UA123046C2 - Спосіб одержання діосміну - Google Patents
Спосіб одержання діосміну Download PDFInfo
- Publication number
- UA123046C2 UA123046C2 UAA201707326A UAA201707326A UA123046C2 UA 123046 C2 UA123046 C2 UA 123046C2 UA A201707326 A UAA201707326 A UA A201707326A UA A201707326 A UAA201707326 A UA A201707326A UA 123046 C2 UA123046 C2 UA 123046C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sodium
- potassium
- halogen
- stage
- hydroxide
- Prior art date
Links
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 89
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 title claims abstract description 75
- GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone 7-O-rutinoside Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229960004352 diosmin Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N diosmin Natural products COc1ccc(cc1)C2=C(O)C(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(C)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 claims abstract description 45
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 claims abstract description 45
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 claims abstract description 45
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 26
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 123
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical group [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 57
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 51
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 41
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical group [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 19
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 claims description 19
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 17
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 17
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 17
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 15
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 14
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 12
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 10
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 10
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- BHDAXLOEFWJKTL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O BHDAXLOEFWJKTL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229940045872 sodium percarbonate Drugs 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 8
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L Calcium iodide Chemical compound [Ca+2].[I-].[I-] UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910001640 calcium iodide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940046413 calcium iodide Drugs 0.000 claims description 7
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 iodine or bromine Chemical class 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N benzo-gamma-pyrone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 4
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 238000009840 oxygen flask method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012855 volatile organic compound Substances 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000009841 combustion method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005831 deiodination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229930182486 flavonoid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000007955 flavonoid glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до способу одержання діосміну з гесперидину. Спосіб включає окиснення ацильованого гесперидину йодом або бромом у середовищі С2-С4карбонової кислоти та наступну обробку неорганічною основою з частковою нейтралізацією кислого середовища. Спосіб дозволяє одержати діосмін з низьким вмістом йоду або брому, виключаючи використання органічних розчинників.
Description
Область техніки
Даний винахід відноситься до способу одержання діосміну, який являє собою фармакологічно активний флавоноїд.
Рівень техніки
Діосмін являє собою міжнародну непатентовану назву, привласнену продукту 7-(6-О-(6- деокси-а-ІЇ -маннопіранозил)-В-ЮО-глюкопіранозил|окси-5-гідрокси-2-(3-гідроскси-4-метоксифеніл)- 4Н-1-бензопіран-4-ону (СА 520-27-4), який має наступну хімічну структуру: он о о о) о) рай С но Е он он он о он
Діосмін являє собою флавоноїдний глікозид, що зустрічається у природі, який може бути отриманий з різноманітних рослинних джерел.
Діосмін використовують у терапії внаслідок його фармакологічної активності в якості флеботонічного та захищаючого судини засобу, і, таким чином, він показаний, наприклад, для лікування хронічної венозної недостатності.
У промисловості діосмін зазвичай одержують, починаючи з флавоноїду гесперидину, який є загальнодоступним шляхом екстракції з плодів цитрусових.
У структурному відношенні єдина відмінність діосміну від гесперидину являє собою подвійний зв'язок між атомами вуглецю 2 і З у центральному кільці бензопіран-4-ону, і, таким чином, гесперидин має наступну хімічну структуру: он о о (о); о п вове но Е он он он о он
Таким чином, для одержання діосміну з гесперидину цей простий зв'язок повинен бути окиснений до подвійного зв'язку.
У документах попереднього рівня техніки описаний ряд способів перетворення гесперидину в діосмін, які Є підхоДдяЩИМИ для здійснення у промисловості. Основу більшості із зазначених способів становить використання галогенів, а саме йоду або брому, для здійснення стадії окиснення; як правило, для одержання подвійного зв'язку використовують механізм галогенування/дегідрогалогенування.
Іноді гідроксильні групи гесперидину повинні бути захищені до здійснення стадії галогенування/дегідрогалогенування.
Одна з основних проблем, яка зустрічається в таких способах, полягає в тому, що потрібно
Зо приділяти особливу увагу видаленню йодованих або бромованих проміжних або побічних продуктів, що утворюються протягом процесу, таким чином, щоб одержувати діосмін з прийнятним рівнем чистоти згідно з вимогами, наприклад, в європейській фармакопеї, де максимальний допустимий вміст йоду становить 1000 частин на мільйон (0,1 Об).
У способах, описаних до цього часу, для видалення йоду або брому завжди потрібне основне середовище, за допомогою обробки водно-спиртовими лужними розчинами або, в якості альтернативи, органічними основами, такими як морфолін або піридин.
Таким чином, наприклад, у патентній заявці ФРН Мо ОЕ 2602314-А1їЇ описаний спосіб одержання діосміну, в якому гесперидин спочатку ацетилюють, використовуючи оцтовий ангідрид, щоб захистити гідроксильні групи. Отриманий ацетильований гесперидин виділяють та потім окиснюють за допомогою обробки бромом у розчиннику, такому як етилацетат, етиленхлорид або оцтова кислота. Кінцеві стадії дегідробромування та деацетилювання здійснюються у водно-спиртовому лужному розчині, а саме за допомогою обробки сумішшю метанолу та водного розчину гідроксиду натрію. Отриманий таким чином неочищений діосмін перекристалізовують, наприклад, розчиняючи його в розчині гідроксиду натрію в суміші води/метанолу/піридину, а потім підкисляючи оцтовою кислотою з осадженням діосміну.
У патентній заявці Іспанії Мо Е5 440427 описаний спосіб, у якому гесперидин також спочатку ацетилюють оцтовим ангідридом, використовуючи піридин як каталізатор, а потім бромуючи його М-бромсукцинімідом в оцтовій кислоті й у присутності бензоїлпероксиду. Кінцеві стадії дегідробромування та деацетилювання також здійснюють за допомогою обробки водно- спиртовим лужним розчином, використовуючи суміш етанолу та водного розчину гідроксиду натрію.
В якості альтернативи, у патенті Італії Ме 1150612-8 запропоноване використання каталізатора міжфазного переносу для досягнення повного дегідробромування та деацетилювання з використанням більше м'яких умов. Таким чином, згідно із зазначеним способом, ацетильований гесперидин спочатку бромують бромом в 1,2-дихлоретані, а потім стадію дегідробромування та деацетилювання здійснюють у двофазній системі бензол/вода або толуол/вода, використовуючи сульфат н-тетрабутиламонію в якості каталізатора міжфазного переносу.
Інші способи, описані у документах попереднього рівня техніки, відносяться до одержання діосміну за допомогою галогенування/дегідрогалогенування незахищеного гесперидину в ході здійснення реакції в слабоосновному органічному розчиннику, переважно у піридині, як описано у патенті ФРН Мо СЕ 2740950-А1.
Аналогічним чином, у патентній заявці Бельгії Мо ВЕ 904614-А1 описано, що, в якості альтернативи використанню піридину як розчинника, сгесперидин можна йодувати, використовуючи інертний органічний розчинник, такий як диметилформамід або диметилсульфоксид, але містить певну кількість основи, що дозволяє видаляти йод.
У міжнародній патентній заявці Мо М/О 00/11009-А2 описаний спосіб одержання діосміну з низьким вмістом йоду за допомогою реакції гесперидину з йодом у піридині, що містить у каталітичних кількостях мінеральну основу, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію або карбонат кальцію. Вміст залишкового йоду можна все-таки знижувати за допомогою обробки кінцевого продукту морфоліном.
Таким чином, незважаючи на різні альтернативи, запропоновані до цього часу в техніці, все- таки є проблематичним одержання діосміну, зокрема, його одержання з низьким вмістом йоду та/або брому з використанням економічного способу, здійсненого у промисловому масштабі.
Зокрема, так чи інакше, у всіх запропонованих способах потрібне значне використання різних органічних розчинників, і, таким чином, отриманий діосмін неминуче містить залишкові органічні розчинники, які не є бажаними для його використання як лікарський засіб. Крім того, промислове використання органічних розчинників завжди є проблематичним, оскільки вони роблять значний вплив на навколишнє середовище, а також потенційний ризик професійних захворювань працівників, не вважаючи збільшення виробничих витрат.
Таким чином, була би бажаною розробка альтернативного способу одержання діосміну високої чистоти, зокрема, з низьким вмістом йоду та/або брому, з виключенням використання органічних розчинників.
Об'єкт винаходу
Об'єктом даного винаходу є спосіб одержання діосміну.
Другий аспект даного винаходу відноситься до діосміну, який одержують таким способом.
Докладний опис винаходу
У першому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання діосміну з гесперидину, який включає наступні стадії: а) ацилювання гесперидину ангідридом С2-Са карбонової кислоти; р) обробка суміші, одержаної на стадії а), галогеном, вибраним з йоду та брому, у водному середовищі; с) обробка суміші, одержаної на стадії Б), неорганічною основою з досягненням значення рн в інтервалі від 3,5 до 6,5; а) деацилювання ацильованого діосміну, одержаного на стадії с), за допомогою обробки неорганічною основою, зокрема, водним розчином неорганічної основи; в якому органічний розчинник не додають протягом усього процесу.
Автори даного винаходу розробили новий спосіб, який зненацька дозволяє одержати діосмін підвищеної чистоти, а саме, з низьким вмістом йоду та брому без необхідності використання органічних розчинників у ході процесу.
Спосіб згідно з даним винаходом відноситься до одержання діосміну з гесперидину.
Гесперидин являє собою звичайне найменування продукту (25)-7-(6-О-(б-деокси-а-Ї1 - бо маннопіранозил)-В-О-глюкопіранозилі|окси|-5-гідрокси-2-(3-гідроски-4-метоксифеніл)-2,3-дигідро-
4Н-1-бензопіран-4-ону (САБ 520-26-3). Гесперидин являє собою продукт природного походження, отриманий з плодів цитрусових, і є комерційно доступним з декількох джерел.
Спосіб включає початкове одержання ацильованої похідної гесперидину, який потім окиснюють за допомогою механізму галогенування/дегідрогалогенування, одержуючи ацильований діосмін, який, в остаточному підсумку, деадилюють, одержуючи діосмін. Спосіб схематично представлений на наступному кресленні, хоча проілюстровані проміжні продукти переважно не виділяються у ході процесу: он
ОО чо; о ри но оно ; «р ! но Е он ОВ оно он еспенндня осо о. и о ке: з ви косо т 9СОК дсов косо о
ОоСок ацдильованинй - тескснерилин ОосСОов я- | мч о. и о с Г ие а. й !
Ж рого» босов ох
КОСО 8 СО бсовн о восо 5
ОоСОоК ! ацильований 3-галегеногесперидни -
Осов й ї г» Й
Оси о б жк (в. т Ша І | Зах
Ж осо» Шосе ви: вОрОк Осо бров восо б сов анильований діосмін он -і і яри» що; сах що! сс
Б о с в но "он но Е он он оно
Он діосмін с К- Ме, Ебо б-р
АВ
На стадії а) способу гесперидин захищають, тобто його гідроксильні групи (ОН) перетворюють в ацильні групи (0-С2О-С.-з алкіл). Для цієї мети гесперидин реагує з ангідридом
С2о-С- карбонової кислоти (далі також називається ангідрид С2-С. карбонової кислоти), утворюючи ацильований гесперидин, і відповідна Сг2-С4. карбонова кислота вивільняється в реакційне середовище.
Ангідрид С2-С. карбонової кислоти являє собою реагент, що використовують для ацилювання гесперидину, і він діє також як єдиний розчинник на зазначеній стадії. Переважно його використовують в стехіометричній кількості, тобто молярне співвідношення ангідриду та гесперидину становить приблизно 8, таким чином, що вісім молекул ангідриду С2-Са карбонової кислоти потрібні для ацилювання восьми гідроксильних груп, що присутні у кожній молекулі гесперидину, і на зазначеній стадії витрачають практично весь використовуваний ангідрид С2-С4 карбонової кислоти, одержуючи ацильований гесперидин і Со-С. карбонову кислоту. Якщо, в остаточному підсумку, залишається невелика кількість непрореагувавшого ангідриду С2-С4 карбонової кислоти, він гідролізується до С2-С4 карбонової кислоти у водному середовищі на наступних стадіях.
Для реакції ацилювання на стадії а) переважно використовують каталізатор. Каталізатор переважно вибирають з ацетату натрію й ацетату калію. В якості каталізатора переважніше використовують ацетат калію.
Каталізатор переважно використовують у молярному співвідношенні, що становить від 0,1 до 1 по відношенню до гесперидину.
Ангідрид С2-Са карбонової кислоти вибирають з оцтового ангідриду, пропіонового ангідриду, масляного ангідриду та їх сумішей. У переважному варіанті реалізації даного винаходу використовують оцтовий ангідрид. Відповідно до зазначеного переважного варіанта реалізації, одержують ацетильований гесперидин, і оцтова кислота вивільняється в реакційне середовище.
Реакцію здійснюють при температурі, яка переважно становить від 90"С до 1507 і переважніше становить від 110 "С до 140 "с.
Здійснення реакції відбувається при перемішуванні протягом часу, що переважно становить від 0,25 год. до 6 год. і переважніше становить від 0,5 год. до З год.
Зо Потім реакційну суміш переважно охолоджують до температури нижче 90 "С, яка переважно становить від 30 "С до 90 "с.
На стадії б) процесу реакційну суміш, одержану на стадії а), без виділення ацильованого гесперидину, безпосередньо обробляють галогеном, вибраним з йоду та брому. Галогеновий реагент переважно використовують у водному середовищі, зокрема, у воді в якості розчинника.
На зазначеній стадії адцильований гесперидин окиснюють до ацильованого діосміну за допомогою механізму галогенування та дегідрогалогенування. Таким чином, за допомогою реакції з молекулярним галогеном (Хг), таким як молекулярний йод (Іг) або молекулярний бром (Віг), атом галогену спочатку приєднується у положенні З ацил гесперидину, і після цього подвійний зв'язок утворюється за допомогою вивільнення галогеноводню (йодоводень НІ або бромоводень НвВУГг), і, таким чином одержують ацильований діосмін.
Відповідно до одного варіанта реалізації, галоген, який використовують на стадії р), можна додавати у формі молекулярного галогену (Хг). Переважно галоген використовують у стехіометричній кількості.
Відповідно до ще одного варіанта реалізації, може бути використаний попередник галогену, а саме галогенід лужного металу або галогенід лужноземельного металу, який окиснюється в реакційному середовищі окиснювачем, таким чином, що молекулярний галоген (Хг2) утворюється на місці застосування. Попередник галогену можна додавати у стехіометричній кількості, і окиснювач використовують у стехіометричній кількості. Молекулярний галоген потім утворюється на місці застосування у стехіометричній кількості.
Відповідно до ще одного варіанта реалізації молекулярний галоген використовують у каталітичній кількості, і окиснювач використовують у стехіометричній кількості. Згідно із зазначеним варіантом реалізації, галогеноводень, що вивільняється (за допомогою дегідрогалогенування ацильованого З-галогеногесперидину) знову окиснюється /- до молекулярного галогену та повторно використовується в реакції.
Відповідно до ще одного варіанта реалізації, галогенід використовують у каталітичній кількості, і окиснювач використовують у стехіометричній кількості. Згідно із зазначеним варіантом реалізації, каталітичну кількість молекулярного галогену одержують на місці застосування, і галогеноводень, що вивільняється (за допомогою дегідрогалогенування ацильованого З-галогеногесперидину) знову окиснюється до молекулярного галогену та бо повторно використовується в реакції.
Вираження "каталітична кількість" при використанні у даному документі означає від 0,01 до 0,2 моль на 1 моль ацильованого гесперидину.
Вираження "стехіометрична кількість" при використанні у даному документі означає від 0,8 до 1,2 моль і переважно від 0,9 до 1,1 моль на 1 моль ацильованого гесперидину.
Коли використовується попередник галогену, його переважно вибирають з групи, що складається з йодиду натрію (МаїЇ), йодиду калію (КІ), йодиду кальцію (Саї!г»), йодиду магнію (Маоїг), броміду натрію (МаВг), броміду калію (КВг), броміду кальцію (СаВгг), броміду магнію (МоВгг) та їх сумішей; переважніше вибирають йодид натрію, йодид калію, бромід натрію та бромід калію. Використання попередника галогену має перевагу, яка полягає в тому, що галогеноводень, який вивільняється при утворенні подвійного зв'язку, може повторно окиснюватися окиснювачем до молекулярного галогену, який може повторно використовуватися в реакції.
У варіанті реалізації даного винаходу галоген, який використовують на стадії Б), являє собою йод (Іг). У більше переважному варіанті реалізації використовується попередник галогену, вибраний з йодиду натрію, йодиду калію, йодиду кальцію, йодиду магнію та їх сумішей, переважно вибраний з йодиду натрію, йодиду калію та їх сумішей, який утворює йод іп 5йи.
Відповідно до ще одного варіанта реалізації даного винаходу, галоген, який використовують на стадії р), являє собою бром (Вгг). У більше переважному варіанті реалізації використовується попередник галогену, вибраний з броміду натрію, броміду калію, броміду кальцію, броміду магнію та їх сумішей, переважно вибраний з броміду натрію, броміду калію та їх сумішей, який утворює бром іп 5йи.
Окиснювач, який може бути використаний на стадії Б) даного винаходу, переважно вибирають з групи, що складається з пероксиду водню, перкарбонату натрію, перкарбонату калію, перборату натрію, перборату калію, перманганату натрію, перманганату калію, дихромату натрію, дихромату калію та їх гідратів. Таким чином, наприклад, перкарбонат калію зазвичай доступний як моногідрат (К2СгОв'НгО); перборат натрію зазвичай доступний у гідратованій формі як моногідрат (МаВОз'НегО), тригідрат (МаВОзЗНгО) або тетрагідрат (мавОз:4Н2О); перборат калію зазвичай доступний у формі моногідрату (2КВОз:НгО);
Зо перманганат натрію зазвичай доступний у гідратованій формі, як моногідрат (МаМпО-: Н2гО) або тригідрат (МаМмМпО.: ЗНО); і дихромат натрію зазвичай доступний як дигідрат (МагСі2О72НгО); таким чином, всі вони являють собою підходящі окиснювачі в гідратованих формах для стадії
Б). Перкарбонат натрію (Маг2СбОз:3/2Н202) являє собою аддукт карбонату натрію та пероксиду водню.
Окиснювач переважно використовують в еквівалентній кількості від 1 до 1,5 моль на 1 моль ацильованого гесперидину.
У переважному варіанті реалізації даного винаходу окиснювач на стадії Б) являє собою пероксид водню.
Коли окиснювач являє собою пероксид водню, його переважно додають у формі водного розчину, що переважніше має концентрацію в інтервалі від З до 50 95, переважніше в інтервалі від 4 до 30 95, де процентні величини являють собою масові співвідношення.
В ще одному переважному варіанті реалізації даного винаходу окиснювач на стадії Б) вибирають з перкарбонату натрію, перкарбонату калію, перборату натрію, перборату калію та їх гідратів, переважно вибирають з перборату натрію, перборату калію та їх гідратів, переважніше окиснювач являє собою перборат натрію або відповідні гідрати.
Переважно сильну мінеральну кислоту також додають на стадії р) разом з окиснювачем і галогеном. Сильну мінеральну кислоту переважно вибирають з хлористоводневої кислоти, азотної кислоти або сірчаної кислоти. Сірчана кислота є переважною. Сильну мінеральну кислоту переважно використовують у співвідношенні від 0,001 до 0,01 моль на 1 моль ацильованого гесперидину.
Реакцію на стадії р) переважно здійснюють в умовах дефлегмації.
На стадії с) способу реакційну суміш, одержану на стадії 5), обробляють неорганічною основою з досягненням значення рН в інтервалі від 3,5 до 6,5. Неорганічну основу можна додавати у водну реакційну суміш у твердій формі або у водному розчині.
Неорганічну основу на стадії с) переважно вибирають з гідроксиду лужного металу, гідроксиду лужноземельного металу, карбонату лужного металу, карбонату лужноземельного металу, бікарбонату лужного металу та бікарбонату лужноземельного металу, переважно вибирають з групи, що складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату кальцію, карбонату магнію, їх бо гідратів та їх сумішей.
У варіанті реалізації даного винаходу неорганічну основу на стадії с) вибирають з групи, що складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію та їх сумішей, переважно вибирають гідроксид натрію, гідроксид калію та відповідні суміші, і більше переважним є гідроксид калію.
Відповідно до ще одного варіанта реалізації даного винаходу, неорганічну основу на стадії с) вибирають з групи, що складається з карбонату натрію, карбонату калію, карбонату кальцію, карбонату магнію, їх гідратів та їх сумішей, переважно вибирають карбонат натрію, карбонат калію, відповідні гідрати та відповідні суміші, переважніше карбонат натрію або відповідні гідрати.
На стадії с) сильнокисле середовище реакційної суміші, одержаної на стадії р), частково нейтралізують до досягнення значення рнН, що становить від 3,5 і 6,5, переважно становить від 4,0 до 6,0 і ще переважніше становить від 4,5 до 5,5.
Зазначену обробку здійснюють при температурі, яка переважно становить від 90 "С до 125 "С, переважніше становить від 100 "С до 120 "С, протягом часу, що переважно становить від 0,5 до 10 годин, переважніше становить від 1 до 8 годин.
Було виявлено, що при використанні зазначеної обробки неорганічною основою після стадії окиснення Б), до досягнення заданого значення рН, ацильований діосмін, одержаний на зазначеній стадії процесу, має дуже низький вміст галогену, що являє собою бром або йод, залежно від галогену, який використовують на стадії окиснення б), а саме менше 1000 частин на мільйон. Таким чином, спосіб згідно з даним винаходом забезпечує ефективне дегалогенування, що являє собою дебромування або дейодування, діосміну при збереженні кислого середовища.
Цей факт виявився несподіваним, оскільки в документах рівня техніки описано, що для досягнення повного дегідрогалогенування та для зменшення вмісту йоду або брому до прийнятного рівня необхідно мати основне середовище за допомогою обробки водно- спиртовим лужним розчином або органічними основними розчинниками, такими як морфолін або піридин.
Спосіб згідно з даним винаходом виключає зазначені види наступної лужної обробки, в яких використовуються органічні розчинники.
Ко) Стадія с) даного способу, яка включає обробку неорганічною основою до досягнення заданого значення рН, вважається ключовою для досягнення повного дегалогенування ацильованого діосміну.
Дійсно, було виявлено, що після стадії 5) вміст йоду або брому в отриманому ацильованому діосміні становить приблизно 5 95, що є неприйнятно високим, і в результаті цього залишаються галогеновані проміжні продукти і/або галогеновані побічні продукти.
Після стадії с) ацильований діосмін зненацька має вміст йоду або брому менше 0,1 95.
Вміст галогену визначають потенціометричним аналізом після спалювання в кисні згідно з методами 2.2.36 (потенціометричне визначення концентрації іонів 3 використанням іоноселективних електродів) і 2.5.10 (метод спалювання в колбі з киснем), описаними у виданні 8.3 Європейської фармакопеї.
Нарешті, на стадії 4) ацильований діосмін деадилюють за допомогою обробки водним розчином неорганічної основи.
Неорганічна основа на стадії 4) може бути використана у твердій формі або у водному розчині. Неорганічну основу переважно вибирають з гідроксиду лужного металу, гідроксиду лужноземельного металу, карбонату лужного металу, карбонату лужноземельного металу, бікарбонату лужного металу та бікарбонату лужноземельного металу, переважно вибирають з групи, що складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату кальцію, карбонату магнію, їх гідратів та їх сумішей; переважніше вибирають з групи, що складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію та їх сумішей, ще переважніше вибирають з гідроксиду натрію, гідроксиду калію та їх сумішей, і ще переважніше вона являє собою гідроксид натрію.
Після додавання неорганічної основи на стадії 4) значення рН реакційного середовища становить переважно більше 11, переважніше більше 12 і ще переважніше більше 13.
Діосмін можна потім виділяти за допомогою додавання мінеральної кислоти в реакційне середовище, таким чином, що діосмін осаджується та може бути виділений за допомогою фільтрації. Мінеральна кислота переважно являє собою сірчану кислоту. Значення рн реакційного середовища після додавання мінеральної кислоти переважно становить від 6,5 до 8,5 і переважніше становить від 7,0 до 8,0.
Всі конкретні варіанти реалізації та переважні можливості, описані вище для кожної зі стадій а), Б), с) і а) способу, можуть незалежно сполучатися з усіма конкретними варіантами реалізації та переважними можливостями інших стадій. Таким чином, даний винахід включає всі можливі комбінації конкретних варіантів реалізації та переважні можливості, описані вище для кожної із зазначених стадій.
У переважному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу одержання діосміну з гесперидину, який включає наступні стадії: а) ацилювання гесперидину ангідридом С2-С4 карбонової кислоти, переважно оцтовим ангідридом;
Б) обробку суміші, одержаної на стадії а), пероксидом водню та сполукою йоду (зокрема, у каталітичних кількостях), вибраною з молекулярного йоду (Іг), йодиду натрію, йодиду калію, йодиду кальцію, йодиду магнію та їх сумішей, переважно вибраною з йодиду натрію, йодиду калію та їх сумішей, переважніше йодидом натрію; с) обробку суміші, одержаної на стадії б), неорганічною основою, вибраною з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію та їх сумішей, переважно вибраною з гідроксиду натрію, гідроксиду калію та їх сумішей, переважніше гідроксидом калію, з досягненням значення рН в інтервалі від 3,5 до 6,5, переважно в інтервалі від 4,0 до 6,0, переважніше в інтервалі від 4,5 до 5,5; а) деацилювання ацильованого діосміну, одержаного на стадії с), за допомогою обробки неорганічною основою, переважно водним розчином неорганічної основи, вибраної з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію та гідроксиду магнію, переважно вибраної з гідроксиду натрію та гідроксиду калію; в якому органічний розчинник не додають у ході всього процесу.
В ще одному переважному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу одержання діосміну з гесперидину, який включає наступні стадії: а) ацилювання гесперидину ангідридом С2-С4 карбонової кислоти, переважно оцтовим ангідридом; р) обробку суміші, одержаної на стадії а), пероксидом водню та сполукою брому (зокрема, у каталітичних кількостях), вибраною з молекулярного брому (Вгг), броміду натрію, броміду калію,
Зо броміду кальцію, броміду магнію та їх сумішей, переважно вибраною з броміду натрію, броміду калію та їх сумішей; с) обробку суміші, одержаної на стадії 5), неорганічною основою, вибраною з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію та їх сумішей, переважно вибраною з гідроксиду натрію, гідроксиду калію та їх сумішей, переважніше гідроксидом калію, з досягненням значення рН в інтервалі від 3,5 до 6,5, переважно в інтервалі від 4,0 до 6,0, переважніше в інтервалі від 4,5 до 5,5; а) деацилювання ацильованого діосміну, одержаного на стадії с), за допомогою обробки неорганічною основою, переважно водним розчином неорганічної основи, вибраної з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію та гідроксиду магнію, переважно вибраної з гідроксиду натрію та гідроксиду калію; в якому органічний розчинник не додають у ході всього процесу.
В ще одному переважному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу одержання діосміну з гесперидину, який включає наступні стадії: а) ацилювання гесперидину ангідридом С2-С4 карбонової кислоти, переважно оцтовим ангідридом; р) обробку суміші, одержаної на стадії а), окиснювачем, вибраним із перкарбонату натрію, перкарбонату калію, перборату натрію, перборату калію та їх гідратів, переважно вибраним із перборату натрію, перборату калію та їх гідратів, переважніше окиснювач являє собою перборат натрію або відповідні гідрати, і сполукою йоду (зокрема, у каталітичних кількостях),
БО вибраною з молекулярного йоду (Іг), йодиду натрію, йодиду калію, йодиду кальцію, йодиду магнію та їх сумішей, переважно вибраною з йодиду натрію, йодиду калію та їх сумішей, і переважніше йодидом натрію; с) обробку суміші, одержаної на стадії б), неорганічною основою, вибраною з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію та їх сумішей, переважно вибраною з гідроксиду натрію, гідроксиду калію та їх сумішей, переважніше гідроксидом калію, з досягненням значення рН в інтервалі від 3,5 до 6,5, переважно в інтервалі від 4,0 до 6,0, переважніше в інтервалі від 4,5 до 5,5; а) деацилювання ацильованого діосміну, одержаного на стадії с), за допомогою обробки неорганічною основою, переважно водним розчином неорганічної основи, вибраної з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію та гідроксиду магнію, переважно вибраної з гідроксиду натрію та гідроксиду калію; в якому органічний розчинник не додають у ході всього процесу.
В ще одному переважному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу одержання діосміну з гесперидину, який включає наступні стадії: а) ацилювання гесперидину ангідридом С2-С4 карбонової кислоти, переважно оцтовим ангідридом; р) обробку суміші, одержаної на стадії а), окиснювачем, вибраним із перкарбонату натрію, перкарбонату калію, перборату натрію, перборату калію та їх гідратів, переважно вибраним із перборату натрію, перборату калію та їх гідратів, переважніше окиснювач являє собою перборат натрію або відповідні гідрати, і сполукою брому (зокрема, у каталітичних кількостях), вибраною з молекулярного брому (Вгг), броміду натрію, броміду калію, броміду кальцію, броміду магнію та їх сумішей, переважно вибраною з броміду натрію, броміду калію та їх сумішей; с) обробку суміші, одержаної на стадії б), неорганічною основою, вибраною з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію та їх сумішей, переважно вибраною з гідроксиду натрію, гідроксиду калію та їх сумішей, переважніше гідроксидом калію, з досягненням значення рН в інтервалі від 3,5 до 6,5, переважно в інтервалі від 4,0 до 6,0, переважніше в інтервалі від 4,5 до 5,5; а) деацилювання ацильованого діосміну, одержаного на стадії с), за допомогою обробки неорганічною основою, переважно водним розчином неорганічної основи, вибраної з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію та гідроксиду магнію, переважно вибраної з гідроксиду натрію та гідроксиду калію; в якому органічний розчинник не додають у ході всього процесу.
У переважному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу одержання діосміну з гесперидину, який включає наступні стадії: а) ацилювання гесперидину ангідридом С2-С4 карбонової кислоти, переважно оцтовим ангідридом; р) обробку суміші, одержаної на стадії а), пероксидом водню та сполукою йоду (зокрема, у каталітичних кількостях), вибраною з молекулярного йоду (Іг), йодиду натрію, йодиду калію, йодиду кальцію, йодиду магнію та їх сумішей, переважно вибраною з йодиду натрію, йодиду калію та їх сумішей, і переважніше йодидом натрію; с) обробку суміші, одержаної на стадії б), неорганічною основою, вибраною з карбонату натрію, карбонату калію, карбонату кальцію, карбонату магнію, їх гідратів і сумішей, переважно вибраною з карбонату натрію, карбонату калію, їх гідратів і сумішей, переважніше карбонатом натрію або відповідними гідратами, з досягненням значення рН в інтервалі від 3,5 до 6,5, переважно в інтервалі від 4,0 до 6,0, переважніше в інтервалі від 4,5 до 5,5; а) деацилювання ацильованого діосміну, одержаного на стадії с), за допомогою обробки неорганічною основою, переважно водним розчином неорганічної основи, вибраної з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію та гідроксиду магнію, переважно вибраної з гідроксиду натрію та гідроксиду калію; в якому органічний розчинник не додають у ході всього процесу.
В ще одному переважному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу одержання діосміну з гесперидину, який включає наступні стадії: а) ацилювання гесперидину ангідридом С2-С4 карбонової кислоти, переважно оцтовим ангідридом; р) обробку суміші, одержаної на стадії а), пероксидом водню та сполукою брому (зокрема, у каталітичних кількостях), вибраною з молекулярного брому (Вгг), броміду натрію, броміду калію, броміду кальцію, броміду магнію та їх сумішей, переважно вибраною з броміду натрію, броміду калію та їх сумішей; с) обробку суміші, одержаної на стадії Б), неорганічною основою, вибраною з карбонату натрію, карбонату калію, карбонату кальцію, карбонату магнію, їх гідратів та їх сумішей, переважно вибраною з карбонату натрію, карбонату калію, їх гідратів та їх сумішей, переважніше карбонатом натрію або його гідратами, з досягненням значення рн в інтервалі від 3,5 до 6,5, переважно в інтервалі від 4,0 до 6,0, переважніше в інтервалі від 4,5 до 5,5; а) деацилювання ацильованого діосміну, одержаного на стадії с), за допомогою обробки неорганічною основою, переважно водним розчином неорганічної основи, вибраної з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію та гідроксиду магнію, переважно вибраної з гідроксиду натрію та гідроксиду калію; в якому органічний розчинник не додають у ході всього процесу.
В ще одному переважному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу одержання діосміну з гесперидину, який включає наступні стадії: а) ацилювання гесперидину ангідридом С2-С. карбонової кислоти, переважно оцтовим ангідридом;
Б) обробку суміші, одержаної на стадії а), окиснювачем, вибраним із перкарбонату натрію, перкарбонату калію, перборату натрію, перборату калію та їх гідратів, переважно вибраним із перборату натрію, перборату калію та їх гідратів, переважніше окиснювач являє собою перборат натрію або його гідрати, і сполукою йоду (зокрема, у каталітичних кількостях), вибраною з молекулярного йоду (Іг), йодиду натрію, йодиду калію, йодиду кальцію, йодиду магнію та їх сумішей, переважно вибраною з йодиду натрію, йодиду калію та їх сумішей, і переважніше йодидом натрію; с) обробку суміші, одержаної на стадії б), неорганічною основою, вибраною з карбонату натрію, карбонату калію, карбонату кальцію, карбонату магнію, їх гідратів та їх сумішей, переважно вибраною з карбонату натрію, карбонату калію, їх гідратів та їх сумішей, переважніше карбонатом натрію або його гідратами, з досягненням значення рн в інтервалі від 3,5 до 6,5, переважно в інтервалі від 4,0 до 6,0, переважніше в інтервалі від 4,5 до 5,5; а) деацилювання ацильованого діосміну, одержаного на стадії с), за допомогою обробки неорганічною основою, переважно водним розчином неорганічної основи, вибраної з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію та гідроксиду магнію, переважно вибраної з гідроксиду натрію та гідроксиду калію; в якому органічний розчинник не додають у ході всього процесу.
В ще одному переважному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу одержання діосміну з гесперидину, який включає наступні стадії: а) ацилювання гесперидину ангідридом С2-С. карбонової кислоти, переважно оцтовим ангідридом; р) обробку суміші, одержаної на стадії а), окиснювачем, вибраним із перкарбонату натрію, перкарбонату калію, перборату натрію, перборату калію та їх гідратів, переважно вибраним із перборату натрію, перборату калію та їх гідратів, переважніше окиснювач являє собою перборат натрію або його гідрати, і сполукою брому (зокрема, у каталітичних кількостях),
Зо вибраною з молекулярного брому (Вгг), броміду натрію, броміду калію, броміду кальцію, броміду магнію та їх сумішей, переважно вибраною з броміду натрію, броміду калію та їх сумішей; с) обробку суміші, одержаної на стадії 5), неорганічною основою, вибраною з карбонату натрію, карбонату калію, карбонату кальцію, карбонату магнію, їх гідратів та їх сумішей, переважно вибраною з карбонату натрію, карбонату калію, їх гідратів та сумішей, переважніше карбонатом натрію або його гідратами, з досягненням значення рнН в інтервалі від 3,5 до 6,5, переважно в інтервалі від 4,0 до 6,0, переважніше в інтервалі від 4,5 до 5,5; а) деацилювання ацильованого діосміну, одержаного на стадії с), за допомогою обробки неорганічною основою, переважно водним розчином неорганічної основи, вибраної з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію та гідроксиду магнію, переважно вибраної з гідроксиду натрію та гідроксиду калію; в якому органічний розчинник не додають у ході всього процесу.
Необов'язково діосмін, одержаний після стадії 4), потім може бути очищений за допомогою одноразової або багаторазової перекристалізації у водному середовищі.
Наприклад, діосмін може бути перекристалізований у лужному розчині, в якому містяться вода/гідроксид лужного металу/сірчана кислота, за допомогою внесення зародкового кристала діосміну. Гідроксид лужного металу являє собою, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид калію.
В якості альтернативи або в якості доповнення, діосмін може бути перекристалізований за допомогою його розчинення у водному лужному розчині, що містить гідроксид лужного металу, і наступного підкислення сірчаною кислотою для осадження діосміну. Гідроксид лужного металу являє собою, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид калію.
Даний спосіб має промислову перевагу, оскільки він виключає використання органічних розчинників у ході всього процесу.
Виключення використання органічних розчинників на хімічних виробничих підприємствах має декілька переваг. По-перше, вплив процесу на навколишнє середовище зменшується за допомогою виключення випуску розчинників у технологічну воду та їх викиду у формі летучих органічних сполук (МОСС). Крім того, зменшується потенційний ризик професійних захворювань працівників, а також значно скорочуються виробничі витрати.
З іншого боку, спосіб згідно з даним винаходом вперше дозволяє одержувати діосмін з бо вмістом галогену менше 1000 частин на мільйон і без залишкових органічних розчинників. Вміст галогену означає вміст брому в тому випадку, коли бром використовують на стадії б) способу, або означає вміст йоду в тому випадку, коли йод використовують на стадії 5) способу.
Єдиний органічний розчинник, який використовують у даному способі, являє собою ангідрид
С2-С4 карбонової кислоти, що використовується на стадії а), який у той самий час є реагентом у зазначеному способі, і, таким чином, він повністю гідролізується до відповідної С2о-С4 карбонової кислоти, причому С2-С. карбонова кислота, що вивільняється, у свою чергу, повністю видаляється за допомогою технологічної води у формі солей лужних металів або лужноземельних металів, що утворюються з основних сполук лужних металів або лужноземельних металів, які використовуються в надлишку на стадіях с) і 4) способу.
Таким чином, завдяки даному способу, у промисловому масштабі одержують діосмін, що не містить органічних розчинників.
Зокрема, у діосміні, одержаному даним способом, відсутні спиртові розчинники (такі як бутанол, пропанол, етанол або метанол), амінні розчинники (такі як піридин або морфолін), ароматичні розчинники (такі як толуол), амідні розчинники (такі як диметилформамід), сірковмісні органічні розчинники (такі як диметилсульфоксид), або галогеновані розчинники (такі як хлороформ, етиленхлорид або дихлорметан).
Таким чином, ще один аспект даного винаходу являє собою діосмін, який одержують зазначеним способом.
У переважному варіанті реалізації даний аспект даного винаходу відноситься до діосміну, який одержують зазначеним способом і відрізняється тим, що він має вміст галогену менше 1000 частин на мільйон, і в ньому відсутні залишкові органічні розчинники.
У конкретному варіанті реалізації даний аспект відноситься до діосміну, який одержують зазначеним способом і відрізняється тим, що він має вміст йоду менше 1000 частин на мільйон, і в ньому відсутні залишкові органічні розчинники; у даному випадку йод використовують на стадії р) способу.
В ще одному конкретному варіанті реалізації даний аспект відноситься до діосміну, який одержують зазначеним способом і відрізняється тим, що він має вміст брому менше 1000 частин на мільйон, і в ньому відсутні залишкові органічні розчинники; у даному випадку бром використовують на стадії 5) способу.
Зо Вміст галогену (йоду або брому) визначають за допомогою потенціометричного аналізу після спалювання в кисні згідно з методами 2.2.36 (потенціометричне визначення концентрації іонів з використанням іоноселективних електродів) і 2.5.10 (метод спалювання в колбі з киснем), описаними у виданні 8.3 Європейської фармакопеї.
Наступний приклад представлений як ілюстрація, і його не слід витлумачувати як обмежуючий даний винахід.
Приклади
Приклад 1
У реактор поміщали 160 г оцтового ангідриду, З г ацетату калію та 120 г гесперидину.
Реакційне середовище потім нагрівали до температури від 115 до 120 "С, підтримуючи її протягом приблизно однієї години, а потім середовище охолоджували до 60-70 "С.
У реактор додавали розчин йодиду натрію у воді (3,5 г, 24 мл), і суміш нагрівали до дефлегмації. Потім у реактор додавали розчин, одержаний з 140 мл водного розчину 5,4 мас. Фо пероксиду водню та 70 мкл 7,5 Н сірчаної кислоти, підтримуючи стан дефлегмації. Після цього реакційне середовище охолоджували до 40-50 "С. Потім у реакційну суміш додавали КОН (40 г) для підтримки рН в інтервалі від 3,5 до 5,5, суміш нагрівали при 115-120 "С протягом мінімум З годин, а потім охолоджували до З0 "С.
Реакційну суміш виливали у посудину, що містить водний розчин Маон (1200 мл, 2,0-2,5 М), і суміш витримували протягом 90 хвилин, а потім додавали сірчану кислоту до досягнення рН на рівні 7,5. Потім осад відфільтровували та промивали водою, одержуючи вологий неочищений діосмін.
Неочищений діосмін, одержаний таким способом, перекристалізовували, розчиняючи його у водному розчині Маон, а потім підкисляючи сірчаною кислотою до осадження продукту.
Твердий продукт відфільтровували, промивали водою та висушували. Одержували 92 г діосміну (вихід 77 90). Чистота становила 9095 відповідно до високоефективної рідинної хроматографії.
Вміст йоду становив 750 частин на мільйон при визначенні потенціометричним аналізом після спалювання в кисні згідно з методами 2.2.36 (потенціометричне визначення концентрації іонів з використанням іоноселективних електродів) і 2.5.10 (метод спалювання в колбі з киснем), описаними у виданні 8.3 Європейської фармакопеї. (510)
Claims (15)
1. Спосіб одержання діосміну з гесперидину, який включає наступні стадії: а) ацилювання гесперидину ангідридом Сг-С«карбонової кислоти; Б) обробку суміші, одержаної на стадії а), галогеном, вибраним з йоду та брому, у водному середовищі; с) обробку суміші, одержаної на стадії Б), неорганічною основою з досягненням значення рнН в інтервалі від 3,5 до 6,5; 4) деацилювання ацильованого діосміну, одержаного на стадії с), за допомогою обробки неорганічною основою; в якому органічний розчинник не додають у ході всього процесу.
2. Спосіб за п. 1, у якому на стадії а) використовують каталізатор, вибраний з ацетату натрію й ацетату калію.
3. Спосіб за п. 1 або 2, у якому ангідрид Сг-С-карбонової кислоти на стадії а) являє собою оцтовий ангідрид.
4. Спосіб за п. 1 або 2, в якому галоген, який використовують на стадії р), знаходиться в формі молекулярного галогену, який додають в стехіометричній кількості.
5. Спосіб за п. 1 або 2, в якому на стадії Б): ї) галоген, який використовують, являє собою молекулярний галоген, що утворюється /л 5Ли із попередника галогену, де попередник галогену додають в стехіометричній кількості, та окиснюють в реакційному середовищі в присутності окиснювача в стехіометричній кількості; і) галоген, який використовують, знаходиться у формі молекулярного галогену в каталітичній кількості, та окисник використовують в стехіометричній кількості; або ії) галоген, який використовують, являє собою молекулярний галоген, що утворюється /л в5йи із попередника галогену, де попередник галогену додають в каталітичній кількості, та окиснюють в реакційному середовищі в присутності окиснювача в стехіометричній кількості.
6. Спосіб за п. 5, в якому окиснювач вибирають з групи, що складається з пероксиду водню, перкарбонату натрію, перкарбонату калію, перборату натрію, перборату калію, перманганату натрію, перманганату калію, дихромату натрію, дихромату калію та їх гідратів. Ко)
7. Спосіб за п. 6, в якому окиснювач являє собою пероксид водню.
8. Спосіб за п. б, в якому окиснювач вибирають з перкарбонату натрію, перкарбонату калію, перборату натрію, перборату калію та їх гідратів.
9. Спосіб за будь-яким із пп. 5-8, в якому галоген являє собою молекулярний йод та утворюється /п 5 із попередника галогену, як визначено в і) або ії) пункту 5, та де попередник галогену вибирають із йодиду натрію, йодиду калію, йодиду кальцію, йодиду магнію та їх сумішей.
10. Спосіб за п. 9, у якому йодид вибирають з йодиду натрію, йодиду калію та їх сумішей.
11. Спосіб за будь-яким із пп. 5-8, в якому галоген являє собою молекулярний бром та утворюється /п 5 із попередника галогену, як визначено в і) або ії) пункту 5, та де попередник галогену вибирають із броміду натрію, броміду калію, броміду кальцію, броміду магнію та їх сумішей.
12. Спосіб за п. 1 або 2, в якому неорганічну основу на стадії с) вибирають з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату кальцію, карбонату магнію, їх гідратів і сумішей.
13. Спосіб за п. 12, в якому неорганічну основу вибирають з гідроксиду натрію, гідроксиду калію та їх сумішей.
14. Спосіб за п. 1 або 2, в якому на стадії с) значення рН знаходиться в інтервалі від 4,5 до 5,5.
15. Спосіб за п. 1 або 2, в якому діосмін, одержаний після стадії 4), перекристалізовують у водному середовищі.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15153537.4A EP3053930A1 (en) | 2015-02-03 | 2015-02-03 | Process for the preparation of diosmin |
| PCT/EP2016/052165 WO2016124585A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-02-02 | Process for the preparation of diosmin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123046C2 true UA123046C2 (uk) | 2021-02-10 |
Family
ID=52477555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201707326A UA123046C2 (uk) | 2015-02-03 | 2016-02-02 | Спосіб одержання діосміну |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10287310B2 (uk) |
| EP (2) | EP3053930A1 (uk) |
| KR (2) | KR102309525B1 (uk) |
| CN (1) | CN107108675B (uk) |
| AR (1) | AR103583A1 (uk) |
| BR (1) | BR112017016430B1 (uk) |
| CA (1) | CA2974860A1 (uk) |
| EA (1) | EA032402B1 (uk) |
| ES (1) | ES2803213T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20201102T1 (uk) |
| HU (1) | HUE049997T2 (uk) |
| LT (1) | LT3253772T (uk) |
| MA (1) | MA40703B1 (uk) |
| MX (1) | MX372637B (uk) |
| MY (1) | MY183290A (uk) |
| PH (1) | PH12017501244B1 (uk) |
| PL (1) | PL3253772T3 (uk) |
| PT (1) | PT3253772T (uk) |
| RS (1) | RS60494B1 (uk) |
| SI (1) | SI3253772T1 (uk) |
| TW (1) | TWI715551B (uk) |
| UA (1) | UA123046C2 (uk) |
| UY (1) | UY36549A (uk) |
| WO (1) | WO2016124585A1 (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106967138A (zh) * | 2017-04-19 | 2017-07-21 | 成都百特万合医药科技有限公司 | 基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法 |
| AR122887A1 (es) | 2020-07-09 | 2022-10-12 | Servier Lab | Procedimiento de preparación de la diosmina |
| AR126366A1 (es) | 2021-07-06 | 2023-10-11 | Servier Lab | Procedimiento para la preparación de diosmina y de fracción flavonoica |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH602778A5 (uk) | 1975-05-16 | 1978-07-31 | Hommel Ag | |
| ES440427A1 (es) | 1975-08-25 | 1977-03-01 | Espanola Prod Quimicos | Un procedimiento de obtencion de flavonas. |
| DE2740950A1 (de) | 1977-09-10 | 1979-03-22 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von flavonen |
| IT1150612B (it) | 1982-03-04 | 1986-12-17 | Prophin Lab Spa | Procedimento per la preparazione del 1',5,7-tridrossi-4'-metossiflavone-7-rutinoside (diosmina) |
| DE3514123C2 (de) | 1985-04-19 | 1994-12-08 | Kabelmetal Ag | Verfahren zur Herstellung von Durchlaufkokillen für Stranggießmaschinen |
| IT1191620B (it) | 1985-05-30 | 1988-03-23 | Edmond Pharma Srl | Procedimento per la preparazione della diosmina |
| GB9717629D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
| FR2782518A1 (fr) | 1998-08-19 | 2000-02-25 | Innokem Sarl | Procede de fabrication industrielle de diosmine a partir de l'hesperidine par reaction avec de l'iode et de la pyridine |
| CN102653549A (zh) * | 2011-12-28 | 2012-09-05 | 长沙富能生物技术有限公司 | 一种符合ep7版质量标准的地奥司明原料药合成方法 |
-
2015
- 2015-02-03 EP EP15153537.4A patent/EP3053930A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-01-19 TW TW105101530A patent/TWI715551B/zh active
- 2016-02-02 EA EA201791280A patent/EA032402B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-02-02 US US15/544,174 patent/US10287310B2/en active Active
- 2016-02-02 HR HRP20201102TT patent/HRP20201102T1/hr unknown
- 2016-02-02 PT PT167025576T patent/PT3253772T/pt unknown
- 2016-02-02 ES ES16702557T patent/ES2803213T3/es active Active
- 2016-02-02 EP EP16702557.6A patent/EP3253772B8/en active Active
- 2016-02-02 MX MX2017010026A patent/MX372637B/es active IP Right Grant
- 2016-02-02 KR KR1020207031757A patent/KR102309525B1/ko active Active
- 2016-02-02 RS RS20200814A patent/RS60494B1/sr unknown
- 2016-02-02 PL PL16702557T patent/PL3253772T3/pl unknown
- 2016-02-02 MA MA40703A patent/MA40703B1/fr unknown
- 2016-02-02 WO PCT/EP2016/052165 patent/WO2016124585A1/en not_active Ceased
- 2016-02-02 AR ARP160100287A patent/AR103583A1/es active IP Right Grant
- 2016-02-02 BR BR112017016430-2A patent/BR112017016430B1/pt active IP Right Grant
- 2016-02-02 MY MYPI2017702825A patent/MY183290A/en unknown
- 2016-02-02 KR KR1020177020436A patent/KR102216702B1/ko active Active
- 2016-02-02 SI SI201630841T patent/SI3253772T1/sl unknown
- 2016-02-02 LT LTEP16702557.6T patent/LT3253772T/lt unknown
- 2016-02-02 UA UAA201707326A patent/UA123046C2/uk unknown
- 2016-02-02 HU HUE16702557A patent/HUE049997T2/hu unknown
- 2016-02-02 CA CA2974860A patent/CA2974860A1/en active Pending
- 2016-02-02 CN CN201680006218.5A patent/CN107108675B/zh active Active
- 2016-02-03 UY UY0001036549A patent/UY36549A/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-07-05 PH PH12017501244A patent/PH12017501244B1/en unknown
-
2019
- 2019-04-02 US US16/373,118 patent/US10711025B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0928781B1 (en) | Process for the preparation of rhein and its diacyl derivatives | |
| Bovonsombat et al. | Novel regioselective aromatic chlorination via catalytic thiourea activation of N-chlorosuccinimide | |
| UA123046C2 (uk) | Спосіб одержання діосміну | |
| HK1241885A1 (en) | Process for the preparation of diosmin | |
| JP5536668B2 (ja) | ジアセレインの製法 | |
| HK1241885B (zh) | 制备地奥司明的方法 | |
| EP1961730A1 (en) | Method for producing polymerizable hydroxydiamantyl ester compound | |
| JP5291335B2 (ja) | トリシンの製造方法 | |
| RU2494087C1 (ru) | Способ получения омега-иодалифатических карбоновых кислот и их эфиров | |
| CN107011138B (zh) | 一种西他列汀中间体的制备方法 | |
| US3652603A (en) | Method for production of 2 3-di(lower alkoxy)-5-methyl-1 4-benzoquinone | |
| Wenkert et al. | A Dihydroresorcinol Derivative1 | |
| CN105026382B (zh) | (2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的制造方法 | |
| US3410899A (en) | Process for production of demonomethylated colchicinic derivatives | |
| CN108148032B (zh) | 一种3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法及其应用 | |
| ES2303771B2 (es) | Sinteis de 1-bromo-1-nitroalcan-2-oles por reaccion de bromonitrometa no con aldehidos catalizada por yoduro de sodio. | |
| EP2497761A1 (en) | Process for the purification of anthraquinone derivatives | |
| JPH0692903A (ja) | ５−ホルミルオキシ−３−ペンテン酸またはそのエステルおよびその製造法 | |
| HK1225026A1 (en) | Process for the purification of diaminophenothiazinium compounds | |
| IT8224364A1 (it) | METODO PER LA PRODUZIONE DI ESAIDRO-5-IDROSSI-4-IDROSSIMETIL-2H-CICLOPENTA[b]-FURAN-2-ONDERIVATI | |
| HU193525B (en) | Process for preparing hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2h-cyclopenta/b/-furan-2-one derivatives | |
| CS235438B1 (cs) | Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyldo{2,2,1)heptan-2-onů |