ES2341731T3 - Composicion farmaceutica que comprende simvastatina y ezetimiba. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende simvastatina y ezetimiba, en la que no están incluidos antioxidantes.
Description
Composición farmacéutica que comprende
simvastatina y ezetimiba.
La presente invención se refiere al campo de la
tecnología farmacéutica y en particular a nuevas formas de
dosificación de medicamentos que contienen como principios activos
simvastatina y ezetimiba, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas están caracterizadas porque no son
utilizadas en las mismas antioxidantes y/o es sustancialmente
reducido el contacto de las composiciones con el oxígeno, tal como
mediante el revestimiento de la composición o proporcionando el
medicamento en un ambiente que presenta un contenido esencialmente
reducido de oxígeno o humedad, respectivamente.
Los niveles de colesterol plasmático o sanguíneo
elevados o hipercolesterolemia representan un patrón de enfermedad
común de manera preliminar en los países acomodados del hemisferio
occidental. El colesterol puede provocar un "endurecimiento de
las arterias" de manera que las arterias resultan estrechadas y
el flujo sanguíneo al corazón es aminorado o incluso bloqueado con
la consecuencia de que el suministro de oxígeno a los órganos
resulta restringido. La hipercolesterolemia ha sido implicada en la
aterosclerosis, ataque cardíaco, e ictus y es una de las diversas
afecciones que pueden conducir a la enfermedad arterial coronaria,
que es la causa principal de muerte en los Estados Unidos, que
asciende a aproximadamente 600.000 muertes anuales. El grupo de
riesgo comprende obesos, fumadores, los que presentan una dieta
insuficiente (por ejemplo, una rica en grasas saturadas), los que
realizan ejercicio inadecuado y que padecen estrés. Para dichos
individuos de riesgo, así como los que se ha demostrado y
descubierto que presentan niveles de colesterol en plasma
excesivamente elevados, se ha propuesto una variedad de
tratamientos, por ejemplo, cambios en la dieta y hábitos, ejercicio
aumentado, etc. Sin embargo dichos tratamientos no resultan siempre
fáciles de acatar y existen asimismo tratamientos medicinales que
han resultado eficaces en la reducción de los niveles de colesterol
plasmático.
Los compuestos comúnmente utilizados para el
tratamiento o la prevención de los niveles de colesterol elevados
en los individuos son las estatinas, tal como la fluvastatina, la
simvastatina y la lovastatina. De entre el grupo de las estatinas,
particularmente la simvastatina presentó unos buenos resultados en
el tratamiento de las afecciones caracterizadas por unos niveles de
colesterol elevados. Dicho compuesto presenta la fórmula de
estructura siguiente (I):
\vskip1.000000\baselineskip
mientras los procedimientos para su
preparación son dados a conocer en por ejemplo los documentos
EP
0 033 538, EP 0 351 918, y EP 0 299 656. La simvastatina ejerce efecto reductor del colesterol inhibiendo la conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) en mevalonato, una etapa temprana en la ruta biosintética del colesterol. Además, la simvastatina reduce la cantidad de las lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL) y triglicéridos (TG) y aumenta el colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C), y puede así contrarrestar enfermedades como la aterosclerosis. La simvastatina está comercializada a nivel mundial y vendida bajo el nombre comercial ZOCOR®. Los comprimidos de ZOCOR® contienen simvastatina, lactosa anhidra, celulosa microcristalina (portadores), almidón de maíz pregelatinizado (desintegrante), estearato magnésico (lubricante), hidroxianisol butilado (BHA), monohidrato de ácido cítrico y ácido ascórbico (antioxidantes).
0 033 538, EP 0 351 918, y EP 0 299 656. La simvastatina ejerce efecto reductor del colesterol inhibiendo la conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) en mevalonato, una etapa temprana en la ruta biosintética del colesterol. Además, la simvastatina reduce la cantidad de las lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL) y triglicéridos (TG) y aumenta el colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C), y puede así contrarrestar enfermedades como la aterosclerosis. La simvastatina está comercializada a nivel mundial y vendida bajo el nombre comercial ZOCOR®. Los comprimidos de ZOCOR® contienen simvastatina, lactosa anhidra, celulosa microcristalina (portadores), almidón de maíz pregelatinizado (desintegrante), estearato magnésico (lubricante), hidroxianisol butilado (BHA), monohidrato de ácido cítrico y ácido ascórbico (antioxidantes).
Se ha propuesto asimismo la utilización de otros
compuestos que presentan un modo de acción diferente con respecto a
una reducción de los niveles de colesterol sanguíneo. La ezetimiba,
que se ha dado a conocer en el documento EP 0 720 599 e
identificado mediante la fórmula de estructura (II):
es un compuesto de dicho tipo. El
mecanismo de inhibición de absorción y resorción del colesterol de
la ezetimiba implica las excreciones aumentadas de colesterol y sus
metabolitos generados intestinalmente con las heces. Este efecto
comporta unos niveles de colesterol corporal reducidos, una síntesis
del colesterol aumentada, y una síntesis de los triglicéridos
disminuida. La síntesis de colesterol aumentada proporciona
inicialmente el mantenimiento de los niveles de colesterol en la
circulación, los niveles que disminuye finalmente a medida que
continúa la inhibición de la absorción y la resorción del
colesterol. El efecto global de la acción del fármaco es la
disminución de los niveles de colesterol en la circulación y los
tejidos corporales. En los EEUU es comercializado bajo el nombre
comercial ZETIA®. Las formas polimórficas de esta ezetimiba son por
ejemplo descritas en el documento WO
2005/009955.
Con el fin de proporcionar una medicación
mejorada, la técnica consideró productos de combinación, tales como
por ejemplo una combinación de la ezetimiba y la simvastatina, que
es comercializada por ejemplo en los EEUU bajo el nombre comercial
VYTORIN®. Los comprimidos de VYTORIN® disponibles comercialmente
contienen ezetimiba, simvastatina, monohidrato de lactosa, celulosa
microcristalina (portadores), hidroxipropil metilcelulosa
(aglutinante), croscarmelosa sódica (desintegrante), estearato
magnésico (lubricante), hidroxianisol butilado (BHA), monohidrato
de ácido cítrico y galato de propilo (antioxidantes). De momento,
las combinaciones que comprenden 10 mg de ezetimiba y 10, 20, 40 y
80 mg de simvastatina, respectivamente, están comercializadas. Dicho
medicamento de combinación se ha demostrado que resulta eficaz en
el tratamiento y/o la prevención de la aterosclerosis y las
afecciones relacionadas.
Se ha dado a conocer una composición
farmacéutica que comprende ezetimiba y simvastatina por ejemplo en
el documento WO 2004/010993. La composición comprende además
agentes estabilizantes/agentes antioxidativos tal como
hidroxianisol butilado (BHA),
2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol
(BHT), galato de propilo, ácido ascórbico, ácido cítrico, edentato
disódico y metabisulfito de calcio.
Las sustancias activas son normalmente
susceptibles a las influencias medioambientales, tales como
temperatura de almacenamiento, humedad, luz, (por ejemplo luz
ultravioleta) y gases, presentes en el medioambiente, tales como el
oxígeno y el dióxido de carbono. Un factor importante es asimismo el
pH, es decir, la presencia de sustancias, que presentan influencias
en la acidez y la alcalinidad del medioambiente (por ejemplo,
ácidos, álcalis, sales, óxidos metálicos), y la reactividad del
medio ambiente o la sustancia activa (radicales libres, metales
pesados), etc.. Asimismo los excipientes contenidos en las
composiciones farmacéuticas pueden ser una fuente de impurezas y/u
oxidantes o metales (por ejemplo impurezas presentes) y pueden estar
implicados en la incidencia de una especie oxidativa móvil, tales
como radicales peroxilo, radicales hidroxilo y superóxido (oxígeno
singlete). Esto depende de la potencia del enlace de hidrógeno de
los excipientes y si son buenos sitios donadores de electrones (por
ejemplo aminas). Las impurezas de peróxido están habitualmente
presentes en los excipientes poliméricos y son una fuente principal
de oxidación en las formulaciones farmacéuticas (Waterman, K.C.,
et al, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative
Degradation, Pharmaceutical Development and Technology,
7(1), 2002, 1-32).
Con el fin de prevenir la degradación y/u otras
reacciones químicas indeseadas, tales como las reacciones de
oxidación, la incorporación de los estabilizantes/antioxidantes
resulta normalmente ineluctable. Específicamente, para las
preparaciones que contienen ezetimiba y/o simvastatina son
comúnmente utilizados los antioxidantes para estabilizar dichas
composiciones. Debido a sus buenas propiedades antioxidativas, el
BHA y el BHT son los antioxidantes preferidos utilizados a este
respecto. No obstante, la utilización de ambos compuestos implica
deficiencias críticas. El BHA es absorbido a través de la piel,
almacenado en tejidos corporales y se ha demostrado su perjuicio en
altas concentraciones. El BHT se describe como pernicioso cuando es
ingerido, inhalado o absorbido a través de la piel. Dicho compuesto
provoca irritación dérmica y ocular y resulta irritante para las
membranas mucosas y el tracto respiratorio superior. Los efectos
descritos pueden variar de la irritación leve a la destrucción
grave del tejido. Aunque los niveles presentes de consumo del BHA no
parecen perjudiciales, está garantizada la investigación adicional
para determinar los niveles de exposición seguros
(Food-Chem. Toxicol., 24
(10-11), 1986, p. 1.163-1.166).
Además de las deficiencias anteriores dichos
compuestos protectores pueden asimismo dar como resultado la
formación de productos de degradación, que pueden a su vez
reaccionar con la sustancia activa que fue añadida para la
conservación en primer lugar. Los productos de degradación
mencionados anteriormente actúan como los sitios reactivos, que
provocan las reacciones de degradación de la sustancia activa en una
forma de dosificación farmacéutica.
Resulta así muy deseable proporcionar las
composiciones farmacéuticas químicamente estables para el
tratamiento de la aterosclerosis y las afecciones relacionadas o
para la reducción de los niveles de colesterol en plasma, que no
presentan las deficiencias anteriores de las formulaciones de la
técnica anterior.
El problema anterior ha sido solucionado
proporcionando una formulación farmacéutica que comprende
simvastatina y ezetimiba en la que en una primera forma de
realización no están incluidos antioxidantes, mientras que según
una segunda forma de realización es sustancialmente reducido el
contacto de las composiciones con oxígeno, tal como mediante un
revestimiento de la composición o proporcionando el medicamento en
un ambiente que presenta un contenido de humedad u oxígeno
esencialmente reducido, respectivamente.
Se ha descubierto que dichas composiciones
presentan una estabilidad de almacenamiento, que es incluso
sorprendentemente mejorada en comparación con las composiciones
farmacéuticas que contienen los antioxidantes utilizados hasta el
momento BHA y BHT. La presente composición farmacéutica proporciona
un producto acabado de calidad elevada con la estabilidad de
conservación deseable.
Sin pretender vincularse a ninguna teoría, se
asume en la actualidad que la estabilidad aumentada de la presente
composición farmacéutica es únicamente resultado de la omisión
del(de los) compuesto(s) con un efecto
antioxidativo/estabilizante, que ejerce su actividad conservante
mediante la depuración del oxígeno de infiltración mientras se
descomponen simultáneamente productos de degradación desconocidos.
Que a su vez pueden reaccionar con grupos reactivos químicos de los
principios activos simvastatina y ezetimiba que conducen de nuevo a
su inactivación parcial o a la formación de los productos
perjudiciales para la salud. Parece que los productos de degradación
de dichos antioxidantes presentan efectos catalíticos sobre la
degradación/descomposición adicional de los dos compuestos activos,
dado que incluso los restos de dichos productos de degradación
conducen a una reacción de degradación/descomposición
progresiva.
Se cree además que particularmente el BHA y el
BHT, aunque asimismo otros antioxidantes como el ácido ascórbico o
el ácido cítrico, pueden provocar la degradación acelerada de los
compuestos activos en un ambiente húmedo o una forma solvatada por
hidrólisis básica/ácida de las fracciones lactona y éster
respectivamente de la simvastatina y la función lactamo de la
ezetimiba o una eliminación inducida básica/ácida del grupo
hidroxilo contenido.
Según una primera forma de realización, la
presente invención se refiere a unas composiciones farmacéuticas
que comprenden simvastatina y ezetimiba, que no contienen
antioxidantes.
Según una segunda forma de realización la
presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en las
que su contacto con el oxígeno es sustancialmente reducido,
revistiendo la composición o proporcionando el medicamento en un
ambiente que presenta un contenido en humedad u oxígeno,
respectivamente, esencialmente reducido.
En una forma de realización preferida las
presentes composiciones farmacéuticas no contienen antioxidantes,
mientras que simultáneamente el contacto entre la composición
farmacéutica, es decir, los compuestos activos, y el oxígeno es
reducido de manera que se garantiza una degradación únicamente
mínima o ninguna en absoluto de los dos compuestos activos.
Los dos compuestos activos de la presente
composición farmacéutica pueden, si se desea, estar presentes en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable, que puede ser
preparada por ejemplo como sales alcalinotérreas o de metal
alcalino, tales como sales cálcicas, potásicas o sódicas. Las sales
y ésteres orgánicos resultan asimismo apropiadas para su
utilización en la presente invención.
Según una forma de realización preferida, el
contacto entre la composición farmacéutica y el oxígeno ambiental
puede ser reducida mediante el embalaje de la composición
farmacéutica a presión reducida, el embalaje en una atmósfera de
gas inerte, utilizando un revestimiento que proporciona protección y
estabilidad de la composición farmacéutica de las influencias
ambientales o utilizando un embalaje en el que el contacto entre la
composición farmacéutica y el oxígeno es reducido mediante los
absorbedores de oxígeno. La producción y el embalaje de la
composición farmacéutica a una presión parcial reducida presentan
por un lado el efecto de que la cantidad de oxígeno y especies de
oxígeno reactivo es reducida. Por otra parte, pueden apreciarse un
contenido de humedad/agua reducido y pocas cantidades de otros
solventes, lo que comporta una estabilización adicional de los
compuestos activos, dado que las reacciones de
descomposición/degradación mediadas por hidrólisis de simvastatina y
ezetimiba no se producen.
Puede obtenerse una atmósfera con un contenido
en oxígeno reducido o una presión parcial de oxígeno reducida
mediante la utilización de una atmósfera de presión reducida, es
decir, creando un vacío parcial mediante una bomba apropiada o
mediante la licuefacción o congelación parcial de la atmósfera,
mediante la utilización de una atmósfera de gas inerte. Los
absorbentes pueden ser seleccionados de entre el grupo constituido
por los absorbedores comercializados, tales como absorbedores de
oxígeno activados por la humedad, absorbedores activados por
radiación ultravioleta, absorbedores activados por radiación,
absorbedores activados por radiación de microondas, absorbedores
activados mediante una combinación de procedimientos de activación o
absorbedores sin necesidad de activación. Los ejemplos de
absorbedores comercializados son Ageless^{TM} (Mitsubishi Gas
Chemical), ATCO (Standa Industry), FreshPax^{TM} (Multisorb
Technologies), O-Buster^{TM} (Hsiao Sung
Non-Oxygen Chemical Co), Biotika Oxygen Absorber
(Biotika) y similares. La invención proporciona asimismo un embalaje
estabilizado de la combinación de simvastatina/ezetimiba que es
proporcionada con espacio para atrapar y disponer y disponer de
oxígeno libre. Además, si los compuestos activos de la presente
composición son expuestos a una presión parcial de oxígeno
reducida, la formulación está preferentemente comprendida en un
material no permeable de intercambio sustancialmente de gas y una
atmósfera con presión parcial de oxígeno reducida está contenida en
el embalaje. El embalaje no permeable de intercambio sustancialmente
de gas está preferentemente seleccionado de entre el grupo
constituido por un blíster de Al/Al, un blíster laminado de
homopolímero
Al-policloro-3-fluoroetileno/PVC
o una botella.
En otra forma de realización preferida, el
contacto entre la composición farmacéutica y el oxígeno que contiene
el ambiente es reducido mediante la utilización de revestimientos.
Pueden utilizarse los revestimientos de película, que previenen el
ingreso de los gases ambientales en los núcleos, por ejemplo
revestimientos a base de carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) o
polivinil alcohol (PVA), o cualquier otro revestimiento conocido en
el estado de la técnica.
Las formulaciones de la presente invención
pueden ser preparadas mediante procedimientos tecnológicos bien
conocidos tales como la compresión directa o la granulación húmeda
(con agua o solventes orgánicos), granulación en seco o
liofilización. Preferentemente, es utilizado un procedimiento de
granulación húmeda, en el que el contacto entre la formulación
farmacéutica y el oxígeno es opcionalmente reducido.
En un procedimiento de granulación húmeda de
este tipo, los compuestos activos en forma de polvo son presentados
en un granulador apropiado y posteriormente pulverizados o
humedecidos con el material fundido. Las fuerzas de cizallamiento
aplicadas conducen a una mezcla intensa del polvo y, con la adición
de las soluciones aglutinantes, a la formación rápida de granulados
de densidad elevada. Se requiere la granulación para mejorar el
flujo de las mezclas de polvo y las propiedades mecánicas de los
comprimidos. Los gránulos son habitualmente obtenidos mediante la
adición de líquidos (soluciones disolventes o aglutinantes). Las
cantidades grandes de líquido de granulación producen un intervalo
de tamaño de partícula más estrecho y gránulos más gruesos y duros,
es decir, la proporción de partículas de granulado fino decrece. La
cantidad óptima de líquido requerida para conseguir un tamaño de
partícula dado debería resultar conocida con el fin de mantener las
variaciones de lote-a-lote en un
mínimo. La granulación húmeda mejora el flujo, la compresibilidad,
la biodisponibilidad, la homogeneidad, las propiedades
electrostáticas, y la estabilidad de las formas de dosificación
sólidas.
Según otra forma de realización, la presente
composición es una forma de dosificación sólida. Las formas de
dosificación sólida ejemplificativas de la invención comprenden
comprimidos, cápsulas, sobres, pastillas, polvos, píldoras o
gránulos. La forma de dosificación sólida puede ser, por ejemplo,
una forma de dosificación de liberación inmediata, una forma de
dosificación de disolución rápida, una forma de dosificación de
liberación controlada, una forma de dosificación liofilizada, una
forma de dosificación de liberación retardada, una forma de
dosificación de liberación prolongada, una forma de dosificación de
liberación pulsátil, una forma de liberación controlada y
liberación inmediata mixta, o una combinación de las mismas. Resulta
preferida una formulación de comprimido de dosis sólida. La forma
de dosificación sólida es preferentemente una forma de dosificación
de liberación inmediata que ofrece ventajas con respecto a la
biodisponibilidad de los compuestos activos.
Si selecciona una forma de dosificación de
liberación inmediata, resultará evidente para el experto en la
materia que la cantidad de agente(s) de control de liberación
que se deberá utilizar en la formación de la parte exterior será
determinada sobre la base de diversos parámetros tales como las
propiedades de suministro deseadas, que comprende la cantidad de
principio o sustancia activa que se va a suministrar, la velocidad
de liberación de sustancia activa o principio activo deseada, y el
tamaño de las partículas de micromatriz.
La forma de dosificación de liberación inmediata
puede asimismo comprender un material que mejora el tratamiento de
los agentes de control de la liberación. Se ha referencia
generalmente a dichos materiales como plastificantes. Los
plastificantes preferidos comprenden monoglicéridos acetilados,
glicolato de butil ftalil butilo, tártaro de dibutilo, ftalato de
dietilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicolato de etil
ftalil etilo, glicerina, glicol de etileno, glicol de propileno,
citrato de trietilo, triacetina, tripropinoína, diacetina, ftalato
de dibutilo, acetil monoglicérido, glicoles de polietileno, aceite
de ricino, citrato de trietilo, alcoholes polihídricos, ésteres de
acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetil trietilo, ftalato
de dibenzilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butil octilo, ftalato
de diisononilo, ftalato de butil octilo, azelato de dioctilo,
talato epoxidado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de
dietilhexilo, ftalato de
di-n-octilo, ftalato de dioctilo,
ftalato de di-i-decilo, ftalato de
di-n-undecilo, ftalato de
di-n-tridecilo, trimelitato de
tri-2-etilexilo, adipato de
di-2-etilexilo, sebacato de
di-2-etilhexilo, azelato de
di-2-etilhexilo, sebacato de
dibutilo, monocaprilato de glicerilo, distearato de glicerilo y
monocaprato de glicerilo.
La forma de dosificación puede ser preparada
según el procedimiento siguiente: las partículas del núcleo pueden
ser producidas según las técnicas habituales en las que la sustancia
o principio activo y uno o más agentes de control de la liberación
son mezclados y granulados mediante la adición de disolvente en un
mezclador de alto o bajo cizallamiento o mediante un granulador de
lecho fluidizado. Se seca el granulado, por ejemplo en un secador
de lecho fluidizado. Se proporciona el tamaño al granulado seco. El
tamaño de las partículas de micromatriz puede ser realizado
utilizando un granulador oscilante, un molino de desmenuzamiento o
cualquier otro procedimiento convencional. El tamiz utilizado para
la conformación del tamaño puede presentar aberturas desde 0,25 mm
a 5 mm. Alternativamente las partículas del núcleo pueden ser
realizadas mediante extrusión, esferización, granulación por fusión
o mediante compactación por rodillo. Las partículas del núcleo
pueden ser revestidas mediante una solución de uno o más agentes de
control de la liberación mediante cualquier procedimiento conocido,
que comprende la aplicación por pulverización. La pulverización
puede ser realizada utilizando un dispositivo de revestimiento de
lecho fluidizado (preferentemente el revestimiento Wurster), o en un
sistema de revestimiento de bandeja. Alternativamente puede ser
realizado el revestimiento de las partículas del núcleo con uno o
más agentes de control de la velocidad mediante un procedimiento de
fusión en caliente utilizando un granulador o dispositivo de
revestimiento de lecho fluidizado (preferentemente el revestimiento
Wurster), o en un sistema de revestimiento de bandeja. Se realiza
la compresión de los microcomprimidos en las máquinas de compresión
habituales (por ejemplo, máquinas de Manesty, Cadmach o Filian). Los
microcomprimidos pueden ser elaborados en diversos tamaños y formas
tal como redondos, ovales, oblongos, conformados como cápsulas,
triangulares, cuadrados, etc. La forma preferida del microcomprimido
es la redonda, biconvexa y el diámetro preferido del
microcomprimido es 1,5 mm a 9,5 mm.
Los microcomprimidos pueden estar revestidos por
una solución de uno o más agentes de control de la liberación
mediante cualquier procedimiento conocido, que comprende la
aplicación por pulverización. La pulverización puede ser realizada
utilizando un dispositivo de revestimiento de lecho fluidizado
(preferentemente el revestimiento Wurster), o en un sistema de
revestimiento de bandeja.
Alternativamente el revestimiento de los
microcomprimidos con uno o más agentes de control de velocidad puede
ser realizado mediante un procedimiento de fusión en caliente
utilizando un dispositivo de revestimiento de lecho fluidizado
(preferentemente el revestimiento Wurster), o en un sistema de
revestimiento de bandeja. Los microcomprimidos pueden rellenarse en
la envuelta utilizando una máquina de relleno de cápsula automática
o semiautomática, accionada manualmente.
La presente composición puede estar asimismo
presente en una forma de dosificación particular para mejorar la
biodisponibilidad de la simvastatina y la ezetimiba. Particularmente
la ezetimiba presenta una solubilidad en agua baja. El término
biodisponibilidad describe la velocidad y el alcance a los que el
principio activo o la fracción activa son absorbidos de un producto
farmacológico y resulta disponible en el sitio de acción. La
biodisponibilidad de los fármacos ingeridos oralmente es determinada
por factores, que comprenden la naturaleza de las moléculas, su
estabilidad, y la formulación administrada - y el paciente - tal
como una zona superficial intestinal reducida como resultado de una
enfermedad cólica o una resección intestinal y si el fármaco se ha
tomado o no con alimento. Los factores que influyen en la
biodisponibilidad pueden comprender, de manera no limitativa, una
absorción insuficiente del tracto gastrointestinal, el efecto de
primer paso hepático y la degradación del fármaco antes de alcanzar
la circulación sistémica.
La ezetimiba puede estar presente en formas
polimórficas y seudopolimórficas diferentes tales como la forma de
ezetimiba conocida en la técnica o por ejemplo descrita en el
documento WO 2005/009955 como formas H1, H2, la forma amórfica o
sus mezclas. Pueden utilizarse fracciones de tamaño de partículas
diferentes. Debido a la baja solubilidad de la ezetimiba, el tamaño
de partícula es preferentemente d_{90} inferior a 100 \mum, más
preferentemente inferior a 50 \mum, todavía más preferentemente
inferior a 10 \mum.
Según otra forma de realización, la presente
composición farmacéutica puede contener además de la simvastatina y
la ezetimiba uno o más diluyentes, agentes aglutinantes,
desintegrantes, lubricantes, edulcorantes, deslizantes,
aromatizantes, agentes colorantes y otros excipientes, en función de
la forma de dosificación deseada.
Los diluyentes apropiados comprenden los
rellenos farmacéuticamente aceptables tales como la lactosa, la
celulosa microcristalina, el fosfato dibásico de calcio, los
sacáridos y/o sus mezclas. Los ejemplos de diluyentes comprenden la
celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 101® y Avicel® PH 102;
la lactosa tal como la lactosa monohidrato, la lactosa anhidra y
Pharmatose® DCL 21; el fosfato dibásico de calcio tal como
Emcompress®; manitol, almidón, sorbitol, sacarosa y glucosa. Las
formas que resultan más preferidas son la celulosa microcristalina y
la lactosa.
Los agentes aglutinantes son preferentemente
seleccionados de entre polivinilpirrolidona, grados de almidón
(pregelatinizado o puro), derivados de la celulosa tales como la
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), la hidroxipropilcelulosa (HPC) y
la carboximetilcelulosa (CMC) y sus sales y la gelatina, resultando
el más preferido la HPMC.
Los desintegrantes apropiados comprenden la
croscarmelosa sódica, la crospovidona, el glicolato de almidón
sódico, el almidón de trigo, el almidón de patata, el almidón de
maíz y los silicatos cálcicos, almidones modificados, la
hidroxipropilcelulosa poco sustituida y similares. La croscarmelosa
sódica resulta el más preferido.
Los lubricantes son preferentemente
seleccionados de entre el grupo constituido por estearato de
magnesio, lauril sulfato de magnesio y estearil fumarato sódico,
ésteres de sacarosa o ácidos grasos, glicol de polietileno, ácido
esteárico y similares.
Los edulcorantes son preferentemente
seleccionados de entre el grupo constituido por aspartamo, sacarina
sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo, stevia, taumatina, y
similares.
Los deslizantes son preferentemente
seleccionados de entre el grupo constituido por dióxido de silicio,
talco y silicato de aluminio.
Como aromatizantes, agentes colorantes, o
agentes opacificantes y pigmentos puede utilizarse cualquier
compuesto apropiado conocido por el experto en la materia.
Según otra forma de realización preferida, la
simvastatina y la ezetimiba son utilizadas para la preparación de
un medicamento destinado a la prevención y/o el tratamiento de la
aterosclerosis y las afecciones relacionadas o a la reducción de
los niveles de colesterol plasmático. La aterosclerosis es una
enfermedad caracterizada por un endurecimiento y un estrechamiento
progresivos de las arterias a lo largo del tiempo. La incidencia de
la aterosclerosis es conocido de manera preliminar que tiene lugar a
un determinado nivel con el envejecimiento, pero han sido
identificados otros factores de riesgo que aceleran este proceso,
tales como el colesterol plasmático elevado, la presión sanguínea
elevada, el tabaco, la diabetes y la disposición genética a la
enfermedad aterosclerótica.
A continuación se ilustra la presente invención
mediante los ejemplos siguientes no limitativos de la misma.
Se determinaron las impurezas mediante
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), utilizando una
columna de Inertsil ODS-3 (250 mm x \mu4,0 mm
i.d., partículas de 5 \mum). Se puede asimismo aplicar cualquier
otra columna equivalente con la fase inversa C18 como fase
estacionaria. Si resulta necesario, pueden ser levemente corregidos
el caudal y/o la elución de gradiente. Es aplicado la elución de
gradiente que utiliza la fase móvil A (0,01 M acetato amónico) y la
fase móvil B (acetonitrilo). Antes de su utilización ambas son
desgasificadas y filtradas en un filtro de 0,45 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Elución de gradiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Caudal: aproximadamente 1,0 ml/min
Detección: UV, 230 nm
Volumen de inyección: 10 \mul
Temperatura de la columna: 25ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El BHA y el galato de propilo se disolvieron en
etanol, el ácido cítrico se disolvió en agua purificada y ambas
soluciones se mezclaron para obtener una solución de granulación. La
simvastatina, la ezetimiba, la lactosa, el HPMC, la mitad de la
celulosa microcristalina y la mitad de la croscarmelosa sódica se
mezclaron y granularon con la solución descrita anteriormente. El
resto de ingredientes se añadieron y la mezcla de compresión
obtenida se comprimió. Debido a la baja solubilidad de la ezetimiba,
se utiliza preferentemente la forma micronizada de la ezetimiba
(por ejemplo inferior a 30 \mum, todavía más preferentemente
inferior a 10 \mum). La pérdida en el secado del granulado
fluente libre fue de 0,78%, pH de la suspensión de la formulación
en el agua (20% m/v; Ph. Eur. 2.2.3) fue de 6.1.
Los comprimidos se acondicionaron en blísteres
Alu-Alu en una atmósfera normal (aire) y en una
atmósfera de presión parcial de oxígeno reducida (aproximadamente
4% de oxígeno v/v) y almacenado a 50ºC durante 3 meses y a 40ºC/75%
de humedad relativa durante 3 meses, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron y se granularon con la mezcla de
etanol/agua 1:3 la simvastatina, la ezetimiba, la lactosa, la HPMC,
la mitad de la celulosa microcristalina y la mitad de la
croscarmelosa sódica. El resto de ingredientes se añadieron y se
comprimió la mezcla de compresión obtenida. Debido a la baja
solubilidad de la ezetimiba, es preferentemente utilizada la forma
micronizada de la ezetimiba (por ejemplo inferior a 30 \mum,
todavía más preferentemente inferior a 10 \mum). La pérdida en el
secado del granulado fluente libre fue de 0,80%. El pH de la
suspensión de la formulación en agua (20% m/V; Ph. Eur. 2.2.3) fue
de 7,5.
Los comprimidos se acondicionaron en blísteres
Alu-Alu en una atmósfera normal (aire) y en una
atmósfera de presión parcial de oxígeno reducida (aproximadamente
4% v/v de oxígeno) y almacenada a 50ºC durante 3 meses y a 40ºC/75%
de humedad relativa durante 3 meses, respectivamente. Los productos
de degradación se determinaron mediante una cromatografía líquida
de alta resolución (HPLC).
Los resultados de la prueba de estabilidad
fueron los siguientes (tabla 1 y tabla 2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de los resultados en la tabla 1 puede
apreciarse claramente que, inesperadamente, en atmósfera normal,
los estabilizadores adicionales proporcionaron cantidades más
elevadas de productos de degradación, mientras que la atmósfera
inerte proporcionó una mejora adicional de la calidad y el tiempo de
conservación del producto. A continuación, este efecto es incluso
más pronunciado en la tabla 2. Además, las estatinas, que están en
forma de un éster cíclico (lactona), son sensibles a un medio casi
neutro o alcalino, en el que son transformadas en una forma ácida.
Inesperadamente, la composición de la formulación de un valor de pH
superior y sin la presencia de agentes estabilizantes proporcionó
asimismo un producto de calidad elevada.
Se mezclaron y granularon simvastatina,
ezetimiba, lactosa, HPMC, la mitad de la celulosa microcristalina y
la mitad de la croscarmelosa sódica con la mezcla de etanol/agua
1:3. Se añadió el resto de los ingredientes y la mezcla de
compresión obtenida se comprimió. Debido a la solubilidad baja de la
ezetimiba, es preferentemente utilizada la forma micronizada de la
ezetimiba (por ejemplo inferior a 30 \mum, todavía más
preferentemente inferior a 10 \mum).
Se granularon con agua purificada en un
mezclador de alto cizallamiento simvastatina, ezetimiba, manitol,
celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, aspartamo y
crospovidona. Se añadió el resto de los ingredientes y la mezcla de
compresión obtenida se comprimió para obtener unos comprimidos de
desintegración rápida. La dureza de los comprimidos fue de
40-50 N y el tiempo de desintegración <30 s.
\hskip1cm
Se mezclaron en una mezclaron en un mezclador de
alto cizallamiento y se granularon con una solución de HPMC en agua
purificada simvastatina, lactosa, parte de la celulosa
microcristalina y parte de la croscarmelosa sódica. Los gránulos se
secaron y cribaron y se añadieron el resto de los excipientes. La
mezcla obtenida se conformó mediante presión en comprimidos y se
revistió en una bandeja de revestimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron en un mezclador de alto
cizallamiento y se granularon con la solución de laurilsulfato
sódico en agua purificada ezetimiba, lactosa, povidona, parte de la
celulosa microcristalina y parte de la croscarmelosa sódica. Los
gránulos se secaron y se cribaron y se añadió el resto de los
excipientes. La mezcla obtenida se conformó mediante presión en
comprimidos. El tamaño de partícula medio de la ezetimiba fue de 6
\mum y d_{90} 11 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se granularon con agua purificada en un
mezclador de alto cizallamiento ezetimiba, manitol, celulosa
microcristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, aspartamo y
crospovidona. Se añadió el resto de los ingredientes y la mezcla de
compresión obtenida se comprimió para obtener comprimidos de
desintegración rápida. La dureza de los comprimidos fue de
40-50 N y el tiempo de desintegración <30 s.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron y granularon con la mezcla de
etanol/agua 1:3 simvastatina, ezetimiba, lactosa, HPMC, la mitad de
la celulosa microcristalina y la mitad de la croscarmelosa sódica.
Se añadió el resto de ingredientes y se comprimió la mezcla de
compresión obtenida. Debido a la solubilidad baja de la ezetimiba,
se utiliza preferentemente la forma micronizada de la ezetimiba
(por ejemplo inferior a 30 \mum, todavía más preferentemente
inferior a 10 \mum).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron y granularon con la mezcla de
etanol/agua 1:3 simvastatina, ezetimiba, lactosa, HPMC, la mitad de
la celulosa microcristalina y la mitad de la croscarmelosa sódica.
Se añadió el resto de los ingredientes y se comprimió la mezcla de
compresión obtenida. Debido a la baja solubilidad de la ezetimiba,
es preferentemente utilizada la forma micronizada de la ezetimiba
(por ejemplo inferior a 30 \mum, todavía más preferentemente
inferior a 10 \mum).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron y granularon con la mezcla de
etanol/agua 1:3 simvastatina, ezetimiba, lactosa, HPMC, la mitad de
la celulosa microcristalina y la mitad de la croscarmelosa sódica.
Se añadió el resto de los ingredientes y se comprimió la mezcla de
compresión obtenida. Debido a la baja solubilidad de la ezetimiba,
es preferentemente utilizada la forma micronizada de la ezetimiba
(por ejemplo inferior a 30 \mum, todavía más preferentemente
inferior a 10 \mum).
Se mezclaron y granularon con la mezcla de
etanol/agua 1:3 simvastatina, ezetimiba, lactosa, HPMC, la mitad de
la celulosa microcristalina y la mitad de la croscarmelosa sódica.
Se añadió el resto de los ingredientes y se comprimió la mezcla de
compresión obtenida. Debido a la baja solubilidad de la ezetimiba,
es preferentemente utilizada la forma micronizada de la ezetimiba
(por ejemplo inferior a 30 \mum, todavía más preferentemente
inferior a 10 \mum).
Se mezclaron y granularon con la mezcla de
etanol/agua 1:3 simvastatina, ezetimiba, lactosa, almidón
pregelatinizado, la mitad de la celulosa microcristalina y la mitad
de la croscarmelosa sódica. Se añadió el resto de los ingredientes
y se comprimió la mezcla de compresión obtenida. Debido a la baja
solubilidad de la ezetimiba, es preferentemente utilizada la forma
micronizada de la ezetimiba (por ejemplo inferior a 30 \mum,
todavía más preferentemente inferior a 10 \mum).
Granulación de ezetimiba: se disolvió la
povidona (PVP) en una mezcla de etanol/agua 1:3. La ezetimiba, la
lactosa, la mitad de la croscarmelosa sódica y la mitad de la
celulosa microcristalina en las cantidades descritas anteriormente
para la granulación de ezetimiba se mezclaron y la mezcla resultante
se granuló con la solución de povidona descrita anteriormente y a
continuación combinada con la otra mitad de la croscarmelosa sódica
y la celulosa microcristalina. Debido a la baja solubilidad de la
ezetimiba, se utilizó preferentemente la forma micronizada de
ezetimiba (por ejemplo inferior a 30 \mum, todavía más
preferentemente inferior a 10 \mum).
Granulación de simvastatina: se disolvió la
povidona (PVP) en una mezcla de etanol/agua 1:3. Se mezclaron la
simvastatina, la lactosa, la mitad de la croscarmelosa sódica y la
mitad de la celulosa microcristalina en las cantidades descritas
anteriormente para la granulación de simvastatina y la mezcla
resultante se granuló con la solución de povidona descrita
anteriormente y se combinó a continuación con la otra mitad de la
croscarmelosa sódica y la celulosa microcristalina.
Gránulos compuestos: los gránulos de ezetimiba y
simvastatina se mezclaron conjuntamente, se añadió estearato de
magnesio, y la mezcla se conformó mediante compresión en
comprimidos.
Claims (12)
1. Composición farmacéutica que comprende
simvastatina y ezetimiba, en la que no están incluidos
antioxidantes.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende simvastatina y ezetimiba, en la que
el contacto entre la composición farmacéutica y el oxígeno es
reducida de manera que se garantiza la degradación mínima de los
dos compuestos activos.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que el contacto entre la composición y
el oxígeno es reducido proporcionando durante su preparación y/o en
el embalaje una atmósfera con un contenido en oxígeno reducido.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que el contacto entre la composición
farmacéutica y el oxígeno atmosférico es reducido proporcionando
durante su preparación y/o en el embalaje una atmósfera de gas
inerte.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que el contacto entre la composición
farmacéutica y el oxígeno atmosférico es reducido mediante
absorbentes.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que el contacto entre la composición
farmacéutica y el oxígeno atmosférico es reducido mediante un
revestimiento de la composición.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que el revestimiento está basado en
carboximetilcelulosa sódica (NaCMC).
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que el revestimiento está basado en alcohol
polivinílico (PVA).
9. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, preparada mediante un procedimiento
de granulación por vía húmeda.
10. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que está en una forma de
dosificación sólida seleccionada de entre el grupo constituido por
comprimidos, cápsulas, sobres, pastillas, polvos, píldoras y
gránulos.
11. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que contiene además un excipiente
seleccionado de entre el grupo constituido por diluyentes, agentes
aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, edulcorantes,
deslizantes, aromatizantes y agentes colorantes.
12. Utilización de una composición según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de
un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de la
aterosclerosis y/o a la reducción de los niveles de colesterol
plasmático.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| EP05014680A EP1741427A1 (en) | 2005-07-06 | 2005-07-06 | Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe |
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