la fase acuosa se extrajo con 1,2-dicloroetano (2 x 20 ml). Después de llevar a cabo un secado con Na_{2}SO_{4}, la fase orgánica se concentró a 40 ml y se mezcló, bajo argón, con 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexanona (873 mg). A la solución clara se le añadió ácido acético glacial (0,448 ml) y Na_{2}SO_{4} (2 g). Después de un tiempo de reacción de 15 minutos, la mezcla de reacción se combinó con NaBH(OAc)_{3} (1,2 g) y se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla se combinó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (40 ml) y se agitó durante 15 minutos. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml) y las fases orgánicas reunidas se concentraron después del secado, con lo que se obtuvo un aceite de color marrón claro. La separación cromatográfica de la mezcla de sustancias en gel de sílice se llevó a cabo con acetato de etilo/metanol (4:1) y metanol. El producto apolar (820 mg de un compuesto ligeramente oleaginoso) se disolvió en 2-butanona (50 ml) y se transformó con clorotrimetilsilano (1,22 ml) en el triclorhidrato (719 mg de un sólido higroscópico blanco; [\alpha]_{D}^{20} = 19,85 (MeOH, c = 1,33)).
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Ejemplo 5
Triclorhidrato de (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereoisómero polar
Tal como se describe para el Ejemplo 4 también se obtuvieron 284 mg del diastereoisómero polar de (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo, se disolvieron en 2-butanona (15 ml) y se transformaron con clorotrimetilsilano (0,43 ml) en el triclorhidrato correspondiente (171 mg de sólido blanco, p.f. 170-175ºC; [\alpha]_{D}^{20} = 17,61 (MeOH, c = 1,45)).
\newpage
Ejemplo 6
Diclorhidrato de ácido (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propiónico, diastereoisómero apolar
A una solución del diastereoisómero apolar de triclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina (378 mg) preparado de acuerdo con el Ejemplo 4 en etanol (20 ml) se añadió KOH 1,7 N (8,8 ml). Después de 70 horas, la mezcla se concentró, el aceite amarillo residual se disolvió en agua (10 ml) y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml) y se mezcló con HCl 5,5 N (9,0 ml). La fase acuosa se concentró y el residuo se digirió con etanol (2 x 20 ml). El KCl residual se separó y el filtrado se concentró y se lavó con éter. De este modo se obtuvo el diclorhidrato de ácido (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propiónico apolar (307 mg [\alpha]_{D}^{20} = 20,69 (MeOH, c = 1,213)).
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Ejemplo 8
Medida de la unión a ORL1
Los derivados de ciclohexan-1,4-diamina de fórmula general I se analizaron en un ensayo de unión al receptor con ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ con membranas de células CHO-ORL1 recombinantes. Este sistema de ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método presentado por Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824). La concentración de ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos era de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso con 20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. La unión con el receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a temperatura ambiente y posterior medida en un contador de escintilación Trilux (Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en forma de valor K_{i} en \muM.
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17 
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Ejemplo 9
Prueba de analgesia en el ensayo "Tail-Flick" (coletazos) en ratones
Los ratones se colocaron por separado en jaulas de ensayo y la base de la cola se sometió a un rayo de calor enfocado desde una lámpara eléctrica (tipo tail-flick 55/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó de tal modo que el tiempo transcurrido desde el momento de encender la lámpara hasta la retirada repentina de la cola (latencia de dolor) fuera de 3 - 5 segundos en el caso de los animales no tratados. Antes de la administración de las soluciones que contenían el compuesto según la invención o de las soluciones comparativas correspondientes, los ratones se sometieron dos veces a un ensayo previo en un plazo de cinco minutos y se calculó el valor medio de estas medida como valor medio previo al ensayo.
Entonces, se administraron vía intravenosa las soluciones del compuesto de fórmula general I según la invención y las soluciones comparativas. La medida el dolor se llevó a cabo,en cada caso,10, 20, 40 y 60 minutos después de la administración intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la latencia del dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) de acuerdo con la siguiente fórmula:
%MPE = [(T_{1} - T_{0})/(T_{2} - T_{0})] x 100
En este contexto, el tiempo T_{0} es el tiempo de latencia antes de la administración, el tiempo T_{1} es el tiempo de latencia después de la administración de la combinación de principios activos y el tiempo T_{2} es el tiempo de exposición máximo (12 segundos).
Los compuestos según la invención examinados mostraron un efecto analgésico. Los resultados analíticos seleccionados también se resumen en la siguiente tabla.
TABLA
18
Entre paréntesis se indica en cada caso la dosificación en mg/kg en la administración intravenosa.
Ejemplo 10
Solución parenteral de un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según la invención
38 g de uno de los derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según la invención, en este caso según el Ejemplo 1, se disolvieron en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación se ajustó a condiciones isotónicas por adición de glucosa anhidra para inyección.

Claims (22)

1. Derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos de fórmula general I,
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19 
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donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno
(C_{1-3});
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
\quad
seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
R^{3}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO_{2}, OR^{26}, NR^{27}R^{28};
\quad
seleccionándose R^{26} entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH;
\quad
seleccionándose R^{27} y R^{28}, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH;
\quad
o los grupos R^{27} y R^{28} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{29}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
\quad
seleccionándose R^{29} entre H, alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH;
R^{4}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9}, S(O_{2})R^{9};
\quad
siendo X = O o S;
\quad
seleccionándose R^{7} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{8} entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o
\quad
los grupos R^{7} y R^{8} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{10}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
\quad
seleccionándose R^{10} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
\quad
seleccionándose R^{9} entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
R^{5}
se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
\quad
siendo Y = O, S o H_{2};
\quad
seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado puede estar condensado con otros anillos;
si es el caso en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
2. Derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
\quad
seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\newpage
preferentemente
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};
en particular
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre metilo o etilo o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.
3. Derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{3}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO_{2}, NH_{2}, OR^{26};
\quad
seleccionándose R^{26} entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
\quad
R^{3} se selecciona entre H, alquilo(C_{1-6}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO_{2}, NH_{2}, OR^{26};
\quad
seleccionándose R^{26} entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{3} es H.
4. Derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
R^{4}
se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9} o S(O_{2})R^{9}, siendo X = O o S;
preferentemente
\quad
R^{4} se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8} o C(X)OR^{9}, siendo X = O;
en particular
\quad
R^{4} se selecciona entre H o C(O)R^{7};
\quad
seleccionándose R^{7} preferentemente entre H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
preferentemente
\quad
H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no sustituido, ramificado o no ramificado;
\quad
en particular CH_{3}.
5. Derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente de 5 a 7 átomos en el anillo, entre los cuales, además del N obligatorio, el anillo presenta entre 0 y 1 heteroátomos seleccionados entre N, S u O;
\quad
pudiendo el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} estar en caso dado condensado con otros anillos;
\quad
preferentemente con anillos aromáticos y/o heteroaromáticos, pudiendo éstos estar condensados a su vez con otros anillos aromáticos y/o heteroaromáticos;
\quad
en particular el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} está condensado con uno o dos anillos adicionales;
\quad
preferentemente, el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} está condensado con otros dos anillos, de tal modo que R^{4} y R^{5} significan conjuntamente
20
6. Derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
R^{4}
se selecciona entre H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
\quad
H o alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no ramificado y no sustituido.
7. Derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque
R^{5}
se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
\quad
R^{5} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{5} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
8. Derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque
R^{5}
se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
\quad
siendo Y = O, S o H_{2};
preferentemente
\quad
R^{5} se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
\quad
siendo Y = O o S;
\newpage
en particular
\quad
R^{5} se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12} o -C(Y)-CH_{2}R^{12};
\quad
siendo Y = O.
9. Derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según la reivindicación 8, caracterizados porque
R^{11}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
preferentemente
\quad
H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-2}) saturado, no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
en particular
\quad
H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C(O)O-CH_{3}.
10. Derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según la reivindicación 8, caracterizados porque
R^{12}
se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
\quad
R^{12} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{12} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
11. Derivados de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque se seleccionan de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
diclorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexil)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida, diastereoisómero apolar;
\sqbullet
triclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina, diastereoisómero apolar;
\sqbullet
triclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina, diasteroisómero polar;
\sqbullet
triclorhidrato de (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereoisómero apolar;
\sqbullet
triclorhidrato de (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereoisómero polar;
\sqbullet
diclorhidrato de ácido (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propiónico, diastereoisómero apolar;
en caso dado también en forma de sus racematos, de los estereoisómeros mencionados o de otros estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
dado el caso también en forma de ácidos o bases o en forma de otras sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
12. Medicamentos que contienen como mínimo un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11, en caso dado en forma de sus racematos, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos, y que también contiene en caso dado aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
13. Medicamentos según la reivindicación 12, caracterizados porque el medicamento, además de como mínimo un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido, también contiene un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
14. Utilización de un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11, en caso dado en forma de sus racematos, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.
15. Utilización de un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11, en caso dado en forma de sus racematos, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia del alcohol y/o de drogas y/o de medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o la antinatriuresis y/o la
ansiolisis.
16. Procedimiento para preparar un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11 con R^{3} = H, que incluye los siguientes pasos:
a.
una ciclohexan-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a reacción, en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02}, con un cianuro, preferentemente con cianuro de potasio, para obtener un derivado 1-amino-4-oxociclohexanocarbonitrilo N-sustituido de acuerdo con la fórmula III;
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
b.
el aminonitrilo de fórmula III se une con ciclopentadienil-cicloocta-1,5-dieno-cobalto(I) [cpCo(cod)] y se irradia bajo acetileno, con lo que se forma un compuesto de fórmula IVa;
22
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
c.
en el compuesto de fórmula IVa se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IV;
23
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
d.
el derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IVa se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado 2-piridinciclohexano-1,4-diamina de fórmula V;
24
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I;
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} el significado indicado en la reivindicación 1;
y
R^{01} y R^{02} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{06}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
seleccionándose R^{06} entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
R^{04} se selecciona entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{05} se selecciona entre H, H provisto de un grupo protector; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} R^{12};
siendo Y = H_{2};
seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o R^{04} y R^{05} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.
17. Procedimiento para preparar un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11 con R^{3} = H, que incluye los siguientes pasos:
a.
una ciclohexan-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona de fórmula VI;
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25 
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en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
b.
el derivado 4-aminociclohexanona de fórmula VI se somete a reacción, en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02}, con cianuro, preferentemente cianuro de potasio, para obtener un derivado ciclohexanonanitrilo de fórmula VII;
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26 
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en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
c.
el derivado ciclohexanonanitrilo de fórmula VII se une con ciclopentadienil-cicloocta-1,5-dieno-cobalto(I) [cpCo(cod)] y se irradia bajo acetileno, con lo que se forma un derivado 2-piridinciclohexan-1,4-diamina de fórmula V
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27 
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en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I,
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} el significado indicado en la reivindicación 1;
y los grupos R^{01}, R^{02}, R^{06}, R^{04}, R^{05}, R^{11}, R^{12}, S^{1} y S^{2} tienen el significado indicado en la reivindicación 16.
18. Procedimiento para preparar un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según una de las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizado porque los grupos protectores del H R^{01}, R^{02}, R^{04}, R^{05} y/o R^{06} se seleccionan entre alquilo, bencilo o carbamato, por ejemplo FMOC, Z o Boc.
19. Procedimiento para preparar un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según la reivindicación 16, caracterizado porque la aminación reductora del paso "d" tiene lugar en presencia de formiato de amonio, acetato de amonio o NaCNBH_{3}.
20. Procedimiento para preparar un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11 con R^{3} = H, que incluye los siguientes pasos:
\newpage
a.
una ciclohexan-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a reacción, en presencia de un compuesto de la fórmula HNR^{01}R^{02}, con un cianuro, preferentemente cianuro de potasio, para obtener un derivado 1-amino-4-oxociclohexanocarbonitrilo N-sustituido de acuerdo con la fórmula III;
28
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
b.
el aminonitrilo de fórmula III se une con ciclopentadienil-cicloocta-1,5-dieno-cobalto(I) [cpCo(cod)] y se irradia bajo acetileno, con lo que se forma un compuesto de fórmula IVa;
29
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
c.
en el compuesto de fórmula IVa se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IV;
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30 
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en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
d.
el compuesto IV reacciona con hidroxilamina y después de la formación de la oxima se reduce;
en caso dado a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I;
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} el significado indicado en la reivindicación 1;
y los grupos R^{01}, R^{02}, R^{06}, R^{04}, R^{05}, R^{11}, R^{12}, S^{1} y S^{2} tienen el significado indicado en la reivindicación 16.
21. Procedimiento para preparar un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según la reivindicación 16, caracterizado porque la irradiación en el paso "b" dura entre 5 y 7 horas y/o tiene lugar a temperatura ambiente y/o bajo atmósfera saturada en acetileno y/o bajo gas protector.
22. Procedimiento para preparar un derivado de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina sustituido según la reivindicación 17, caracterizado porque la irradiación en el paso "c" dura entre 5 y 7 horas y/o tiene lugar a temperatura ambiente y/o bajo atmósfera saturada en acetileno y/o bajo gas protector.
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