ES2340943T3 - Procedimiento para preparar aloe-emodina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de aloe-emodina a partir de aloína, que comprende oxidar aloína mediante tratamiento de aloína disuelta en un alcohol polihídrico con un gas que contiene oxígeno, en presencia de un ácido.
Description
Procedimiento para preparar
aloe-emodina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de aloe-emodina a
partir de aloína. Se proporciona asimismo un procedimiento para la
preparación de rheína y diacereína a partir de aloína.
La diacereína es conocido que resulta útil en el
tratamiento de enfermedades asociadas a la degeneración anormal del
tejido conectivo, y más particularmente en el tratamiento de estados
inflamatorios de las articulaciones y del tejido conectivo, tales
como la artritis reumatoide, la osteoartritis y la osteoporosis, del
síndrome respiratorio agudo en adultos, o del enfisema
respiratorio.
El procedimiento más conocido para preparar la
diaceína a partir de aloína comprende la acetilación de la aloína y
la posterior oxidación crómica del producto acetilado para obtener
diacereína.
Por ejemplo, el documento
WO-A-98/56750 (Synteco) da a conocer
un procedimiento para la preparación de diacereína a partir de
aloína, que comprende acetilar aloína para obtener acetilbarbaloína,
oxidar la acetilbarbaloína con un agente oxidante constituido por
anhídrido crómico en solución de ácido acético para obtener
diacereína cruda y posteriormente purificar la diacereína
cruda.
En dicho procedimiento únicamente se produce la
oxidación crómica en el caso de que la aloína utilizada como el
material de partida presente un grado elevado de pureza.
Además, la utilización de compuestos de cromo
hexavalente, tales como el anhídrido crómico (CrO_{3}) se
encuentra sometido a normas estrictas, en vista de su muy elevada
toxicidad y carcinogenicidad, así como por su efecto perjudicial
sobre el medio ambiente, y en la actualidad y en el futuro las
autoridades podrían limitar la utilización de los compuestos de
cromo hexavalente en la industria.
Todavía adicionalmente, para alcanzar una pureza
de grado farmacéutico, la diacereína cruda obtenida mediante
oxidación crómica de la acetilbarbaloína debe someterse a un
procedimiento de purificación posterior para obtener una diacereína
sustancialmente libre de impurezas, y más particularmente, libre de
aloe-emodina y libre de cualquier traza de
cromo.
Sin embargo, la purificación de diacereína cruda
para obtener diacereína libre de aloe-emodina y
libre de residuos de cromo es conocido que resulta particularmente
crítica.
Por lo tanto, se han propuesto muchos
procedimientos en la literatura para purificar la diacereína cruda
obtenida mediante oxidación crómica de la acetilbarbaloína (ver,
por ejemplo, el documento EP-A-0 636
602 (Laboratoire Medidom)
WO-A-00/68179 (Synteco),
WO-A-98/56750 (Synteco),
WO-A-01/96276 (Synteco) y
WO-A-2004/050601 (Synteco).
Sin embargo, los procedimientos conocidos para
purificar la diacereína cruda obtenida mediante oxidación crómica
de la acetilbarbaloína adolecen de varias desventajas en el aspecto
de que son procedimientos multietapa complejos y/o la utilización
de solventes o reactivos tóxicos, y/o provocan una reducción marcada
del rendimiento de diacereína pura con respecto a la diacereína
cruda.
Alternativamente para preparar la diacereína a
partir de aloína mediante la acetilación de la aloína para obtener
la acetilbarbaloína, se han propuesto en la literatura
procedimientos para la preparación de diacereína a partir de
aloe-emodina. Por ejemplo, se ha descrito la
preparación de diacereína mediante la oxidación con cromo
hexavalente de la aloe-emodina ("Sostanze
farmaceutiche", traducción del italiano y revisión por R. Longo,
OEMF, Milán, página 596, 1988, de "Pharmazeutische Wirkstoffe,
Synthesen, Patente, Anwedungen", George Thieme Verlag,
Stuttgart-New York, 1982-1987).
La patente EP 0 928 781 describe procedimientos
para la preparación de rheína y diacereína mediante la oxidación de
aloe-emodina y los derivados triacilo de la misma
sin sales de ácido nitroso.
En la literatura se han descrito procedimientos
para la preparación de aloe-emodina mediante
procedimientos preparativos semisintéticos. Chen
When-Ho et al. (Journal of Nanjing College of
Pharmacy 17(1):1-4, 1986; Chemical Abstract
vol. 105, 1986, 105:226138Z), Vogt et al. (Pharm. Acta Helv.
vol. 46 nº 7 páginas 431-440, 1971) y la patente US
nº 5.652.265 de Vittori et al., describen la preparación de
aloe-emodina mediante el tratamiento de la aloína
con FeCl_{3}.
Seek E. et al., J. Chem. Soc. vol.
112(I) página 517, 1917, describen que la oxidación de aloína
en H_{2}O con ácido de Caro rinde aloe-emodina y
una tetradroximetilantaquinona.
\newpage
Oesterle O.A. et al., Schwiez. Wochschr.
vol. 47 páginas 717-21, 1910, describen que la
aloína IOOT se descompone mediante calentamiento con ácido
sulfúrico o ácido hidroclórico, liberando
aloe-emodina y un azúcar.
Sin embargo, los procedimientos conocidos para
la preparación de la aloe-emodina adolecen de varias
desventajas, en el aspecto de que los procedimientos sintéticos
conocidos requieren la utilización de reactivos metálicos u otras
sustancias perjudiciales o tóxicas, y requieren procedimientos de
purificación complicados para eliminar residuos de los reactivos
metálicos o, de otra manera, perjudiciales.
Por lo tanto, existe una necesidad de un
procedimiento para preparar aloe-emodina a partir de
aloína que no requiere la utilización de sustancias tóxicas o
perjudiciales, que no requiere procedimientos de purificación
complejos y que proporciona aloe-emodina con un buen
rendimiento y nivel de pureza.
También existe una necesidad de un procedimiento
para la preparación de diacereína a partir de aloína que no
comprende oxidación crómica y que no requiere un procedimiento
complejo de purificación.
Tras estudios exhaustivos, en el contexto de la
presente invención se ha descubierto que la
aloe-emodina puede prepararse más fácil y
ventajosamente a partir de aloína cruda sin necesidad de compuestos
de cromo u otras sustancias tóxicas o perjudiciales, utilizando un
procedimiento que pueda escalarse fácilmente hasta el nivel
industrial.
La presente invención se ha conseguido basándose
en estos resultados. Se da a conocer en la presente memoria un
procedimiento para la preparación de aloe-emodina a
partir de aloína, que comprende tratar la aloína disuelta en un
alcohol polihídrico con un gas que contiene oxígeno en presencia de
un ácido. El ácido utilizado para oxidar la aloína preferentemente
es ácido nítrico o ácido sulfúrico.
La aloína se disuelve ventajosamente en un
alcohol polihídrico, preferentemente etilenglicol o propilenglicol,
antes del tratamiento con el gas que contiene oxígeno.
Preferentemente, se disuelve la aloína en el
alcohol polihídrico a una concentración de hasta 70% p/v.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, la aloína utilizada es aloína cruda extraída de
aloe-vera que comprende por lo menos 1% de aloína
pura, y preferentemente de 30 a 50% de aloína pura.
Preferentemente, la oxidación de la aloína se
realiza a una temperatura comprendida entre 100 y 120ºC, en una
atmósfera saturada de oxígeno.
En una forma realización preferida de la
presente invención, el gas que contiene oxígeno preferentemente se
selecciona de entre un grupo que incluye gas oxígeno y aire.
La aloe-emodina puede prepararse
ventajosamente a partir de aloína cruda, por ejemplo tal como se
extrae de Aloe vera.
Ventajosamente, la aloe-emodina
puede obtenerse a partir de aloína mediante el presente
procedimiento sin necesidad de reactivos metálicos, evitando la
necesidad de complejos procedimientos de purificación para eliminar
los iones metálicos residuales.
Se da a conocer adicionalmente un procedimiento
para la preparación de rheína o diacereína a partir de la
aloe-emodina así obtenida, que comprende las etapas
que consisten en oxidar la aloe-emodina mediante
tratamiento con un medio oxidante libre de cromo para obtener
rheína, y purificar la rheína.
El medio oxidante libre de cromo puede incluir
una sal de ácido nitroso, ventajosamente nitrito sódico. El medio
oxidante libre de cromo ventajosamente puede incluir además ácido
bórico disuelto en ácido sulfúrico, en el que la oxidación
preferentemente se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
110ºC y 130ºC.
La purificación de la rheína ventajosamente
puede llevarse a cabo mediante partición
líquido-líquido entre un solvente orgánico aprótico
apolar que no es miscible en agua y una fase acuosa que presenta un
pH comprendido en el intervalo de entre 9 y 9,5.
Preferentemente, en la etapa de purificación de
la rheína, el solvente orgánico aprótico apolar que no es miscible
en agua se selecciona de entre tolueno y diclorometano. En una forma
de realización preferida de la presente invención, la purificación
mediante partición líquido-líquido se lleva a cabo
mediante una extracción continua
líquida-líquida.
La rheína obtenida puede acetilarse mediante
tratamiento con un agente acetilante, preferentemente anhídrido
acético, para obtener la diacereína.
Ventajosamente, la rheína y la diacereína puede
obtenerse de esta manera a partir de aloína, mediante oxidación
para formar aloe-emodina, sin llevar a cabo
oxidación crómica.
Otros objetivos y características ventajosas de
la presente invención resultarán evidentes a partir de las
reivindicaciones y de la descripción detallada y los ejemplos
siguientes.
El procedimiento de la presente invención
comprende oxidar la aloína, representada con la fórmula siguiente
(I):
con el fin de obtener
aloe-emodina, representada con la fórmula (II)
siguiente:
La aloína se oxida mediante tratamiento de la
aloína disuelta en un alcohol polihídrico con un gas que contiene
oxígeno, en presencia de un ácido.
Según la presente invención, el grado de pureza
de la aloína como el material de partida no resulta crítico.
Por lo tanto, debe apreciarse que, en la
presente solicitud, el término "aloína" pretende referirse a
aloína que presenta cualquier grado de pureza, a menos que se
indique lo contrario.
A título de ejemplo, la aloína como el material
de partida puede ser aloína pura, aloína comercial o aloína cruda,
preferentemente aloína cruda en forma de un extracto de diferentes
especies vegetales que contiene por lo menos 1% de aloína pura, y
más preferentemente aloína cruda extraía de especies de Aloe
que contiene por lo menos 30% de aloína pura, por ejemplo entre 30%
y 50% de aloína pura.
La utilización de aloína cruda extraída de Aloe
que contiene entre 30% y 50% de aloína pura resulta particularmente
ventajosa desde el punto de vista de los costes de producción.
Para la reacción de oxidación, ventajosamente el
medio de reacción es un alcohol polihídrico. El alcohol polihídrico
utilizado como el medio de reacción puede ser cualquier alcohol
polihídrico que disuelva la aloína. Preferentemente, los alcoholes
polihídricos utilizados para disolver la aloína son alcoholes
dihídricos, tales como etilenglicol, propilenglicol,
1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol y
alcoholes trihídricos, tales como glicerol, manitol, sorbitol, sin
limitación a los mismos.
Los alcoholes polihídricos resultan
particularmente adecuados como medio de reacción debido a que la
aloína se disuelve fácilmente en alcoholes polihídricos, el oxígeno
es fácilmente soluble en alcoholes polihídricos a la temperatura a
la que se lleva a cabo la reacción de oxidación, y la
aloe-emodina es pobremente soluble en alcoholes
polihídricos. Además, los alcoholes polihídricos son capaces de
soportar las temperaturas a las que se lleva a cabo la reacción de
oxidación y son inertes a la reacción de oxidación.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el alcohol polihídrico utilizado para disolver
la aloína se selecciona de entre etilenglicol, propilenglicol y
glicerol. El etilenglicol resulta preferido debido a su baja
toxicidad, punto de inflamación relativamente elevado, de 111ºC, y
bajo coste industrial.
Preferentemente, la aloína cruda se disuelve en
el alcohol polihídrico a una concentración de hasta 70% p/v.
Con el fin de llevar a cabo la oxidación de la
aloína en presencia de un ácido, se añade lentamente un ácido a la
solución que contiene aloína, preferentemente bajo una atmósfera
inerte, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno o de argón, antes de
llevar a cabo la oxidación.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, la solución que contiene aloína puede calentarse
a una temperatura comprendida en el intervalo de entre 80ºC y
160ºC, más preferentemente a una temperatura comprendida en el
intervalo de entre 100ºC y 120ºC.
Preferentemente, el ácido es un ácido mineral
fuerte, y puede ser, por ejemplo, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido tricloroacético o ácido perclórico. En una forma de
realización preferida, el ácido se selecciona de entre ácido
nítrico y ácido sulfúrico. El ácido preferentemente se añade en una
cantidad comprendida entre 0,1 y 5 equivalentes molares con
respecto al contenido de aloína pura.
La oxidación de la aloína disuelta en el alcohol
polihídrico con un gas que contiene oxígeno en presencia de un
ácido puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante la introducción
del gas que contiene oxígeno de una manera continua en la solución
bajo calentamiento, o sometiendo la solución caliente a una
sobrepresión de gas que contiene oxígeno. Preferentemente, la
reacción de oxidación se lleva a cabo bajo una sobrepresión de gas
que contiene oxígeno. El gas que contiene oxígeno preferentemente es
gas oxígeno o aire.
En el caso de que la oxidación de la aloína se
lleve a cabo sometiendo la solución de aloína caliente a una
sobrepresión de gas oxígeno, la presión de gas en la cámara de
reacción puede ser convenientemente entre 0,1 y 6 bares de presión
absoluta, preferentemente entre 1,2 y 2 bares, por ejemplo 1,5
bares. En el caso de que la oxidación se lleve a cabo sometiendo la
solución de aloína caliente a una sobrepresión gaseosa de aire, la
reacción preferentemente se lleva a cabo bajo una presión de gas de
entre 1,2 y 10 bares de presión absoluta, preferentemente de entre
2 y
2,5 bares.
2,5 bares.
El tiempo de reacción dependerá de las
condiciones de la reacción. La oxidación de la aloína bajo una
sobrepresión de gas que contiene oxígeno puede llevarse a cabo
generalmente durante 3 a 12 horas, preferentemente 4 a 6 horas.
En el caso de que la oxidación de la aloína se
lleve a cabo mediante la introducción de aire de una manera
continua en la solución caliente, preferentemente se introduce aire
en la solución caliente a un caudal de entre 5 y 50
litros/minuto.
En el caso de que la oxidación de la aloína se
lleve a cabo mediante la introducción de gas oxígeno de una manera
continua en la solución caliente, preferentemente se introduce gas
oxígeno en la solución caliente a un caudal de entre 1 y 10
litros/minuto.
El tiempo de reacción de la oxidación dependerá
de las condiciones de reacción. La determinación del tiempo de
reacción y del grado de conversión de la aloína en
aloe-emodina puede obtenerse mediante técnicas
convencionales de análisis, por ejemplo HPLC.
A título de ejemplo, se ha llevado a cabo un
estudio de la influencia de la cantidad de gas oxígeno introducido
continuamente en una solución caliente que contiene aloína.
La solución caliente que contiene aloína
utilizada en el presente estudio se preparó mediante la disolución
de 72 gramos de aloína cruda que contenía 39% de aloína pura en 250
ml de etilenglicol, vertiendo la solución en un reactor de un
litro, calentándolo a 120ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y
añadiendo durante 20 minutos 7,58 gramos de HNO_{3} en 50 ml de
etilenglicol.
Se introdujo gas oxígeno a diversos caudales en
dicha solución caliente que contenía aloína y se extrajeron
muestras cada hora de la mezcla de reacción y se analizaron mediante
HPLC.
\newpage
Se resumen los resultados en la Tabla 1, a
continuación.
En la Tabla 1 puede observarse que, bajo las
condiciones específicas mencionadas anteriormente, el rendimiento
máximo de oxidación de la aloína en aloe-emodina se
produce tras 5 a 6 horas en el caso de que el oxígeno se introduzca
a un caudal comprendido entre 2 y 4 [l/min].
Tras la reacción de oxidación habitualmente se
lleva a cabo un tratamiento convencional de la mezcla de reacción
para aislar la aloe-emodina. Este tratamiento puede
comprender, por ejemplo, verter la mezcla de reacción en agua,
extraer la aloe-emodina utilizando un solvente
orgánico, por ejemplo tolueno o diclorometano, precipitar la
aloe-emodina en un alcohol, por ejemplo etanol,
filtrar la aloe-emodina y secar la
aloe-emodina.
El aislamiento de la
aloe-emodina de la mezcla de reacción ventajosamente
puede comprender la extracción y purificación mediante partición
líquido-líquido, que puede estar seguido de la
cristalización de la aloe-emodina en forma
pura.
Para la extracción y purificación, la mezcla de
reacción oxidada preferentemente en primer lugar puede filtrarse y
lavarse. El lavado ventajosamente puede comprender el lavado con un
exceso de medio de reacción, por ejemplo alcohol polihídrico, para
eliminar los compuestos residuales solubles en el mismo, y el lavado
con agua para eliminar cualquier medio de reacción residual, por
ejemplo de alcohol polihídrico. Además, el filtrado puede lavarse
con solución acuosa con el pH ajustado a un valor de entre 9 y 11
para eliminar compuestos residuales solubles en agua a pH
básico.
A continuación, puede extraerse la
aloe-emodina mediante extracción en solvente
utilizando cualquier solvente orgánico adecuado en el que la
aloe-emodina resulta soluble, por ejemplo cloruro de
metileno o tolueno. La solución de solvente que contiene
aloe-emodina se somete a la partición
líquido-líquido con una solución acuosa tamponada,
con el pH ajustado a un valor entre 9 y 11, preferentemente pH 10.
Un pH superior a 11 no resulta adecuado, debido a que a este pH, la
aloe-emodina es soluble en solución acuosa y se
perdería. Puede utilizarse cualquier tampón que presente un pH
comprendido en el intervalo de entre 9 y 11, por ejemplo el tampón
glicina, el tampón KCl-ácido bórico-NaOH, el tampón
carbonato, el tampón CHES (ácido
2-(N-ciclohexilamino)etanosulfónico), el
tampón CAPSO (ácido
3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1-propanosulfónico),
el tampón AMP
(2-amino-2-metil-1-propanol),
el tampón CAPS (ácido
3-(ciclohexilamino)-1-propanosulfónico).
A continuación, la solución de solvente que contiene la
aloe-emodina se somete a una segunda etapa de
partición líquido-líquido con una solución acuosa
alcalina. Se ajusta el pH de la solución acuosa a un valor de pH
superior a 11 con una base orgánica. La base orgánica puede ser un
hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico.
La extracción líquido-líquido
puede ser, por ejemplo, una extracción
líquido-líquido por lotes o una extracción
líquido-líquido en continuo. En el caso de que dicha
extracción líquido-líquido sea una extracción
líquido-líquido por lotes, preferentemente se
repite hasta obtener aloe-emodina que presente el
grado de pureza requerido. En el caso de que la extracción
líquido-líquido sea una extracción
líquido-líquido en continuo, preferentemente es
prolongada hasta obtener aloe-emodina que presente
el grado de pureza requerido. En una forma de realización preferida
de la presente invención, la extracción
líquido-líquido es una extracción
líquido-líquido continua.
Ventajosamente, el solvente de extracción puede
recuperarse y reciclarse para el uso posterior en el procedimiento
de extracción.
Tras la extracción
líquido-líquido puede realizarse un tratamiento
convencional de la fase acuosa para aislar la
aloe-emodina pura. Esto puede comprender, por
ejemplo, acidificar la fase acuosa básica que contiene
aloe-emodina con un ácido inorgánico, tal como
ácido hidroclórico, para precipitar la aloe-emodina,
la filtración, el lavado con agua purificada y el secado de la
aloe-emodina.
La aloe-emodina obtenido según
el procedimiento de la presente invención presenta un grado de
pureza de 95% o más, generalmente de entre aproximadamente 98,0% y
99,5%.
Según una forma de realización de la presente
invención, puede oxidarse la aloe-emodina producido
mediante la oxidación anteriormente indicada de la aloína, para
obtener rheína, representada mediante la fórmula (III)
siguiente:
La aloe-emodina se oxida
ventajosamente en un medio oxidante sin cromo. La etapa de oxidación
de la aloe-emodina en rheína en un medio oxidante
sin cromo puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos, por
ejemplo tal como se describe en el documento EP 0 928 781 A1,
Laboratoire Medidom S.A. El medio oxidante sin cromo puede
comprender una al de ácido nitroso, en particular una sal
inorgánica, tal como sales de metales alcalinos o
alcalino-térreos, por ejemplo nitrito sódico,
nitrito potásico o nitrito de calcio. Preferentemente se utiliza
nitrito sódico.
El medio de reacción preferentemente comprende
un ácido, por ejemplo un ácido mineral, en particular un ácido
mineral fuerte, tal como ácido sulfúrico o ácido bórico, o
alternativamente un ácido carboxílico, posiblemente halogenado, tal
como ácido acético, ácido tricloroacético, o un ácido sulfónico, tal
como ácido metanosulfónico. El medio oxidante sin cromo comprende
preferentemente nitrito sódico disuelto en ácido sulfúrico,
opcionalmente con la adición de ácido bórico.
La oxidación puede llevarse a cabo, por ejemplo,
mediante la adición lenta de aloe-emodina al medio
oxidante sin cromo que comprende, por ejemplo, nitrito sódico
disuelto en ácido sulfúrico, o nitrito sódico disuelto en ácido
sulfúrico y ácido bórico, para obtener la rheína cruda.
En una forma de realización preferida, el medio
oxidante sin cómo que comprende nitrito sódico disuelto en ácido
sulfúrico, y opcionalmente ácido bórico, se caliente a una
temperatura comprendida en el intervalo de entre 80ºC y 160ºC, y
más preferentemente en el intervalo de entre 110ºC y 130ºC, antes de
la adición de la aloe-emodina.
El tiempo de reacción dependerá de las
condiciones de reacción y habitualmente se encuentra comprendido en
el intervalo de entre 2 y 4 horas.
Tras la reacción de oxidación puede llevarse a
cabo un tratamiento convencional de la mezcla de reacción para
aislar la rheína cruda. Este tratamiento puede comprender, por
ejemplo, verter la mezcla de reacción en agua destilada a 2ºC para
precipitar la rheína, filtrar la rheína, lavar la rheína con agua
destilada a 2ºC y secar la rheína.
La pureza de la rheína obtenida mediante la
oxidación sin cromo de la aloe-emodina depende de la
pureza de la aloe-emodina de partida. La rheína
obtenida mediante el procedimiento de oxidación sin cromo
anteriormente indicado según la invención, a partir de la
aloe-emodina preparada mediante la oxidación de la
aloína según el procedimiento de la presente invención, presenta un
grado de pureza de aproximadamente 90% a 95%.
Con el fin de eliminar todos los residuos de
aloe-emodina y otros contaminantes, la rheína
obtenida mediante el procedimiento de oxidación anteriormente
indicado se somete a una etapa de purificación.
Esta etapa de purificación ventajosamente
comprende purificar la rheína mediante partición
líquido-líquido entre un solvente orgánico apolar
aprótico que no es miscible en agua y una fase acuosa que presenta
un pH comprendido en el intervalo de entre 7,5 y 11. En una forma
de realización preferida de la presente invención, el pH se
encuentra comprendido en el intervalo de entre 9 y 9,5.
En la etapa de purificación, la rheína obtenida
mediante la oxidación de la aloe-emodina en primer
lugar preferentemente se introduce en agua para obtener una
solución acuosa que contiene rheína. Preferentemente, la solución
acuosa contiene 10 mg de rheína por cada 1 ml de agua.
Tras la disolución de la rheína en agua, se
ajusta el pH de la solución acuosa que contiene rheína a un valor
de pH comprendido en el intervalo de entre 9 y 9,5 con una base
inorgánica. La base inorgánica puede ser, por ejemplo, un hidróxido
de metal alcalino, tal como hidróxido sódico o hidróxido de potasio.
En una forma de realización particularmente preferida de la
presente invención, dicha base inorgánica es hidróxido sódico, y
más preferentemente hidróxido sódico 5 M.
La solución acuosa que contiene rheína y que
presenta un pH comprendido en el intervalo de entre 9 y 9,5 se
somete a una extracción líquido-líquido con un
solvente orgánico apolar aprótico que no es miscible en agua. El
solvente orgánico apolar aprótico que no es miscible en agua puede
ser, por ejemplo, tolueno, diclorometano, hexano, heptano, pentano,
éter, tetrahidrofurano (THF). En una forma de realización
particularmente preferida, dicho solvente orgánico apolar aprótico
que no es miscible en agua es tolueno o diclorometano.
La extracción líquido-líquido
puede ser, por ejemplo, una extracción
líquido-líquido por lotes o una extracción
líquido-líquido en continuo. En el caso de que dicha
extracción líquido-líquido sea una extracción
líquido-líquido por lotes, preferentemente se
repite hasta obtener rheína que presente el grado de pureza
requerido. En el caso de que la extracción
líquido-líquido sea una extracción
líquido-líquido en continuo, preferentemente se
continúa hasta obtener rheína que presente el grado de pureza
requerido. El grado de pureza requerido de rheína dependerá del uso
posterior de la misma.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, la extracción líquido-líquido es
una extracción líquido-líquido en continuo que se
continúa hasta que la rheína contiene menos de 2 ppm de
aloe-emodina (HPLC).
Tras la extracción
líquido-líquido en continuo se lleva a cabo un
tratamiento convencional de la fase acuosa para aislar rheína pura.
Este tratamiento puede comprender, por ejemplo, acidificar la fase
acuosa que contiene rheína pura hasta pH 1 con un ácido inorgánico,
por ejemplo ácido hidroclórico, con el fin de precipitar la rheína,
filtrar la rheína, lavar la rheína con agua destilada a 2ºC y secar
la rheína.
En caso necesario, la rheína producida de esta
manera puede acetilarse adicionalmente según una etapa opcional de
acetilación para obtener diacereína, tal como se representa mediante
la fórmula (IV) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La acetilación de la rheína puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de la rheína con un reactivo acetilante
que puede ser seleccionado de entre los conocidos por el experto en
la materia. Sin embargo, en una forma de realización preferida, el
agente acetilante es el anhídrido acético.
La acetilación puede llevarse a cabo en diversos
solventes orgánicos con la condición de que sean inertes, o en
cualquier caso compatibles con las condiciones de reacción, tal como
ácido acético glacial. Sin embargo, en una forma de realización
preferida, se utiliza anhídrido acético como el solvente de
reacción.
La acetilación de la rheína con anhídrido
acético preferentemente se lleva a cabo en presencia de un ácido
como catalizador. En una forma de realización preferida, dicho ácido
utilizado como catalizador es el ácido sulfúrico.
La acetilación de la rheína con anhídrido
acético preferentemente se lleva a cabo a una temperatura de entre
20ºC y 50ºC, más preferentemente de entre 30ºC y 40ºC, durante 3 a 6
horas, todavía más preferentemente durante 4 a 5 horas.
Tras la reacción de acetilación habitualmente se
lleva a cabo un tratamiento convencional de la mezcla de reacción
para aislar diacereína. Este tratamiento puede comprender, por
ejemplo, verter la mezcla de reacción en agua destilada a 4ºC,
filtrar la diacereína, lavar la diacereína con agua destilada y
secar la diacereína. En caso necesario, la diacereína puede
purificarse adicionalmente mediante recristalización en un solvente,
tal como etanol, acetona o isopropanol, o cualquier otro solvente
apropiado.
Según el procedimiento de la presente invención,
puede prepararse la aloe-emodina a partir de aloína
sin necesidad de reactivos metálicos, o de otras sustancias tóxicas
o perjudiciales, y sin necesidad de complejos procedimientos de
purificación para eliminar iones metálicos residuales. Según el
procedimiento descrito en la presente memoria, puede obtenerse
aloe-emodina a partir de aloína con un buen
rendimiento y nivel de pureza.
El procedimiento según la invención también
resulta económico debido a que la aloína cruda puede utilizarse
como el material de partida, y pueden utilizarse reactivos y
solventes económicos en el procedimiento. Además, el procedimiento
resulta fácil de llevar a cabo a una escala industrial.
Según una forma de realización de la presente
invención, la rheína y la diacereína pueden obtenerse ventajosamente
a partir de aloína sin llevar a cabo oxidación con cromo, y sin
utilizar reactivos o solventes tóxicos o perjudiciales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida, reactivos y solventes
utilizados en las síntesis siguientes son todos productos
disponibles, tal como se especifica a continuación:
- -
- aloína cruda: proporcionada por Aloven (Braquismeto, Venezuela); pureza: 30% a 50%.
- -
- Etilenglicol: proporcionado por Schweizerhall AG (Basel); pureza: 99,90% en peso.
- -
- Diclorometano: proporcionado por Schweizerhall AG (Basel); pureza: 98% a 100%.
- -
- Etanol: proporcionado por Schweizerhall AG (Basel); pureza: 98%.
- -
- Tolueno: proporcionado por Schweizerhall AG (Basel); pureza: 100%.
- -
- Ácido nítrico al 65%: proporcionado por Fluka AG (Buchs).
- -
- Ácido bórico: proporcionado por Fluka AG (Buchs); pureza: 99,5%.
- -
- Nitrito sódico: proporcionado por Merck (Darmstadt, Alemania); pureza: 99,0%.
- -
- Ácido sulfúrico: proporcionado por Merck (Darmstadt, Alemania); pureza: 95% a 97%.
- -
- Hidróxido sódico: proporcionado por Fluka AG (Buchs); pureza: 98%.
- -
- Anhídrido acético: proporcionado por Fluka AG (Buchs); pureza: 99,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disolvió aloína cruda (72 gramos que
contenían 39% de aloína pura) en etilenglicol (250 ml). La solución
se vertió en un reactor de un litro y se calentó a 120ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. Tras alcanzar la temperatura de 120ºC, se
añadió HNO_{3} (7,58 g) diluido en etilenglicol (50 ml) durante 20
minutos. A continuación, se introdujo en el reactor gas oxígeno a
un caudal de 4 l/min con un burbujeador. Se extrajeron muestras cada
hora del reactor y se analizaron mediante HPLC para determinar el
grado de completitud de la reacción. Tras 6 horas, se había
completado la reacción. Bajo estas condiciones, la tasa de
conversión de aloína en aloe-emodina fue del
61%.
A continuación, se llevó a cabo el aislamiento
de la aloe-emodina mediante el vertido sucesivo de
la mezcla de reacción en agua, extracción de la
aloe-emodina con tolueno o diclorometano,
evaporación del tolueno o diclorometano, secado de la
aloe-emodina (pureza: 50%), precipitación de la
aloe-emodina en etanol, filtración de la
aloe-emodina y secado de la
aloe-emodina para obtener
aloe-emodina de una pureza de entre 95% y 98%. El
rendimiento se encontraba comprendido en el intervalo de entre 75% y
95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno se disolvió
aloína cruda (3,24 kg, que contenían 36% de aloína pura) en
etilenglicol (13,5 litros). Bajo agitación continua se añadieron
170 g de ácido nítrico (disuelto en etilenglicol) durante
5 minutos. Se calentó la solución a una temperatura de 105ºC. A
continuación, se sacó el nitrógeno mediante la introducción de un
flujo de oxígeno durante 10 minutos. A continuación se presurizó el
reactor introduciendo oxígeno a una presión de 1,5 bares, presión
absoluta. Se mantuvo la presión de oxígeno a 1,5 bares de presión
absoluta durante 5 horas. A continuación, se despresurizó el reactor
hasta la presión ambiental y se enfrió hasta la temperatura
ambiente. Bajo estas condiciones, la tasa de conversión de la aloína
en aloe-emodina fue del 80%.
A continuación, se llevó a cabo el aislamiento
de la aloe-emodina. La mezcla de reacción que
contenía la aloe-emodina se pasó a través de una
prensa de filtro de acero inoxidable bajo presión (8 bares absolutos
durante 1 hora). A continuación se lavó la torta del filtro con
medio volumen (7 l) de etilenglicol bajo presión (8 bares absolutos
durante 7 a 8 horas), seguido de agua purificada (8 bares de presión
absoluta durante 2 horas), tampón glicina (0,1 M a pH 10) durante
20 minutos a 8 bares de presión absoluta y agua purificada (10
minutos a 8 bares de presión absoluta). A continuación, la torta
del filtro se secó parcialmente mediante soplado con nitrógeno a 11
bares de presión absoluta.
A continuación, se pasó cloruro de metilo a
través de la torta del filtro de modo continuo para extraer la
aloe-emodina. Se añadió solución de cloruro de
metileno a una solución acuosa tamponada con glicina 0,1 M a pH 10,
y se separaron los líquidos utilizando una centrífuga
líquido-líquido. Se recirculó en continuo solución
de tampón hasta la saturación, después de lo cual se fue añadiendo
constantemente tampón fresco y retirando tampón saturado
constantemente para mantener una concentración estable dentro del
recipiente de reacción. A continuación, se añadió solución de
cloruro de metileno, que todavía contenía
aloe-emodina, a una solución acuosa que contenía
NaOH 1 M, y los líquidos se separaron utilizando una centrífuga
líquido-líquido. Se recirculó en continuo solución
de NaOH que contenía la aloe-emodina hasta la
saturación; tras la saturación se fue añadiendo constantemente
solución nueva de NaOH 1 M y se fue retirando constantemente
solución saturada de NaOH con la aloe-emodina y se
recogió en otro sitio, manteniendo de esta manera una concentración
estable dentro del recipiente de reacción.
A continuación, se precipitó la solución de
aloe-emodina en NaOH mediante la adición de ácido
hidroclórico. Se precipitaron agujas finas de color naranja de
aloe-emodina al reducir el pH a un valor inferior a
1. A continuación se filtró el precipitado, se lavó con agua
purificada y se secó con nitrógeno caliente. La pureza de la
aloe-emodina obtenida era del 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó medio oxidante mediante la disolución
de nitrito sódico (255 g) en ácido sulfúrico (1,2 l). El medio
oxidante se calentó a 120ºC y después se añadió lentamente
aloe-emodina (100 g) al mismo. Tras completarse la
reacción de oxidación (3 horas), la mezcla de reacción se vertió en
agua destilada (7,2 l) a 2ºC para precipitar la rheína, y se filtró
y se secó la misma. Se obtuvo rheína que presentaba un grado de
pureza de entre 90% y 95% con un rendimiento superior al 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
La rheína cruda obtenida en el Ejemplo 3 se
introdujo en agua para obtener una solución que presentaba una
concentración de rheína de 10 mg/ml. Se ajustó el pH a un valor de
entre 9 y 9,5 con hidróxido sódico 5 M. La fase acuosa básica
obtenida se extrajo continuamente con diclorometano hasta alcanzar
un grado satisfactorio de pureza (<2 ppm de
aloe-emodina, HPLC). A continuación, se añadió ácido
hidroclórico a la fase acuosa para ajustar el pH a 1 con el fin de
precipitar la rheína. La rheína precipitada se filtró, se lavó con
agua destilada a 2ºC y se secó. Se obtuvo rheína de 99,5% de pureza
con un rendimiento de entre 90% y 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disolvió rheína purificada (90 g), obtenida
en el Ejemplo 4, en anhídrido acético (6,48 l) y la solución se
enfrió a 0ºC. A continuación, se añadió a la misma ácido sulfúrico
(64,8 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 30ºC. Tras
completarse la reacción (4 a 5 horas), la mezcla de reacción se
vertió en agua destilada a 4ºC y la diacereína precipitada se
filtró, se lavó con agua destilada y se secó. Se obtuvo diacereína
con un rendimiento superior al 90%. La diacereína se recristalizó
en etanol. La diacereína obtenida presentaba una pureza superior al
98%.
Claims (17)
1. Procedimiento para la preparación de
aloe-emodina a partir de aloína, que comprende
oxidar aloína mediante tratamiento de aloína disuelta en un alcohol
polihídrico con un gas que contiene oxígeno, en presencia de un
ácido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el alcohol polihídrico se selecciona de entre etilenglicol y
propilenglicol.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que la aloína se disuelve en el alcohol polihídrico a una
concentración de hasta 70% p/v.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la aloína es aloína cruda extraída
de plantas, que presenta una pureza superior a 1%.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que se lleva a cabo la oxidación a
una temperatura comprendida entre 100ºC y 120ºC en una atmósfera
oxigenada.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el ácido se selecciona de entre
ácido nítrico y ácido sulfúrico.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el gas que contiene oxígeno se
selecciona de entre gas de oxígeno o aire.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que comprende además purificar y aislar la
aloe-emodina.
9. Procedimiento para la preparación de rheína o
de diacereína a partir de aloína, que incluye las etapas
siguientes:
- a)
- preparación de aloe-emodina a partir de aloína según el procedimiento según la reivindicación 1,
- b)
- oxidación de la aloe-emodina mediante tratamiento con un medio oxidante sin cromo con el fin de obtener rheína,
- c)
- purificación de la rheína obtenida en la etapa b),
- d)
- opcionalmente acetilación de la rheína obtenida en la etapa c), utilizando un agente acetilante para obtener diacereína.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que en la etapa c) la purificación de rheína incluye llevar a
cabo una partición líquido-líquido entre un solvente
orgánico aprótico apolar que no es miscible en agua y una fase
acuosa.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la fase acuosa presenta un pH comprendido en el intervalo de
7,5 a 11.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en el que, en la etapa b) el medio oxidante
sin cromo incluye el nitrito sódico.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el medio oxidante comprende además ácido bórico disuelto en
ácido sulfúrico.
14. Procedimiento según la reivindicación 12 ó
13, en el que en la etapa b), se lleva a cabo la oxidación a una
temperatura de 110ºC a 130ºC.
15. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que el solvente orgánico aprótico apolar que no es miscible en
agua se selecciona de entre tolueno y diclorometano.
16. Procedimiento según la reivindicación 10 ó
15, en el que dicha purificación mediante partición
líquido-líquido incluye llevar a cabo una
extracción líquido-líquido en continuo.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 16, en el que, en la etapa d), el agente
acetilante es el anhídrido acético.
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