ES2341461T3 - Procedimiento de tratamiento de la artrosis con anticuerpos anti-il-6. - Google Patents
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Abstract
Uso de un anticuerpo anti-IL-6 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la artrosis en mamíferos.
Description
Procedimiento de tratamiento de la artrosis con
anticuerpos anti-IL-6.
La artrosis es una enfermedad que afecta a
millones de personas. Los pacientes con artrosis padecen síntomas
tales como dolor articular y rigidez articular, que conducen a
deformaciones de la articulación y a una disminución o pérdida de
la función articular. Son agentes típicos usados para tratar a los
que padecen artrosis la aspirina y fármacos antiinflamatorios no
esteroideos convencionales (AINE) tales como ibuprofeno, diclofenaco
y naproxeno. El documento EP0331640A2 describe el uso de
interleucina 6 en el tratamiento de afecciones óseas tales como la
osteoporosis y la artrosis. Existe la necesidad en la técnica de
procedimientos adicionales de tratamiento de la artrosis con
agentes terapéuticos.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a procedimientos de tratamiento de la artrosis que comprenden:
administrar a un sujeto que padece artrosis una composición
farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable
y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo
anti-IL-6. En ciertas realizaciones,
la composición farmacéutica se administra por vía intraarticular o
intravenosa. En ciertas realizaciones, el anticuerpo contra
IL-6 es un anticuerpo monoclonal. En ciertas
realizaciones, el anticuerpo contra IL-6 es CNTO
328. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a la
administración adicional de uno o más agentes seleccionados del
grupo constituido por: sal cálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico,
agentes antiinflamatorios no esteroideos, piroxicam, diclofenaco,
naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, ibuprofeno,
ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, fenilbutazona,
aspirina, celecoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib,
corticosteroides, hyalgan y synvisc. En ciertas realizaciones, el
dolor artrósico puede tratarse con un anticuerpo
anti-IL-6. En ciertas realizaciones,
la presente invención se refiere procedimientos de tratamiento de
la artrosis que comprenden: administrar a un sujeto que padece
artrosis una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de un anticuerpo anti-IL-6.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un anticuerpo
anti-IL-6 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la artrosis en sujetos.
En un entorno clínico, un médico puede evaluar
si un paciente padece artrosis mediante índices clínicos
convencionales, incluyendo procedimientos radiológicos (por
ejemplo, rayos X de las articulaciones afectadas) y determinación
del Índice de Artrosis de las Universidades Western Ontario y
McMaster ("WOMAC") (véase, por ejemplo, Creamer y col. (1999)
J. Rheumatol. 26: 1785-1792).
El término "anticuerpo" se refiere a un
polipéptido monomérico (por ejemplo, anticuerpos de cadena sencilla)
o multimérico que comprende una región flanqueante de un gen de
inmunoglobulina, o fragmentos del mismo, que se une específicamente
a y reconoce un antígeno. Los genes de inmunoglobulina reconocidos
incluyen los genes de la región constante kappa, lambda, alfa,
gamma, delta, épsilon y mu, así como la miríada de genes de la
región variable de la inmunoglobulina. Las cadenas ligeras se
clasifican como kappa o lambda. Las cadenas pesadas se clasifican
como gamma, mu, alfa, delta o épsilon, que a su vez definen las
clases de inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA, IgD e IgE,
respectivamente. El término "anticuerpo" también incluye
polipéptidos de unión a antígeno tales como Fab, Fab',
F(ab')_{2}, Fd, Fv, dAb y fragmentos de región determinante
de complementariedad (CDR), anticuerpos de cadena sencilla (scFv),
anticuerpos quiméricos y diacuerpos. El término anticuerpo incluye
anticuerpos policlonales y anticuerpos monoclonales, a menos que se
indique otra cosa.
Una unidad estructural de inmunoglobulina
(anticuerpo) ejemplar comprende un tetrámero, cada tetrámero está
compuesto por dos pares idénticos de cadenas polipeptídicas,
teniendo cada par una cadena "ligera" (de aproximadamente 25
kDa) y una "pesada" (de aproximadamente 50-70
kDa). El extremo amino-terminal de cada cadena
define una región variable de aproximadamente 100 a 110 o más
aminoácidos, principalmente responsables del reconocimiento de
antígenos. Las expresiones cadena ligera variable (V_{L}) y cadena
pesada variable (V_{H}) se refieren a estas cadenas ligeras y
pesadas, respectivamente.
Como se usa en el presente documento, un
fragmento Fd se refiere a un fragmento de anticuerpo que está
constituido por los dominios V_{H} y C_{H}1; un fragmento Fv
está constituido por los dominios V_{L} y V_{H} de un solo
brazo de un anticuerpo; y un fragmento dAb (Ward y col., Nature 341:
544-546 (1989)) está constituido por un dominio
V_{H}.
En algunas realizaciones, el anticuerpo es un
anticuerpo de cadena sencilla (scFv) en el que un dominio V_{L} y
V_{H} se emparejan para formar una molécula monovalente por medio
de un engarce sintético que permite que se generen como una sola
cadena proteica. (Bird y col., Science 242: 423-426
(1988) y Huston y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:
5879-5883 (1988).) En algunas realizaciones, los
anticuerpos son diacuerpos, es decir, son anticuerpos bivalentes en
los que se expresan dominios V_{H} y V_{L} en una sola cadena
polipeptídica, pero usando un engarce que es demasiado corto para
permitir el emparejamiento entre los dos dominios de la misma
cadena, forzando de este modo a los dominios a emparejarse con
dominios complementarios de otra cadena y generando dos sitios de
unión a antígeno. (Véase, por ejemplo, Holliger P. y col., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993), y Poljak
R. J. y col., Structure 2: 1121-1123 (1994)).
Un anticuerpo
"anti-IL-6" es un anticuerpo
que se une específicamente a un polipéptido de IL-6.
Los ejemplos de polipéptidos de IL-6 incluyen, pero
sin limitación, un polipéptido de IL-6 de ratón (por
ejemplo, SEC ID Nº: 2), un polipéptido de IL-6 de
rata (por ejemplo, SEC ID Nº: 4) y un polipéptido de
IL-6 humano (por ejemplo, SEC ID Nº: 6). Un ejemplo
de un "anticuerpo anti-IL-6" es
CNTO 328 (cCLB8), un anticuerpo monoclonal quimérico de
humano-ratón contra IL-6 (véase, por
ejemplo, van Zaanen, y col. (1998) Br. J. Haematol. 102:
783-790).
Un "anticuerpo anti-receptor
de IL-6" es un anticuerpo que se une
específicamente al dominio extracelular de un polipéptido receptor
de IL-6. Un ejemplo de un "anticuerpo
anti-receptor de IL-6" es MRA
(tocilizumab). Los ejemplos de polipéptidos de dominio extracelular
de IL-6R incluyen, pero sin limitación, un
polipéptido de IL-6R de ratón (por ejemplo, SEC ID
Nº: 8), un polipéptido de IL-6R de rata (por
ejemplo, SEC ID Nº: 10) y un polipéptido de IL-6R
humano (por ejemplo, SEC ID Nº: 12).
El término "inmunoensayo" es un ensayo que
usa un anticuerpo para unirse específicamente a un antígeno. El
inmunoensayo se caracteriza por el uso de las propiedades de unión
específicas de un anticuerpo particular para aislar, dirigir y/o
cuantificar el antígeno.
Las expresiones "se une específicamente (o
selectivamente)" a un anticuerpo o "específicamente (o
selectivamente) inmunorreactivo con", cuando se refieren a un
antígeno proteico o peptídico, se refieren a una reacción de unión
que es determinante de la presencia de una proteína específica.
Típicamente, un anticuerpo se une específicamente a un antígeno
cuando tiente una K_{d} de al menos aproximadamente 1 \muM o
inferior, más habitualmente de al menos aproximadamente 0,1 \muM
o inferior y, preferentemente, de al menos aproximadamente 10 nM o
inferior para ese antígeno.
Pueden usarse una diversidad de formatos de
inmunoensayo (por ejemplo, transferencias de Western, ELISA, etc.)
para seleccionar anticuerpos específicamente inmunorreactivos con
una proteína particular. Por ejemplo, se usan de forma rutinaria
inmunoensayos de ELISA en fase sólida para seleccionar anticuerpos
específicamente inmunorreactivos con una proteína (véase, por
ejemplo, Harlow y Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Nueva
York: Cold Spring Harbor Press, (1990) para una descripción de
formatos de inmunoensayo y condiciones que pueden usarse para
determinar la inmunorreactividad específica).
Como se usa en el presente documento, la
expresión "anticuerpo humano" se refiere a cualquier anticuerpo
en el que las secuencias de dominio variable y constante son
secuencias humanas. El término anticuerpos incluye secuencias
procedentes de genes humanos pero que se han modificado, por
ejemplo, para disminuir la posible inmunogenicidad, aumentar la
afinidad, eliminar cisteínas que puedan causar un plegamiento
indeseable, etc. El término incluye anticuerpos de este tipo
producidos de forma recombinante en células no humanas, que podrían
conferir una glicosilación atípica de células humanas. Estos
anticuerpos pueden prepararse de una diversidad de formas, como se
describe a continuación.
La expresión "anticuerpo quimérico", como
se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo que
comprende regiones de dos o más anticuerpos diferentes. En una
realización, una o más de las CDR proceden de un anticuerpo
anti-IL-6 humana. En otra
realización, todas las CDR proceden de un anticuerpo
anti-IL-6 humana. En otra
realización, las CDR de más de un anticuerpo
anti-IL-6 humana se combinan en un
anticuerpo quimérico. Por ejemplo, un anticuerpo quimérico puede
comprender una CDR1 de la cadena ligera de un primer anticuerpo
anti-IL-6 humana, una CDR2 de la
cadena ligera de un segundo anticuerpo
anti-IL-6 humana y una CDR3 de la
cadena ligera de un tercer anticuerpo
anti-IL-6 humana y las CDR de la
cadena pesada pueden proceder de uno o más anticuerpos
anti-IL-6 distintos. Además, las
regiones flanqueantes pueden proceder de uno de los anticuerpos
anti-IL-6 de los que se obtienen una
o más de las CDR, o de uno o más anticuerpos humanos diferentes.
Por ejemplo, una o más CDR de un anticuerpo de especie no humana
(por ejemplo, ratón o rata) puede insertarse de forma recombinante
en una región flanqueante de anticuerpo humano dando como resultado
un anticuerpo "humanizado".
La presente invención se refiere a
procedimientos de tratamiento de un sujeto que padece artrosis por
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
anticuerpo anti-IL-6. Se han
descrito procedimientos para generar anticuerpos contra
IL-6 (véase, por ejemplo, Wendling y col. (1993) J.
Rheumatol. 20: 259-262; Patente de Estados Unidos
Nº 5.618.700), incluyendo anticuerpos
anti-IL-6 humana humanizados
(véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 6.121.423 y
5.856.135) y anticuerpos contra IL-6R (véanse, por
ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.795.965 y 5.817.790);
MRA (tocilizumab; atilzumab; rhPM-1 (Drugs of the
Future (2003) 28: 314-319) (Chugai Pharmaceutical
Co., Ltd.) que se obtuvo del anticuerpo
anti-IL-6R humano de ratón PM1
(véase, por ejemplo, Hirata y col. (1999) J. Immunol. 143:
2900-2906).
Para la preparación de anticuerpos monoclonales
o policlonales contra IL-6 e IL-6R,
pueden usarse procedimientos conocidos en la técnica (véase, por
ejemplo, Kohler y Milstein, Nature 256: 495-497
(1975); Kozbor y col., Immunology Today 4: 72 (1983); Cole y col.,
págs. 77-96 en Monoclonal Antibodies and Cancer
Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985)). Además, puede usarse la
tecnología de presentación en fago para identificar anticuerpos de
cadena sencilla y fragmentos Fab heteroméricos que se unan
específicamente a antígenos seleccionados (véase, por ejemplo,
McCafferty y col., Nature 348: 552-554 (1990); Marks
y col., Biotechnology 10: 779-783 (1992)).
Típicamente, se emplean polipéptidos de IL-6 e
IL-6R para generar anticuerpos contra
IL-6 e IL-6R, respectivamente. En
el caso de los polipéptidos de IL-6, pueden
purificarse a partir de fuentes nativas, células que secretan de
forman natural polipéptidos de IL-6. Como
alternativa, pueden usarse péptidos sintéticos obtenidos de
secuencias de IL-6 e IL-6R
desveladas en el presente documento y conjugarse con una proteína
transportadora como inmunógeno. Además, pueden emplearse
polipéptidos de IL-6 o IL-6R
recombinantes para generar anticuerpos afines. Por ejemplo,
polipéptidos recombinantes de IL-6 de ratón (Nº
Catálogo 406-ML-025),
IL-6 de rata (Nº Catálogo
506-RL-050) e IL-6
humana (Nº Catálogo 206-IL-010), así
como dominio extracelular soluble recombinante de polipéptido de
IL-6R humano (Nº Catálogo
227-SR-025) están disponibles en el
mercado en R&D Systems Inc., Minneapolis, MN. Además, pueden
generarse o aislarse ácidos nucleicos que codifican
IL-6 (véase, por ejemplo, Hirano y col. (1986)
Nature 324: 73-76; Brakenhoff y col. (1987) J.
Immunol. 139: 4116-4121; SEC ID Nº: 1, 3 y 5) e
IL-6R (véase, por ejemplo, Yamasaki y col. (1988)
Science 241: 825-828; SEC ID Nº: 7, 9 y 11) usando
técnicas rutinarias en el campo de la genética recombinante y de la
química de ácidos nucleicos sintéticos. Los textos básicos que
desvelan los procedimientos generales de uso en la presente
invención incluyen Sambrook y col., Molecular Cloning, A Laboratory
Manual, 2ª ed., 1989; Kriegler, Gene Transfer and Expression: A
Laboratory Manual, 1990; y Current Protocols in Molecular Biology,
Ausubel y col., eds., 1998.
Pueden generarse anticuerpos policlonales
típicamente por inmunización de un animal con el antígeno de
elección. La inmunización de los animales puede ser por cualquier
procedimiento conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Harlow y
Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Nueva York: Cold Spring
Harbor Press, 1990. Se conocen bien en la técnica procedimientos
para inmunizar animales no humanos tales como ratones, conejos,
ratas, ovejas, cabras, cerdos, ganado bovino y caballos. Véase, por
ejemplo, Harlow y Lane, anteriormente, y Patente de Estados Unidos
Nº 5.994.619.
En ciertas realizaciones, se administra un
antígeno IL-6 con un adyuvante para estimular la
respuesta inmune. Los adyuvantes ejemplares incluyen adyuvante
completo o incompleto de Freund, RIBI (dipéptidos muramilo) o ISCOM
(complejos inmunoestimulantes). Preferentemente, si se está
administrando un polipéptido, el programa de inmunización implicará
dos o más administraciones del polipéptido, dispersadas a lo largo
de varias semanas.
Después de la inmunización de un animal con un
antígeno IL-6 o IL-6R, pueden
obtenerse anticuerpos policlonales y/o células productoras de
anticuerpos del animal. En algunas realizaciones, se obtiene suero
que contiene anticuerpo anti-IL-6 o
anti-IL-6R del animal por extracción
de sangre o sacrificio del animal. El suero puede usarse según se
obtiene del animal, puede obtenerse la fracción de inmunoglobulina a
partir del suero, o los anticuerpos
anti-IL-6 o
anti-IL-6R pueden purificarse a
partir del suero.
La respuesta inmune del animal a una preparación
de inmunógeno puede controlarse realizando extracciones de sangre
de ensayo y determinando el título de reactividad contra la proteína
de elección. Cuando se obtienen títulos de anticuerpo
apropiadamente altos contra el inmunógeno, puede recogerse sangre
del animal y prepararse antisueros. El nivel de anticuerpos contra
IL-6 o IL-6R en suero puede
ensayarse usando un inmunoensayo de IL-6 o
IL-6R. Los anticuerpos policlonales pueden
purificarse a partir del suero de un animal inmunizado usando
técnicas de purificación de anticuerpos y proteínas
convencionales.
También pueden prepararse anticuerpos
monoclonales contra IL-6 e IL-6R. En
ciertas realizaciones, pueden usarse técnicas de hibridoma para
generar anticuerpos monoclonales. Por ejemplo, pueden prepararse
líneas celulares inmortalizadas productoras de anticuerpos a partir
de células aisladas del animal inmunizado. Después de la
inmunización, el animal se sacrifica y se inmortalizan células B
esplénicas y/o de ganglios linfáticos. Los procedimientos de
inmortalización de células incluyen, pero sin limitación,
transfectarlas con oncogenes, infectarlas con un virus oncogénico,
cultivarlas en condiciones que seleccionen a favor de células
inmortalizadas, someterlas a compuestos carcinógenos o mutantes,
fusionarlas con una célula inmortalizada, por ejemplo, una célula
de mieloma, e inactivar un gen supresor de tumores. Véase, por
ejemplo, Harlow y Lane, anteriormente. Si se usa la fusión
con células de mieloma, las células de mieloma preferentemente no
secretan polipéptidos de inmunoglobulina (una línea celular no
secretora).
Las células inmortalizadas pueden explorarse
usando IL-6 o IL-6R, o porciones de
las mismas, o una célula que exprese IL-6 o
IL-6R. En ciertas realizaciones, la exploración
inicial puede realizarse usando un inmunoensayo ligado a enzimas
(ELISA) o radioinmunoensayo.
En algunas realizaciones, se producen
anticuerpos humanos por inmunización de un animal no humano que
comprende en su genoma alguno o todos los loci de cadena pesada y
cadena ligera de inmunoglobulina humana con un antígeno de
IL-6 o IL-6R. En ciertas
realizaciones, el animal no humano puede ser un animal
XENOMOUSE^{TM} (Abgenix Inc., Fremont, CA). Otro animal no humano
que puede usarse es un HuMAb-Mouse®, un ratón
transgénico producido por Medarex (Medarex, Inc., Princeton,
NJ).
Los ratones XENOMOUSE^{TM} son cepas de ratón
modificadas por ingeniería genética que comprenden grandes
fragmentos de loci de cadena ligera y cadena pesada de
inmunoglobulina humana y que son deficientes en la producción de
anticuerpos de ratón. Véase, por ejemplo, Green y col., Nature
Genetics 7: 13-21 (1994) y Patentes de Estados
Unidos Nº 5.916.771, 5.939.598, 5.985.615, 5.998.209, 6.075.181,
6.091.001, 6.114.598, 6.130.364, 6.162.963 y 6.150.584. Las células
B esplénicas de un XENOMOUSE^{TM} pueden fusionarse con un mieloma
de ratón no secretor (por ejemplo, la línea celular de mieloma
P3-X63-AG8-653) y
pueden identificarse anticuerpos monoclonales a partir de la
combinación de hibridomas resultantes. Los anticuerpos contra
IL-6 o IL-6R secretados por un
hibridoma pueden purificarse a partir de un cultivo de hibridoma y
usarse en los procedimientos de la presente invención. Los ácidos
nucleicos que codifican las cadenas pesada y ligera del anticuerpo
contra IL-6 o IL-6R pueden aislarse
de un hibridoma y expresarse en una célula huésped, por ejemplo,
células NSO, células CHO, etc., para proporcionar un material
fuente a partir del cual puedan obtenerse anticuerpos contra
IL-6 o IL-6 purificados.
En otra realización, un animal transgénico se
inmuniza con IL-6 o IL-6R, se aíslan
células primarias, por ejemplo, células de bazo o de sangre
periférica, a partir de un animal transgénico inmunizado y se
identifican las células individuales productoras de anticuerpos
específicos para el antígeno deseado. Se aísla ARNm poliadenilado
de cada célula individual y se realiza una reacción en cadena de la
polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR)
usando cebadores sentido que hibriden con secuencias de la región de
variable, por ejemplo, cebadores degenerados que reconozcan la
mayor parte o todas las regiones FR1 de los genes de las regiones
variables de las cadenas pesada y ligera humanas y cebadores
antisentido que hibriden con secuencias de la región constante o de
unión. Los ADNc de las regiones variables de las cadenas pesada y
ligera se clonan después y se expresan en cualquier célula huésped
adecuada, por ejemplo, una célula de mieloma, como anticuerpos
quiméricos con regiones constantes de inmunoglobulina respectivas,
tales como los dominios constantes \kappa o \lambda y de cadena
pesada. Véase Babcook, J. S. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:
7843-48, 1996. Después pueden identificarse y
aislarse como se describe en el presente documento anticuerpos
anti-IL-6 o
IL-6R.
En otro aspecto la divulgación proporciona un
procedimiento para generar anticuerpos
anti-IL-6 o
anti-IL-6R humanizados. En algunas
realizaciones, se inmunizan ratas o ratones con un antígeno
IL-6 o IL-6R como se describe a
continuación en condiciones que permitan la producción de
anticuerpos. Se aíslan células productoras de anticuerpos de los
animales, se fusionan con mielomas para producir hibridomas y se
aíslan los ácidos nucleicos que codifican las cadenas pesada y
ligera de un anticuerpo anti-IL-6 o
anti-IL-6R de interés.
Posteriormente, estos ácidos nucleicos se modifican por ingeniería
genética usando técnicas conocidas por los expertos en la materia
y, como se describe adicionalmente a continuación, para reducir la
cantidad de secuencia no humana, es decir, humanizar el anticuerpo
para reducir la respuesta inmune en seres humanos.
En otra realización, pueden usarse técnicas de
presentación en fago para proporcionar bibliotecas que contengan un
repertorio de anticuerpos con afinidades variables por
IL-6 o IL-6R. A modo de ejemplo, un
procedimiento para preparar la biblioteca de anticuerpos para su
uso en técnicas de presentación en fago comprende las etapas de
inmunizar a un animal no humano que comprende loci de
inmunoglobulina humanos con un polipéptido IL-6 o
IL-6R para generar una respuesta inmune, extraer
células productoras de anticuerpos del animal inmunizado; aislar el
ARN de las células extraídas, realizar la transcripción inversa del
ARN para producir ADNc, amplificar el ADNc usando un cebador e
insertar el ADNc en un vector de presentación en fago de modo que
los anticuerpos se expresen en el fago. El fago resultante se
ensaya para determinar su inmunorreactividad contra un polipéptido
IL-6 o IL-6R. Pueden obtenerse
anticuerpos recombinantes anti-IL-6
o anti-IL-6R de la invención de este
modo.
Se describen técnicas para la identificación de
anticuerpos humanos de alta afinidad a partir de dichas bibliotecas,
por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 5.223.409;
Publicaciones PCT Nº WO 92/18619, WO 91/17271, WO 92/20791, WO
92/15679, WO 93/01288, WO 92/01047, WO 92/09690; Fuchs y col.,
Bio/Technology 9: 1370-1372 (1991); Hay y col.,
Hum. Antibod. Hybridomas 3: 81-85 (1992); Huse y
col., Science 246: 1275-1281 (1989); McCafferty y
col., Nature 348: 552-554 (1990); Griffiths y col.,
EMBO J. 12: 725-734 (1993); Hawkins y col., J. Mol.
Biol. 226: 889-896 (1992); Clackson y col., Nature
352: 624-628 (1991); Gram y col., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 89: 3576-3580 (1992); Garrad y col.,
Bio/Technotogy 9: 1373-1377 (1991); Hoogenboom y
col., Nuc. Acid Res. 19: 4133-4137 (1991); y Barbas
y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7978-7982
(1991).
Existen kits disponibles en el mercado para
generar bibliotecas de presentación en fago (por ejemplo, Pharmacia
Recombinant Phage Antibody System, Nº Catálogo
27-9400-01; y el kit de presentación
en fago Stratagene SurfZAP^{TM}, Nº Catálogo 240612), así como
sistemas disponibles en el mercado para producir anticuerpos
expresados en fago completamente humanos, tales como Cambridge
Antibody Technology PLC (Cambridge, Reino Unido) y MorphoSys AG
(por ejemplo, HuCAL® GOLD technology, Martinsried, Alemania).
Después de la exploración y aislamiento de un
anticuerpo anti-IL-6 o
anti-IL-6R a partir de una
biblioteca de presentación de inmunoglobulinas recombinantes,
pueden recuperarse ácidos nucleicos que codifiquen los anticuerpos
seleccionados a partir del paquete de presentación (por ejemplo, del
genoma de fago) y subclonarse en otros vectores de expresión por
técnicas de ADN recombinante convencionales. Por ejemplo, el ADN que
codifica un anticuerpo expresado en fago puede clonarse en un
vector de expresión recombinante e introducirse en una célula
huésped de mamífero o una célula procariota, según sea apropiado
para ese anticuerpo.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden un anticuerpo
anti-IL-6 para el tratamiento de
sujetos que necesiten tratamiento para la artrosis. El tratamiento
puede implicar la administración de uno o más anticuerpos
monoclonales anti-IL-6 de la
invención en solitario o con un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Como se usa en el presente documento, la expresión
"vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquiera
de y a todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos,
agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes retardantes de la
absorción e isotónicos y similares, que sean fisiológicamente
compatibles. Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticamente
aceptables son agua, solución salina, solución tamponada con
fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como
combinaciones de los mismos. En muchos casos, pueden estar
presentes en la composición agentes isotónicos, por ejemplo
azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol o cloruro
sódico. Los ejemplos adicionales de sustancias farmacéuticamente
aceptables son agentes humectantes o cantidades minoritarias de
sustancias adyuvantes tales como agentes humectantes o
emulsionantes, conservantes o tampones que potencia la vía útil o
eficacia del anticuerpo.
Las composiciones de la presente invención
pueden estar en una diversidad de formas, por ejemplo, formas de
dosificación líquidas, semisólidas y sólidas, tales como soluciones
líquidas (por ejemplo, soluciones inyectables e infundibles),
dispersiones o suspensiones, comprimidos píldoras, polvos, liposomas
y supositorios. La forma particular depende de la aplicación
terapéutica y del modo de administración deseado. Las composiciones
típicas están en forma de soluciones inyectables o infundibles,
tales como composiciones similares a las usadas para la
inmunización pasiva de seres humanos.
Típicamente, las composiciones terapéuticas son
estériles y estables en las condiciones de fabricación y
almacenamiento. La composición puede formularse con una solución,
microemulsión, dispersión, liposoma u otra estructura ordenada
adecuada para una alta concentración de fármaco. Pueden prepararse
soluciones inyectables estériles por incorporación del anticuerpo
anti-IL-6 en la cantidad necesaria
en un disolvente apropiado con uno o una combinación de los
ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguida
de esterilización por filtración. Generalmente, se preparan
dispersiones por incorporación del compuesto activo en un vehículo
estéril que contenga un medio de dispersión básico y los otros
ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En el caso
de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables
estériles, los procedimientos de preparación incluyen secado al
vacío y secado por congelación, que producen un polvo del
ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a
partir de una solución previamente esterilizada por filtración de
los mismos. La fluidez apropiada de una solución puede mantenerse,
por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como
lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula
necesario en el caso de una dispersión y mediante el uso de
tensioactivos. Puede provocarse la absorción prolongada de
composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente
que retrase la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y
gelatina.
En ciertas realizaciones, la composición de
anticuerpo puede prepararse con un vehículo que protegerá el
anticuerpo frente a una liberación rápida, tal como una formulación
de liberación controlada incluyendo implantes, parches
transdérmicos y sistemas de administración microencapsulados. Pueden
usarse polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como acetato
de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno,
poliortoésteres, y ácido poliláctico. Muchos procedimientos para la
preparación de dichas formulaciones están patentados o los conocen
en general los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Sustained
and Controlled Release Drug Delivery Systems (J. R. Robinson, ed.,
Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1978).
En otra realización, la invención proporciona un
anticuerpo anti-IL-6 en la
preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un
sujeto que padece artrosis por administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un anticuerpo
anti-IL-6 a un sujeto que lo
necesite. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a
una cantidad, a dosificaciones y durante los periodos de tiempo
necesarios, suficiente para inhibir, detener o permitir una mejora
del trastorno o afección que se está tratando cuando se administra
en solitario o junto con otro agente farmacéutico o tratamiento en
un sujeto particular o una población de sujetos. El término
"sujeto" se refiere a un miembro de la clase Mammalia. Los
ejemplos de mamíferos incluyen, sin limitación, seres humanos,
primates, chimpancés, roedores, ratones, ratas, conejos, caballos,
perros, gatos, ovejas y vacas. Por ejemplo, en un ser humano u otro
mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse
experimentalmente en un laboratorio o entorno clínico o puede ser la
cantidad requerida por las directrices de la Administración de
Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, o una agencia extranjera
equivalente, para la enfermedad particular y el sujeto que se esté
tratando.
Debería apreciarse que la determinación de
formas de dosificación, cantidades de dosificación y vías de
administración apropiadas está dentro del nivel de especialidad en
las técnicas farmacéutica y médica. Una cantidad terapéuticamente
eficaz del anticuerpo puede variar de acuerdo con factores tales
como la patología, edad, sexo y peso del individuo, y la capacidad
del anticuerpo para generar una respuesta deseada en el individuo.
Una cantidad terapéuticamente eficaz es también una en la que los
efectos terapéuticamente beneficiosos tienen mayor peso que
cualquier efecto tóxico o perjudicial de un agente.
El anticuerpo puede administrarse una o
múltiples veces. Por ejemplo, el anticuerpo puede administrarse de
tres veces al día a una vez cada seis meses o cada más tiempo. La
administración puede ser en un programa tal como tres veces al día,
dos veces al día, una vez al día, una vez cada dos días, una vez
cada tres días, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una
vez al menos, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses y una
vez cada seis meses.
La coadministración de un anticuerpo con un
agente terapéutico adicional (terapia de combinación) incluye la
administración de una composición farmacéutica que comprende el
anticuerpo anti-IL-6 y el agente
terapéutico adicional y administrar dos o más composiciones
farmacéuticas separadas, comprendiendo una el anticuerpo
anti-IL-6 y comprendiendo la otra u
otras el agente o agentes terapéuticos adicionales. Además, la
coadministración o terapia de combinación se refiere a anticuerpos
y agentes terapéuticos adicionales que se están administrando al
mismo tiempo unos con otros, así como a casos en los que un
anticuerpo y los agentes terapéuticos adicionales se administran en
momentos diferentes. Por ejemplo, un anticuerpo puede administrarse
una vez cada tres días, mientras que el agente terapéutico
adicional se administra una vez al día. Como alternativa, un
anticuerpo puede administrarse antes de o después del tratamiento
del trastorno con el agente terapéutico adicional. Un anticuerpo y
uno o más agentes terapéuticos adicionales (la terapia de
combinación) pueden administrarse una vez, dos veces o al menos el
periodo de tiempo hasta que la afección se trate, palie o cure.
Por ejemplo, el anticuerpo
anti-IL-6 puede coadministrarse con
agentes tales como anticuerpos contra TNF-\alpha
tales como REMICADE^{TM}, CDP-870 y HUMIRA^{TM},
moléculas de fusión de inmunoglobulina con receptor de TNF\alpha
(tales como ENBREL^{TM}), inhibidores de COX-2
(tales como celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib y
etoricoxib), inhibidores de metaloproteasa-13
(preferentemente inhibidores selectivos de MMP-13),
agentes antiinflamatorios no esteroideos ("AINE") tales como
piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno,
flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos
tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona,
pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como
aspirina, sal cálcica del ácido 6-(5-carboxi
-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico
(gemcabeno cálcico), ligandos \alpha2\delta (tales como
NEUROTIN^{TM} y PREGABALIN^{TM}) y terapias intraarticulares
tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos, tales como
hyalgan y synvisc.
Los anticuerpos de la presente invención pueden
administrarse mediante una diversidad de procedimientos conocidos
en la técnica, incluyendo por una vía oral, mucosa, bucal,
intranasal, inhalable, intravenosa, subcutánea, intramuscular,
parenteral o tópica. En ciertas realizaciones, el modo de
administración es parenteral (por ejemplo, intravenoso, subcutáneo,
intraperitoneal, intramuscular). En ciertas realizaciones, el
anticuerpo se administra por infusión o inyección intravenosa. En
una realización particular, el anticuerpo se administra por
inyección intraarticular, intramuscular o subcutánea. Como se
apreciará por el experto en la materia, la vía y/o modo de
administración variarán dependiendo de los resultados deseados.
Los regímenes de dosificación pueden ajustarse
para proporcionar la respuesta óptima deseada (por ejemplo, una
respuesta terapéutica). Por ejemplo, puede administrarse una sola
dosis en embolada, pueden administrarse varias dosis divididas a lo
largo de tiempo o la dosis puede reducirse o aumentarse
proporcionalmente según lo marquen las exigencias de la situación
terapéutica. Pueden formularse composiciones parenterales en forma
de unidad de dosificación para facilitar la administración y la
uniformidad de la dosificación. La forma unitaria de dosificación,
según se usa en el presente documento, se refiere a unidades
físicamente separadas adaptadas como dosificaciones unitarias para
los sujetos mamíferos a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de compuesto activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico necesario.
Un intervalo no limitante ejemplar para una
cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo de la invención
es de 1 a 40 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de
8-20 mg. En otras realizaciones, la dosis es de
10-12 mg. En ciertas realizaciones, el intervalo de
dosis para inyección intraarticular sería de 15-30
mg/dosis. Debe señalarse que los valores de dosificación pueden
variar con el tipo y la gravedad de la afección que se va aliviar.
Debe entenderse además que para cualquier sujeto particular, los
regímenes de dosificación específicos deberían ajustarse a lo largo
del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio
profesional de la persona que administre o supervise la
administración de las composiciones, y esos intervalos de
dosificación expuestos en el presente documento son solamente
ejemplares y no pretenden limitar el alcance de la práctica de la
composición reivindicada.
Ejemplos
1-3
Pueden ensayarse anticuerpos
anti-IL-6 y
anti-receptor de IL-6 para
determinar su capacidad para disminuir marcadores cuantitativos o
cualitativos en modelos de artrosis in vivo. Por ejemplo, un
modelo de artrosis inducida por yodoacetato monosódico (véase, por
ejemplo, Bove y col. (2003) Osteoarthritis and Cartilage 11:
821-830) puede realizarse en ratas para evaluar el
efecto de anticuerpos contra IL-6 en un ensayo de
carga de peso.
En los Ejemplos 1-3 el Día 0 se
anestesian ratas con isofluorano y se inyectan en la articulación de
la rodilla de la pata trasera derecha de una rata Wistar macho 1,0
mg de monoyodoacetato ("MIA") en 50 \mul de solución salina
tamponada con fosfato (PBS) a través del ligamento infrapatelar, y
se inyectan en la articulación de la rodilla de la pata trasera
izquierda 50 \mul de solución salina a través del ligamento
infrapatelar. La inyección de MIA en la articulación da como
resultado la inhibición de la glucolisis y, en última instancia, la
muerte de los condrocitos circundantes. El día antes de la
administración de anticuerpo, Día 6 o Día 13 después de la
inyección de MIA, se determina el diferencial de peso de las patas
traseras entre la articulación trasera derecha artrósica y la
articulación trasera izquierda en la que se inyectó solución salina
de ratas Wistar macho (150 g) con un aparato de ensayo de
incapacidad, modelo 2KG (Linton Instrumentation, Norfolk, Reino
Unido). El aparato de ensayo de incapacidad tiene una cámara en la
parte superior con una pared frontal inclinada hacia fuera que
sirve de soporte a los miembros delanteros de las ratas, y dos
almohadillas detectoras de peso, una para cada pata trasera.
Después, se administra además a las ratas por
inyección intraarticular o intraperitoneal 50 \mul de PBS que
contiene 1, 3, 10, 20 ó 30 \mug de un anticuerpo policlonal de
cabra anti-IL-6 de ratón (R&D
Systems Inc., Minneapolis, MN), o un anticuerpo policlonal
anti-IgG de rata (Producto Nº R 5005, Sigma, St.
Louis, MO), el día 7 o el día 14 después de la inyección de MIA, y
el diferencial de peso de las patas traseras se mide a las
0-24 horas después de la inyección de
anticuerpo.
El porcentaje de inhibición de un cambio en la
función de la articulación de la pata trasera se calcula como el
porcentaje de cambio en la distribución de peso de las patas
traseras para animales tratados frente a animales de control en el
mismo punto temporal (por ejemplo, anticuerpo policlonal
anti-IL-6 frente a anticuerpo
policlonal anti-IgG a las 2 horas después de la
inyección). Por ejemplo,
En la que:
- \DeltaW_{C} es el diferencial de peso de las patas traseras entre el miembro izquierdo sano y el miembro artrósico del animal de control al que se le administró al anticuerpo anti-IgG de rata solamente, según se midió en un punto temporal particular (por ejemplo, a las 1, 4 ó 24 horas) después de la inyección el Día 7 o el Día 14; y
- \DeltaW_{G} es el diferencial de peso de las patas traseras entre el miembro izquierdo sano y el miembro artrósico del animal al que se le administró el anticuerpo anti-IL-6 de rata, según se midió en el mismo punto temporal usado para determinar el \DeltaW_{C}.
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El modelo de MIA se realizó como se ha descrito
anteriormente en los Materiales y Procedimientos, de la forma
siguiente: se indujeron ratas con MIA como se ha descrito
anteriormente, y se les administró 1, 3, 10, 20 ó 30 \mug del
anticuerpo policlonal contra IL-6 o el anticuerpo
policlonal contra IgG en la rodilla artrósica derecha en un volumen
de 50 \mul de PBS y un volumen de 50 \mul de PBS en la rodilla
de control izquierda el día 7 después de la inyección de MIA. Se
inyectó a seis ratas a cada dosis. Después de una hora tras la
inyección de anticuerpo, se midió el diferencial de peso. El
porcentaje de inhibición de un cambio en la distribución de peso de
las patas traseras de las ratas tratadas con anticuerpo contra
IL-6 en comparación con las ratas tratadas con
anticuerpo policlonal contra IgG se describe en la Tabla 1. Las
dosis de 20 y 30 microgramos de anticuerpo contra
IL-6 inhibían significativamente (p < 0,05) el
cambio en la distribución de peso de las patas traseras frente al
policlonal contra IgG de rata. Los datos se presentan como el
porcentaje medio de inhibición \pm error típico de la media
(ETM).
\vskip1.000000\baselineskip
El modelo de MIA se realizó como se ha descrito
anteriormente en los Materiales y Procedimientos de la forma
siguiente: se indujeron ratas con MIA como se ha descrito
anteriormente y se les administró 30 \mug del anticuerpo contra
IL-6 en la rodilla artrósica derecha en un volumen
de 50 \mul de PBS y un volumen de 50 \mul de PBS en la rodilla
de control izquierda el día 14 después de la inyección de MIA. Se
inyectó a ocho ratas a cada dosis. Después de una hora, 4 horas y
24 horas después de la inyección de anticuerpo, se midió el
diferencial de peso y se describió como la media \pm el error
típico de la media en la Tabla 2. La dosis de 30 microgramos de
anticuerpo contra IL-6 disminuía significativamente
(p < 0,05) el cambio en la distribución de peso de las patas
traseras a 1, 4 y 24 horas frente al tiempo cero
(pre-inyección de anticuerpo).
El modelo de MIA se realizó como se ha descrito
anteriormente en los Materiales y Procedimientos de la forma
siguiente: se indujeron ratas con MIA como se ha descrito
anteriormente y se les administró 30 \mug del anticuerpo contra
IL-6 por medio de una inyección intraperitoneal en
un volumen de 50 \mul de PBS el día 14 después de la inyección de
MIA. Se inyectó a ocho ratas a cada dosis. El diferencial del peso
(\DeltaW_{G}) se midió y se describió como el \DeltaW_{G}
medio \pm el error típico de la media en la Tabla 3, para los
puntos temporales de justo antes de la inyección de anticuerpo, a
una hora y 4 horas después de la inyección de anticuerpo. La dosis
de 30 microgramos de anticuerpo contra IL-6 no
inhibía significativamente el cambio en la distribución de peso de
las patas traseras frente al tiempo cero
(pre-inyección de anticuerpo).
<110> Warner-Lambert
Company LLC
\hskip1cmBove, Susan R
\hskip1cmKilgore, Kenneth
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Artrosis con Antagonistas de IL-6
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Artrosis con Antagonistas de IL-6
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11-02-2004
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<150> PCT/IB2005/000240
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31-01-2005
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<400> 3
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<210> 4
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<212> PRT
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<213> Rattus norvegicus
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<212> ADN
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<212> PRT
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<211> 1323
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<212> ADN
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<213> Mus musculus
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<212> ADN
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<213> Rattus norvegicus
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<213> Rattus norvegicus
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<212> ADN
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<213> Ser humano
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<212> PRT
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<213> Ser humano
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<400> 12
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Claims (11)
1. Uso de un anticuerpo
anti-IL-6 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la artrosis en mamíferos.
2. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicho medicamento es una composición farmacéutica que
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un anticuerpo
anti-IL-6.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que dicho medicamento está adaptado para administrarse por
vía intraarticular o intravenosa.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que dicho agente es un anticuerpo monoclonal contra
IL-6.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el
que dicho anticuerpo contra IL-6 es un anticuerpo
anti-IL-6 humana.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el
que dicho anticuerpo contra IL-6 es CNTO 328.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6,
en el que dicha composición medicamentosa está adaptada para
administrarse por vía intraarticular.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6,
en el que dicho medicamento está adaptado para administrase por vía
intravenosa.
9. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho medicamento está
adaptado para administrarse con uno o más agentes seleccionados del
grupo constituido por: sal cálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico,
agentes antiinflamatorios no esteroideos, piroxicam, diclofenaco,
naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, ibuprofeno,
ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, fenilbutazona,
aspirina^{TM}, corticosteroides, hyalgan y synvisc^{TM}.
10. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho medicamento está
adaptado para administrarse con uno o más agentes seleccionados del
grupo constituido por: parecoxib, celecoxib, valdecoxib y
etoricoxib.
11. Un anticuerpo
anti-IL-6 para su uso en el
tratamiento de la artrosis en mamíferos.
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