ES2341235T3 - Procedimiento para la preparacion y purificacion del 1,7'-dimetil-2'-prpil-2,5'-bi-1h-benzimidazol. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la purificación del 1,7''-dimetil-2''-propil-2,5''-bi-1H-benzimidazol obtenido por reacción del ácido 2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico o sus sales con la N-metil-o-fenilen-diamina o sus sales, caracterizado porque, una vez concluida la reacción, la hidrólisis y el ajuste del pH, la mezcla de reacción se trata con carbón.
Description
Procedimiento para la preparación y purificación
del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol.
La invención se refiere a un procedimiento
empleable a escala industrial para la obtención y purificación del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
La obtención del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol
mediante la reacción del ácido
2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico
con el dihidrocloruro de
N-metil-o-fenilen-diamina
es ya conocida a partir del J. Med. Chem. (1993), 36 (25),
4040-51 y la solicitud de patente internacional WO
0063158.
El
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol
tiene una gran importancia como producto intermedio en la síntesis
a escala industrial de substancias activas farmacéuticas, en
particular de la sustancia activa farmacéutica Telmisartan (Drugs
of the future 1997-22 (10),
1112-1116). De esto se desprende la exigencia de
que el producto tenga un alto grado de pureza. El procedimiento de
purificación conocido en la literatura arriba citada mediante el
acetato de etilo y el éter dietílico es inapropiado como
procedimiento a escala industrial, puesto que por ejemplo, el éter
dietílico a causa de su toxicidad, de su tendencia a formar
peróxidos y al peligro de explosión de sus vapores, por ejemplo,
mediante una descarga electrostática, representa un problema de
seguridad, lo cual exige una manipulación difícil y costosa.
El objetivo de la presente invención es por lo
tanto la obtención de un procedimiento aplicable a escala industrial
para la purificación de la variante
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol
mencionada en esta descripción de patente según el procedimiento de
síntesis más arriba descrito.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, se descubrió que el
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol
de alta pureza puede obtenerse por un procedimiento utilizable a
gran escala, cuando los pasos esenciales de purificación se efectúan
mediante el empleo de carbón.
La invención se refiere por lo tanto a un
procedimiento utilizable a gran escala para la purificación del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol
obtenido por reacción del ácido
2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico
o sus sales con la
N-metil-o-fenilen-diamina
o sus sales, en donde una vez terminada la reacción, la hidrólisis,
y el ajuste del pH de la mezcla de reacción, se efectúa un
tratamiento con carbón.
Según la invención, se prefiere un procedimiento
en donde el ácido
2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico
se hace reaccionar con
N-metil-o-fenilen-diamina
o sus sales, de preferencia en forma de una sal, de preferencia en
forma del fosfato, una sal de cloro o bromo, con particular
preferencia en forma de la sal de fosfato o la sal de cloro, con
particular preferencia en forma de la sal de fosfato, en presencia
de ácido metansulfónico y pentóxido de fósforo.
Además se prefiere también un procedimiento en
donde la reacción se efectúa a una temperatura de 125 a 145ºC.
Particularmente preferido es un procedimiento en
donde el paso de purificación tiene lugar una vez terminada la
reacción, la hidrólisis, y el ajuste del pH, mediante la adición de
la mezcla de reacción, a carbón.
Además es particularmente preferido un
procedimiento en donde el paso de purificación tiene lugar mediante
carbón a una temperatura de 70 a 80ºC.
De particular importancia es un procedimiento en
donde el paso de purificación se efectúa a un valor del pH entre
0,7 y 1,2.
Además, es de particular importancia un
procedimiento, en donde en un paso de purificación, la cantidad de
carbón empleado es del 5 al 20 por ciento en peso del ácido
2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico
empleado.
Particularmente preferido es un procedimiento en
donde el paso de purificación después de la filtración o
centrifugación de la mezcla de reacción se repite de una hasta tres
veces.
Además es particularmente preferido un
procedimiento en donde después de la purificación, mediante un
tratamiento con carbón se efectúan una después de otra:
a) la adición de un disolvente orgánico
b) la adición de una base para el ajuste de un
valor del pH de 5 a 6,
c) la separación de la fase acuosa,
d) el aislamiento del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol
de la fase orgánica mediante cristalización y subsiguiente
filtración o centrifugación.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, es preferido un procedimiento en donde
en el paso a) se emplea como disolvente orgánico, el
isopropanol.
Además es particularmente preferido un
procedimiento en donde en el paso b) tiene lugar la adición de una
base a una temperatura de 70 a 80ºC.
Es además particularmente preferido un
procedimiento en donde en el paso d) tiene lugar la cristalización
mediante la adición de agua.
El
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol
se emplea particularmente para la obtención del Telmisartan. A este
respecto, la obtención del Telmisartan se efectúa según el
procedimiento descrito en Drugs of the future ("Fármacos del
futuro"), 1997, 22 (10), 1112-1116, según el
siguiente esquema de síntesis:
Esquema
I
Las siguientes variantes A, B, C, D y E,
constituyen formas de ejecución particularmente preferentes del
procedimiento según la invención.
A una solución de un ácido orgánico, de
preferencia el ácido metansulfónico, pentóxido de fósforo, cloruro
de tionilo, cloruro de sulfonilo, anhídrido acético o ácido
polifosfórico, de preferencia ácido metansulfónico, pentóxido de
fósforo o cloruro de tionilo, y/o mezclas o diluciones de los mismos
con disolventes orgánicos inertes de preferencia la
N-metilpirrolidinona, o-, m-, ó
p-xilol, con particular preferencia la
N-metilpirrolidinona, se dosifican uno tras otro
con agitación, a una temperatura de 100 a 160ºC, de preferencia de
115 a 150ºC, en particular de 125 a 145ºC, con particular
preferencia a aproximadamente 135ºC, el ácido
2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico
(PMBC) y
N-metil-o-fenilendiamina
(NMPD) ó sus sales. El PMBC y la NMPD se emplean en una proporción
molar de 1,0:0,5 a 1,0: 2,0, de preferencia 1,0:0,7 a 1,0:1,5 con
particular preferencia 1,0:1,0.
La cantidad de ácido orgánico y disolvente
orgánico se determina según la cantidad empleada de PMBC. Por mol
de PMBC se emplean hasta 10 moles, de preferencia de 2 a 8 moles,
con particular preferencia aproximadamente 7 moles de ácido
orgánico y hasta 2 moles, de preferencia 0,5 a 1,5 moles, con
particular preferencia aproximadamente 1 mol, de pentóxido de
fósforo.
Una vez terminada la adición, se agita la mezcla
durante hasta 10 horas, de preferencia de 1 a 4 horas, con
particular preferencia 3 horas a una temperatura de 100 a 160ºC, de
preferencia de 125 a 145ºC, de preferencia 135ºC. A continuación,
para la hidrólisis del componente ácido en exceso (anhídrido de
ácido, cloruro de ácido) a una temperatura de máximo 100ºC, de
preferencia máximo 90ºC, se dosifica agua en una relación de
cantidades de 1,0:2,0 a 1,0:0,1, de preferencia 1,0:1,4 a 1,0:0,2,
respecto al ácido orgánico empleado, por ejemplo el pentóxido de
fósforo.
Una vez se ha completado la hidrólisis, se
ajusta por adición de una base, de preferencia el hidróxido de
sodio, carbonato de sodio, o una amina, con particular preferencia
el hidróxido de sodio, carbonato de sodio, amoníaco, piridina o
trietilamina, con particular preferencia la sosa cáustica o el
amoníaco, con particular preferencia el hidróxido de sodio, un
valor del pH de 0,2 a 1,8, de preferencia de 0,5 a 1,5, con
particular preferencia de 0,7 a 1,2, con particular preferencia
0,9. La temperatura de la mezcla de reacción no debe sobrepasar los
100ºC durante la adición, de preferencia, debe ser inferior a 90ºC,
con particular preferencia, 70-80ºC.
En un intervalo constante de temperaturas, la
mezcla de reacción se mezcla para la purificación, con carbón, de
preferencia carbón activo, de preferencia "carbón activo seco",
"carbón activo húmedo", o "carbón activo granulado", con
particular preferencia "carbón activo seco" de la calidad SX2,
SX ultra o bien L2S. El carbón activo, empleado de preferencia en
el procedimiento según la invención, se obtiene por ejemplo de las
firmas Norit, Atofina o Begerow. La cantidad de carbón empleada por
paso de purificación es del 5 al 20 por ciento en peso, de
preferencia del 6 al 15 por ciento en peso, con particular
preferencia del 8 al 12 por ciento en peso, con particular
preferencia aproximadamente el 10 por ciento en peso de la cantidad
empleada de PMBC. La mezcla de reacción mezclada con carbón se
agita por lo menos durante 5 minutos, de preferencia de 5 a 60
minutos, de preferencia de 8 a 50 minutos, con particular
preferencia de 10 a 30 minutos, a una temperatura máxima de 90ºC,
de preferencia de 50 a 80ºC, con particular preferencia de 70 a
75ºC, y a continuación se filtra o centrífuga, de preferencia se
filtra. El paso de purificación con la mezcla de reacción filtrada o
centrifugada, puede repetirse de una a diez veces, de preferencia
de una a cinco veces, con particular preferencia de una a tres
veces, de preferencia dos veces.
A continuación, tiene lugar con agitación, la
adición de un disolvente orgánico, de preferencia el
n-butanol, terc.-butanol,
2-metil-propanol,
n-propanol, iso-propanol, acetato de
estilo, diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno, de preferencia
el n-butanol o el isopropanol, con particular
preferencia el isopropanol, a la mezcla de reacción. La cantidad de
disolvente se determina mediante la cantidad empleada antes del
procedimiento en el PMBC, y debe ser de 1:1 a 20:1, de preferencia
de 1:1 a 10:1, con particular preferencia de 1:1 a 5:1, de
preferencia 3:1.
Una vez terminada la adición de disolvente, se
dosifica a una temperatura máxima de 100ºC, de preferencia de 50 a
90ºC, con particular preferencia de 70 a 80ºC, con particular
preferencia aproximadamente 75ºC, una base, de preferencia el
hidróxido de sodio, carbonato de sodio, una amina, como por ejemplo
amoníaco, piridina o trietilamina, con particular preferencia el
hidróxido de sodio o amoníaco, con particular preferencia hidróxido
de sodio, para el ajuste de un valor del pH de 4 a 8, de preferencia
de 5 a 7, con particular preferencia aproximadamente de 5 a 6. La
mezcla se agita todavía por lo menos durante 5 minutos, de
preferencia de 10 a 30 minutos, a un margen de temperatura
constante. Una vez terminada la separación de fases, se separa la
fase acuosa y se tira.
Para la cristalización del producto se dosifica
la fase orgánica a temperatura ambiente o temperatura elevada, de
preferencia a reflujo, acetona, acetato de etilo o agua, de
preferencia acetona o agua, con particular preferencia, agua. La
cantidad de agua empleada corresponde del 50 al 200 por ciento en
volumen, de preferencia del 70 al 150 por ciento en volumen, de
preferencia volumen por ciento, con particular preferencia del 80
al 130 por ciento en volumen, con particular preferencia 120 por
ciento en volumen del disolvente orgánico empleado.
Una vez terminada la adición de agua, se enfría
la mezcla a una temperatura de máximo 40, de preferencia de 5 a
30ºC, con particular preferencia de 10 a 20ºC, con particular
preferencia a 15ºC.
Para el aislamiento del producto, la mezcla
puede filtrarse o centrífugarse. El producto así obtenido puede
tratarse con una solución de lavado que contiene agua y uno o varios
disolventes orgánicos escogidos del grupo de la acetona,
n-butanol, terc-butanol,
ciclohexano, diclorometano, acetato de etilo, isopropanol, metanol,
2-metil-propanol,
n-propanol, tetrahidrofurano, tolueno o xileno, de
preferencia acetona, isopropanol o acetato de etilo, con particular
preferencia, isopropanol. Por regla general la solución de lavado
comprende una relación en volumen de disolvente orgánico/agua, de
1:0 a 1:10, de preferencia de 1:1 a 1:8, con particular preferencia
de 1:1,5 a 1:6, con particular preferencia, 1:2. A continuación, se
lava el producto finalmente con agua y se seca a un máximo de
110ºC, de preferencia a un máximo de 100ºC, con particular
preferencia de 75 a 90ºC, de preferencia al vacío.
A diferencia de la variante A, la solución de
reacción fuertemente ácida puede a un valor del pH aproximadamente
de 0,2 a 1,8, de preferencia de 0,5 a 1,5, con particular
preferencia de 0,7 a 1,2, con particular preferencia 0,9, en lugar
de añadir carbón a la solución de reacción o la solución de reacción
al carbón, puede filtrarse a través de fibras o cartuchos rellenos
de carbón. La purificación del filtrado, por extracción con un
disolvente orgánico así como la posterior manipulación puede
efectuarse como se ha descrito en la variante A.
A diferencia de la variante A, alternativamente
al tratamiento con carbón de la solución de reacción, ácida hasta
fuertemente ácida, puede tratarse la solución orgánica del producto
con carbón, por ejemplo añadirse carbón, añadir a carbón o filtrar
mediante carbón, así como realizar la posterior manipulación como se
ha descrito en la variante A.
A diferencia de la variante A, B ó C, puede
efectuarse la extracción con una gran cantidad de disolvente
orgánico, también a temperatura más baja, y reducir de nuevo ésta,
antes de la precipitación.
Otra posibilidad de obtener el
1,7'-dimetil-2'-propil-bis-1H-benzimidazol
como producto puro, consiste en la directa precipitación del
producto de reacción después de acabada la reacción y la hidrólisis
mediante la suficiente adición de una base, de preferencia
hidróxido de sodio, carbonato de sodio o una amina, como por
ejemplo amoníaco, piridina o trietilamina, con particular
preferencia el hidróxido de sodio o el amoníaco, con particular
preferencia el hidróxido de sodio o amoníaco o adición de la
solución de reacción a una solución de la base. Después de la
subsiguiente filtración se disuelve el producto crudo que puede ser
secado, en un ácido orgánico o un disolvente orgánico o una mezcla
escogida del grupo formado por ácido metansulfónico, isopropanol,
n-butanol, acetato de etilo, metanol o tolueno, de
preferencia ácido metansulfónico o isopropanol, y el paso de
purificación con carbón con la subsiguiente posterior manipulación
puede efectuarse como se ha descrito en la variante A. En caso de
utilizar el ácido metansulfónico, la precipitación puede efectuarse
también mediante la adición de una solución de sosa cáustica
alcohólica, por ejemplo metanólica, o efectuar la incorporación de
la solución del producto a una solución de sosa cáustica alcohólica,
por ejemplo metanólica. En el caso de esta variante, puede añadirse
ácido ascórbico o BHT
(2,6-di-terc-butil-4-metoxifenol),
de preferencia, ácido ascórbico.
Los ejemplos siguientes sirven para la
ilustración de la obtención y purificación del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol.
Constituyen solamente una posible forma de proceder.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 (variante
A)
70 kg de pentóxido de fósforo se disuelven (a
115-145ºC) en 300 kg de ácido metansulfónico. A esta
solución se añaden a 125-145ºC, 100 kg de ácido
2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico
(PMBC), y se incorporan 90 kg de N-
metil-o-fenilen-diamina
(NMPD). La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a esta
temperatura y a continuación se enfría a aproximadamente 80ºC. La
mezcla se inertiza con 350 litros de agua. Mediante la adición de
aproximadamente 180 kg de sosa cáustica o 50% se ajusta un valor del
pH de aproximadamente 1. La solución de reacción fuertemente ácida
se mezcla con aproximadamente 10 kg de carbón activo y se agita por
lo menos durante 5 minutos a 70-80ºC. A continuación
se separa el carbón por filtración, y se lava con agua. La
eliminación del carbón de la solución se repite hasta 3 veces. Al
filtrado se añaden con agitación aproximadamente 400 litros de
isopropanol y mediante la adición de aproximadamente 190 kg de sosa
cáustica al 50% se ajusta un valor del pH de aproximadamente 5 a 6.
En la subsiguiente separación de fases se separa la fase acuosa
inferior y se tira. Para la precipitación del producto se dosifican
a reflujo a la fase orgánica aproximadamente 420 litros de agua. La
muestra se enfría a aproximadamente 20ºC. El producto precipitado
se separa por centrifugación y se lava con aproximadamente 280
litros de una mezcla 2:1 de agua e isopropanol y a continuación con
aproximadamente 70 litros de agua. El producto aislado se seca por
lo menos durante 5 horas a un máximo de 90ºC al vacío. Se obtiene
una pureza por análisis HPLC de por lo menos el 99,5 por ciento de
la superficie. El rendimiento es aproximadamente del 85% referido al
PMBC empleado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 2 (variante
E)
Se disuelven 70 kg de pentóxido de fósforo a
115-145ºC en 300 kg de ácido metansulfónico. A esta
solución se añaden a 125-145ºC, 100 kg de ácido
2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico
(PMBC), y 90 kg de
N-metil-o-fenilen-diamina
(NMPD). La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a esta
temperatura y a continuación se enfría a aproximadamente 80ºC. La
mezcla se inertiza con aproximadamente 540 litros de agua. Para la
precipitación del producto se ajusta el valor del pH a
50-60ºC con aproximadamente 370 kg de sosa cáustica
al 50%, de 5 a 6. El producto precipitado se centrifuga y se lava
con 780-1040 litros de agua y se seca a un máximo de
90ºC al vacío. El rendimiento es del 80-100%
referido al PMBC empleado.
150 kg de
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol,
y 3 kg de ácido ascórbico (opcional) se suspenden en 285 litros de
agua y se mezclan con 94 kg de ácido metansulfónico. A la solución
fuertemente ácida se añaden aproximadamente 10 kg de carbón activo
y la suspensión se agita por lo menos durante 5 minutos de 50 a
60ºC. A continuación se separa el carbón por filtración y se lava
con agua. La separación del carbón de la solución se repite hasta 6
veces. Para la precipitación del producto se añade el filtrado a
60-80ºC con agitación, a una solución de
aproximadamente 88 kg de sosa cáustica al 45% y 150 litros de
metanol. Alternativamente se puede también añadir la sosa cáustica
metanólica al filtrado. A continuación se enfría a
10-25ºC y se ajusta con sosa cáustica a un pH de
aproximadamente 9 a 12. A continuación se centrifuga el producto y
se lava con aproximadamente 700 litros de agua. El producto aislado
se seca a un máximo de 90ºC al vacío. Se obtiene una pureza por
análisis HPLC de aproximadamente el 99,0 por ciento de la
superficie. El rendimiento es aproximadamente del 85% referido al
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol
empleado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 3 (variante
C)
150 kg de
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol
se disuelven a 70-80ºC en 750 litros de isopropanol,
y se mezclan con 7 kg de carbón. Después por lo menos de 5 minutos
de agitación se elimina el carbón y se lava con aproximadamente 70
litros de isopropanol y aproximadamente 145 litros de agua. La
separación del carbón se repite hasta 3 veces. Para la
precipitación del producto se dosifican a reflujo a la fase orgánica
aproximadamente 420 litros de agua. La mezcla se enfría
aproximadamente a 20ºC. El producto precipitado se separa por
centrifugación y se lava con aproximadamente 400 litros de una
mezcla 2:1 de agua e isopropanol y a continuación con
aproximadamente 70 litros de agua. El producto aislado se seca
durante por lo menos 5 horas a un máximo de 90ºC al vacío. Se
obtiene una pureza por análisis HPLC de por lo menos el 99,5 por
ciento de la superficie. El rendimiento es del
85-95% referido al
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol
empleado.
Claims (12)
1. Procedimiento para la purificación del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol
obtenido por reacción del ácido
2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico
o sus sales con la
N-metil-o-fenilen-diamina
o sus sales, caracterizado porque, una vez concluida la
reacción, la hidrólisis y el ajuste del pH, la mezcla de reacción
se trata con carbón.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque, el ácido
2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico
reacciona con la
N-metil-o-fenilen-diamina
o sus sales en presencia de ácido metansulfónico y pentóxido de
fósforo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque, la reacción tiene lugar a una
temperatura de 125 a 145ºC.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque, una vez
terminada la reacción, la hidrólisis, y el ajuste del pH, se añade
la mezcla de reacción al carbón, o se añade el carbón a la mezcla
de reacción.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque, el tratamiento con carbón se efectúa a
una temperatura de 70 a 80ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizado porque, el tratamiento con carbón se efectúa a
un valor del pH de 0,7 a 1,2.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque, la cantidad de
carbón empleada es del 5 al 20 por ciento en peso del ácido
2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque, el paso de
purificación después de la filtración o centrifugación de la mezcla
de reacción se repite de una a tres veces.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque, después de la
purificación mediante tratamiento con carbón, se efectúan una
después de otra:
a) la adición de un disolvente orgánico,
b) la adición de una base para el ajuste del
valor del pH entre 5 y 6,
c) la separación de la fase acuosa,
d) el aislamiento del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol
de la fase orgánica mediante cristalización y subsiguiente
filtración o centrifugación.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque, en el paso a) se emplea el isopropanol
como disolvente orgánico.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 9-10, caracterizado porque,
en el paso b) tiene lugar la adición de una base a una temperatura
entre 70 y 80ºC.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque, en el paso d),
tiene lugar la cristalización mediante la adición de agua.
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