ES2340984T3 - Utilizacion de un agonista de galanina en la preparacion de un medicamento para mejorar la memoria y otras funciones cognitivas. - Google Patents
Utilizacion de un agonista de galanina en la preparacion de un medicamento para mejorar la memoria y otras funciones cognitivas. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de un agonista de galanina en la preparación de un medicamento para mejorar la memoria y otras funciones cognitivas.
Description
Utilización de un agonista de galanina en la
preparación de un medicamento para mejorar la memoria y otras
funciones cognitivas.
La presente invención se refiere a galanina,
incluyendo sus análogos y su utilización.
La galanina es un neuropéptido de 29 aminoácidos
que fue aislado en primer lugar del intestino porcino en 1.983.
Posteriormente, el ADNc para la galanina fue clonado de una
biblioteca de pituitaria anterior de rata en 1.987. El análisis de
la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos sugiere que la galanina
no está relacionada con ninguna otra familia de péptidos
reguladores y sigue siendo el único miembro de su familia. La parte
N-terminal de la galanina está altamente conservada
entre especies, existiendo variación en la parte
C-terminal.
La galanina tiene una amplia distribución en los
sistemas nerviosos central y periférico, el intestino y el
páncreas. Se encuentra en máximos niveles en la eminencia media del
hipotálamo y en la pituitaria.
La Patente WO92/12997 (General Hospital
Corporation), publicada en 1992, da a conocer la secuencia de la
galanina humana. Existe una discusión de estudios por otros
investigadores que implica la administración de galanina de rata o
sus fragmentos N-terminales para aumentar el efecto
de morfina y esta solicitud de patente sugiere que se puede esperar
que la galanina muestre efectos analgésicos, de manera que se puede
administrar sola o en combinación con otros analgésicos. La
solicitud reivindica la utilización de galanina o sus análogos en
el tratamiento del dolor y la utilización de antagonistas de la
galanina en el tratamiento de algunas otras afecciones.
La Patente WO92/20709 (Astra AB) da a conocer
una serie de supuestos antagonistas de la galanina. Los antagonistas
que se han descrito están todos ellos basados en los 12 primeros
aminoácidos de la galanina seguidos de secuencias parciales de
otros péptidos, es decir, péptidos quiméricos. Algunos pueden ser
agonistas, otros antagonistas y algunos pueden ser ambos
dependiendo del subtipo de receptor. La solicitud da a conocer que
los antagonistas pueden ser útiles para el tratamiento de
afecciones relacionadas con insulina, hormona de crecimiento,
acetilcolina, dopamina, sustancia P, Somatostatina y noradrenalina,
incluyendo endocrinología, ingesta de alimentos, neurología y
psiquiatría, demencia de tipo Alzheimer, analgesia y enfermedad
intestinal. La solicitud da a conocer los resultados de estudios
utilizando algunos de los antagonistas descritos en ella sobre
diversos efectos, tales como inhibición por galanina de la
liberación de insulina estimulada por la glucosa; inhibición
inducida por galanina de la liberación de ACh en el hipocampo
inducida por escopolamina; facilitación inducida por galanina del
reflejo flexor; desplazamiento de galanina yodada y unida en
estudios de unión a membranas. Existe una sugerencia en la
solicitud de que los antagonistas pueden ser indicados para
analgesia, pero no se dan a conocer en la solicitud resultados a
este efecto.
Aproximadamente 2-4% de la
población occidental sufre diabetes mellitus y, de este número de
personas, 10-15% sufren dolores crónicos y
entumecimiento en sus extremidades que se conocen como "neuropatía
dolorosa". Las técnicas actuales de tratamiento de la neuropatía
dolorosa son poco adecuadas.
La enfermedad de Alzheimer es una causa
importante de morbilidad a escala mundial, caracterizándose la
enfermedad por pérdida de memoria y cambios de personalidad. A
nivel anatómico existe una disminución importante en el número de
nervios colinérgicos en el prosencéfalo basal y el hipocampo, que
son el área principal del cerebro que se cree que procesa y
almacena los recuerdos. Otras investigaciones anteriores han
demostrado que la galanina se expresa también en esos nervios del
hipocampo y los niveles de galanina son el doble en los cerebros de
pacientes con enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere a un método
para mejorar la memoria, potenciar la memoria y mejorar la función
cognitiva, que comprende administrar un agonista de galanina a un
sujeto. Ventajosamente, dicho tratamiento puede utilizarse en el
tratamiento de restauración de la memoria después una lesión, un
trauma o en la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención da a conocer la
utilización de un agonista de galanina en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y
enfermedades y afecciones relacionadas y para potenciar la memoria
y la función cognitiva.
A continuación se describirán realizaciones de
la presente invención solamente a título de ejemplo, en referencia
a los dibujos adjuntos de las figuras 1 a 9, en las que:
la figura 1 ilustra la estructura genómica de la
galanina de ratón;
la figura 2 ilustra el vector de
direccionamiento utilizado en la producción del roedor de la
invención;
la figura 3 ilustra el evento de recombinación
específico en la producción del roedor de acuerdo con la
invención;
la figura 4 ilustra el genotipo de la progenie
determinada utilizando transferencia Southern y PCR demostrando
resultados idénticos para la misma camada derivada del apareamiento
de dos animales heterocigóticos;
la figura 5 ilustra el efecto de inactivación de
galanina sobre la regeneración a corto plazo de neuronas
sensoriales;
la figura 6 ilustra el efecto de inactivación de
galanina sobre la regeneración a largo plazo de neuronas
sensoriales;
la figura 7 ilustra la expresión de una
ribosonda específica del exón 6 para estudiar la distribución de
neuronas galaninérgicas en el cerebro y ganglio de la raíz dorsal
de ratón de tipo silvestre y mutante;
la figura 8 ilustra los efectos de la
inactivación de galanina sobre la generación de potenciación a largo
plazo del área "stratum radiatum" del hipocampo; y
la figura 9 ilustra los efectos de la
inactivación de la galanina sobre la generación de la potenciación a
largo plazo del área "stratum oriens" del hipocampo.
\vskip1.000000\baselineskip
El generar un "knockout" de un ratón, es
decir, la introducción en el genoma del ratón de una mutación de
pérdida o ganancia de función de un locus de gen específico (de
acuerdo con el procedimiento descrito por Kuehn, M. T. y
otros Nature. 1987; 326: 295-8; Thomas, K.R. y
Capecchi, M. R. Nature. 1986; 324: 34-8), comprende
una serie de etapas: (1) la clonación del locus genómico del ratón
de interés; (2) la construcción de un vector de direccionamiento de
modo que el locus/gen de interés es modificado para inactivar o
alterar su estructura y función de cierta manera; (3) introducción
del vector de direccionamiento en una biblioteca de células madre
embrionarias y selección e identificación de clones individuales de
células en los cuales el evento de direccionamiento correcto y
apropiado ha tenido lugar, y en los que el número cromosómico normal
no ha cambiado; y (4) introducción de dichos clones en blastocistos
de 3,5 días de edad y el ratón quimérico resultante apareado con
tipos silvestres del sexo opuesto. La descendencia resultante ha
demostrado llevar la mutación y, por lo tanto, se crían
heterocigotos y, por apareamiento apropiado, homocigotos para la
mutación introducida.
Como primera etapa se clonó el gen de
galanina murino. Una biblioteca genómica de ratón (Ehrich, E.
y otros Gene. 1987; 57: 229-37) fue cribada
utilizando la longitud total del ADNc de galanina de rata
como sonda bajo condiciones muy estrictas. Se identificaron dos
clones cósmidos con una extensión de 60 Kb alrededor del locus de
la galanina. Utilizando sondas -5'- y -3'- del ADNc de rata se
subclonó y secuenció parcialmente una región de 14 Kb de ADN que
contenía el gen completo. A partir de la secuencia genómica se
diseñaron cebadores de manera complementaria con respecto a regiones
exónicas sin traducir del gen. Se generó un fragmento de 630 pb por
RT-PCR (dispositivo suministrado por INVITROGEN BV,
Holanda) utilizando cerebro completo de hembra adulta como fuente
de ARNm. La posterior secuenciación de este fragmento demostró que
la galanina de ratón y de rata son idénticas al 100% a nivel de
proteína y al 94,8% a nivel de nucleótidos. La estructura genómica
del gen de ratón (figura 1) es idéntica a la del gen de la rata. El
gen abarca 4,8 Kb y comprende seis exones. El sitio de inicio de la
traducción (AUG) empieza en la primera base del exón dos, la región
codificante para la galanina se extiende a lo largo de los exones
tres y cuatro con el codón de terminación (UGA) en la parte media
del exón seis.
Utilizando el sub-clon de 14 Kb
descrito anteriormente, se construyó un vector de direccionamiento
de selección positiva/negativa (figura 2). La mutación introducida
elimina los primeros cinco exones que contienen la totalidad de la
región codificante del péptido galanina (figura 3).
En la figura 3: -A- y -B- son los sitios de las
sondas externas utilizadas para cribar las células ES para la
integración apropiada de la construcción.
- Neo = gen de resistencia a neomicina
- HSV-TK = gen de timidina quinasa del virus herpes simplex
- B = BamHI
- E = EcoRI
- X = XhoI
- Bg = BglII
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, el vector de direccionamiento
elimina un tramo de 3,2 Kb del ADN y, por lo tanto, elimina los 5
primeros exones del gen de galanina. Los sitios exactos que
flanquean el tramo de ADN eliminado son -5'- Bam HI 10 pb cadena
abajo del sitio de inicio de la transcripción y el sitio -3'- es el
sitio de BglII en medio del intrón -5-. Estos sitios se han
indicado con asteriscos en la figura 3. Otros sitios que podrían
ser utilizados son el mismo sitio -5'- y un sitio distinto -3'- Xho1
en el intrón -4- que eliminaría solamente 2,9 Kb de ADN y, por lo
tanto, eliminaría solamente los 4 primeros exones.
Este vector fue linealizado y electroporado en
la línea de células madre (ES) embrionarias E14 (Hooper, M. y
otros Nature. 1987; 326: 292-5). El mapeado de
restricción del locus de tipo silvestre con Bg1II genera un
fragmento de 9,3 Kb cuando es sondeado con una sonda externa -5'-
(marcada -A-, figura 3), mientras que el locus correctamente fijado
como objetivo genera un fragmento de 4,4 Kb. En total se
identificaron 9 clones en los que un alelo del gen de galanina fue
fijado como objetivo correctamente por recombinación homóloga entre
209 colonias de resistencia doble dando lugar a una frecuencia de
direccionamiento del 4,3%. Estos nueve clones fueron cariotipados,
confirmando el carácter euploide e inyectados en blastocistos de 3,5
días de edad de ratón C57BL/6. La transmisión de la línea germinal
del locus de galanina alterado se obtuvo a partir de tres clones de
células ES diferentes. El genotipo de la progenie fue determinado
utilizando transferencia Southern y por PCR (la figura 4 muestra
idénticos resultados obtenidos por transferencia Southern y por
cribado por PCR en la misma camada derivada del apareamiento de dos
heterocigotos). La mutación ha sido cultivada con carácter
homocigótico en la cepa cultivada 129 sv y todos los datos
presentados son de ratón con estos antecedentes.
- 1.
- Los resultados de análisis de genotipo de nacimientos vivos se encuentran en la proporción esperada predicha por genética mendeliana y la proporción de sexo es 1:1. Los niveles de galanina fueron medidos por radioinmunoensayo e inmunocitoquímica en áreas que previamente se había demostrado que expresaban galanina a nivel elevado, incluyendo el cerebro, pituitaria, médula espinal, ganglio de la raíz dorsal, estómago, intestino delgado y útero. Los niveles de galanina en heterocigotos para la deleción fueron el 50% de los controles de tipo silvestre, mientras que los niveles de galanina en los homocigotos para la deleción fueron indetectables en todos los casos.
La comparación de los niveles de expresión de
galanina entre tipo silvestre, ratones heterocigotos y mutantes en
varios tejidos corporales se muestra en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los valores son medias de
galanina-LI pmol/g \pm SEM, distintas de la
pituitaria anterior de la hembra que se expresa como pmol/glándula
\pm SEM. UD=Indetectable
Se observará que no se detectó galanina en
ninguno de los tejidos comprobados en el ratón mutante homocigoto y
disminuyó en un 50% en el ratón mutante heterocigoto.
- 2.
- Las capacidades regenerativas de los axones sensoriales en el nervio ciático fueron medidas directamente mediante la prueba de pinzamiento (Danielsen, N., Kerns, J.M., Holmquist, B., Zhao, Q., Lundborg, G. & Kanje, M. Brain Res. 681, 105-108 1995). Después del aplastamiento del nervio, los axones sensoriales se regeneran en el nervio distal y pueden ser estimulados por un posterior pinzamiento del nervio, que genera una respuesta motora abdominal refleja. Los axones de regeneración delanteros se localizan por pinzamiento de segmentos consecutivos del nervio en dirección distal a proximal hasta que se observa un reflejo y se puede calcular la distancia desde el aplastamiento de nervio. En un ejemplo comparativo, la regeneración ha mostrado una reducción estadísticamente significativa de un 30-40% en homocigotos en comparación con ratones de tipo silvestre 2, 4 y 6 días después del aplastamiento del nervio (figura 5). La regeneración fue intermedia en ratones heterocigotos pero seguía siendo significativamente distinta de los animales de tipo silvestre.
Para probar si la proporción reducida de
regeneración de ratones con deficiencia de galanina afecta a la
recuperación funcional después de heridas por aplastamiento, los
inventores comprobaron una correlación comportamental de
regeneración utilizando el índice de extensión del dedo de la pata
trasera (Hoogeveen, J.F., Van Der Kracht, A.H., Wondergem, J.,
Gonzalez Gonzalez, D. & Haveman, J. Neurotoxicology. 14,
1-7 1993). Los roedores extienden los dedos de las
patas posteriores al establecer contacto con una superficie sólida,
respuesta que requiere innervación sensorial. La extensión de los
dedos de las patas traseras es, por lo tanto, una función perdida
después de axotomía hasta que tiene lugar la reinnervación de los
axones sensoriales. La distancia de extensión de los dedos de la
pata trasera se midió durante seis semanas después de aplastamiento
unilateral del nervio ciático derecho y se comparó con la pata
contralateral intacta (izquierda). Mientras la extensión de los
dedos de la pata trasera en ratones de tipo silvestre volvió al
valor normal dentro de 3 semanas después del aplastamiento del
nervio ciático, la regeneración funcional era todavía incompleta a
las 6 semanas en los ratones mutantes (figura 6).
- 3.
- La regeneración reducida y la autotomía en los ratones con deficiencia de galanina se pueden relacionar con la muerte de neuronas después de axotomía, especialmente las neuronas que expresarían normalmente galanina después de una lesión. En un ejemplo comparativo adicional, para probar si la galanina es esencial para la supervivencia de neuronas durante el desarrollo, los inventores estudiaron la distribución de neuronas galaninérgicas en ratones de tipo silvestre y mutantes. Dado que los inventores fueron incapaces de visualizar las neuronas galaninérgicas en animales mutantes a nivel de proteínas, estudiaron la expresión del ARNm utilizando una ribosonda específica del exón seis (marcado -B-, ver figura 3). Para confirmar la supervivencia de otras poblaciones de neuronas que expresaban galanina, la ribosonda específica del exón 6 fue utilizada para visualizar neuronas galaninérgicas en el hipocampo y núcleo paraventricular del hipotálamo de ratones adultos de tipo silvestre y mutantes (figura 7). No se observaron diferencias de expresión entre los grupos, lo que sugería que el desarrollo neuronal es normal en estos animales y que no depende de la galanina.
Los inventores continuaron con la utilización de
la ribosonda específica del exón 6 para estudiar la distribución de
neuronas galaninérgicas en el DRG (ganglio de la raíz dorsal) dos
semanas después de la axotomía del nervio ciático. Una regulación
positiva marcada en niveles y número de células expresando galanina
fue observada en las neuronas del DRG de ratones de tipo silvestre
(figura 7). No obstante, no había expresión en los ratones
homocigotos deficientes en galanina, lo que sugería que la galanina
es necesaria para que estas células puedan sobrevivir a la
axotomía.
Estos resultados relativos a la regeneración y
supervivencia de células son particularmente significativos por el
hecho de que los resultados indican que el gen de galanina es el
primer gen en afectar a la regeneración del sistema nervioso
periférico.
Por consiguiente, la presente invención
contempla la utilización de un agonista de galanina en el
tratamiento de neuropatías sensoriales periféricas resultado, por
ejemplo, de diabetes mellitus o trauma (tal como el provocado, por
ejemplo, por accidentes de tráfico).
- 4.
- La galanina ha sido implicada en la etiología de la enfermedad de Alzheimer. La expresión de galanina en el hipocampo se incrementa en neuronas colinérgicas al disminuir los niveles de acetilcolina y de colina acetiltransferasa (ChAT). La administración de galanina disminuye el comportamiento del aprendizaje en una serie de modelos de ratones, siendo cierto también lo contrario cuando se efectúa infusión de antagonistas de galanina. Los inventores midieron la potenciación a largo plazo (LTP) en ratones de tipo silvestre y mutantes. La prueba LTP es una prueba electrofisiológica en la que se estimulan nervios específicos del hipocampo por un shock eléctrico: Davies CH, Collingridge GL. J. Physiol. Lond. 1996; 496: 451-470; Davies CH, Starkey SJ, Pozza MF, Collingridge GL. GABA Nature 1991; 349: 609-611. Este proceso es realizado in-vitro utilizando cortes de cerebro de animales sacrificados recientemente. Los resultados muestran que la LTP disminuye el 50% en el "stratum oriens" en el punto de minuto 80 en los ratones mutantes en comparación con ratones de tipo silvestre (figura 9 A con respecto a C). Por el contrario, no se observó diferencia en el LTP medido en el "stratum radiatum". Se observa galanina a nivel elevado en el stratum oriens pero no en el "stratum radiatum". Los datos de los inventores, hasta el momento, demuestran una disminución en LTP en mutantes que implica una disminución en pruebas de memoria y cognición, se llevan a cabo pruebas para evaluar esta función. Estos datos demuestran que el agonista de galanina es útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y pérdidas de memoria asociadas con la potenciación de la memoria y cognición.
Claims (2)
1. Utilización de un agonista de galanina en la
preparación de un medicamento para mejorar la memoria y otras
funciones cognitivas.
2. Utilización, según la reivindicación 1, para
el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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