ES2341138T3 - Composicion con actividad antiparasitaria mejorada. - Google Patents

Abstract

Composición veterinaria líquida que contiene amitraz y atipamezol o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Composición con actividad antiparasitaria mejorada.

La presente invención se relaciona con composiciones veterinarias para el control de acáridos parásitos y con su uso para la fabricación de un medicamento veterinario para el control de infestaciones por ectoparásitos en animales.

Una serie de plagas y parásitos pueden infestar o infectar a animales domésticos tales como vacas, caballos, cerdos, ovejas y también animales de compañía, tales como gatos y perros. Estas plagas y parásitos son muy molestos tanto para los animales como para sus propietarios. Parásitos externos tales como garrapatas, ácaros, piojos, v.g., piojos masticadores, moscas, v.g., moscas piojo, y pulgas irritan a los animales y pueden causar enfermedad, ya sea por sí mismos o por llevar patógenos transmitidos por vectores.

Las garrapatas son importantes parásitos artrópodos que se alimentan de sangre y que pertenecen, junto con los ácaros (Familia: Psoroptidae), al orden Acarina. Existen dos familias bien establecidas de garrapatas, la Ixodidae (garrapatas duras) y la Argasidae (garrapatas blandas). Las especies de Ixodidae son de la mayor importancia económica e incluyen las importantes especies Boophilus spp., Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Hyalomma spp., Amblyomma spp. y Dermacentor spp.

Las garrapatas producen lesiones tras la infestación de los animales en tres sentidos: daño directo causado por el parasitismo, tal como lesión local y pérdida de sangre, por las toxinas inyectadas por los parásitos y por la transmisión de enfermedades. Especialmente en animales de compañía, las garrapatas pueden ser la fuente de enfermedades transmitidas por garrapatas.

La sarna es una enfermedad cutánea crónica de mamíferos causada por ácaros parásitos y que se caracteriza por lesiones cutáneas, picazón y pérdida de pelo.

El amitraz es un insecticida y acaricida agrícola y veterinario conocido y se puede adquirir comercialmente, por ejemplo, en los productos Taktic®, Topline® y Ectodex® (Intervet International bv, Boxmeer, Países Bajos). El amitraz es un valioso producto veterinario efectivo contra variedades de garrapatas resistentes a otras clases químicas de ixodicidas. También posee suficiente persistencia sobre el pelo y la lana como para controlar todos los estadíos de las garrapatas parásitas. La acción de expulsión única del amitraz hace que las garrapatas retiren las piezas bucales rápidamente del animal hospedador y caigan de él.

El atipamezol es un antagonista de los alfa_{2}-adrenoceptores selectivo actualmente comercializado bajo la marca registrada Antisedan® para la reversión de los fármacos veterinarios sedantes-analgésicos. El atipamezol ha sido descrito, v.g., en la Patente Europea EP 183.492 como útil para la reversión de la detomidina. La Patente Europea EP 0.589.957 describe el uso de atipamezol para el tratamiento de la impotencia sexual masculina. En EE.UU. 4.698.692, se describe el uso de atipamezol para la atenuación de la intoxicación por alcohol etílico.

La Patente EE.UU. Nº US6.543.389 describe collares insecticidas para perros que contienen amitraz y atipamezol. El atipamezol en el collar aporta una mejora de la toxicosis del amitraz en combinación con el amitraz en caso de que los perros ingieran el collar. El collar para mascotas contiene de un 0,01 a un 1%, preferiblemente de un 0,1 a un 1%, en peso de atipamezol.

Se desean formas efectivas y seguras para eliminar ectoparásitos para el bienestar del animal de compañía, para el bienestar y confort de su compañero humano y para la prevención de pérdidas en el ganado.

La presente invención se relaciona con una composición veterinaria consistente en amitraz y atipamezol o su sal farmacéuticamente aceptable con una mejor actividad frente a parásitos en comparación con el amitraz solo. La composición resulta particularmente adecuada para el control dérmico de acáridos parásitos, particularmente garrapatas en mamíferos, así como piojos, y como control en locales de acáridos e insectos susceptibles.

Se ha visto que la combinación de amitraz y atipamezol proporciona un mejor efecto acaricida en comparación con los efectos del amitraz. Sorprendentemente, la adición de atipamezol aumentaba significativamente la actividad del amitraz frente a ectoparásitos, y especialmente acáridos, y por lo tanto proporciona un excelente control de los acáridos y/o insectos parásitos. Éste es un hallazgo especialmente inesperado, ya que el atipamezol por sí solo no muestra un efecto acaricida/insecticida.

El término "atipamezol", tal como se usa aquí, significa 4(5)-(2,3-dihidro-2-etil-1H-inden-2-il)-imidazol. Se facilita un método para la preparación de atipamezol en la Patente EE.UU. Nº 4.689.339.

El término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, incluye sales de adición de ácido, hidratos, alcoholatos y otras sales fisiológicamente compatibles en animales. Las sales de adición de ácido pueden formarse mediante ácidos fuertes o débiles. Son representativos de ácidos fuertes los ácidos clorhídrico, sulfúrico y fosfórico. Son representativos de ácidos débiles los ácidos fumárico, maleico, succínico, oxálico, cítrico, tartárico, ciclohexámico y similares.

El término "clorhidrato de atipamezol" significa la sal de adición de ácido clorhídrico de atipamezol.

El amitraz tiene el nombre químico 1,5-di-(2,4-dimetilfenil)-3-metil-1,3,5-triazapenta-1,4-dieno y un nombre IUPAC de N-metilbis(2,4-xililiminometil)amina. Su síntesis está descrita en GB 1.327.935. El amitraz presenta actividad adrenérgica por inhibición de la monoaminooxidasa, dando lugar a noradrenalina y serotonina en el sistema nervioso central.

Preferiblemente, la combinación de principios activos según la invención es administrada tópicamente. Como ejemplos de administraciones tópicas adecuadas para uso en el método de la invención, se incluyen la aplicación de una gota sobre la superficie ("spot-on"), el vertido del producto sobre la superficie ("pour-on"), la inmersión, el lavado, el champú, la espuma, el gel, el spray, la loción, el polvo, el collar, la harina o cualquiera de los medios convencionales de aplicación tópica de una composición veterinaria. El modo tópico de administración variará con la especie y el tamaño del animal hospedador.

La proporción en la composición antiparasitaria veterinaria de la invención es de 8 partes en peso de amitraz por 1 parte en peso de atipamezol a 1:10, preferiblemente de 4:1 a 1:4. En una realización, la proporción es de 1:2.

En una realización, la invención se relaciona con una composición veterinaria líquida consistente en amitraz y atipamezol o su sal farmacéuticamente aceptable.

Se dispone de diversas técnicas para la administración de composiciones veterinarias líquidas a animales. Preferiblemente, se administra la combinación de principios activos según la invención tópicamente. Se pueden aplicar las composiciones líquidas para el control de ectoparásitos, v.g., tópicamente como tratamiento mediante baño, inmersión, spray, champú, espuma, gel o loción, como pour-on o como spot-on. Las garrapatas de los oídos pueden ser controladas aplicando la composición directamente en los oídos.

Para la preparación de la composición veterinaria líquida de la invención para dicha administración, es adecuado formular la composición, v.g., como un polvo hidratable, un concentrado acuoso, un concentrado emulsionable (CE), un concentrado líquido, un sol (agente fluible), un aerosol o similar, mediante métodos convencionales, tales como mezcla de los compuestos con soportes y agentes auxiliares adecuados.

Como soportes y agentes auxiliares adecuados, se pueden mencionar soportes líquidos, emulsionantes, agentes suspensores, dispersantes, extensores, agentes penetrantes, agentes humectantes, espesantes, agentes desespumantes, estabilizantes o agentes anticongelantes. Se pueden añadir según el caso lo requiera. Dichos soportes y agentes auxiliares son conocidos en la técnica, v.g., como se describe en "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20ª Edición, 2000), aquí incorporado como referencia. Todos esos componentes, soportes y excipientes deben ser substancialmente puros desde el punto de vista farmacéutico o veterinario y no tóxicos en las cantidades empleadas, y deben ser compatibles con los principios activos.

La composición puede ser formulada para aplicación mediante un método particular, por ejemplo por pulverización, en cuyo caso se puede presentar la formulación como un aerosol usando un propulsor líquido o gaseoso. Para la administración como pour-on o spot-on, se incluyen en la composición componentes y soportes adecuados para administración dérmica localizada.

La proporción en la composición antiparasitaria líquida de la invención es de 100 partes en peso de amitraz por 1 parte en peso de atipamezol a 1:10, o de 4:1 a 1:4, o de 1:2 a 2:1.

En formulaciones comercialmente útiles, la composición de la invención puede también estar presente en una mezcla con otros agentes activos, por ejemplo diversos agentes insecticidas o acaricidas, con objeto de ampliar su aplicabilidad. Otros ingredientes que pueden ser incluidos en la composición de la presente invención son principios activos pesticidas, v.g., piretroides sintéticos (v.g., permetrina, deltametrina, cipermetrina, lambdacihalotrina, fenvalerato, resmetrina, tralometrina, cifenotrina), inhibidores de la acetilcolinesterasa, como carbamatos (v.g., carbarilo, benziocarb, fenoxicarb, proxopur), simuladores de acetilcolina (v.g., nicotina, imidacloprida), compuestos neonicotinoides, v.g., nitenpiram, y antagonistas del GABA (v.g., fipronilo).

En otra realización, la invención se relaciona con el uso de la composición según la invención para la fabricación de un medicamento veterinario para el control de infestaciones por insectos y acáridos parásitos en animales.

El uso de atipamezol o de su sal farmacéuticamente aceptable mejora la actividad antiparasitaria, especialmente la actividad acaricida, del amitraz.

Específicamente, el uso del atipamezol o de su sal farmacéuticamente aceptable mejora el efecto de desprendimiento del amitraz sobre las garrapatas.

En la composición según la invención, los principios activos están presente en la forma de dosificación como verdaderas mezclas, pero también podrían ser administrados individualmente en formas de dosificación separadas y formar mezclas sólo en el organismo del hospedador.

En caso de que se administren amitraz y atipamezol individualmente en formas de dosificación separadas, se administran en paralelo. En paralelo significa que los principios activos pueden ser administrados al mismo tiempo, es decir, simultáneamente, pero también pueden ser administrados secuencialmente, es decir, uno después del otro, o sea, de tal modo que estén presentes juntos durante determinados períodos, a lo más tardar cuando son captados por el parásito, para que surja el efecto deseado.

Los principios activos son preferiblemente administrados simultáneamente. Cuando se dan simultáneamente, la composición según la invención se presenta preferiblemente como una forma de dosificación única que contiene tanto amitraz como atipamezol en una única formulación.

Las composiciones de la invención están destinadas a un uso para el control de una infestación por acáridos parásitos. El término "control de una infestación por acáridos parásitos" se refiere a la prevención, reducción o eliminación de una infestación por dichos parásitos en animales, preferiblemente matando a los insectos y/o acáridos en el plazo de horas o de días.

El término "ectoparásito" se refiere a plagas de ácaros y/o insectos que comúnmente infestan o infectan a los animales. Como ejemplos de tales ectoparásitos, se incluyen las fases de huevo, larva, pupa, ninfa y adulto de ácaros, garrapatas, pulgas, moscas y piojos.

En general, la composición según la invención contendrá una cantidad efectiva de los principios activos, lo que significa una cantidad no tóxica, aunque suficiente para proporcionar el efecto de control deseado. Un experto en la materia, utilizando experimentación rutinaria, puede determinar una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual. Dicha cantidad dependerá de la edad, la condición, el peso y el tipo del animal al que vaya destinada.

La administración de la composición puede ser intermitente en el tiempo y puede ser realizada diaria, semanal, quincenal, mensual, bimensual o trimestralmente, o incluso durante períodos de tiempo mayores. El período de tiempo entre tratamientos depende de factores tales como el/los parásito(s) que se esté(n) tratando, el grado de infestación, el tipo de mamífero o de ave y el ambiente en el que reside. Está dentro del nivel de conocimientos del profesional determinar un período de administración específico para una situación particular. El tratamiento puede, por ejemplo, ser continuado o estacional.

Preferiblemente, el tratamiento es realizado de manera que se administre al animal una composición que comprenda una dosis de 0,1 - 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 1 a 10 mg/kg de peso corporal, de amitraz y una dosis de 0,1 a 1.000 mg/kg de peso corporal, y en particular de 1 a 100 mg/kg de peso corporal, de atipamezol.

Se describe aquí además un kit útil en el tratamiento de una infestación parasitaria por insectos y/o acáridos en un animal, que incluye amitraz y atipamezol en una formulación aceptable veterinaria e instrucciones para el control de infestaciones por insectos y acáridos parásitos en animales.

Las composiciones de la presente invención pueden ser preparadas de un modo conocido per se.

En general, la composición según la presente invención puede ser administrada a todas las especies de animales que tienen infestación por plagas de insectos o acáridos. El receptor de la formulación puede ser un animal de abasto, v.g., oveja, vaca, cerdo, cabra o ave de corral; un animal de ensayo de laboratorio, v.g., cobaya, rata o ratón; o un animal de compañía, v.g., perro, gato, conejo, hurón o caballo.

En otra realización, la invención se relaciona con el uso de la composición según la invención para la fabricación de un medicamento veterinario para el control de parásitos, especialmente de las infestaciones por acáridos parásitos, en animales.

Los experimentos realizados en cobayas demostraron que la asociación mostraba una mayor eficacia frente a garrapatas Rhipicephalus sp. en comparación con la eficacia de los compuestos por separado.

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Ejemplo

Eficacia frente Rhipicephalus sanguineus

Se infestaron cobayas con 100 ninfas de Rhipicephalus sanguineus (d0). Se trataron los cobayas (n=3) tópicamente (tratamiento de baño) con atipamezol (7,8 ppm), amitraz (2,0 ppm; 3,9 ppm) y dos combinaciones de ambos (7,8 ppm de atipamezol + 2,0 ppm de amitraz; 7,8 ppm de atipamezol + 3,9 ppm de amitraz), respectivamente (d1). El grupo control permaneció sin tratar.

Se valoró el número de garrapatas desprendidas 1, 3, 6 y 24 horas después del tratamiento (efecto de desprendimiento).

24 horas después del tratamiento, el número medio de garrapatas desprendidas por animal era de 2,0 (7,8 ppm de atipamezol), 29,7 (2,0 ppm de amitraz), 43,7 (3,9 ppm de amitraz), 50,0 (7,8 ppm de atipamezol + 2,0 ppm de amitraz), 62,3 (7,8 ppm de atipamezol + 3,9 ppm de amitraz) y 1,0 (control no tratado). En la Figura 1 se ilustran los resultados.

Se valoró la mortalidad de las garrapatas desprendidas 24 horas después del desprendimiento.

El número medio de garrapatas muertas tras el desprendimiento era de 1,3 (7,8 ppm de atipamezol), 24,3 (2,0 ppm de amitraz), 39,7 (3,9 ppm de amitraz), 43,3 (7,8 ppm de atipamezol + 2,0 ppm de amitraz), 53,0 (7,8 ppm de atipamezol + 3,9 ppm de amitraz) y 0,7 (control no tratado). En la Figura 2 se ilustran los resultados.

Se valoró el número medio de garrapatas ingurgitadas que caían por animal del d4 al d8 para determinar la eficacia acaricida global en comparación con el grupo control.

El número medio de garrapatas ingurgitadas por animal era de 20,7 (7,8 ppm de atipamezol), 8,7 (2,0 ppm de amitraz), 0 (3,9 ppm de amitraz), 0 (7,8 ppm de atipamezol + 2,0 ppm de amitraz), 0 (7,8 ppm de atipamezol + 3,9 ppm de amitraz) y 55,7 (control no tratado). En la Figura 3 se ilustran los resultados.

La eficacia acaricida global frente a ninfas de R. sanguineus era del 63% (7,8 ppm de atipamezol), 84% (2,0 ppm de amitraz), 100% (3,9 ppm de amitraz), 100% (7,8 ppm de atipamezol + 2,0 ppm de amitraz), 100% (7,8 ppm de atipamezol + 3,9 ppm de amitraz) y 0% (control no tratado). En la Figura 4 se ilustran los resultados.

Los tratamientos fueron bien tolerados.

Claims (6)

1. Composición veterinaria líquida que contiene amitraz y atipamezol o su sal farmacéuticamente aceptable.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por estar en una forma para administración tópica a un animal.

3. Composición antiparasitaria veterinaria, caracterizada por ser la proporción de amitraz:atipamezol de entre y 1:10.

4. Uso de una composición según las reivindicaciones 1 a 3 como ingrediente activo para la fabricación de un medicamento veterinario para el control de las infestaciones por ectoparásitos en animales.

5. Uso según la reivindicación 4, caracterizado por incluir el medicamento veterinario amitraz y atipamezol en una forma de dosificación única.

6. Uso según las reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado por administrar el amitraz en una dosis de 0,1 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal y el atipamezol en una dosis de 0,1 mg/kg de peso corporal a 1.000 mg/kg de peso corporal.