ES2320172T3 - Procedimiento para la produccion de 5-(4-(4-(5-ciano-3-indolil)-butil)-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de producción de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, que se caracteriza porque un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** donde L representa Cl, Br, I, SO 2F, SO 2CF 3, SO 2C 2F 5, se transforma mediante un acoplamiento con 3-(4-piperazin-1-il-butil)-indol-5-carbonitrilo catalizado por metales de transición por medio de complejos de Pd, y/o porque el producto 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida formado se convierte en una de sus sales de adición de ácido mediante un tratamiento con ácido.
Description
Procedimiento para la producción de
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para la producción de
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida,
así como de sus sales fisiológicamente inocuas, mediante un
acoplamiento catalizado por metales y quimioselectivo del precursor
3-(4-piperazin-1-il-butil)-indol-5-carbonitrilo
con derivados halogenados de
benzofuran-2-carboxamida.
El objeto de la presente invención es además un
procedimiento para la producción de
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida,
así como de sus sales fisiológicamente inocuas, mediante una
aminación reductiva de
3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrilo
con
5-piperazinil-benzofuran-2-carboxamida.
La anterior aproximación se basa en el
acoplamiento de un
5-ciano-3-butilindol
activado con derivados de 5-piperazinbenzofurano
como se describe, por ejemplo, en J. Med. Chem. (2004),
47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher,
H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.;
Greiner, H. E.; van Amsterdam, C. y J. Med. Chem. 2004, 47,
4677-4683, Heinrich, T, Böttcher, H. Bartoszyk, G.
D. Greiner, H. E. Seyfried, C. A., van Amsterdam, C., y en la
bibliografía allí citada.
Sorprendentemente entretanto se dieron a conocer
investigaciones en el marco de la síntesis de medicamentos, algunas
de las cuales se describen por ejemplo en el documento EP0648767, en
las que se puede obtener
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
con rendimientos como mínimo comparables o mayores, en comparación
con el estado de la técnica, y que presentan como ventajas
determinantes una reacción sencilla que comprende menos etapas de
síntesis, además de un aislamiento sencillo del producto debido a
ello.
Consecuentemente esto significa un bajo consumo
de disolvente y de energía.
Por lo tanto, esta invención se refiere a un
procedimiento de producción de
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, en el que un
compuesto de fórmula I
donde
- L
- representa Cl, Br, I, SO_{2}F, SO_{2}CF_{3}, SO_{2}C_{2}F_{5},
se transforma mediante un acoplamiento con
3-(4-piperazin-1-il-butil)-indol-5-carbonitrilo
catalizado por metales de transición por medio de complejos de
Pd,
y/o el producto
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
formado se convierte en una de sus sales de adición de ácido
mediante un tratamiento con ácido. (Variante de procedimiento
a))
Preferentemente se utiliza bromo como grupo
L.
Por consiguiente, la variante de procedimiento
a) mencionada anteriormente se basa en el acoplamiento catalizado
por metal de una piperazina con un derivado
5-halógeno-indol, preferentemente un
derivado 5-bromo-indol, en
presencia de un metal de transición como catalizador y conduce al
producto final anteriormente mencionado. En comparación con los
procedimientos conocidos, según el estado de la técnica, que pueden
comprender hasta 10 etapas, esta variante de procedimiento es
claramente más corta y por consiguiente más rentable.
Preferentemente se utilizan como catalizadores
de metales de transición complejos de Pd(0), como el
tris(dibencilidenacetona)dipaladio, o complejos
análogos en combinación con ligandos de fósforo, como por ejemplo
P(t-Bu)_{3}. Sin embargo, también
se pueden utilizar derivados de Pd^{2+}, como PdCl_{2} o
Pd(OAc)_{2}, como fuente de paladio.
Se conocen procedimientos para la preparación de
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida,
por ejemplo en WO 01/40219 (patente de Merck GmbH), en los que se
utiliza un metal de transición como catalizador. En el acoplamiento
catalizado por metales se utilizan disolventes apróticos como
tolueno, xileno, THF u otros éteres.
Como bases son adecuados los alcoholatos
alcalinos, preferentemente ter-butilato de sodio o
también los carbonatos alcalinos.
El tiempo de reacción va de unos minutos a 7
días, dependiendo de las condiciones de reacción utilizadas. La
temperatura de reacción se encuentra entre 0 y 150ºC,
preferentemente entre 20º y 120ºC.
El objeto de la presente invención también se
refiere a un procedimiento de producción de
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, en el que un
compuesto de fórmula II
en forma de base o de sal HX
(siendo X = Cl, Br, sulfato o también contraiones orgánicos como,
por ejemplo, el anión ácido metanosulfónico (CH_{3}
SO_{3}^{-})) reacciona con
3-(4-oxo-butil)-1H-indol-5-carbonitrilo
mediante una aminación reductiva, y/o en el que el producto
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
aquí formado se convierte en su sal de adición de ácido a través de
un tratamiento con ácido (variante de procedimiento
b)).
La aminación reductiva (variante de
procedimiento b)) de aldehídos es una síntesis de aminas común
(véase Baxter, E.W.; Reitz, A.B. Organic Reactions 2002, 59,1). En
el presente procedimiento se obtiene en primer lugar el aldehído
3-(4-oxo-butil)-1H-indol-5-carbonitrilo
a partir de
3-(4-hidroxi-butil)-1H-indol-5-carbonitrilo.
En la siguiente etapa el aldehído se acopla con un compuesto de
fórmula II mediante la adición de un medio reductor obteniéndose
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
en forma de base, que se puede aislar mediante métodos
convencionales de laboratorio, o bien la base se transforma
mediante un tratamiento con ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, en
disolución o en forma sólida, en el
mono-hidrocloruro (vilazodona) correspondiente.
Por consiguiente, es posible sustituir la etapa
de alquilación con el reactivo
3-(4-clorobutil)-indol-5-carbonitrilo,
como se describe en J. Med. Chem. (2004), 47(19),
4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.;
Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van
Amsterdam, C., y en la bibliografía allí citada, por una aminación
reductiva con
3-(4-oxobutil)-1H-indol-5-carbonitrilo.
Como disolventes son adecuados los alcoholes,
preferentemente metanol, aunque también los éteres, hidrocarburos u
otros disolventes que puedan disolver suficientemente los reactivos.
El tiempo de reacción va de unos minutos a 7 días, dependiendo de
las condiciones de reacción. La temperatura de reacción se encuentra
entre 0 y 150ºC, preferentemente entre 0º y 30ºC.
En los siguientes ejemplos, "tratamiento
convencional de laboratorio" se refiere a este modo de proceder:
se añade agua, si es necesario; según la constitución del producto
final se ajusta el pH entre 2 y 10, si es necesario; se realiza una
extracción con acetato de etilo o diclorometano, la fase orgánica se
separa y se seca con sulfato sódico, se evapora el disolvente y se
purifica mediante cromatografía en gel de sílice y/o por
cristalización.
La base
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
se puede convertir en la sal de adición de ácido correspondiente
con un ácido, por ejemplo, utilizando cantidades equivalentes de
base y ácido en un disolvente inerte como etanol, seguido de
evaporación. Para realizar esta transformación, se deben tener en
cuenta en particular ácidos que conduzcan a sales fisiológicamente
inocuas. Por lo tanto, se pueden utilizar ácidos inorgánicos, por
ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos halohídricos como
HCl o HBr, ácidos fosfóricos como el ácido ortofosfórico, ácido
sulfámico, además de ácidos orgánicos, especialmente ácidos
carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos mono o polibásicos alifáticos,
alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos.
Se añaden 80 mg de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 65 mg de
tris(ter-butilfosfina) sobre 70 mL de
dietilenglicoldimetiléter con agitación a 20ºC y bajo atmósfera
inerte. A continuación se añaden 1,5 g de
5-bromobenzofuran-2-carboxamida
y 2,5 g de
3-(4-piperazin-1-il-butil)-indol-5-carbonitrilo.
Con la subsiguiente adición de 2,3 g de ter-butilato
sódico se forma una suspensión gris-amarilla. La
mezcla de reacción se calienta a 120ºC durante 48 horas, a
continuación se enfría a temperatura ambiente (23ºC aprox.), se
trata mediante los métodos convencionales y el compuesto final se
aísla en forma de la base de la vilazodona, o alternativamente, en
forma de mono-clorhidrato
(= vilazodona/clorhidrato de 5-{4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil}-benzofuran-2-carboxamida) tras el tratamiento de la base obtenida con ácido clorhídrico acuoso.
(= vilazodona/clorhidrato de 5-{4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil}-benzofuran-2-carboxamida) tras el tratamiento de la base obtenida con ácido clorhídrico acuoso.
La identificación del compuesto final se realiza
cromatográficamente por comparación con un producto de
referencia.
Se disuelven 18 g de
3-(4-hidroxi-butil)-1H-indol-5-carbonitrilo
y 34 ml de trietilamina en 300 mL de diclorometano y se enfrían a
unos 0ºC mediante un baño de hielo/metanol. A continuación se añade
una disolución de 39 g de complejo trióxido de
azufre-piridina en 140 mL de dimetilsulfóxido a
2-5ºC. Se agita unos 20 min a 2-3ºC,
y a continuación la mezcla de reacción se calienta a
22-23ºC (temperatura ambiente) durante dos horas.
crudota mezcla de reacción se diluye con la adición de otros 200 mL
de diclorometano y a continuación se extrae con agua, una
disolución al 10% de ácido cítrico y una disolución al 10% de
cloruro sódico. La fase orgánica se concentra al vacío hasta
obtener un residuo aceitoso, que se cromatografía en gel de sílice
con una mezcla de diclorometano y
metil-ter-butiléter.
La identificación se confirma mediante
RMN-H y MS comparativos.
Se disuelven 1,7 g de
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
y 1,1 g de cianoborohidruro sódico en 200 mL de metanol a 20ºC bajo
agitación. Durante 15 minutos se añade una disolución de 2,4 g de
3-(4-oxo-butil)-1H-indol-5-carbonitrilo
y 50 mL de metanol a esta temperatura. La mezcla de reacción se
deja en agitación a 20ºC durante unas 18 horas y a continuación 6
horas a 10ºC. El producto sólido precipitado se separa, se lava con
metanol y agua y se seca al vacío. El sólido restante se disuelve
bajo agitación en tetrahidrofurano a 20ºC y se filtra. El filtrado
se trata con HCl 1N. La mezcla de reacción se agita a 20ºC, a
continuación se filtra el producto sólido precipitado. El residuo
de filtración se lava con THF y agua y se seca a temperatura bajo
vacío.
Comparando el cromatograma con el producto de
referencia, el sólido resultante se corresponde con el producto
final vilazodona (clorhidrato de
5-{4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil}-benzofuran-2-carboxamida).
Claims (4)
1. Procedimiento de producción de
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, que se
caracteriza porque un compuesto de fórmula I
donde
- L
- representa Cl, Br, I, SO_{2}F, SO_{2}CF_{3}, SO_{2}C_{2}F_{5},
se transforma mediante un acoplamiento con
3-(4-piperazin-1-il-butil)-indol-5-carbonitrilo
catalizado por metales de transición por medio de complejos de
Pd,
y/o porque el producto
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
formado se convierte en una de sus sales de adición de ácido
mediante un tratamiento con ácido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 que
se caracteriza porque el grupo L del compuesto de fórmula I
es Br.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1
y/o 2 que se caracteriza porque se utiliza como sistema
catalítico de metales de transición el
tris(dibencilidenacetona)dipaladio o complejos de
Pd(0) análogos.
4. Procedimiento de producción de
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, que se
caracteriza porque un compuesto de fórmula II
en forma de base o de sal HX
(siendo X = Cl,
Br)
reacciona con
3-(4-oxo-butil)-1H-indol-5-carbonitrilo
mediante una aminación reductiva,
y/o porque el producto
5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
formado se convierte en una de sus sales de adición de ácido
mediante un tratamiento con ácido.
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