ES2340886T3

ES2340886T3 - Derivados de purina como agonistas del receptor a2a.

Info

Publication number: ES2340886T3
Application number: ES07724375T
Authority: ES
Inventors: Robin Alec Fairhurst; Roger John Taylor
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-04-21
Filing date: 2007-04-19
Publication date: 2010-06-10
Anticipated expiration: 2027-04-19
Also published as: PT2012759E; EP2012759A1; GB0607954D0; EP2012759B1; DE602007005241D1; CA2648741A1; JP2009534340A; US20090093633A1; CN101426482A; KR20090013790A; AU2007241346A1; MX2008013521A; RU2008145704A; PL2012759T3; BRPI0710688A2; WO2007121923A1; ATE460158T1

Abstract

Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en forma de sal o en forma libre, en donde R1 denota un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, alcoxi C1-C8, arilo C6-C10, R4 o por alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi o arilo C6-C10; R3 es hidrógeno, halo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o alcoxicarbonilo C1-C8, o R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi C7-C14, -SO2-arilo C6-C10 o -NH-C(=O)-NH-R6, o R3 es amino sustituido por R4, -R4-aralquilo C7-C14 o un grupo carbocíclico C5-C15 opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C1-C8 o alcoxicarbonilo C1-C8, o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R5, o R3 es alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, R5, amino, di(alquilo C1-C8)amino, -NH-C(=O)-alquilo C1-C8, -NH-SO2-alquilo C1-C8, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-alquilo C1-C8-R5, un grupo carbocíclico C5-C15 o por arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por ariloxi C6-C10, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquilamino C1-C8, di(alquilo C1-C8) amino, R4, -R4-C(=O)-aralquiloxi C7-C14, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-alcoxi C1-C8, -NH-C(=O)-cicloalquilo C3-C8, -NH-SO2-alquilo C1-C8, -NH-C(=O)-NH-alquilo C1-C4-R4, -NH-C(=O)-NH-alquilo C1-C4-R4-arilo C6-C10, NH-C(=O)-NH-alquilo C1-C4-di(alquilo C1-C4)amino, -NH-C(=O)-NH-arilo C6-C10-Ra, -NH-C(=O)-NH-arilo C6-C10-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-aralquiloxi C7-C14 o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C7-C14 opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o alcoxicarbonilo C1-C4, o R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 o cicloalquilaminocarbonilo C3-C8 en ambos casos se sustituye opcionalmente por amino, alquilamino C1-C8, di(alquilo C1-C8)amino, -NH-C(=O)-di(alquilo C1-C8)amino, NH-C(=O)-alquilo C1-C4-di (alquilo C1-C4)amino, -NH-C(=O)-alquilo C1-C4-R4-aralquilo C7-C14, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NHC1-C8-alquilo,-NH-C(=O)-NH-alquilamino C1-C8,-NH-C(=O)-NH-di(alquilo C1-C4)amino,-NH-C(=O)-NH-aralquilo C7-C14 o -NH-C(=O)-NH-R6-aralquiloxi C7-C14; R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R6 es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre para uso en el tratamiento de una afección mediada por la activación del receptor de adenosina A2A, dicha afección mediada por activación del receptor de adenosina A2A se selecciona del grupo que consiste de fibrosis quística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, nefropatía diabética, enfermedades inflamatorias originadas por organismos patogénicos, afecciones cardiovasculares, en combinación con un inhibidor proteasa para el tratamiento de isquemia de órgano y lesión por reperfusión, en combinación con un antagonista integrina para tratar agregación de plaquetas, bronquiectasia, y para uso en cicatrización, reducción de inflamación en tejido trasplantado, evaluación de la severidad de estenosis arterial coronaria, formación de imagen de actividad coronaria en conjunto con agentes formadores de imagen radioactiva, terapia adjunta con angioplastia, cicatrización en células epiteliales bronquiales, como agentes para promover el sueño, como agentes para tratar enfermedades desmielinizantes, y como agentes neuroprotectores.

Description

Derivados de purina como agonistas del receptor A2A.

Esta invención se relaciona con el uso de derivados de purina descritos por la fórmula I para tratar enfermedades y afecciones mediadas por la activación del receptor de adenosina A2a como se describe en la reivindicación 1. Los documentos WO 02/22630, WO 99/67266 y WO 99/67263 describen los compuestos que actúan como agonistas A2A y su uso en el tratamiento de una afección mediada por la activación del receptor de adenosina A2A, tal como fibrosis quística y enfermedad inflamatoria del intestino.

El documento WO 92/05177 describe compuestos que tienen ya sea un anillo tetrahidrofurilo o un anillo ciclopentilo como agonistas de adenosina.

En un aspecto, se proporciona la presente invención para el uso de compuestos de la Fórmula I

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en forma de sal o en forma libre, en donde

R^{1} denota un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, alcoxi C_{1}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}, R^{4} o por alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi;

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi o arilo C_{6}-C_{10};

R^{3} es hidrógeno, halo, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},

o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi C_{7}-C_{14}, -SO_{2}-arilo C_{6}-C_{10} o -NH-C(=O)-NH-R^{6},

o R^{3} es amino sustituido por R^{4}, -R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14} o un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},

o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{5},

o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi, R^{5}, amino, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, -NH-C (=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}-R^{5}, un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por ariloxi C_{6}-C_{10},

o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino,

-R^{4}-C(=O)-aralquiloxi C_{7}-C_{14}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-arilo C_{6}-C_{10}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2}, -NH-C (=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi C_{7}-C_{14} o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, o R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} en ambos casos se sustituye opcionalmente por amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, -NH-C(=O)-di(alquilo C_{1}-C_{8}) amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14}, -NH-C(=O)-NHR^{6}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-alquilamino C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} o -NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi C_{7}-C_{14};

R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la activación del receptor de adenosina A_{2A}, dicha afección mediada por la activación del receptor de adenosina A_{2A} seleccionada del grupo que consiste de fibrosis quística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, cicatrización, nefropatía diabética, reducción de inflamación en tejido trasplantado, enfermedades inflamatorias originadas por organismos patogénicos, afecciones cardiovasculares, evaluación de la severidad de estenosis arterial coronaria, formación de imagen de actividad coronaria en conjunto con agentes formadores de imagen radioactiva, terapia adjunta con angioplastia, en combinación con un inhibidor proteasa para el tratamiento de isquemia de órgano y lesión por reperfusión, cicatrización en células epiteliales bronquiales, y en combinación con un antagonista integrina para tratar agregación de plaqueta.

Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:

"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo mencionado se puede sustituir en una o más posiciones mediante uno cualquiera o cualquier combinación de los radicales enumerados adelante.

"Grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre" como se utiliza aquí, se adhiere al grupo funcional ciclopentilo del compuesto de la Fórmula I a través de un átomo de nitrógeno en el anillo. El grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N puede ser, por ejemplo un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que se adhiere al enlace que contiene uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno en el anillo. Preferiblemente el grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N es un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, especialmente pirazolilo unido a N, tetrazolilo unido a N, triazolilo unido a N o piridinilo unido a N.

"Halo" o "halógeno" como se utiliza aquí puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente halo es cloro.

"Alquilo C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente el alquilo C_{1}-C_{8} es alquilo C_{1}-C_{5}.

"Alquenilo C_{2}-C_{8}" como se utiliza aquí denota hidrocarburos de cadena recta o ramificada que contienen 2 a 8 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Preferiblemente el alquenilo C_{2}-C_{8} es "alquenilo C_{2}-C_{4}".

"Alquinilo C_{2}-C_{8}" como se utiliza aquí denota hidrocarburos de cadena recta o ramificada que contienen 2 a 8 átomos de carbono y uno o más enlaces triples de carbono-carbono y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Preferiblemente el alquinilo C_{2}-C_{8} es "alquinilo C_{2}-C_{6}".

"Alcoxi C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí denota alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente el alcoxi C_{1}-C_{8} es alcoxi C_{1}-C_{4}.

"Cicloalquilo C_{3}-C_{8}" como se utiliza aquí denota cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno o más, usualmente uno o dos grupos, alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Preferiblemente "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" es cicloalquilo C_{3}-C_{6}.

"Alquilamino C_{1}-C_{8}" y "di(alquilo C_{1}-C_{8})amino" como se utiliza aquí denotan amino respectivamente sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{8} como se definió aquí anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente alquilamino C_{1}-C_{8}

\hbox{y
di(alquilo C _{1} -C _{8} )amino son
respectivamente  alquilamino C _{1} -C _{4}  y
di(alquilo
C _{1} -C _{4} )amino.}

"Alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}" y "alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí denotan alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8} respectivamente como se definió aquí anteriormente adherido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente el alquilcarbonilo C_{1}-C_{8} y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8} son alquilcarbonilo C_{1}-C_{4} y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} respectivamente.

"Cicloalquilcarbonilo C_{3}-C_{8}" como se utiliza aquí denota cicloalquilo C_{3}-C_{8} como se definió aquí anteriormente adherido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente el cicloalquilcarbonilo C_{3}-C_{8} es cicloalquilcarbonilo C_{3}-C_{5}.

"Cicloalquilamino C_{3}-C_{8}" como se utiliza aquí denota cicloalquilo C_{3}-C_{8} como se definió aquí anteriormente adherido por un átomo de carbono al átomo de nitrógeno de un grupo amino. Preferiblemente cicloalquilamino C_{3}-C_{8} es cicloalquilamino C_{3}-C_{5}.

"Arilo C_{6}-C_{10}" como se utiliza aquí denota un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene 6 a 10 átomos de carbono y que puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico tal como fenilo o un grupo bicíclico tal como naftilo. Preferiblemente arilo C_{6}-C_{10} es arilo C_{6}-C_{8}, especialmente fenilo.

"Aralquilo C_{7}-C_{14}" como se utiliza aquí denota alquilo, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{4} como se definió aquí anteriormente, sustituido por arilo C_{6}-C_{10} como se definió aquí anteriormente. Preferiblemente el aralquilo C_{7}-C_{14} es aralquilo C_{7}-C_{10}, especialmente fenil-alquilo C_{1}-C_{4}.

"Alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8}" y "cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8}" como se utiliza aquí denotan alquilamino C_{1}-C_{8} y cicloalquilamino C_{3}-C_{8} respectivamente como se definió aquí anteriormente adherido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8}-aminocarbonilo son alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4} y cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} respectivamente. "Grupo carbocíclico C_{5}-C_{15}" como se utiliza aquí denota un grupo carbocíclico que tiene 5 a 15 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, ya sea aromático o no aromático, tal como un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o fenilo, o un grupo bicíclico tal como biciclooctilo, biciclononilo, biciclodecilo, indanilo o indenilo, de nuevo cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}. Preferiblemente el grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} es un grupo carbocíclico C_{5}-C_{10}, especialmente fenilo, ciclohexilo o indanilo. El grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} puede ser no sustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos en el anillo heterocíclico incluyen halo, ciano, hidroxi, carboxi, amino, aminocarbonilo, nitro, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} y cicloalquilo C_{3}-C_{10}, especialmente hidroxi o amino.

"Grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre" como se utiliza aquí puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico monocíclico saturado o no saturado tal como furanilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotriazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo, o un grupo heterocíclico bicíclico saturado o no saturado tal como indolilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzotiofurazanilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo. Los grupos heterocíclicos monocíclicos preferidos incluyen pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo y piperidinilo. Los grupos heterocíclicos bicíclicos preferidos incluyen indolilo, quinolinilo y bencimidazolilo. El grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido por hidroxi), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, y alcoxi C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por aminocarbonilo. Especialmente los sustituyentes preferidos incluyen cloro, ciano, carboxi, amino, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi.

"Grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre" como se utiliza aquí puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico saturado o no saturado tal como furanilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotriazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo. Los grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros preferidos incluyen pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo y piperidinilo. El grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido por hidroxi), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, y alcoxi C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por aminocarbonilo. Especialmente los sustituyentes preferidos incluyen cloro, ciano, carboxi, amino, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi.

A través de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderán que implican la inclusión de un entero establecido o etapa o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de ningún otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.

En los compuestos de la Fórmula I los siguientes son los aspectos adecuados o preferidos de la invención ya sea independientemente o en cualquier combinación:

R^{1} denota adecuadamente un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros unido a N que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en el anillo que se sustituye opcionalmente en una posición por oxo, metilo, etilo, fenilo, o metilo sustituido por hidroxilo. Sin embargo R^{1} es preferiblemente un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a N que contiene 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en el anillo que se sustituye en una posición por metilo, etilo, fenilo, o metilo sustituido por hidroxilo.

R^{2} es adecuadamente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi o arilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi. El arilo C_{6}-C_{8} es preferiblemente fenilo. Sin embargo R^{2} es preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido por hidroxi. En un aspecto especialmente preferido R^{2} es 2,2-difenil-etilo, 2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilo, 6-fenetilo o 1-hidroximetil-2-fenil-etilo. En otro aspecto especialmente preferido R^{2} es hidrógeno o propilo.

Los compuestos preferidos de la Fórmula I en forma de sal o en forma libre incluyen aquellos en donde

R^{1} denota un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, arilo C_{6}-C_{10} o por alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi; R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi o arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi;

R^{3} es halo, alquinilo C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},

o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi C_{7}-C_{14} o -NH-C(=O)-NH-R^{6},

o R^{3} es amino sustituido por R^{4}, -R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14} o un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},

o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{5},

o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NHC(=O)-NH-R^{6}, un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por ariloxi C_{6}-C_{10}, o R^{3} es un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a N que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno en el anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, R^{4},

-R^{4}-C(=O)-aralquiloxi C_{7}-C_{14}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-arilo C_{6}-C_{10}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2}, o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, o R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} en ambos casos se sustituye opcionalmente por amino, -NH-C(=O)-di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-alquilamino C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14};

R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los compuestos especialmente preferidos de la Fórmula I en forma de sal o en forma libre incluyen aquellos en donde

R^{1} denota un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, fenilo, metilo, etilo o por metilo sustituido por hidroxi;

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi;

R^{3} es halo, alquinilo C_{2}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},

o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi C_{7}-C_{10} o -NH-C(=O)-NH-R^{6},

o R^{3} es amino sustituido por R^{4}, -R^{4}-bencilo o un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},

o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{5},

o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi, R^{5}, -NH-(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -NHC(=O)-NH-R^{6}, un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por fenilo opcionalmente sustituido por fenoxi,

o R^{3} es un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a N que contiene 1 átomo de nitrógeno en el anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, R^{4}, -R^{4}-C(=O)-benciloxi, -NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-alcoxi C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-fenilo, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-fenil-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-fenil-SO_{2}NH_{2}, o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, o R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{6} en ambos casos se sustituye opcionalmente por amino, -NH-C(=O)-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-bencilo,-NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4},-NH-C(=O)-NH-alquilamino C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-NH-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, o -NH-C(=O)-NH-bencilo;

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I en forma de sal o en forma libre, en donde

o R^{3} es aminosustituido por un Grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},

o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{5},

o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi, R^{5}, amino, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}-R^{5}, un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por ariloxi C_{6}-C_{10},

o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8},di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, -NH-C (=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} o -NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi C_{7}-C_{14};

o R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} en ambos casos se sustituye opcionalmente por amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} o -NH-C (=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi C_{7}-C_{14};

R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre.

R^{1} denota un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, arilo C_{6}-C_{10} o por alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi;

R^{3} es halo, alquinilo C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},

o R^{3} es amino sustituido por un grupo carbocíclico C_{5}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},

o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{5},

o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NHC(=O)-NH-R^{6}, un grupo carbocíclico C_{5}-C_{10} o por arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por ariloxi C_{6}-C_{10},

o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino o -NH-C(=O)-NH-R^{6},

o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{8} carbonilo opcionalmente sustituido por amino, -NH-C(=O)-NH-R^{6} o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14};

R^{5} es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

R^{1} denota un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, arilo C_{6}-C_{8} o por alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi;

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi o arilo C_{6}-C_{8}; y

R^{3} es halo, alquinilo C_{2}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},

o R^{3} es amino sustituido por un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},

o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{5},

o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -NHC(=O)-NH-R^{6}, un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por ariloxi
C_{6}-C_{8},

o R^{3} es pirrolidinilo opcionalmente sustituido por amino,

o R^{3} es un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino o -NH-C(=O)-NH-R^{6},

o R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por amino, -NH-C(=O)-NH-R^{6} o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{10};

Los compuestos específicos especialmente preferidos de la Fórmula I incluyen aquellos descritos aquí adelante en los Ejemplos.

Los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición ácida, particularmente sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético, ácido para-bifenil benzoico o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, ácidos cinnámicos tales como ácido 3-(2-naftalenil)propenoico, ácido para-metoxi cinnámico o ácido para-metil cinnámico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Se pueden preparar estas sales a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sal conocidos.

Los compuestos de la Fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, son también capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como aquellas bien conocidas en la técnica; tales sales adecuadas incluyen sales de metal, particularmente sales de metal alcalino o sales de metales alcalinotérreos tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Se pueden preparar estas sales a partir de compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sal conocidos.

También se describe un método para preparar un compuesto de fórmula I en forma de sal o en forma libre que comprende

(i)

(A) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde R^{3} es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi C_{7}-C_{14}, -SO_{2}-arilo C_{6}-C_{10} o -NH-C(=O)-NH-R^{6}, o R^{3} es amino sustituido por R^{4}, -R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14} o un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},

o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8}) amino, R^{4}, -R^{4}-C(=O)-aralquiloxi C_{7}-C_{14}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-arilo C_{6}-C_{10},
-NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi C_{7}-C_{14} o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II

2

o una forma protegida del mismo, en donde R^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente y X es halo, con un compuesto de fórmula III

IIIH_{2}N-R^{7}

o un compuesto de fórmula IV

IVH-T

en donde

R^{7} es cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi C_{7}-C_{14}, -SO_{2}-arilo C_{6}-C_{10} o -NH-C(=O)-NH-R^{6},

o R^{7} es R^{4}, -R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14} o un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi, R^{5}, amino, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}-R^{5}, un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por ariloxi C_{6}-C_{10},

y T es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8}) amino, R^{4}, -R^{4}-C(=O)-aralquiloxi C_{7}-C_{14}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-arilo C_{6}-C_{10}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi C_{7}-C_{14} o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4};

(B) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido por -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, se hace reaccionar un compuesto de fórmula V

3

en donde R^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente y V es alquileno C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, con un compuesto de fórmula VI

4

o una amida que forma derivado de la Fórmula VII

5

en donde X es un halógeno, preferiblemente cloro, y R^{8} es alquilo C_{1}-C_{8}, en la presencia de una base;

(C) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{8} sustituido por -NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde R^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente y V es alquileno C_{1}-C_{8}, con un compuesto de la fórmula VIII

6

en donde X es un halógeno, preferiblemente cloro, y R^{9} es alquilo C_{1}-C_{8}, en la presencia de una base;

(D) para la preparación de compuestos de la Fórmula I en donde R^{3} es alquinilo C_{2}-C_{8}, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II o una forma protegida del mismo, donde R^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula IX

IXR^{10}-C\equiv C-H

en donde R^{10} es alquilo C_{1}-C_{8}, en la presencia de una base y un catalizador;

(E) para la preparación de compuestos de la Fórmula I en donde R^{3} es amino sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido por -NH-C(=O)-NH-R^{6}, o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{8} sustituido por -NH-C(=O)-NH-R^{6}, donde R^{6} es como se definió aquí anteriormente, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V donde R^{1},R^{2} y V son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula X

7

\newpage

o un compuesto de la fórmula XI

XIO=C=N-R^{6}

en donde R^{11} es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y R^{6} es como se definió aquí anteriormente;

(F) para la preparación de compuestos de la Fórmula I en donde R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo es sustituido por -NH-C(=O)-NH-R^{6}, donde R^{6} es como se definió aquí anteriormente, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula XII

8

en donde R^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente y Q es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, con un compuesto de la fórmula X o un compuesto de la fórmula XI, en donde R^{6} y R^{11} son como se definió aquí anteriormente;

(G) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde R^{3} es alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, dihidroxilar un compuesto de la fórmula XIII

9

donde R^{1} y R^{2} es como se definió aquí anteriormente y L es alquilo C_{1}-C_{8};

(H) para la preparación de compuestos de la fórmula I en donde R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} en cualquier caso opcionalmente sustituido por amino, o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{5}, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula XIII donde R^{1} y R^{2} es como se definió aquí anteriormente y R^{12} es alquilo C_{1}-C_{8}, con un compuesto de la fórmula XIV

XIVH_{2}N-Y

en donde Y es R^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente y Y es alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8} en cualquier caso opcionalmente sustituido por amino, o Y es R^{5}; o

(I) para la preparación de compuestos de la Fórmula I en donde R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} en cualquier caso sustituido por -NH-C(=O)-NH-R^{6}, donde R^{6} es como se definió aquí anteriormente, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula XV

10

en donde R^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente y Y es alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8} en cualquier caso sustituido por amino, o Y es R^{5}, alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8} en la presencia de una base, con un compuesto de la fórmula X o un compuesto de la fórmula XI, en donde R^{11} es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y R^{6} es como se definió aquí anteriormente; y

(ii) remover cualesquier grupos de protección y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula I en forma de sal o en forma libre.

La variante de proceso (A) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar haluros con aminas, o en forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo diclorobenceno, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, N-metil-pirrolidona (NMP), o 1,4-dioxano o mezclas de los mismos opcionalmente en la presencia de un catalizador, tal como yoduro de sodio, y una base, tal como trietilamina. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 100ºC a 250ºC, preferiblemente entre 100ºC a 240ºC, por ejemplo al calentar con radiación de microondas.

La variante de proceso (B) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas con ácidos carboxílicos o haluros de ácido para formar amidas, o en forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. La base es preferiblemente diisopropiletilamina (DIPEA). Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano seco (THF). Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

La variante de proceso (C) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas con haluros de alquilsulfonilo para formar alquilsulfonilaminas, o en forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. La base es preferiblemente diisopropiletilamina (DIPEA). Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano seco (THF). Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

La variante de proceso (D) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar haluros con alquinos, o en forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. El catalizador es preferiblemente un catalizador de paladio (junto con una sal de CuI) y la base es preferiblemente butilamina. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, tal como dimetilformamida (DMF). Las temperaturas de reacción adecuadas van de 40ºC a 200ºC, preferiblemente 80ºC a 160ºC, especialmente aproximadamente 120ºC.

La variante de proceso (E) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas con acil-imidazoles o isocianatos, o en forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. R^{11} en la fórmula X es preferiblemente imidazolilo. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo tolueno y/o alcohol isopropílico. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

La variante de proceso (F) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas con acil-imidazoles o isocianatos, o en forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. R^{11} en la fórmula XII es preferiblemente imidazolilo. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo tolueno y/o alcohol isopropílico. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

La variante de proceso (G) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para dihidroxilar compuestos carbocíclicos insaturados, o en forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. Preferiblemente se utiliza un agente de dihidroxilación, tal como tetróxido de osmio (OsO_{4}), ya sea en una cantidad estequiométrica o una cantidad catalítica, preferiblemente junto con un re-oxidante, tal como N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), o alternativamente utilizando AD-mix-\alpha o AD-mix-\beta. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo THF. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

La variante de proceso (H) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar ésteres con aminas para formar amidas, o en forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, tal como THF seco. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

La variante de proceso (I) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas primarias o secundarias con acil-imidazoles o isocianatos, o en forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo tolueno y/o alcohol isopropílico. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

Cuando se hace referencia aquí a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, se pueden escoger los grupos protectores de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999, cuya referencia también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno.

Se pueden convertir los compuestos de la Fórmula I en forma libre en forma de sal, y viceversa, en una forma convencional. Se pueden obtener los compuestos en forma de sal o en forma libre en la forma de hidratos o solvatos que contienen un disolvente utilizado para cristalización. Se pueden recuperar los compuestos de la Fórmula I a partir de mezclas de reacción y purificar en una forma convencional. Los isómeros, tal como los estereoisómeros, se pueden obtener en una forma convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionada o síntesis asimétrica de materiales de partida sustituidos correspondiente y asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula II al dihidroxilar un compuesto de la fórmula XVI

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donde R^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente y X es halo, preferiblemente cloro, o en forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. Preferiblemente se utiliza un agente de dihidroxilación, tal como tetróxido de osmio (OsO_{4}), ya sea en una cantidad estequiométrica o una cantidad catalítica, preferiblemente junto con un re-oxidante, tal como N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), o alternativamente utilizando AD-mix-\alpha o AD-mix-\beta. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo THF. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

Los compuestos de la Fórmula III o IV están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula V al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II donde R^{1}, R^{2} y X son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula XVII

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Donde V es alquileno C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo NMP o CH_{3}CN. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 150ºC a 220ºC.

Los compuestos de la Fórmula VI, VII, VIII, IX, X u XI están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula XII al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II donde R^{1}, R^{2} y X son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula XVIII

XVIIIH-Q-NH_{2}

donde Q es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo DMSO. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 80ºC a 150ºC.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula XIII al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XIX

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donde R^{2} y L son como se definió aquí anteriormente y L^{a} es alquilo C_{1}-C_{8}, preferiblemente metilo, con un compuesto de la Fórmula XX

XXH-R^{1}

donde R^{1} es como se definió aquí anteriormente, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo THF. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 20ºC a 80ºC.

Los compuestos de la Fórmula XIV están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula XV al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXI

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donde R^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente, y L^{b} es alquilo C_{1}-C_{8}, preferiblemente metilo, con un compuesto de la Fórmula XVII donde V es como se definió aquí anteriormente, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 80ºC a 120ºC.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula XVI al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXII

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donde R^{1}, R^{2} y X son como se definió aquí anteriormente con un compuesto de la fórmula XX

donde R^{1} es como se definió aquí anteriormente, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo THF. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 50ºC.

Los compuestos de la Fórmula XVII o XVIII están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.

Se preparan los compuestos de la Fórmula XIX al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXIII

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donde R^{2} y L son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula XXIV

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donde L^{a} es alquilo C_{1}-C_{8} y X es halo, preferiblemente cloro, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado, preferiblemente en la presencia de una base, por ejemplo piridina. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

Los compuestos de la Fórmula XX están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula XXI al dihidroxilar un compuesto de la fórmula XXV

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donde R^{1}, R^{2} y L^{b} son como se definió aquí anteriormente, o en forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. Preferiblemente se utiliza un agente de dihidroxilación, tal como tetróxido de osmio (OsO_{4}), ya sea en una cantidad estequiométrica o una cantidad catalítica, preferiblemente junto con un re-oxidante, tal como N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), o alternativamente utilizando AD-mix-\alpha o AD-mix-\beta. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo THE. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

Se pueden preparar los compuestos de XXII al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXVI

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donde R^{2} y X son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula XX VII

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donde L^{c} es alquilo C_{1}-C_{8} y X es halo, preferiblemente cloro, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado, preferiblemente en la presencia de una base, por ejemplo piridina. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula XXIII al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXVIII

21

donde R^{2} y L son como se definió aquí anteriormente, con (1S,4R)-cis 4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y un catalizador, tal como aquel generado a partir de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y trifenilfosfina, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado o sulfóxido de dimetilo. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 60ºC a 100ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC.

Los compuestos de la Fórmula XXIV están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula XXV al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXIX

22

donde R^{2} y L^{b} son como se definió aquí anteriormente y L^{d} es alquilo C_{1}-C_{8}, preferiblemente metilo, con un compuesto de la Fórmula XX donde R^{1} es como se definió aquí anteriormente, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo THF. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 50ºC.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula XXVI al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XXX

23

donde R^{2} y X son como se definió aquí anteriormente y L^{c} es alquilo C_{1}-C_{8}, preferiblemente metilo, con un compuesto de la Fórmula XX donde R^{1} es como se definió aquí anteriormente, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo THF. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 50ºC.

Los compuestos de la Fórmula XXVII están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.

Se pueden preparar los compuestos de XXVIII al hacer reaccionar un compuesto de sal de la Fórmula XXVIII donde R^{2} y L son como se definió aquí anteriormente con un agente de silatación, por ejemplo (N,O-bis(trimetilsilil)acetamida), o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo diclorometano seco. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 60ºC a 100ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC. Una sal preferida es clorhidrato de metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico, que se prepara utilizando el método descrito en la solicitud de patente internacional WO 01/94368.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula XXIX al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXI

24

donde R^{2} y L^{b} son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula XXXII

25

donde L^{d} es alquilo C_{1}-C_{8} y X es halo, preferiblemente cloro, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado, preferiblemente en la presencia de una base, por ejemplo piridina. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 50ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula XXX al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXIII

26

donde R^{2} y X son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula XXXIV

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Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula XXXI al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXV

28

donde R^{2} y L^{b} son como se definió aquí anteriormente, con (1S,4R)-cis 4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y un catalizador, tal como aquel generado a partir de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y trifenilfosfina, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado o sulfóxido de dimetilo. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 60ºC a 100ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC.

Los compuestos de la Fórmula XXXII están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.

Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula XXXIII al hacer reaccionar de un compuesto de la Fórmula XXXVI

29

donde R^{2} y X son como se definió aquí anteriormente, con (1S,4R)-cis 4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y un catalizador, tal como aquel generado a partir de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y trifenilfosfina, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado o dimetilsulfóxido (DMSO). Las temperaturas de reacción adecuadas van de 40ºC a 60ºC, preferiblemente aproximadamente 50ºC.

Los compuestos de la fórmula XXXIV están disponibles comercialmente o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o de forma análoga como se describe aquí en los ejemplo.

Los compuestos de la fórmula XXXV se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de sal de la fórmula XXVV en donde R^{2} y L^{b} son como se definió anteriormente con un agente de silatación, por ejemplo (N,O-bis(trimetilsilil)acetamida), o análogamente como se describe aquí en los ejemplos. La reacción se lleva a cabo en forma conveniente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo diclorometano seco. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 60ºC a 100ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC. Una sal preferida es clorhidrato de metil éster de acido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico, que se prepara utilizando el método descrito en la solicitud de patente internacional WO 01/94368.

Los compuestos de la fórmula XXXVI están disponibles comercialmente o se pueden obtener por procedimientos conocidos para preparar dichos compuestos, o en forma análoga como se describe aquí en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como farmacéuticos. En particular, ellos activan el receptor de adenosina A_{2}A, es decir ellos actúan como agonistas del receptor A_{2}A. Sus propiedades, como agonistas A_{2}A se pueden demostrar utilizando el método descrito por L. J. Murphree et al en Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002).

Los compuestos de los ejemplos de adelante tienen valores K_{i} por debajo de 3.0 \muM en el ensayo anterior, en la mayoría de los casos por debajo de 1.0 \muM. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1, 4, 7, 12, 22, 37, 40, 45, 47, 54, 64, 67, 77, 86, 96, 109, 127, 150 y 157 tienen valores K_{i} de 0.197, 0.172, 0.043, 0.272, 0.138, 0.121, 0.067, 0.017, 0.010, 0.072, 0.049, 0.071, 0.020, 0.040, 0.002, 0.005, 0.003, 0.006 y 0.003 \muM respectivamente.

Con respecto a su activación del receptor de adenosina A_{2}A, los compuestos de la fórmula I en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre, denominado alternativamente en adelante como "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de afecciones que responden a la activación del receptor de adenosina A_{2}A, particularmente afecciones alérgicas o inflamatorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.

De acuerdo con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, que resultan, por ejemplo, en reducción del daño del tejido, por inflamación de las vías aéreas, hiperreactividad bronquial, progresión de la enfermedad o remodelamiento. Las enfermedades de las vías aéreas inflamatorias u obstructivas y las afecciones a la que se pueda aplicar la presente invención incluyen lesión aguda de pulmón (ALI), síndrome de tensión respiratoria de adulto/aguda (ARDS), enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades de pulmón o de las vías aéreas (COPD, COAD o COLD), que incluyen bronquitis crónica o disnea asociada con esta, enfisema, así como también exacerbación de hiperreactividad de las vías aéreas como consecuencia de otra terapia de fármacos, en particular otra terapia de fármacos inhalados. La invención también se aplica al tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo u origen que incluye, por ejemplo, bronquitis eftinoide o crónica, seudomembranosa, por catarral, araquidica, aguda. Adicionalmente enfermedades de las vías aéreas inflamatorias u obstructivas a las que la presente invención se pueda aplicar que incluyen bronquiectasia, neumoconiosis (enfermedad de los pulmones inflamatoria comúnmente ocupacional, acompañada frecuente de obstrucción de las vías aéreas, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo u origen, que incluye, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, eptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.

Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas a las cuales se aplica la presente invención incluyen asma de cualquier tipo u origen que incluyen asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquial, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida tras una infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento del asma incluye el tratamiento de sujetos, por ejemplo con menos de 4 ó 5 años de edad, que presentan síntomas de jadeo y diagnosticados o diagnosticables como "niños jadeantes", una categoría establecida de pacientes de principal interés médico y con frecuencia identificada ahora como asmático incipiente o de fase precoz. (Por conveniencia, este estado asmático particular se denomina como "síndrome del niño jadeante").

La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se pondrá de manifiesto por una menor frecuencia o severidad del ataque sintomático, por ejemplo de ataque asmático o broncoconstrictor agudo, por una mejora en la función pulmonar o por una hiperreactividad mejorada de las vías aéreas. También se pondrá de manifiesto por una menor necesidad de otra terapia sintomática, es decir, una terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando este se presente, por ejemplo terapia antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroides) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en el asma puede ser evidente en particular en sujetos expuestos a "inmesrión matinal". El "inmersión matinal" es un síndrome asmático reconocido, común a un importante porcentaje de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo entre las 4 y las 6 de la mañana aproximadamente, es decir, en un momento normalmente distante de forma sustancial de cualquier terapia previamente administrada para asma sintomática.

Con respecto a su actividad antiinflamatoria, en particular en relación a la inhibición de la activación de eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular trastornos relacionados con eosinófilos de las vías aéreas (que involucra, por ejemplo, infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares) que incluye hipereosinofilia en tanto que afecte a las vías aéreas y/o pulmones así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías aéreas consecuentes o concomitantes al síndrome de Löffler, neumonía eosinófila, infestación por parásitos (en particular metazoarios) (que incluye eosinofilia tropical), aspergillosis broncopulmonar, poliarteritis nudosa (que incluye síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinófílo y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan a las vías aéreas y ocasionados por la reacción de fármacos.

Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide vesicular, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis vesicular adquirida y otras afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel.

También se pueden utilizar agentes de la invención para el tratamiento de otras enfermedades o afecciones, en particular enfermedades o afecciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y afecciones oculares tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis primaveral, enfermedades que afectan a la nariz que incluyen rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde están implicadas reacciones autoinmunes o que tienen una componente o etiología autoinmune, que incluyen trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia leucocítica pura y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, sprúe idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis primaveral, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo).

Adicionalmente, también se pueden utilizar los agentes de la invención para el tratamiento de fibrosis quística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, cicatrización, nefropatía diabética como se describe en la WO 05/107463, reducción de inflamación en tejido trasplantado como se describe en la US 2005/182018, enfermedades inflamatorias originadas por organismos patogénicos como se describe en la WO 03/086408, y afecciones cardiovasculares como se describe en la WO 03/029264.

También, se pueden utilizar los agentes de la invención para evaluar la severidad de la estenosis arterial coronaria como se describe en la WO 00/078774 y la utilidad en relación con agentes formadores de imagen radioactiva para formar imágenes de la actividad coronaria y utilidad en la terapia adjunta con angioplastia como se describe en la WO 00/78779.

También son útiles los agentes de la invención en combinación con un inhibidor proteasa para la prevención de isquemia de órgano y lesión por reperfusión como se describe en la WO 05/003150, y en combinación con un antagonista integrina para tratar agregación de plaquetas como se describe en la WO 03/090733.

También son útiles los agentes de la invención en la promoción de la cicatrización en células epiteliales bronquiales como se describe en AJP-Lung 290: 849-855.

Otras enfermedades o afecciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen diabetes, por ejemplo, diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo II, enfermedades diarreicas, lesiones por isquemia/reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y afecciones caracterizadas por una elevada presión intraocular o secreción de humor acuoso ocular, tal como glaucoma, lesión de tejido/órgano isquémico por reperfusión, úlcera de decúbito, como agentes para promover el sueño, como agentes para tratar enfermedades desmielinizantes, por ejemplo esclerosis múltiple y como agentes neuroprotectores por ejemplo, de lesión hemorrágica cerebral y de lesión por reperfusión isquémica de la médula espinal.

La eficacia de un agente de la invención en la inhibición de afecciones inflamatorias, por ejemplo en enfermedades inflamatorias de las vías aéreas, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o rata, de inflamación de las vías aéreas o de otras afecciones inflamatorias, por ejemplo como describe en Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8; y Fozard et al (2002) European Journal of Pharmacological 438, 183-188.

Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para uso en combinación con otras sustancias de fármaco tales como sustancias de fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas o antitusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas, tales como aquellas mencionadas anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o efectos secundarios potenciales de tales fármacos.

Se puede mezclar un agente de la invención con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija o bien se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia de fármaco.

De acuerdo con lo anterior, también se describe una combinación de un agente de la invención como se describió anteriormente con una sustancia antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o antitusiva de fármaco, encontrándose dicho agente de la invención y dicha sustancia de fármaco en la misma o distinta composición farmacéutica.

Dichos fármacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o esteroides descritos en la WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tal como aquellos descritos en DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas LTD4 tale como montelukast y zafirlukast; inhibidores PDE4 tal como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer),SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787(Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquellos descritos en la WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO98/18796, WO99/16766, WO01/13953, WO03/104204, WO03/104205, WO03/39544, WO04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 05/012253, WO 05/013995, WO 05/030725, WO 05/030212, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 y WO 05/090345; y antagonistas del receptor adenosina A_{2}B tal como aquellos que se describen en la WO 02/42298.

Fármacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anticolinergicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio salts y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato,pero también aquellos descritos en la EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285; agonistas de adrenoceptor beta-2 tal como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, fenoterol salmeterol, procaterol, y especialmente formoterol, carmoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la WO 0075114, preferiblemente los compuestos de los Ejemplos de los mismos, especialmente un compuesto de la fórmula

30

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como también compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la WO 04/16601, y también los compuestos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO03/72539, WO03/91204, WO03/93219, WO03/99764, WO04/16578, WO04/22547, WO04/32921, WO04/33412, WO04/37768, WO04/37773, WO04/37807, WO04/39762, WO04/39766, WO04/45618WO04/46083, WO04/80964, WO 04/087142, WO 04/089892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO 05/07908, US 2005/5159448, US 2005/171147, WO 05/077361, WO 05/084640, WO 05/089760, WO 05/090287, WO 05/090288, WO 05/092860, WO 05/092887, US 2005/182091, US 2005/209227, US 2005/215542, US 2005/215590, EP 1574501, US 05/256115, WO 05/102350 y US 05/277632.

Los fármacos broncodilatadores y antinflamatorios duales incluyen agonistas adrenoceptores beta-2/antagonistas muscarínicos duales tal como aquellos descritos en la US 2004/0167167, WO 04/74246, WO 04/74812, US 2004/0242622, WO 04/089892 y US 05/256114.

Las sustancias de fármacos antihistamina adecuadas incluyen clorhidrato de cetrizina, acetaminofén, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina, y tefenadina así como también, aquellas descritas en la JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841.

Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos antiinflamatorios son aquellas con antagonistas de receptores de quimioquina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5 tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda tal como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amino (TAK-770), y antagonistas CCR-5 descritos en US6166037 (particularmente en las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente la reivindicación 8) y WO 00/66559 (particularmente la reivindicación 9) WO 04/018425 y WO 04/026873.

En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección sensible a la activación del receptor de adenosina A_{2}A, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas.

Se pueden administrar los agentes de la invención mediante una ruta apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de un comprimido o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; por inhalación, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.

En un aspecto adicional, la invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición puede contener un agente coterapéutico tal como un fármaco antiinflamatorio, broncodilatador, antihistamínico o antitusivo como el descrito anteriormente. Tales composiciones pueden se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la técnica galénica. De este modo, las formas de dosificación oral pueden incluir comprimidos y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tener la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de administración transdérmica, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco.

Cuando la composición comprende una formulación de aerosol, preferiblemente contiene, por ejemplo, un propulsor hidro-fluoroalcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de éstos, y puede contener uno o más codisolventes conocidos en la técnica tal como etanol (hasta 20% en peso), y/o uno o más tensoactivos tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes voluminizadores tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, ésta contiene preferiblemente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I que tiene un diámetro de partícula de hasta 10 micras, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, de la distribución de tamaño de partícula deseada y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad por ejemplo estearato de magnesio, típicamente 0.05-2.0% de estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, ésta contiene preferiblemente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I ya sea disuelto, o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un codisolvente tal como etanol o propilenglicol y un estabilizante, que puede ser un tensoac-
tivo.

La invención incluye (A) un compuesto de la fórmula I en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición atomizable o en particulado inhalable, por ejemplo forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la fórmula I en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula I en forma inhalable en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene un compuesto de la fórmula I en forma inhalable.

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Las dosificaciones de los compuestos de la Fórmula I empleados en la práctica de la presente invención variarán por supuesto dependiendo, por ejemplo, de la afección particular a ser tratada, el efecto deseado y la forma de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 mg, mientras que para la administración oral la dosis diaria adecuada es del orden de 0.05 a 100 mg.

La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos.

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Ejemplos

Las abreviaturas utilizadas son como sigue: CDI es 1,1'-carbonildiimidazol, DCM es diclorometano, DIPEA es diisopropiletilamina, DMF es dimetilformamida, THF es tetrahidrofurano, HPLC es Cromatografía Líquida de alto Desempeño, DMSO es sulfóxido de dimetilo, HCl es ácido clorhídrico, TFA es ácido trifluoroacético, y DMAP es 4-dimetilaminopiridina.

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Preparación de los intermedios

Los siguientes intermedios de la Fórmula (A)

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Se muestran en la Tabla 1 adelante, su método de preparación se describe aquí adelante.

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TABLA 1

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Intermedio AA

Etil éster de (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico AA1) (2-Cloro-9H-purin-6-il)-(2,2-difenil-etil)-amina

Se disuelve 2,6-Dicloropurina (20.00 g, 106 mmol) en THF (250 ml) bajo una atmósfera de argón. Se agrega diisopropilamina (16.38 g, 127 mmol) seguida por 2,2-difeniletil-amina (25.00 g, 127 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 50ºC. Se muestra que la reacción se completa por LCMS después de 6 horas. Se remueve 50% del disolvente in vacuo y se reemplaza con MeOH. Se filtra el precipitado resultante y se seca para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz); 8.05 (br s, 1H), 7.35-7.10 (m, 10H), 4.55 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), MS (ES+) m/e 350 (MH^{+}).

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AA2) (1S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enol

Se coloca (2-Cloro-9H-purin-6-il)-(2,2-difeni)-etil)-amina (12.92 g, 36.97 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agregan THF desoxigenado seco (100 mL) y DMSO seco (2 mL) y se enfría la suspensión en un baño de hielo. Luego se agrega lentamente hidruro de sodio 95% (0.89 g, 36.97 mmol) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se colocan (1S,4R)-cis 4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (5.00 g. 35.20 mmol) y trifenilfosfina (1.38 g, 5.28 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega THF desoxigenado seco (50 mL). Se agrega esta solución a la solución de anión a través de una jeringa. Luego se agrega Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (2.03 g, 1.76 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y el disolvente se remueve in vacuo. Se toma el residuo en diclorometano (50 ml) y se vierte en dietil éter agitado vigorosamente (300 mL). Se filtra el precipitado, se toma el filtrado y el disolvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.65 (m, 1H), 7.35-7.15 (m, 10H), 6.35 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.15 (d, 1H), MS (ES+) m/e 432 (MH^{+}).

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AA3) Etil éster de (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico

Se coloca (1S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enol (3.00 g, 6.95 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega THF seco (100 mL) seguido por piridina seca (1.10 g, 13.90 mmol). Se agrega lentamente etil cloroformato (3.02 g, 27.80 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el residuo se divide en partes entre diclorometano (200 mL) y 10% de ácido cítrico (200 mL). Se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y solución salina (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice, iso-hexano/acetato de etilo 2:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.70 (br s, 1H), 7.35-7.15 (m, 10H), 6.35 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.65 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.30 (t, 3H), MS (ES+) m/e 504
(MH^{+}).

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Intermedio AB

Etil éster de (1S,4R)-4-16-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil ester de ácido carbónico AB1) Bis-(4-metoxi-fenil)-metanona oxima

Se suspende 4,4'-Dimetoxibenzofenona (25 g, 103 mmol) en etanol (150 mL) y piridina (30 mL). Se agrega clorhidrato de hidroxilamina (21.50 g, 310 mmol) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y el disolvente se remueve in vacuo. El residuo se divide en partes entre acetato de etilo (500 mL) y agua (500 mL). Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene luego de cristalización a partir de acetato de etilo/ciclohexano. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.70 (s, 1H), 7.40 (d de d, 4H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).

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AB2) C,C-Bis-(4-metoxi-fenil)-metilamina

Se suspende Bis-(4-metoxi-fenil)-metanona oxima (20 g, 77.82 mmol) en amoniaco (450 mL) y etanol (90 mL). Se agrega acetato de amonio (3.00 g, 38.91 mmol) seguido por la adición en forma de porción de polvo de zinc (25.29 g, 389.1 mmol). Una vez completa la adición se calienta lentamente la mezcla de reacción a 50ºC. Cuando cesa la efervescencia se somete a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría y se agrega acetato de etilo (250 mL). Se filtra la mezcla de reacción a través de Celite® y se separan las fases. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.25 (d, 4H), 6.80 (d, 4H), 5.10 (s, 1H), 3.75 (s, 6H).

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AB3) Bis-(4-metoxi-fenil)metil]-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina

El compuesto del título se prepara a partir de 2,6-dicloropurina y C,C-Bis-(4-metoxi-fenil)-metilamina (AB2) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Intermedio AA1. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz); 8.20 (br s, 1H), 7.25 (d, 4H), 6.90 (d, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.15 (m, 1H), MS (ES+) m/e 396 (MH^{+}).

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AB4) (1S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol

El compuesto del título se prepara a partir de Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina (AB3) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Intermedio AA2. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 9.10 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.30 (d, 4H), 6.90 (d, 4H), 6.55 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 2.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), MS (ES+) m/e 478 (MH^{+}).

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AB5) etil éster de ácido 3-Oxi-benzotriazol-1-carboxílico

El compuesto del título se prepara a partir de 1-hidroxibenzotriazol mediante el procedimiento de Wuts, Peter G. M. et al Organic Letters (2003), 5(9), 1483-1485. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 8.20 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 4.60 (q, 2H), 1.55 (t, 3H).

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AB6) Etil éster de (1S,4R)-4-(6-{[bis(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico

Se coloca (1S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (8.00 g, 16.75 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega piridina seca (80 mL) seguida por diisopropilamina (16 mL). Se agrega una cantidad catalítica de DMAP seguida por etil éster de ácido 3-Oxi-benzotriazol-1-carboxílico (6.94 g, 33.50 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción se completa por TLC después de 18 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el residuo se divide en partes entre acetato de etilo (500 mL) y HCl 2M (200 mL). Se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y solución salina (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice, dicloro-metano/metanol 50:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.80 (s, 1H), 7.25 (d de d, 4H), 6.85 (d de d, 4H), 6.65 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.65 (m, 2H), 425 (q, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 135 (t, 3H).

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Intermedio AC

Etil éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico AC1) (1S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol

Se colocan 2,6-Dicloropurina (10 g, 52.90 mmol), (1S,4R)-cis 4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (10 g. 70.40 mmol), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (3.20 g, 3.50 mmol) y trifenilfosfina soportada por polímero (\sim3 mmol/g, 11.60 g, 35.00 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega THF desoxigenado seco (80 mL) y la mezcla de reacción se agita gentilmente durante 5 minutos. Se agrega trietilamina (20 mL) y la mezcla de reacción se agita a 50ºC. Se muestra que la reacción se completa por LCMS después de 1 hora. La mezcla de reacción se enfría, se filtra la trifenilfosfina soportada por polímero y el disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice, diclorometano/metanol 25:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 8.30 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH^{+}).

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AC2) Etil éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico

El compuesto del título se prepara a partir de (1S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (AC1) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Intermedio AA3. Purificación mediante cristalización a partir de MeOH. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 820 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (MH^{+}).

Los siguientes intermedios de la Fórmula (B)

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33

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se muestran en la Tabla 2 adelante, el método de preparación se describe aquí adelante.

TABLA 2

34

TABLA 2 (continuación)

35

TABLA 2 (continuación)

36

Intermedio BA1

(1R,2S,3R,S5)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol a) {2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina

Se coloca etil éster de (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AA) (2.00 g, 3.97 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega THF desoxigenado seco (20 mL) seguido por 4-metilpirazol (0.36 g, 4.37 mmol) y trifenilfosfina (0.16 g, 0.60 mmol). Luego se agrega Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.23 g, 0.20 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice, iso-hexano/acetato de etilo 1:2). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 8.10 (br s, 1H), 7.35-7.15 (m, 12H), 6.25 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), MS (ES+) m/e 496 (MH^{+}).

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b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Se disuelve {2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (etapa 1)(1.50 g, 3.03 mmol) en THF (30 mL). Se agrega N-óxido de N-metilmorfolina (0.71 g, 6.06 mmol) seguido por tetróxido de osmio (3 mL, 4% en agua). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice, diclorometano/metanol 25:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.90 (br s, 1H), 7.40-7.15 (m, 12H), 5.95 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), MS (ES+)m/e 531 (MH^{+}).

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Intermedio BA2-BA5

Estos compuestos son a saber,

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA2);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-[1,2,3]triazol-1-il-ciclopentano-1,2diol (Intermedio BA3);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA4);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA5);

se preparan mediante un procedimiento análogo a (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA1) al reemplazar 4-metilpirazol en la etapa 1 con el heterociclo con nitrógeno de 5 miembros apropiado.

Intermedio BA6

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)ciclopentano-1,2-diol a) 2,6-Dicloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina Etil éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico

Se colocan (Intermedio AC) (3 g, 8.75 mmol), 5-Etil-2H-tetrazol (0.94 g. 9.62 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.40 g, 0.44 mmol) y trifenilfosfina (0.35 g, 1.32 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega THF desoxigenado seco (40 mL) y la mezcla de reacción se agita gentilmente durante 5 minutos. Se agrega trietilamina (20 mL) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar y el disolvente se remueve in vacuo. Se toma el residuo en metanol (50 mL) y se filtra el producto sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 8.55 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.85 (q, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), MS (ES+) m/e 351 (MH^{+}).

b) {2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina

Se disuelve 2,6-Dicloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)ciclopent-2-enil]-9H-purina (etapa 1) (0.2 g, 0.57 mmol) en THF (5 ml) bajo una atmósfera de argón. Se agrega diisopropilamina (0.088 g, 0.68 mmol) seguida por 2,2-difeniletilamina (0.123 g, 0.63 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 4 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el residuo se divide en partes entre diclorometano (20 mL) y HCl 2M (20 mL). Se lava la capa orgánica con NaHCO_{3} sat. (20 mL), agua (20 ml) y solución salina (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 8.20 (br s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 6.30 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.85 (q, 2H), 220 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), MS (ES+) m/e 512 (MH^{+}).

c) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se prepara a partir de {2-cloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (etapa 1) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Intermedio BA1, etapa 2. Purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de acetonitrilo en agua -0.1% de TFA). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.20 (s, 1H), 7.45-7.15 (m, 10H), 5.30 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), MS (ES+) m/e 546 (MH^{+}).

Intermedio BA7

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol

Se prepara este compuesto a partir de etil éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando el mismo procedimiento como en el Intermedio BA6, al reemplazar 5-Etil-2H-tetrazol con (1HPirazol-4-il)-metanol (etapa 1). MS (ES+) m/e 546 (MH^{+}).

Intermedio BA8

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de etil éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA6) al reemplazar 5-etil-2H-tetrazol con 4-etil-1H-pirazol (Intermedio CA) (primera etapa a). MS (ES+) m/e 544.23 (MH^{+})

Intermedio BA9

3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de etil éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA6) al reemplazar 5-etil-2H-tetrazol con 4-etil-2H-[1,2,3]triazol (primera etapa a). MS (ES+) m/e 545.24 (MH^{+}).

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Intermedio BB1 - BB6

Estos compuestos, a saber,

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB1);

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB2);

1-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-1H-piridin-2-ona (Intermedio BB3);

(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-indazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB4);

(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB5);

(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-fenil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB6);

se preparan mediante un procedimiento análogo a 1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA1) al reemplazar etil éster de (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AA) en la etapa (a) con etil éster de (1S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AB) y al reemplazar 4-metilpirazol con el heterociclo con nitrógeno de 5 miembros apropiado.

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Intermedio BB7

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol a) (1R,2S,3R,5S)3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-[4-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-pirazol-1-il]-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo a 1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA1) al reemplazar etil éster de (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AA) en la etapa 1 con etil éster de (1S,4R)-4-(6-([bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AB) y al reemplazar 4-metilpirazol con 4-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-1H-pirazol. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.70 (m,4H), 7.50-7.20 (m, 13H), 6.85 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).

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b) (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Se coloca (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-[4-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-pirazol-1-il]-ciclopentano-1,2-diol (etapa 1) (0.2 g, 0.24 mmol) en un matraz con THF (0.5 mL). Se agrega fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 0.26 mL, 0.26 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice, diclorometano/metanol 25:1). MS (ES+) m/e 592 (MH+).

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Intermedio BC1

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de etil éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando el mismo procedimiento como en el Intermedio BA6, al reemplazar 5-etil-2H-tetrazol con 4-etil pirazol (etapa 1) y al reemplazar 2,2-difeniletilamina con (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol. LCMS (electrorociado): m/z [MH^{+}] 498.25 ^{1}H RMN (MeOD): 1.25 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (s,
1H).

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Intermedio BD1

(1S,2R,3S,5R)-3-(2-Cloro-6-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este se prepara a partir de etil éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando el mismo procedimiento como en el Intermedio BA6, al reemplazar 5-etil-2H-tetrazol con 4-etil pirazol (etapa 1) y al reemplazar 2,2-difenil-etilamina con feniletilamina. LCMS (electrorociado): m/z [MH^{+}] 468.20 ^{1}H RMN (MeOD): 1.25 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).

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Intermedio BE1

(1R,2S,3R,5S)-3-(2-Cloro-6-(1-etil-propilamino-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este se prepara a partir de etil éster de (1S,4R)4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando el mismo procedimiento como en el Intermedio BA6, al reemplazar 5-etil-2H-tetrazol con 4-etil pirazol (etapa 1) y al reemplazar 2,2-difenil-etilamina con 1-etil-propilamina. LCMS (electrorociado): m/z [MH^{+}] 434.23 ^{1}H RMN (MeOD): 0.85 (t, 9H), 1.15 (q, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).

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Intermedio BF1

(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de etil éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA6) al reemplazar 2,2-difeniletilamina con 4,4'-(2-aminoetilideno)bisfenol (segunda etapa b). MS (ES+) m/e 578.34 (MH^{+}).

Los siguientes intermedios N-heterocíclicos mostrados en la Tabla 3 se utilizan en la síntesis de los intermedios de la Fórmula B, el método de preparación se describe aquí adelante.

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TABLA 3

37

Intermedio CA

4-Etil-1H-pirazol a) 4-Trimetilsilaniletinil-1H-pirazol

Se disuelve 4-yodo-1H-pirazol (20.0 g, 103 mmol) en THF anhidro (150 ml) y se agrega trimetilsilil acetileno (72.8 ml, 515 mmol) bajo una atmósfera inerte. Se agregan dietilamina (150 ml), cloruro de bis-(trifenilfosfina) paladio (II) (10.8 g, 15 mmol) y yoduro de cobre (2.9 g, 15 mmol) y la mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se remueve bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en dietil éter y se filtran las impurezas insolubles. El disolvente se remueve bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en metanol y se remueven las impurezas insolubles. El disolvente se remueve bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía flash seca en gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de dietil éter: iso-hexano (20:80 a 100:0) para proporcionar el compuesto del título [MH^{+}] 165.07 ^{1}H RMN (DMSO): 0.00 (s, 9H), 7.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.90 (br s, 1H).

b) 4-Etinil-1H-pirazol

Se trata una solución de 4-trimetilsilaniletinil-1H-pirazol (6.5 g, 0.040 mol) en THF (50 ml) con una solución de hidróxido de litio (0.95 g, 0.040 mol) en agua (10 ml) y se deja agitar a temperatura ambiente durante 2 días. Se neutraliza la mezcla de reacción con ácido acético y el disolvente se remueve bajo presión reducida. Se agregan agua y diclorometano al residuo. Se filtra el precipitado y se separa la capa acuosa. Se lava la capa acuosa con n-butanol y se evapora bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. [MH^{+}] 93.04 ^{1}H RMN (MeOD): 3.30 (s, 1H), 7.70 (br s, 2H).

c) 4-Etil-1H-pirazol

Se trata una solución de 4-etinil-1H-pirazol (0.74 g, 0.008 mol) en etanol (40 ml) con paladio sobre carbono (0.074 g, 10% en peso). Se hidrogena la mezcla de reacción durante 18 horas, luego se filtra el catalizador y se evapora el filtrado bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. [MH^{+}] 97.07 ^{1}H RMN (MeOD): 1.20 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 7.40 (s, 2H).

Intermedio CB

4-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-1H-pirazol a) (1H-Pirazol-4-il)-metanol

Se coloca carboxilato de 4-Etilpirazol (10 g, 71.40 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega THF seco (100 mL) seguido por la adición en forma de gotas de hidruro de aluminio litio (1M en THF, 100 mL, 100 mmol). Una vez se completa la adición la mezcla de reacción se agita a 50ºC. Se muestra que la reacción se completa por RMN después de 4 horas. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se apaga la mezcla de reacción con agua (3.8 mL) luego con 15% de hidróxido de sodio (3.8 mL) y finalmente de nuevo con agua (11.4 mL). El disolvente se remueve in vacuo y se coloca el sólido en un aparato Soxhlet. El THF se somete a reflujo a través del sistema durante 24 horas. El disolvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H).

b) 4-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-1H-pirazol

Se colocan (1H-Pirazol-4-il)-metanol (0.55 g, 5.61 mmol) e imidazol (0.953 g, 14.00 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega DMF seco (2.2 mL) seguido por cloruro de terc-butildifenilsililo (1.85 g, 6.73 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción se completa por TLC después de 18 horas. La mezcla de reacción se divide en partes entre diclorometano (50 mL) y agua (50 mL). Se lava la capa orgánica con agua (20 mL) y solución salina (20 mL), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice, acetato de etilo/isohexano 1:8). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.70 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 6H), 4.75 (s, 2H), 1.10 (s, 9H).

Intermedio CC

5-Etil-2H-tetrazol a) 5-Vinil-2H-tetrazol

Este compuesto se prepara a partir de acrilonitrilo, azida de sodio y cloruro de aluminio mediante el procedimiento de C. Arnold, Jr and D. N. Thatcher J. Org. Chem. 1969, 34, 1141. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 6.95 (d de d, 1H), 6.45 (d de d, 1H), 5.95 (d de d, 1H).

b) 5-Etil-2H-tetrazol

Se disuelve 5-Vinil-2H-tetrazol (1.20 g, 12.50 mmol) en metanol (75 ml) y el compuesto se hidrogena al agregar una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón y colocar la solución bajo una atmósfera de H_{2}. Se muestra que la reacción se completa por TLC después de 1 hora. Se filtra el catalizador y el disolvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}, 400 MHz); 3.00 (q, 2H),1.35 (t, 3H).

Intermedio CD

2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etiamina a) 7,8-Dihidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona

Este se prepara a partir de histamina mediante el procedimiento de Rahul Jain and Louis A, Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363. ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.15 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).

b) yoduro de 2-Etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io

Se colocan 7,8-Dihidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona (1.00 g, 7.30 mmol) y yoduro de etilo (3.42 g, 21.90 mmol) en un frasco para microondas de 10-20 mL. Se agrega acetonitrilo (10 mL) y la mezcla de reacción se calienta a 120ºC utilizando radiación por microondas. Se muestra que la reacción se completa por RMN después de 1 hora. Se filtra el material cristalino y se lava con acetonitrilo enfriado con hielo para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.60 (s, 1H), 435 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.15 (t, 2H),1.60 (t, 3H).

c) 2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina

El compuesto del título se prepara a partir de yoduro de 2-Etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io mediante el procedimiento de Rahul Jain and Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363. ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.60 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.00 (q, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.45 (t, 3H).

Intermedio DA

Metil éster de ácido 6-(2.2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Se coloca clorhidrato de metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (que se prepara utilizando el método descrito en la solicitud de patente internacional WO 01/94368) (18.2 g, 40.9 mmol) en un matraz secado en horno bajo una atmósfera de argón. Se agregan CHCl_{3} seco (250 mL) y N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (50 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar y el disolvente se remueve in vacuo. Se toma el sólido resultante en MeOH (200 mL) y el sólido blanco filtrado se lava con MeOH (2 x 200 mL). Se suspende el sólido en agua y se somete a sonicación durante 30 minutos, se filtra, se lava con agua (100 mL), MeOH (2 x 100 mL) y se seca en horno de vacío para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz); 8.30 (m, 1H), 8.50 (m, 1H) 7.45-7.20 (m, 10H), 4.80 4.55 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.4 (s, 2H).

Intermedio DB

Metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico

Se coloca metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Intermedio DA) (10.8 g 28.9 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agregan tetrahidrofurano desoxigenado seco (200 mL) y sulfóxido de dimetilo seco (5 mL) y se enfría la suspensión en un baño de hielo. Luego se agrega lentamente hidruro de sodio 95% (0.69 g, 28.9 mmol) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se colocan (1S,4R)-cis 4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (3.9 g, 27.5 mmol), trifenilfosfina (108 g, 4.13 mmol) y tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (0) (1.27 g, 1.38 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado seco (20 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega esta solución a la solución de anión a través de una jeringa y luego se agita a 50ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y el disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice, 0% a 10% de MeOH en DCM). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.15 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 10H), 6.30 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.55 (m, 1H),4.30(m 2H), 4.00 (s, 2H), 2.65 (s, 3 H).

Intermedio DC

Metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-etoxicarboniloxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara mediante un procedimiento análogo al etil éster de (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difeniletilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster de ácido carbónico (Intermedio AA3) al reemplazar (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enol con metil éster de ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((1R,4S)4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico (etapa 2) MS (ES+) m/e 528.3 (MH^{+}).

Intermedio E

(2-amino-etil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Se disuelve metil éster de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (361 mg, 0.63 mmol) en etil-1,2-diamina (3.8 g, 63.4 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 105ºC durante 1 ½ hora. Se reduce la mezcla de reacción in vacuo. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía de columna flash (C18, 0% de MeCN a 100% de MeCN en H_{2}O +0.1% de ácido trifluoroacético como un gradiente). La sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título se divide en porciones entre NaOH_{(ac)} y diclorometano. Se secan los compuestos orgánicos (sobre MgSO_{4}, se filtran y se reduce el disolvente in vacuo para dar el compuesto del título. (MH+598.39).

Intermedio EA

Fenil éster de ácido Piridin-4-il-carbámico

Se disuelven 4-Amino piridina (500 mg, 5.3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (685 mg, 5.3 mmol) en diclorometano (5 ml). Se agrega fenil cloroformato (830 mg, 5.3 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se divide en partes entre diclorometano y NaHCO_{3}(ac) saturado. La parte acuosa se lava con diclorometano (x2). Se combinan los orgánicos, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para dar el compuesto del título.

Intermedio EB

(R)-[1,3']Bipirrolidinilo a) (R)-1'-Bencil-[1,3']bipirrolidinilo

Se trata en forma de gotas una solución enfriada con hielo de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (19.11 ml, 0.147 mol) y ácido sulfúrico 6 M (37.2 ml) en THF (200 ml) con (R)-(1)-bencil-3-amino-pirrolidina (10 g, 0.057 mol). Se agregan simultáneamente ácido sulfúrico 6 M (37.2 ml) en THF (150 ml) y glóbulos de borohidruro de sodio (8.62 g, 0.227 mol), asegurando que la temperatura permanece por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se deja a calentar a temperatura ambiente y se agrega agua (10 ml) a la disolución auxiliar de los glóbulos de borohidruro de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 días, la mezcla se enfría con el uso de un baño de hielo y se agrega agua (500 ml). Se basifica la solución mediante adición de glóbulos de hidróxido de sodio (pH<10) y luego se filtra bajo vacío. Se extrae el filtrado con dietil éter y diclorometano, se combinan las porciones orgánicas y se concentran in vacuo. Se somete a sonicación el residuo crudo en dietil éter y se filtra bajo vacío. Se reduce el filtrado in vacuo de nuevo y se disuelve el crudo resultante en acetonitrilo (8 ml). El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua -0.1% de TFA).

b) (R)-[1,3']Bipirrolidinilo

Se trata una solución de (R)-1'-bencil-[1,3']bipirrolidinilo (0.517 g, 2.24 mmol) en metanol (25 ml) bajo una atmósfera de argón con hidróxido de paladio sobre carbono (0.1 g). Se coloca la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno, se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtra a través de material de filtro celite^{TM}. Se concentra el filtrado in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite naranja oscuro.

Intermedio EC

1.3-Di(R)-pirrolidin-3-il-urea a) 1,3-Bis-((R)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-urea

Se trata una solución que comprende (R)-1-bencil-pirrolidin-3-ilamina (5.0 g, 28.4 mmol) en DCM (10 ml) con CDI (2.3 g, 14.2 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se remueve in vacuo y se disuelve el residuo resultante en acetato de etilo. Se lava esta porción con agua seguida por solución salina, se seca (MgSO_{4}) y se concentra in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido naranja pálido.

b) 1,3-Di(R)-pirrolidin-3-il-urea

A una solución de 1,3-bis-((R)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-urea (5.34 g, 14.1 mmol) en etanol (80 ml) bajo una atmósfera inerte de argón se agrega hidróxido de paladio sobre carbono (1.07 g). Se purga la mezcla de reacción con argón y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante dos días después de este tiempo, se filtra la mezcla y se lava el catalizador con etanol. Se combinan las porciones orgánicas y se concentran in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio ED

3-Isocianato-bencenosulfonamida

Se agrega a una solución agitada vigorosamente de 3-aminobencenosulfonamida (1 g; 5.8 mmol) en 1,4-dioxano seco (25 ml) triclorometil cloroformato (1.72 g, 8.7 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. El disolvente se remueve in vacuo para producir el compuesto del título que se utiliza sin purificación adicional.

Intermedio EE

4-Isocianato-bencenosulfonamida

Este compuesto se prepara a partir de 4-aminobencenosulfonamida utilizando un procedimiento análogo a aquel del 3-isocianato-bencenosulfonamida (Intermedio ED) al reemplazar 3-aminobencenosulfonamida con 4-aminobencenosulfonamida.

Intermedio FB

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol a) terc-butil éster de ácido ((R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-iclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-carbámico

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA7) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar trans-1,4-diaminociclohexano con terc-butil éster de ácido (R)-pirrolidin-3-ilcarbámico.

b) (1R,2S,3R,3S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Se disuelve terc-butil éster de ácido[(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il]-carbámico (primera etapa a) en metanol (2 ml). Se agrega HCl (4 M) en 1,4-dioxano (15 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se purifica el compuesto mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua - 0.1% de HCl). El compuesto se divide en partes entre DCM y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los compuestos orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 596.38 (MH^{+}).

Intermedio FC

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol a) terc-butil éster de ácido((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazo1-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico

Este compuesto se prepara a partir de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA9) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar trans-1,4-diaminociclohexano con terc-butil éster de ácido(R)-pirrolidin-3-il-carbámico.

b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-iclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de terc-butil éster de ácido((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico (etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FB, segunda etapa b). MS (ES+) m/e 595.40
(MH^{+}).

Preparación de compuestos finales Compuestos de la Fórmula I

38

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39

(Continuación)

40

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(Continuación)

41

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(Continuación)

42

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(Continuación)

43

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(Continuación)

44

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(Continuación)

45

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Ejemplo 1

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Se colocan (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA1) (0.25 g, 0.47 mmol) y trans-1,4-diaminociclohexano (0.27 g, 2.36 mmol) en un matraz con DMSO seco (2 mL). La mezcla de reacción se agita a 120ºC. Se muestra que la reacción se completa por LCMS después de 48 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y el compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de acetonitrilo en agua -0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 608 (MH^{+}).

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Ejemplos 2-12

Estos compuestos a saber,

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 2);

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 3);

(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 4);

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-fenetilamino-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 5);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Aminociclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 6);

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 7);

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 8);

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 9);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-[1,2,3]triazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 10);

(1R,2S,3R,3S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-metil-pirazol1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 11);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 12);

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 13);

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 14);

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 15);

(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 16);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Ciclohex-1-enil-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 17);

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 18);

se preparan a partir de los intermedios mostrados en la Tabla 2 utilizando un procedimiento análogo a trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-aminociclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 1) al reemplazar el trans-1,4-diaminociclohexano con la amina apropiada.

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Ejemplos 19

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol

Se colocan (1R,2S,3R,5S)-3-(6-[[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB1) (0.04 g, 69.5 \mumol) y fenetilamina (0.042 g, 350 \mumol) en un frasco para microondas de 0.5-2.5 mL.

Se agrega diclorobenceno (0.5 mL) y la mezcla de reacción se calienta a 240ºC utilizando radiación por microondas. Se muestra que la reacción se completa por LCMS después de 1 hora. El disolvente se remueve in vacuo y el compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de acetonitrilo en agua - 0.1% de TFA). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.20 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 6H), 4.85 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), MS (ES+) m/e 435 (MH^{+}).

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Ejemplos 20-28

Estos compuestos a saber,

etil éster de etilo de ácido 3-{6-Amino-9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-9H-purin-2-ilamino}-benzoico (Ejemplo 20);

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 21);

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(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2R)-2-benciloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 22);

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1S,2S)-2-benciloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 23);

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2S)-2-benciloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 24);

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-ilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopetano-1,2-diol (Ejemplo 25);

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 26);

(R1,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol DB (Ejemplo 27);

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-pirazol-1-il-ciclopentan-1,2-diol (Ejemplo 28);

se preparan a partir de los intermedios mostrados en la Tabla 2 utilizando un procedimiento análogo a trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 13) al reemplazar la fenetilamina con la amina apropiada.

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Ejemplo 29

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Se disuelve (1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2R)-2-benciloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 22) (0.060 g, 0.10 mmol) en metanol (2 ml) y se desprotege el compuesto al agregar una cantidad catalítica de 20% de hidróxido de paladio sobre carbón y colocar la solución bajo una atmósfera de H_{2}. Se muestra que la reacción se completa por LCMS después de 18 horas. Se filtra el catalizador y el disolvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) m/e 415 (MH^{+}).

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Ejemplo 30

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1S,2S)-2-hidroxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1S,2S)-2-benciloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 23) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 29). MS (ES+) m/e 415 (MH^{+}).

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Ejemplo 31

Trifluoroacetato de N-[2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-etil]-acetamida

Se disuelve (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (0.020 g, 36 \mumol) en THF seco (1 mL). Se agrega diisopropiletilamina (0.023 g, 180 \mumol) seguida por cloruro de acetilo (0.002 g, 36 \mumol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción se completa por LCMS después de 1 hora. El disolvente se remueve in vacuo y el compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de acetonitrilo en agua - 0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 596 (MH^{+}).

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Ejemplo 32

N-[2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-etil]-metanosulfonamida

El compuesto del título se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol y cloruro de mesilo utilizando un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 31. MS (ES+) m/e 632 (MH^{+}).

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Ejemplo 33

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Se disuelve (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB1) (0.020 g, 35 \mumol) en TFA (200 \muL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción se completa por LCMS después de 2 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de acetonitrilo en agua - 0.1% de TFA). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 495 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 265 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), MS (ES+) m/e 350 (MH^{+}).

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Ejemplos 34 y 35

Estos compuestos, a saber,

1-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopenci]-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 34); y

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il)-5-(3-fenil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 35),

se preparan a partir de los Intermedios BB1, BB3-BB5 (Tabla 2) utilizando un procedimiento análogo a trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 33).

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Ejemplo 36

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol a) (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.

Se colocan (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB1) (0.1 g, 0.17 mmol), 1-hexino (0. 42 g, 1.70 mmol), yoduro de cobre (I) (0.008 g, 43 \mumol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.031 g, 43 \mumol), trifenilfosfina (0.023 g, 86 \mumol), dietilamina (1 mL) y DMF (0.5 mL) en un frasco para microondas de 0.5-2.5 mL. La mezcla de reacción se calienta a 120ºC utilizando radiación por microondas. Se muestra que la reacción se completa por LCMS después de 1 hora. La mezcla de reacción se divide en partes entre diclorometano (20 mL) y HCl 2M (20 mL). Se lava la capa orgánica con NaHCO_{3} sat. (20 mL), agua (20 ml) y solución salina (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice, diclorometano/metanol 25:1). MS (ES+) m/e 622(MH^{+}).

b) Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazo-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (etapa 1) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 44. ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 860 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.70(m, 2H),4.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.00 (t, 3H), MS (ES+) m/e 396 (MH^{+}).

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Ejemplos 37-40

Estos compuestos, a saber,

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 37);

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 38);

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(3-fenil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 39);

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 40);

se preparan a partir de los intermedios BB1, BB2, BB4-BB7 (Tabla 2) utilizando un procedimiento análogo a trifluoroacetato de ((1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 36).

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Ejemplo 41

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-hex-1-inil-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA6) utilizando un procedimiento análogo a aquel (1R,2S,3R,5S)3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 36, Etapa 1).

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Ejemplo 42

Trifluoroacetato de 1-[4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin2-ilamino]-ciclohexil]-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea

Se disuelve trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazo-ol-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 1) (0.020 g, 0.028 mmol) en DCM (2 ml). Se agregan tolueno (2 ml) y ^{i}PrOH (1 ml) seguidos por N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida (que se prepara utilizando el método descrito en la solicitud de patente internacional WO 01/94368) (0.03 mmol de una solución 0.1 M en DCM). Se remueve el diclorometano por vacío y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción se completa por LCMS después de 48 horas. El disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene mediante cromatografía de columna flash (Isolute^{TM} C18, 0-100% de acetonitrilo en agua - 0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 811.5 (MH^{+}).

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Ejemplo 43

Trifluoroacetato de 1-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-etil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol utilizando procedimientos análogos al Ejemplo 43. MS (ES+) m/e 757.4 (MH^{+}).

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Ejemplo 44

1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 7) utilizando procedimientos análogos al Ejemplo 42.

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Ejemplo 45

1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 49 descrito adelante) utilizando procedimientos análogos al Ejemplo 42.

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Ejemplo 46

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Se colocan (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA7) (0.020 g, 37 \mumol), 1-(2-amino-etil)piperidina (0.047 g, 370 \mumol) y yoduro de sodio (0.0055 g, 37 \mumol) en un frasco de microondas de 0.5-2.5 mL. Se agregan acetonitrilo (0.25 mL) y NMP (0.25 mL) y la mezcla de reacción se calienta a 200ºC durante 1 hora utilizando radiación por microondas. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de acetonitrilo en agua -0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 638 (MH^{+}).

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Ejemplos 47 a 61

Estos compuestos a saber,

(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-S-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 47);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48);

(1S,2R,3S,5R)-3-(4-Etil-pirazol-1-il)-5-[6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-2-fenetilamino-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 49);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino)-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 50);

(1S,2R,3S,5R)-3-(4-Etil-pirazol-il)-5-[6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 51);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 52);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2,6-Bis-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 53);

(1R,2S,3R,5S)-3-{2-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-fenetilamino-purin-9-il}-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 54);

(1S,2R,3S,5R)-3-(4-Etil-pirazol-1-il)-5-[6-fenetilamino-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 55);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-fenetilamino-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 56);

(1S,2R,3S,5R)-3-(4-Etil-pirazol-1-il)-5-[2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-6-fenetilamino-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 57);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 58);

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(1-Etil-propilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 59);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 60);

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(1-Etil-propilamino)-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 61);

se preparan a partir de los intermedios mostrados en la Tabla 2 utilizando un procedimiento análogo a trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar la 1-(2-aminoetil)piperidina con la amina apropiada.

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Ejemplo 62

Metil éster de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico a) Metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,4S)-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina-2-carboxílico

Se disuelven metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-etoxicarboniloxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico (4.91 g, 9.3 mmol), (1H-Pirazol-4-il)-metanol (1.0 g, 10.2 mmol) y Ph_{3}P (0.73 g, 2.8 mmol) en tetrahidrofurano desoxigenado, seco bajo argón. Se agrega Pd_{2}(dba)_{3} (0.85 g, 0.93 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calienta a 45ºC durante 1 hora. El disolvente se remueve in vacuo. Se obtiene el material del título mediante cromatografía de columna flash (sílice, eluyente 0% de MeOH a 3% de MeOH en DCM) (MH^{+} 536.42).

b) Metil éster de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico

Metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,4S)-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina-2-carboxílico (500 mg, 0.93 mmol) y óxido de 4-metil-morfolina-4 (218 mg, 1.86 mmol) se disuelven en tetrahidrofurano (10 ml). Se agrega OsO_{4} (4% en H_{2}O) (1.5 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se divide en partes entre H_{2}O y EtOAc. Las capas acuosas luego se extraen con EtOAc. Se combinan los orgánicos, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se reduce el disolvente in vacuo. Se obtiene el material del título mediante cromatografía de columna flash (sílice, eluyente 3% a 7% de MeOH en diclorometano) (MH+ 570.36).

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Ejemplos 63 y 64

Estos compuestos, a saber,

(3-amino-propil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 63); y

(R)-pirrolidin-3-il amida de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 64);

se preparan a partir de metil éster de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclofenil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 62) utilizando un procedimiento análogo a (2-amino-etil)-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico.

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Ejemplo 65

{2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etil}-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2-aminoetil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico utilizando un procedimiento análogo al Ejemplo 42.

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Ejemplo 66

[2-(3-fenetil-ureido)-etil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara a partir de (2-aminoetil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico utilizando un procedimiento análogo al Ejemplo 42 al reemplazar N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con fenetil-amida de ácido imidazol-1-carboxílico.

Los compuestos adicionales de la Fórmula I

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46

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se muestran en la Tabla 5 adelante. Se describen aquí adelante los métodos para preparar tales compuestos. La tabla también muestra datos de espectrometría de masa, MH+ [ESMS). Se preparan los Ejemplos como sales de trifluoroacetato o en forma libre como se indica.

TABLA 5

47

TABLA 5 (continuación)

48

TABLA 5 (continuación)

49

TABLA 5 (continuación)

50

TABLA 5 (continuación)

51

TABLA 5 (continuación)

52

TABLA 5 (continuación)

53

TABLA 5 (continuación)

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TABLA 5 (continuación)

55

TABLA 5 (continuación)

56

TABLA 5 (continuación)

57

TABLA 5 (continuación)

58

TABLA 5 (continuación)

59

TABLA 5 (continuación)

60

TABLA 5 (continuación)

61

Ejemplo 67

N-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metanosulfonamida

Se disuelve trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 7) (30 mg, 0.04 mmol) en diclorometano (1 ml). Se agregan trietilamina (0.012 ml, 0.088 mmol) y cloruro de metano sulfonilo (0.003 ml, 0.04 mmol) y la mezcla de reacción se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua - 0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 660 (MH^{+}).

Ejemplo 68

N-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-metanosulfonamida

El compuesto del título se prepara utilizando un procedimiento análogo a aquel del N-{(R)-1-[9-[(R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi4-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metanosulfonamida (Ejemplo 67) al reemplazar trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 7) con (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48). MS (ES+) m/e 674 (MH^{+}).

Ejemplo 69-71

Estos compuestos, a saber,

1-((R)-1-{6-(1-Etil-propilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 69) MS (ES+) m/e 344 (MH^{+}/2);

1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-Etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroximetil-2-feniletilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-343,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 70) MS (ES+) m/e 376 (MH^{+}/2); y

1-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-Etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-fenetilamino-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 71) MS (ES+) m/e 361 (MH^{+}/2),

se preparan utilizando procedimientos análogos a trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 42) al reemplazar trifluoroacetato de (R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 1) con el compuesto apropiado, cuyas preparaciones se describen aquí. (Ejemplos 59, 51 y 55).

Ejemplo 72-74

Estos compuestos, a saber,

1-(6'-Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea (Ejemplo 72) MS (ES+) m/e 393 (MH^{+}/2);

1-(6'-Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-3-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-fenetilamino-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea (Ejemplo 73) MS (ES+)m/e 378 (MH+/2);
y

1-(6'-Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-3-((R)-1-{6-(1-etil-propilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea (Ejemplo 74) MS (ES+) m/e 361 (MH^{+}/2),

se preparan utilizando procedimientos análogos a trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 42) al reemplazar trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difeniletilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 1) con el compuesto apropiado, cuyas preparaciones se describen aquí (Ejemplos 51, 55 y 59), y reemplazando N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con (6'-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil)-4-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico.

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Ejemplo 75

1-(2-Diisopropilamino-etil)-3-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-fenetilamino-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1S,2R,3S,5R)-3-(4-etil-pirazol-1-il)-5-[6-fenetilamino-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 55) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 42) reemplazando N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con (2-diisopropilamino-etil)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico. MS(ES+) m/e 688 (MH^{+}).

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Ejemplo 76

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA7) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) reemplazando la 1-(2-aminoetil)piperidina con (3R)-(+)-3-amino pirrolidina. MS (ES+) m/e 596 (MH^{+}).

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Ejemplo 77

Trifluoroacetato de 1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 76) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 400 (MH^{+}/2).

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Ejemplo 78

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(1-Bencil-piperidin-4-ilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA7) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R, 5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-aminoetil)piperidina con 1-bencil-4-aminopiperidina. MS (ES+) m/e 700 (MH^{+}).

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Ejemplo 79

Trifluoroacetato de etil éster de ácido 4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difeniletilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico a) Etil éster de ácido 4-Carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico

Se disuelven etil-6-cloronicotinato (1.86 g, 10 mmol) y piperidina-4-carboxamida (1.54 g, 12 mmol) en DMSO (7 ml). Se agrega N,N-Diisopropiletilamina (2.1 ml, 12 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 95ºC durante 3 horas. Se agrega metanol (8 ml) cuando la mezcla de reacción se enfría para dar un precipitado. Se recolecta el sólido, se lava con agua seguido por dietil éter, y se seca in vacuo a 45ºC para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES+) m/e 278 (MH^{+}).

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b) Etil éster de ácido 4-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico

Se trata una solución que comprende etil éster de ácido 4-Carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico (etapa a) (2.04 g, 7.36 mmol) y bis(trifluoroacetoxi) yodobenceno (3.80 g, 8.83 mmol) en acetonitrilo (13 ml) con agua (5 ml) y se calienta a 65ºC durante 30 horas. Se remueve parcialmente el disolvente in vacuo y se acidifica la solución resultante a pH 1 utilizando HCl 12 M. Se extrae la solución con acetato de etilo y se desecha esta porción orgánica. Se basifica la porción acuosa a pH 8-9 utilizando solución de carbonato de potasio 2M y luego se extrae con acetato de etilo y diclorometano. Se lavan las porciones orgánicas con solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran in vacuo. Se tritura el residuo resultante con dietil éter seguido por dietil éter/acetato de etilo (1:1, 5 x 0.7 ml) y se seca in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco. MS (ES+) m/e 250
(MH^{+}).

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c) Trifluoroacetato de etil éster de ácido 4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol- 1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 76) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 42) reemplazando N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con etil éster de ácido 4-[(imidazol-1-carbonil)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico. MS (ES+) m/e 436 (MH^{+}/2).

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Ejemplo 80

Trifluoroacetato de {2-[3-((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-ureido]-etil}-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico a) Trifluoroacetato de (2-amino-etil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Se disuelve metil éster de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 62) (361 mg, 0.63 mmol) en etil-1,2-diamina (3.8 g, 63.4 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 105ºC durante 1.5 horas. El disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua - 0.1% de TFA).

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b) Trifluoroacetato de {2-[3-((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-ureido]-etil}-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-iclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (2-aminoetil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 42) reemplazando N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con ((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico. MS (ES+) m/e 786
(MH^{+})

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Ejemplo 81

Trifluoroacetato de {2-[3-((S)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-ureido]-etil}-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (2-aminoetil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 80, primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 42) reemplazando N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con ((S)1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico. MS (ES+) m/e 394 (MH^{+}/2).

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Ejemplo 82

Trifluoroacetato de {3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-propil}-amida de ácido 9-[(1R,2S, 3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (3-aminopropil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 63) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 815 (MH^{+}).

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Ejemplo 83

Trifluoroacetato de {4-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-ciclohexil}-amida de ácido 9-[(1R, 2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico a) Trifluoroacetato de (4-amino-ciclohexil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Se disuelve metil éster de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 62) (85 mg, 0.15 mmol) en 0.25 mL de tolueno. Se agrega trans 1,4-diaminociclohexano (340 mg, 2.98 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 95ºC durante 2 horas. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua - 0.1% de TFA).

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b) Trifluoroacetato de {4-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-ciclohexil}-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina 2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (4-aminociclohexil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 428 (MH^{+}/2).

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Ejemplo 84

Trifluoroacetato de {2-metil-2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-propil}-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina 2-carboxílico a) (2-amino-2-metil-propil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de metil éster de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 62) utilizando un procedimiento análogo a aquel de (4-amino-ciclohexil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 83, primera etapa a) reemplazando trans-1,4-diaminociclohexano con 1,2-diamino-2-metilpropano.

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b) Trifluoroacetato de {2-metil-2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-propil}-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2-amino-2-metil-propil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 829 (MH^{+}).

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Ejemplo 85

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(piperidin-4-ilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Se disuelve trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 78) (50 mg, 0.063 mmol) en etanol (2 ml). Se agregan hidróxido de paladio (20% sobre carbono) (45 mg, 0.57 mmol) y formato de amonio (20 mg, 0.057 mmol) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar, se filtra el catalizador y el disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua -0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 610 (MH^{+}).

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Ejemplo 86

Trifluoroacetato de ácido 4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difeniletilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico

Se disuelve trifluoroacetato de etil éster de ácido 4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difeniletilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico (Ejemplo 79) (23 mg, 0.023 mmol) en metanol (2 ml). Se agrega hidróxido de litio acuoso (6 mg, 0.23 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua - 0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 422 (MH^{+}/2).

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Ejemplo 87

Trifluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Se disuelve trifluoroacetato de (3-amino-propil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 63) (10 mg, 0.027 mmol) en DMF seco (0.25 ml). Se disuelve isocianato de etilo (0.92 mg, 0.013 mmol) en DMF seco (0.25 ml). Se combinan las dos soluciones y se agrega trietilamina (>1 eq). Se deja reposar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se remueve in vacuo. Se lleva a cabo la purificación utilizando LC-MS preparativo dirigido a masa eluyendo con acetonitrilo: agua: ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título.

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Ejemplo 88

Trifluoroacetato de [3-(2-dimetilamino-acetilamino)-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de de trifluoroacetato de (3-aminopropil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 63) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 87) reemplazando isocianato de etilo con clorhidrato de cloruro de dimetil-amino-acetilo.

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Ejemplo 89

Trifluoroacetato de [4-(3-etil-ureido)-ciclohexil]-amida de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (4-amino-ciclohexil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 83, primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 87).

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Ejemplo 90

Trifluoroacetato de [4-(3,3-dimetil-ureido)-ciclohexil]-amida de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (4-aminociclohexil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 83, primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi 4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 87) reemplazando isocianato de etilo con cloruro dimetilcarbámico.

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Ejemplo 91

Trifluoroacetato de [4-(2-dimetilamino-acetilamino)-ciclohexil]-amida de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (4-aminociclohexil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 83, primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 87) reemplazando isocianato de etilo con clorhidrato de cloruro de dimetil-amino-acetilo.

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Ejemplo 92

Trifluoroacetato de [2-(3-etil-ureido)-2-metil-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2-amino-2-metil-propil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 84, primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 87).

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Ejemplo 93

Trifluoroacetato de [2-(3-etil-ureido)-etil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (2-aminoetil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 80) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 87).

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Ejemplo 94

Trifluoroacetato de (2-{3-[2-(4-bencil-piperazin-1-il)-etil]-ureido}-etil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (2-aminoetil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 80) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 42) reemplazando N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con [2-(4-bencil-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido imidazol-1-carboxílico. MS (ES+) m/e 422 (MH^{+}/2).

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Ejemplo 95

Trifluoroacetato de 1-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-etil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea

Este compuesto se prepara a partir de trifluoroacetato de (2-amino etil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ejemplo 80) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 773 (MH^{+}).

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Ejemplo 96

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA7) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (3R)-(+)-3-(dimetilamino)-pirrolidina. Después de la purificación, el compuesto se divide en partes entre DCM y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los compuestos orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 624 (MH^{+}).

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Ejemplo 97

Trifluoroacetato de éter de bencilo de ácido 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico a) Bencil éster de ácido 4-Pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico

Se agitan 1-N-BOC-3-pirrolidinona (500 mg, 2.70 mmol), bencil-1-piperazinacarboxilato (595 mg, 2.70 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (960 mg, 3.37 mmol) bajo argón durante 1 hora. Se agregan etanol (3 ml) y cianoborohidruro de sodio (113 mg, 1.80 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se purifica el compuesto mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua - 0.1% de TFA), seguido por desprotección utilizando ácido trifluoroacético (5 ml). El disolvente se remueve in vacuo y el compuesto se divide en partes entre cloroformo y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los compuestos orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para producir el compuesto del título.

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b) Trifluoroacetato de bencil éster de ácido 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico

Se disuelven (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA7) (2 mg, 0.037 mmol) y bencil éster de ácido 4-Pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico (primera etapa a) (106 mg, 0.37 mmol) en DMSO (1 ml) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante la noche. Se purifica el compuesto mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua -0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 799 (MH^{+}).

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Ejemplo 98

1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA7) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de bencil éster de ácido 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 97, segunda etapa b) reemplazando bencil éster de ácido 4-pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico con 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermedio EC) y luego convertir el compuesto a su base libre. MS (ES+) m/e 708 (MH^{+}).

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Ejemplo 99

1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA6) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de bencil éster de ácido 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 97) reemplazando el bencil éster de ácido 4-Pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico con 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermedio EC) y luego convertir el compuesto a su base libre. MS (ES+) m/e 708 (MH^{+}).

Ejemplo 100

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA6) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina. Después de la purificación, el compuesto se divide en partes entre DCM y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los compuestos orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 624 (MH^{+}).

Ejemplo 101

Trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido ((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA6) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (3R)-(+)-3-(BOC-amino)pirrolidina. MS (ES+) m/e 696 (MH^{+}).

Ejemplo 102

1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-urea

Se disuelven clorhidrato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) (20 mg, 0.034 mmol) y fenil éster de ácido piridin-4-ilmetil-carbámico (8.4 mg, 0.037 mmol) en NMP (0.5 ml) y la mezcla de reacción se calienta a 115ºC durante 48 horas. Se purifica el compuesto mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua -0.1% de HCl) MS (ES+) m/e 730 (MH^{+}).

Ejemplo 103

Clorhidrato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (BF1) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina. MS (ES+) m/e 656 (MH^{+}).

Ejemplo 104

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea

Se disuelve (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) (30 mg, 0.05 mmol) en THF seco (1 ml). Se agrega piridina-3-isocianato (7 mg, 0.06 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se remueve in vacuo. Se purifica el compuesto mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua - 0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 716 (MH^{+}).

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Ejemplo 105

1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48), utilizando un procedimiento análogo a aquel de clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3 dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 104). Después de la purificación, el compuesto se divide en partes entre DCM y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los compuestos orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 716.51 (MH^{+}).

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Ejemplo 106

(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol a) Terc-butil éster de ácido ((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BF1) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar trans-1,4-diaminociclohexano con terc-butil éster de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico.

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b) (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de terc-butil éster de ácido ((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico (primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio FB, segunda etapa b).MS(ES+) m/e 628.30 (MH^{+}).

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Ejemplo 107

1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 106) utilizando un procedimiento análogo a aquel del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 105). MS (ES+) m/e 748.41 (MH^{+}).

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Ejemplo 108

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea

Se disuelven (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) (30 mg, 0.05 mmol) y fenil éster de ácido piridin-4-il-carbámico (Intermedio EA) en N-metil 2-pirrolidona (0.5 ml). La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante 1 hora. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua - 0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 752.28 (MH^{+}).

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Ejemplo 109

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 106) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea (Ejemplo 108). MS (ES+) m/e 748.42 (MH^{+}).

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Ejemplo 110

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol a) Terc-butil éster de ácido ((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio BA8) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar el trans-1,4-diaminociclohexano con terc-butil éster de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico.

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b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Se disuelve terc-butil éster de ácido ((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico (primera etapa a) (9.75 g, 14 mmol) en metanol (2 ml). Se agrega HCl (4M) en 1,4-dioxano (15 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se purifica el compuesto mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua -0.1% de HCl). El compuesto se divide en partes entre DCM y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los compuestos orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 594.31 (MH^{+}).

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Ejemplo 111

Clorhidrato de (1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA6) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar 1-(2-amino-etil)piperidina con (R)-[1,3']bipirrolidinilo (intermedio EB). MS (ES+) m/e 650.42 (MH^{+}).

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Ejemplo 112

Clorhidrato de (1R,2S,3R,5S)-3-{(R)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil)-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BF1) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar 1-(2-amino-etil)piperidina con (R)-[1,3']bipirrolidinilo (intermedio EB). MS (ES+) m/e 650.42 (MH^{+}).

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Ejemplo 113

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea

Se disuelven (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) (80 mg, 0.13 mmol) y carbonato de potasio (37 mg, 0.27 mmol) en THF (1 ml). Se agrega fenil cloroformato (19 \mul, 0.15 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se remueve el THF in vacuo y se disuelve la mezcla de reacción en N-metil 2-pirrolidona. Se agrega 2-aminometil piridina (75 mg, 0.7 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 2 horas. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua -0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 730.50 (MH^{+}).

\newpage

\global\parskip0.880000\baselineskip

Ejemplo 114

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea. (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con 3-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 730.50 (MH^{+}).

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Ejemplo 115

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-urea

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con C-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 733.49 (MH^{+}).

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Ejemplo 116

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3-hidroxi-bencil)-urea

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con 3-aminometil-fenol. MS (ES+) m/e 745.47 (MH^{+}).

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Ejemplo 117

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 106) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113). MS (ES+) m/e 762.53 (MH^{+}).

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Ejemplo 118

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 106) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con 3-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 762.53 (MH^{+}).

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Ejemplo 119

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 106) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con 4-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 762.54 (MH^{+}).

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 120

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 106) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con C-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 762.53 (MH^{+}).

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Ejemplo 121

1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-4-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FB) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con 4-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 730.55 (MH^{+}).

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Ejemplo 122

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3] triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 105). MS (ES+) m/e 715.54 (MH^{+}).

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Ejemplo 123

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3] triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113). MS (ES+) m/e 729.54 (MH^{+}).

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Ejemplo 124

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3] triazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con 3-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 729.55 (MH^{+}).

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Ejemplo 125

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113), al reemplazar 2-aminometil piridina con 4-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 729.55 (MH^{+}).

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Ejemplo 126

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con C-(1-metil)-1H-imidazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 732.54 (MH^{+}).

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Ejemplo 127

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea (Ejemplo 108). MS (ES+) m/e 715.54 (MH^{+}).

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Ejemplo 128

1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con 4-aminometil piridina. El compuesto se divide en partes entre DCM y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los compuestos orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 728.22 (MH^{+}).

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Ejemplo 129

Trifluoroacetato de 1-((R)-1-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113). MS (ES+) m/e 728.51 (MH^{+}).

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Ejemplo 130

Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con 3-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 728.52 (MH^{+}).

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Ejemplo 131

Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con C-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 731.64 (MH^{+}).

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Ejemplo 132

Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)3-(3-hidroxi-bencil)-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con 3-aminometil-fenol. MS (ES+) m/e 743.63 (MH^{+}).

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Ejemplo 133

Trifluoroacetato de ((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico

Se disuelven (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 110) (30 mg, 0.05 mmol) y trietilamina (5 mg, 0.05 mmol) en THF seco (0.5 ml). Se agrega cloruro de ácido ciclopropano carboxílico (5.2 mg, 0.05 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua -0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 662.42
(MH^{+}).

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Ejemplo 134

Trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea (Ejemplo 108). MS (ES+) m/e 714.47 (MH^{+}).

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Ejemplo 135

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA8) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,25,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar 1-(2-amino-etil)piperidina con (R)-[1,3']bipirrolidinilo (intermedio EB). MS (ES+) m/e 648.44 (MH^{+}).

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Ejemplo 136

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA8) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar 1-(2-amino-etil)piperidina con (3R)-(+)-3-(dimetil-amino)pirrolidina. MS (ES+) m/e 622.40 (MH^{+}).

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Ejemplo 137

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano 1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA8) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-peridin-1-il-etilamino)purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46). MS (ES+) m/e 636.42 (MH^{+}).

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Ejemplo 138

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA8) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar 1-(2-amino-etil)piperidina con ciclohexano 1,4-diamina. MS (ES+) m/e 622.42 (MH^{+}).

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Ejemplo 139

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentan-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA9) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar 1-(2-amino-etil)piperidina con (R)-[1,3']bipirrolidinilo (intermedio EB). MS (ES+) m/e 649.46 (MH^{+}).

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Ejemplo 140

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentan-1,2-diol (Intermedio BA9) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,3S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil)-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar 1-(2-amino-etil)piperidina con (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina. MS (ES+) m/e 623.41 (MH^{+}).

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Ejemplo 141

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA9) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46). MS (ES+) m/e 637.42 (MH^{+}).

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Ejemplo 142

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA9) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar 1-(2-amino-etil)piperidina con ciclohexano-1,4-diamina. MS (ES+) m/e 623.43 (MH^{+}).

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Ejemplo 143

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA9) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar 1-(2-amino-etil)piperidina con 2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (intermedio CD). MS (ES+) m/e 648.42 (MH^{+}).

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Ejemplo 144

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA8) utilizando un procedimiento análogo a aquel del trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 46) al reemplazar 1-(2-amino-etil)piperidina con 2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (intermedio CD). MS (ES+) m/e 647.42 (MH^{+}).

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Ejemplo 145

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3-hidroxi-bencil)-urea

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) por 2-aminometil piridina con 3-aminometil-fenol. MS (ES+) m/e 744.48 (MH^{+}).

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Ejemplo 146

Clorhidrato de 1-((R)-1-[6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea

Una mezcla de reacción que comprende (1R,25,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano 1,2-diol (Intermedio BF1) (2.5 g, 4.80 mmol) y 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermedio EC) (2.7 g, 13.6 mmol) en DMSO (8 ml) se calienta a 100ºC durante la noche. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolure^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua - 0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 740.43 (MH^{+}).

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Ejemplo 147

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea

Una mezcla de reacción que comprende (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA8) (2.5 g, 4.80 mmol) y 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermedio EC) (2.7 g, 13.6 mmol) en DMSO (8 ml) se calienta a 100ºC durante la noche. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en desperdicio -0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 706.47 (MH^{+}).

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Ejemplo 148

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-urea

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con C-(2-feniltiazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 812.46 (MH^{+}).

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Ejemplo 149

Clorhidrato de 1-[2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con 2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etilamina. MS (ES+) m/e 783.55 (MH^{+}).

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Ejemplo 150

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-quinolin-4-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con C-quinolin-4-il-metilamina. MS (ES+) m/e 780.55 (MH^{+}).

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Ejemplo 151

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-pirimidin-4-ilmetil-urea

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin 2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con C-pirimidin-4-il-metilamina. MS (ES+) m/e 731.46 (MH^{+}).

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Ejemplo 152

Clorhidrato de éster de metilo de ácido 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureidometil]-benzoico

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2 difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con metil éster de ácido 4-aminometil-benzoico. MS (ES+) m/e 787.45 (MH^{+}).

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Ejemplo 153

Clorhidrato de ácido 4-{2-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureido]-etil}-benzoico

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentan-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con ácido 4-(2-amino-etil)-benzoico. MS (ES+) m/e 787.51 (MH^{+}).

\newpage

Ejemplo 154

Clorhidrato de 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureidometil] benzamidina

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin 2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina con 4-aminometil-benzamidina. MS (ES+) m/e 771.56 (MH^{+}).

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Ejemplo 155

Clorhidrato de 1-(6-Ciano-piridin-3-il)-3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea a) 4-nitro-fenil éster de ácido (6-ciano-piridin-3-il)-carbámico

Se disuelven 5-amino-2-ciano-piridina (50 mg, 0.42 mmol) y carbonato de potasio (116 mg, 0.84 mmol) en N-metil 2-pirrolidona (1 ml). Se agrega 4-Nitro fenil cloroformato y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas.

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b) Clorhidrato de 1-(6-Ciano-piridin-3-il)-3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea

Se coloca ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) (20 mg, 0.03 mmol) en un frasco con 4-nitro-fenil éster de ácido (6-ciano-piridin-3-il)-carbámico (0.15 mL de la mezcla de reacción de la etapa a)). La mezcla de reacción se calienta a 110ºC durante la noche. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (IsoluteT^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua - 0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 741.49 (MH^{+}).

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Ejemplo 156

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-urea a) Fenil éster de ácido (6-Metoxi-piridin-3-il)-carbámico

Se disuelven 5-amino-2-metoxipiridina (30 mg, 0.24 mmol) y carbonato de potasio (167 mg, 1.20 mmol) en N-metil 2-pirrolidona (1 ml). Se agrega fenil cloroformato (36 ml, 0.29 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas.

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b) Clorhidrato de 1-((R)-1-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-urea

Se coloca ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) (20 mg, 0.03 mmol) en un frasco con fenil éster de ácido (6-Metoxi-piridin-3-il)-carbámico (0.28 mL de la mezcla de reacción de la etapa a)). La mezcla de reacción se calienta a 110ºC durante el fin de semana. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua - 0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 746.53 (NM+).

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Ejemplo 157

Clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-urea

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del clorhidrato de 1-((R)-1-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(6-metoxi-piridin 3-il)-urea (Ejemplo 156) al reemplazar fenil éster de ácido (6-Metoxi-piridin-3-il)-carbámico con 3-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamina (primera etapa a). MS (ES+) m/e 783.47 (MH^{+}).

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Ejemplo 158

Clorhidrato de 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureido]-bencenosulfonamida

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del 1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 105) al reemplazar piridina-3-isocianato con 4-isocianato-bencenosulfonamida (Intermedio EE). MS (ES+) m/e 794.97 (MH^{+}).

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Ejemplo 159

Clorhidrato de ácido 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureidometil]-benzoico

Se disuelve clorhidrato de metil éster de ácido 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureidometil]-benzoico. (Ejemplo 152) (40 mg, 0.05 mmol) en metanol (1 ml). Se disuelve KOH (6 mg, 0.12 mmol) en agua (0.05 ml) y se agrega a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua - 0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 773.969 (MH^{+}).

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Ejemplo 160

Clorhidrato de 1-((R)-1-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-urea

Este compuesto se prepara a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 105) al reemplazar piridina-3-isocianato con 3-isocianato-5-metilisoxazol (Intermedio EF). MS (ES+) m/e 720.91 (MH^{+}).

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Ejemplo 161

Clorhidrato de 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureido]-bencenosulfonamida

Este compuesto se prepara a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del 1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxil-clopentil]-9H-purin 2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 105), al reemplazar piridina-3-isocianato con 4-isocianato-bencenosulfonamida (Intermedio EE). MS (ES+) m/e 792.94 (MH^{+}).

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

62

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en forma de sal o en forma libre, en donde

o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{5},

o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8}) amino, R^{4}, -R^{4}-C(=O)-aralquiloxi C_{7}-C_{14}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-arilo C_{6}-C_{10}, NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-Ra, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi C_{7}-C_{14} o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},

o R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} en ambos casos se sustituye opcionalmente por amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, -NH-C(=O)-di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-di (alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NHC1-C8-alquilo,-NH-C(=O)-NH-alquilamino C_{1}-C_{8},-NH-C(=O)-NH-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino,-NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} o -NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi C_{7}-C_{14};

R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre para uso en el tratamiento de una afección mediada por la activación del receptor de adenosina A_{2A}, dicha afección mediada por activación del receptor de adenosina A_{2A} se selecciona del grupo que consiste de fibrosis quística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, nefropatía diabética, enfermedades inflamatorias originadas por organismos patogénicos, afecciones cardiovasculares, en combinación con un inhibidor proteasa para el tratamiento de isquemia de órgano y lesión por reperfusión, en combinación con un antagonista integrina para tratar agregación de plaquetas, bronquiectasia, y para uso en cicatrización, reducción de inflamación en tejido trasplantado, evaluación de la severidad de estenosis arterial coronaria, formación de imagen de actividad coronaria en conjunto con agentes formadores de imagen radioactiva, terapia adjunta con angioplastia, cicatrización en células epiteliales bronquiales, como agentes para promover el sueño, como agentes para tratar enfermedades desmielinizantes, y como agentes neuroprotectores.

2. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi o arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi;

R^{3} es halo, alquinilo C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},

o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi C_{7}-C_{14} o -NH-C(=O)NH-R^{6},

o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{5},

o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por ariloxi C_{6}-C_{10},

o R^{3} es un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a N que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno en el anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, R^{4}, -R^{4}-C(=O)-aralquiloxi C_{7}-C_{14}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-arilo C_{6}-C_{10}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-R^{4}, NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2}, o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},

o R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} en ambos casos se sustituye opcionalmente por amino, -NH-C(=O)di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C (=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14}, -NH-C(=OYNH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-alquilamino C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{1}-C_{14};

3. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que

R^{3} es halo, alquinilo C_{2}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},

o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi C_{7}-C_{10} o -NH-C(=O)NH-R^{6},

o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{5},

o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por fenilo opcionalmente sustituido por fenoxi,

o R^{3} es un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a N que contiene de 1 átomo de nitrógeno en el anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, R^{4}, -R^{4}-C(=O)-benciloxi, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C (=O)-alcoxi C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}, -NHC(= O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-fenilo, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-fenil-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-fenil-SO_{2}H_{2}, o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},

o R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{6} en ambos casos se sustituye opcionalmente por amino, -NH-C(=O)-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C (=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-bencilo, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilamino C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-NH-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, o -NH-C(=O)-NH-bencilo;

4. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

o R^{3} es amino sustituido por un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},

o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{5},

o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi, R^{5}, amino, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, -NH-C (=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}-R^{5}, un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por arariloxi C_{6}-C_{10},

o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre; ese grupo se sustituye opcionalmente por amino, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8}) amino, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} o -NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi C_{7}-C_{14}; o R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} en ambos casos se sustituye opcionalmente por amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} o -NH-C (=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi C_{7}-C_{14};

R^{4} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

5. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que

R^{1} denota un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre; ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, arilo C_{6}-C_{10} o por alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi;

R^{3} es halo, alquinilo C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},

o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{3},

o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, un grupo carbocíclico C_{5}-C_{10} o por arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por ariloxi C_{6}-C_{10},

o R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por amino, -NH-C(=O)-NH-R^{6} o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14};

6. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que

R^{3} es halo, alquinilo C_{2}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},

o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R^{5},

o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por ariloxi C_{6}-C_{8},

o R^{3} es pirrolidinilo opcionalmente sustituido por amino,

R^{3} es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

7. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula I, en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son

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