ES2342083T3 - 3-piperidinilisocroman-5-oles como agonistas de dopamina. - Google Patents

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Gregory Shutske
Keith J. Harris
Kenneth J. Bordeau
Michael R. Angelastro
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Jinqi Lu
Catherine Bomont
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Abstract

Un compuesto según la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fenoxicarbonilo, alcoxi(C1-6)-carbonilo, benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbamoílo, fenilcarbamoil-alquilo(C1-6), naftilcarbamoil-alquilo(C1-6), bifenilcarbamoílo, fenil-alquil(C1-6)-carbamoílo, N-fenil-N-alquil(C1-6)-carbamoílo, alquil(C1-6)- y dialquil(C1-6)-carbamoílo, alquenil(C2-6)- y dialquenil(C2-6)-carbamoílo, difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoil-alquilo(C1-6), fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C1-6)-carbonilo, morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, fenotiazinilcarbonilo, fenilsulfonilo, difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo C1-10, naftil-alquil(C1-6)-sulfonilo, perfluoroalquilsulfonilo C1-6, difenil-alquil(C1-6)-sulfonilo, bencensulfonilo, dialquil(C1-6)-aminosulfonilo, difenil-alquilo(C1-6), bencilo, fenil-alquilo(C2-6), naftil-alquilo(C1-6); cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1-6), fenil-alquenilo(C1-6), heteroaril-alquilo(C1-6), α-carboxibencilo, fenilcarbonil-alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), bifenil-alquilo(C1-6), alquilo C1-6, fenoxifenil-alquilo(C1-6), fenilurea-alquilo(C1-6), indanilo, en los que el bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 y nitro, y en los que heteroarilo es tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, piridinilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isoquinolilo, o quinolilo, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo alquilo C1-6, halógeno, hidroxi, bencilo y alcoxi C1-6,** **(Ver fórmula)** en la que R es hidrógeno o bencilo; Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 y nitro; R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquil(C1-6)-carbonilo, formilo, alquenilo C2-6, cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1-6), y R2, R3 considerados juntos pueden formar un anillo de 2-5 átomos de carbono; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y alquil(C1-6)-carbonilo; X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y n es un número entero 1, 2 ó 3; un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

3-Piperidinilisocroman-5-oles como agonistas de dopamina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que son agonistas selectivos de dopamina. Estos compuestos son útiles para tratar trastornos caracterizados por niveles anómalos de dopamina.
Antecedentes de la invención
La dopamina es un neurotransmisor ubicuo que se encuentra en el sistema nervioso central (SNC) así como en el sistema nervioso periférico de los mamíferos. En el SNC, está implicado en la función motora, percepción, cognición, atención, excitación, motivación y emoción. En el sistema nervioso periférico, está implicado, por ejemplo, en el control de la sangre a los riñones y en la transmisión en los ganglios autonómicos.
Ahora se reconoce en general que los receptores de dopamina en el SNC existen como cinco receptores diferentes, denominados D1 a D5. Además, se clasifican según estén en la familia de receptores de tipo D1 o de tipo D2, basándose en sus diferencias farmacológicas. De acuerdo con esto, se considera que D1 y D5 son parte de la familia de receptores D1, mientras que D2, D3 y D4 se considera que son parte de la familia D2.
Se cree que el desequilibrio de dopamina juega un papel principal en una serie de trastornos relacionados con el SNC tales como la esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, abuso de fármacos, trastornos de alimentación y depresión.
Los receptores D1 se unen positivamente a la adenilato-ciclasa y se encuentran en todas las áreas del cerebro humano, siendo particularmente ricos en receptores D1 la corteza frontal y la parte compacta de la sustancia negra. Los receptores D1 también se encuentran en la periferia, y se han identificado en el tejido del riñón y corazón. Como tales, los estados patológicos atribuidos a aberraciones de la red neuronal de dopamina, posiblemente se podrían tratar con fármacos que sean selectivos para el receptor D1; y tienen un interés particular una clase de fármacos que actuarían como agonistas selectivos en los receptores D1.
Por ejemplo, los agonistas selectivos de D1 han demostrado utilidad en el tratamiento de la enfermedad del Parkinson. Se ha establecido que la pérdida de dopamina en el estriado dentro de los ganglios basales, la región del cerebro de los mamíferos que está implicada en el control motor, es la deficiencia fundamental en la enfermedad de Parkinson y principal de la etiología de este estado patológico. Esta deficiencia se aborda mediante terapia de sustitución de dopamina, principalmente con L-DOPA (3,4-dihidroxifenilalanina), que se convierte en dopamina dentro del cerebro. También se han usado otros compuestos que actúan como agonistas en el receptor de dopamina para tratar la enfermedad de Parkinson. La bromocriptina, el agonista de dopamina de acción directa más ampliamente usado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se administra a menudo con L-DOPA con el fin de disminuir las dosificaciones de ésta última necesarias para lograr la respuesta terapéutica deseada. Se ha mostrado que la bromocriptina sola alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson en algunos pacientes prematuros con enfermedad de Parkinson, permitiendo un retraso del inicio de la terapia con L-DOPA. El uso crónico de L-DOPA se asocia con una serie de efectos secundarios graves y limitaciones, tales como el desarrollo de discinesias, fluctuaciones graves de la respuesta (fenómeno "on-off") y disminución de la eficacia durante el tratamiento.
Se postula que los fármacos antiesquizofrénicos ejercen sus efectos mediante el bloqueo de los receptores de dopamina (es decir, actuando como antagonistas del receptor), y por consiguiente evitando el exceso de estimulación del receptor (G. P. Reynolds, TIPS, 13:116-121, 1992). Sin embargo, estos agentes antipsicóticos con frecuencia producen efectos secundarios indeseables, de los cuales los más comunes son los efectos extrapiramidales que incluyen movimientos raros involuntarios y estados de tipo Parkinson, así como sedación e hipotensión. Debido a estos efectos secundarios a menudo graves y a la alta frecuencia de pacientes insensibles a los fármacos bloqueadores de la dopamina, se siguen buscando terapias nuevas y mejoradas.
Un complemento a los antagonistas del receptor de dopamina para el tratamiento de la esquizofrenia ha incluido el uso de dosis bajas de agonistas de dopamina, tales como apomorfina y bromocriptina, que se ha indicado que producen efectos antipsicóticos, probablemente debido a la activación preferente de recepteros presinápticos de dopamina que producen una menor actividad dopaminérgica (M. Del Zompo et al., Progress in Brain Research, 65:41-48, 1986, y H. Y. Meltzer, Drug Development Research, 9:23-40, 1986). Además, el agonista selectivo de D1 de dopamina SKF 38393, cuando se usa junto con el fármaco antipsicótico haloperidol, un antagonista de D2, ha demostrado mejorar los efectos secundarios indeseados del haloperidol (M. Davidson et al., Arch Gen. Psychiatry, 47:190-191, 1990).
Hay pruebas de que la dopamina juega un papel en el sistema de recompensa del cerebro. Por ejemplo, los animales entrenados para autoadministrarse cocaína aumentarán su consumo de esta droga después de un tratamiento con antagonistas del receptor D1 o D2, probablemente para mantener los elevados niveles de dopamina responsables de las propiedades euforigénicas y reforzantes (D. R. Britton et al., Pharmacology Biochemistry & Behavior, 39:911-915, 1991). También se ha descrito que el agonista de D1, SKF 38393, reduce la ingestión de alimento de las ratas, supuestamente por acción directa del fármaco en los mecanismos de alimentación neurales. Debido a esta interrelación entre la dopamina y la recompensa, los agentes dopaminérgicos serían útiles para el tratamiento del abuso de sustancias y otros trastornos del comportamiento adictivos, incluyendo la adicción a la cocaína (A. L. Chausmer et al., Psychopharmacology, 159:145-153,2002), la adicción a la nicotina y los trastornos de la alimentación.
Los trastornos afectivos, los trastornos psiquiátricos más comunes en adultos, se caracterizan por cambios de humor como principal manifestación clínica, y son el resultado de una reducción en el sistema nervioso central de ciertos neurotransmisores de amina biogénicos, tales como dopamina, noradrenalina y serotonina. Los antidepresivos actualmente disponibles actúan principalmente aumentando los niveles de neurotranmisor de amina biogénico, por inhibición de su absorción o evitando su metabolismo. Sin embargo, hasta la fecha no hay ningún fármaco antidepresivo que pueda sustituir a la terapia de choque electroconvulsivo para tratar la depresión suicida grave. Lamentablemente, los fármacos actualmente disponibles para tratar trastornos afectivos tienen un efecto retrasado de inicio de la acción, eficacia pobre, efectos anticolinérgicos con las dosis terapéuticas, cardiotoxicidad y la posibilidad de sobredosis. Un gran número de individuos clínicamente deprimidos siguen siendo refractarios a las terapias actualmente disponibles. Se ha sugerido un papel para los agonistas de dopamina de acción directa en la terapia antidepresiva, basándose en los efectos observados para varias agonistas de dopamina en diversos modelos animales (R. Muscat et al., Biological Psychiatry, 31:937-946, 1992).
También se ha establecido un papel de la dopamina en los mecanismos de cognición y atención. Los estudios con animales apoyan el papel de la dopamina en los comportamientos relacionados con la atención que implican actividad de búsqueda y exploración, dificultades de concentración, velocidad de respuesta, discriminabilidad y el cambio de atención. Se ha propuesto el tratamiento del deterioro cognitivo y los trastornos de déficit de atención mediante una terapia basada en dopamina, y en la actualidad se está investigando activamente (A. Nieoullon, Progress in Neurobiology, 67:53-58 (2002), y T. Sawaguchi y P. S. Goldman-Rakic, Science, 252:947-940 (1991); y P. S. Goldman-Rakic et al., Science, 287:2020-2022 (2000)).
Además, se ha identificado la dopamina con una serie de efectos en la periferia, y se ha usado en el tratamiento del choque, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal aguda. La estimulación de los receptores D1 periféricos produce vasodilatación, particularmente en los lechos vasculares renal y mesentérico donde se encuentra un gran número de estos receptores. Sin embargo, la utilidad de la dopamina se ha limitado por su capacidad para producir vasoconstricción con concentraciones mayores, supuestamente debido a sus efectos secundarios en los receptores adrenérgicos, y por sus efectos eméticos debido a la estimulación de D2 periférico. Los agentes selectivos para los receptores D1 periféricos parecen ofrecer ventajas significativas frente a los tratamientos utilizados en la actualidad para estos y otros trastornos relacionados (M. F. Lokhandwala, Drug Development Research, 113:123-124 (1987)).
Algunos compuestos dentro del alcance de la presente invención son descritos genéricamente y reivindicados en la patente de Estados Unidos nº 6.004.982, cuya descripción entera se incorpora en la presente memoria como referencia. Por ejemplo, en ella se describe que algunos (4-piperidinil)-1H-2-benzopiranos son útiles como antipsicóticos. La presente invención representa enantiómeros solos de piperidinilisocromanos como agonistas de dopamina.
Sumario de la invención
Un compuesto de fórmula I
1
en la que
R_{1}
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fenoxicarbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbamoílo, fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), bifenilcarbamoílo, fenil-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, naftilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), N-fenil-N-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquil(C_{1-6})- y dialquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquenil(C_{2-6})- y dialquenil(C_{2-6})-carbamoílo, difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, fenotiazinilcarbonilo, fenilsulfonilo, difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-10}, naftil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, perfluoroalquilsulfonilo C_{1-6}, difenil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, bencensulfonilo, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo, difenil-alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenil-alquilo(C_{2-6}), naftil-alquilo(C_{1-6}); cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), fenil-alquenilo(C_{1-6}), heteroaril-alquilo(C_{1-6}), \alpha-carboxibencilo, fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), bifenil-alquilo(C_{1-6}), alquilo C_{1-6}, fenoxifenil-alquilo(C_{1-6}), fenilurea-alquilo(C_{1-6}), indanilo, en los que el bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro, y en los que heteroarilo es tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, piridinilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isoquinolilo, o quinolilo, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, bencilo y alcoxi C_{1-6},
2
en la que
\quad
R es hidrógeno o bencilo;
\quad
Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonilo, formilo, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), y R_{2}, R_{3} considerados juntos pueden formar un anillo de 2-5 átomos de carbono;
R_{4}
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4} y alquil(C_{1-6})-carbonilo;
X
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y
n
es un número entero 1, 2 ó 3,
un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también comprende una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la formula y un vehículo farmacéuticamente aceptable, un método para preparar un medicamento para tratar un paciente con niveles anómalos de dopamina, en particular la enfermedad de Parkinson, que comprende una cantidad terapeúticamente eficaz del compuesto de fórmula I.
Descripción detallada de la invención
La terminología, tal y como se usa en la presente memoria, tiene los siguientes significados:
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alquilo(C_{1-6})" utilizada sola o en combinación con otra terminología significa un alquilo (o alquileno, como resulte más apropiado) de cadena lineal o ramificada e incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo o hexilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo. Expresiones derivadas tales como "alcoxi C_{1-6}", "alcoxi C_{1-6-}alquilo C_{1-6}", "hidroxi-alquilo C_{1-6}", "alquilcarbonilo C_{1-6}", "alcoxicarbonil C_{1-6-}alquilo_{ }C_{1-6}", "alcoxicarbonilo C_{1-6}", "amino-alquilo C_{1-6}", "alquilcarbamoil C_{1-6-}alquilo C_{1-6}", "dialquilcarbamoil C_{1-6-}alquilo C_{1-6}" "mono o di-alquilamino C_{1-6-}alquilo C_{1-6}", "amino-alquilcarbonilo C_{1-6}", "difenil-alquilo C_{1-6}", "fenil-alquilo C_{1-6}", "fenilcarboil-alquilo C_{1-6}" y "fenoxi-alquilo C_{1-6}" deben interpretarse de acuerdo con esto.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alquenilo C_{2-6}" incluye grupos etenilo y propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo de cadena lineal o ramificada. De forma similar, la expresión "alquinilo(C_{2-6})" incluye grupos etinilo y propinilo, y grupos butinilo, pentinilo y hexinilo de cadena lineal o ramificada.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "perfluoroalquilo C_{1-6}" significa que todos los átomos de hidrógeno en dicho grupo alquilo se sustituyen por átomos de flúor. Los ejemplos ilustrativos incluyen grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo, y heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo y tridecafluorohexilo de cadena lineal o ramificada. La expresión derivada "perfluoroalcoxi C_{1-6}" debe interpretarse en consecuencia.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión "cicloalquilo(C_{3-8})" significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión "cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}" significa que el cicloalquilo C_{3-8},_{ } como se define en esta memoria, además está unido al alquilo C_{1-6} como se define en esta memoria. Los ejemplos representativos incluyen ciclopropilmetilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo, 2-cicloheptiletilo y 2-ciclooctilbutilo y similares.
Tal como se usa en esta memoria "halógeno" significa cloro, flúor, bromo y yodo.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la expresión "carbamoílo" significa un grupo - -NC(O)- - en el que el radical está unido a dos posiciones que conectan dos grupos adicionales distintos.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, "paciente" significa un animal de sangre caliente, tal como por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos, cobayas, y primates tales como los seres humanos.
Por una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un agente dopaminérgico se entiende una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos relacionados con la dopamina con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso total diario de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico que atiende dentro del criterio médico razonable. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se va a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico usado; la composición específica usada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y tasa de excreción del compuesto específico usado; la duración del tratamiento; los fármacos usados combinados o al mismo tiempo que el compuesto específico usado; y factores similares conocidos en la técnica médica.
La expresión "trastorno afectivo", tal como se usa en esta memoria se refiere a trastornos que se caracterizan por cambios de humor como manifestación clínica principal, por ejemplo, depresión.
La expresión "agente antipsicótico", tal como se usa en esta memoria, se refiere a fármacos usados ampliamente en el tratamiento sintomático de todas las formas de esquizofrenia, psicosis orgánica, la fase maníaca de la enfermedad maníaco-depresiva, y otras enfermedades idiopáticas agudas, y a veces se usa en el tratamiento de la depresión o en la ansiedad grave. La expresión "trastorno por deficiencia de atención", tal como se usa en esta memoria, se refiere a un trastorno neuropsiquiátrico caracterizado por la falta de atención, carácter impulsivo, dificultad de concentración y a veces hiperactividad, que sustituye al diagnóstico menos formal de síndrome de hiperactividad, síndrome hipercinético, disfunción cerebral mínima y discapacidad específica de aprendizaje. El trastorno es frecuente entre niños preadolescentes y se refleja en un mal rendimiento escolar y comportamiento social, y se ha descrito en informes experimentales de función de percepción, cognitiva y motora deterioradas.
La expresión "deterioro cognitivo" se refiere a una deficiencia en cualquiera de los aspectos de la función cognitiva (procesamiento de la información) de percepción, pensamiento y recuerdo.
La expresión "trastorno cardiovascular relacionado con la dopamina", tal como se usa en esta memoria, se refiere a estados que se pueden invertir o mejorar mediante administración de dopamina o un agente dopaminérgico, solo o en terapia de combinación con otras clases de agentes cardiovasculares. La utilidad de los agentes dopaminérgicos en enfermedades cardiovasculares, por ejemplo en el tratamiento de choque o de la insuficiente cardíaca congestiva, se basa en el papel conocido de la dopamina, aunque no se entiende completamente, en el sistema cardiovascular, especialmente en los efectos de la dopamina en el corazón y la capacidad de la dopamina para producir vasoconstricción mientras se mantiene el flujo sanguíneo por los lechos renal y mesentérico. También están incluidos otros usos potenciales relacionados para los agentes dopaminérgicos, que incluyen, por ejemplo, el uso en la insuficiencia renal.
La expresión "trastornos neurológicos y psicológicos relacionados con la dopamina", tal como se usa en esta memoria, se refiere a trastornos del comportamiento, tales como psicosis y trastornos de comportamiento adictivo; trastornos afectivos, tales como depresión mayor; y trastornos del movimiento, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y síndrome de Gilles de la Tourette, que se han asociado, farmacológica y/o clínicamente, con la actividad dopaminérgica funcional insuficiente o excesiva en el SNC. También se incluyen indicaciones variadas para las cuales se ha encontrado que los agentes dopaminérgicos son clínicamente útiles. Los ejemplos de dichas indicaciones incluyen trastornos caracterizados por vómitos, tales como uremia, gastroenteritis, carcinomatosis, enfermedad por radiación, y emesis producida por una variedad de fármacos, hipo incurable y alucinosis alcohólicas. "Niveles normales de dopamina" son los niveles de dopamina que se encuentran en los cerebros de los sujetos control, y normalmente se miden como niveles de los metabolitos de dopamina ácido homovaníllico (ácido 3-metoxi-4-hidroxifenilacético) y ácido 3,4-dihidroxifenilacético. Niveles anómalos de dopamina son los niveles que no están dentro del intervalo de niveles de dopamina que se encuentra en los cerebros de los sujetos control.
La expresión "abuso de sustancias", tal como se usa en esta memoria, se refiere a la autoadministración periódica o regular de sustancias psicoactivas en ausencia de indicaciones médicas, y a pesar de la presencia de problemas sociales, laborales, psicológicos o físicos persistentes o recurrentes, que la persona sabe que son producidos o se pueden exacerbar por el uso continuado de la sustancia.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico, que se mezcla con el compuesto de la presente invención, con el fin de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación que se pueda administrar al paciente. Un ejemplo de dicho vehículo es un aceite farmacéuticamente aceptable que se utiliza de forma típica para la administración parenteral.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables", tal como se usa en esta memoria, significa que las sales de los compuestos de la presente invención pueden usarse en preparaciones medicinales. Sin embargo, pueden resultar útiles otras sales en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención, o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una disolución del compuesto de acuerdo con la invención, con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido acético, ácido salicílico, ácido cinnámico, ácido 2-fenoxiacético, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido carbónico o ácido fosfórico. También pueden formarse sales de metales ácidas, como monohidrógen-ortofosfato de sodio e hidrógen-sulfato de potasio. Además, las sales así formadas pueden estar presentes como sales de mono o di-ácido y pueden existir en forma hidratada o pueden ser sustancialmente anhidras. Además, cuando los compuestos de la invención tienen un resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o de potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternarias.
El término "estereoisómero" es un término general utilizado para todos los isómeros de las moléculas individuales que solamente difieren en la orientación de sus átomos en el espacio. Por lo general, incluye los isómeros de imagen especular que normalmente se forman debido al menos a un centro asimétrico (enantiómeros). Cuando los compuestos según la invención tienen dos o más centros asimétricos, pueden existir también como diastereoisómeros, y también algunas moléculas individuales pueden existir como isómeros geométricos (cis/trans). Hay que entender que todos los isómeros y sus mezclas en cualquier proporción están englobados dentro del alcance de la presente invención.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de compuesto que es eficaz para tratar el trastorno o proceso mencionado.
Tal como se usan en los ejemplos y preparaciones que aparecen a continuación, los términos que se emplean en éstos tienen los significados indicados: "kg" se refiere a kilogramos, "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a miligramos, "\mug" se refiere a microgramos, "pg" se refiere a picogramos, "mol" se refiere a moles, "mmol" se refiere a milimoles, "nmol" se refiere a nanomoles, "l" se refiere a litros, "ml" se refiere a mililitros, "\mul" se refiere a microlitros, "ºC" se refiere a grados Celsius, "R_{f} " se refiere al factor de retención, "pf" o "p.f." se refiere al punto de fusión, "desc." se refiere a descomposición, "pe" o "p.e." se refiere a punto de ebullición, "mm de Hg" se refiere a la presión en milímetros de mercurio, "cm" se refiere a centímetros, "nm" se refiere a nanómetros, "[\alpha]^{20}_{D} " se refiere a la rotación específica de la línea D del sodio a 20ºC, obtenida en una cubeta de 1 decímetro, "c" se refiere a la concentración en g/ml, "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "NMP" se refiere a 1-metil-2-pirrolidinona, "salmuera" se refiere a una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, "M" se refiere a molar, "mM" se refiere a milimolar, "\muM" se refiere a micromolar, "nM" se refiere a nanomolar, "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina, "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento, "HRMS" se refiere a espectro de masas de alta resolución, "CIMS" se refiere a espectrometría de masas por ionización química, "t_{R}" se refiere al tiempo de retención, "L.O.D." se refiere a pérdida en el secado (por sus siglas en inglés, "loss on drying"), "\muCi" se refiere a microcurios, "i.p." se refiere a vía intraperitoneal, "i.v." se refiere a vía intravenosa.
En un aspecto de la invención, se describen nuevos compuestos que tienen la fórmula general que se muestra en la fórmula I:
3
en la que
R_{1}
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fenoxicarbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbamoílo, fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), bifenilcarbamoílo, fenil-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, naftilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), N-fenil-N-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquil(C_{1-6})- y dialquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquenil(C_{2-6})- y dialquenil(C_{2-6})-carbamoílo, difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, fenotiazinilcarbonilo, fenilsulfonilo, difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-10}, naftil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, perfluoroalquilsulfonilo C_{1-6}, difenil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, bencensulfonilo, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo, difenil-alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenil-alquilo(C_{2-6}), naftil-alquilo(C_{1-6}); cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), fenil-alquenilo(C_{1-6}), heteroaril-alquilo(C_{1-6}), \alpha-carboxibencilo, fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), bifenil-alquilo(C_{1-6}), alquilo C_{1-6}, fenoxifenil-alquilo(C_{1-6}), fenilurea-alquilo(C_{1-6}), indanilo, en los que el bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro, y en los que heteroarilo es tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, piridinilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isoquinolilo, o quinolilo, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, bencilo y alcoxi C_{1-6},
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
R es hidrógeno o bencilo;
\quad
Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonilo, formilo, alquenilo C_{2-6}, y cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), y R_{2}, R_{3} considerados juntos pueden formar un anillo de 2-5 átomos de carbono;
R_{4}
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4} y alquil(C_{1-6})-carbonilo;
X
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y
n
es un número entero 1, 2 ó 3,
un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de esta realización, se describe un compuesto en el que R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
En un aspecto adicional de esta invención, se describe un compuesto en el que R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-3}), y R_{2}, R_{3} considerados juntos pueden formar un anillo de 2-5 átomos de carbono, R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-3}, X es alquilo C_{1-4}, y n es 1.
En otro aspecto de esta realización, se describe un compuesto en el que R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es hidrógeno; y X es alquilo C_{1-3}.
Todavía en otro aspecto de esta realización, se describe un compuesto en el que X es metilo.
Todavía en otro aspecto de esta realización, se describe un compuesto en el que X está sustituido en la posición 6 del anillo.
En otro aspecto de esta realización, se describe un compuesto de fórmula I en la que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, difenil-alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenil-alquilo(C_{2-6}), naftilo-alquilo(C_{1-6}); cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), fenil-alquenilo(C_{1-6}), heteroaril-alquilo(C_{1-6}), \alpha-carboxibencilo, fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo C_{1-6}, bifenil-alquilo(C_{1-6}), alquilo C_{1-6}, fenoxifenil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), naftilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), y fenilurea-alquilo(C_{1-6}); R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), y R_{2}, R_{3} considerados juntos forman un anillo de 2-5 átomos de carbono; R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4}; X es alquilo C_{1-6} y n es 1.
Los compuestos específicos de este aspecto de la realización, se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
(1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-(1-metil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-butil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-difenil-etil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
Ácido [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenilacético,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-fenil-propil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-2-fenil-etil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-alil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-indan-2-il-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-butil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
N-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-benzamida,
\quad
N-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-4-fluoro-benzamida,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilpropil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
N-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-4-metil-benzamida,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-butil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-[1-(2-fenil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
1-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-3-(4-fluoro-fenil)-urea,
\quad
1-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-3-fenil-urea,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-propil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dimetilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dietilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-etilaminometil-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-[(etil-metil-amino)-metil]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-propilaminometil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-[(metil-propil-amino)-metil]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-[(Alil-metil-amino)-metil]-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-ciclobutilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-pirrolidin-1-ilmetil-isocroman-5-ol,
\quad
2-[4-((1R,3S)-1-Etilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-fenil-etanona,
\quad
2-[4-((1R,3S)-1-Dialilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-fenil-etanona,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Etilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Dimetilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-[(Etil-metil-amino)-metil]-6-metil-3-[1-(4-trifluorometilbencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-6-Metil-1-[(metil-propil-amino)-metil]-3-[1-(4-trifluorometilbencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Dialilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Alilaminometil-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-dialilaminometil-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-naftalen-1-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-naftalen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(4-fenoxi-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-isopropil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-bifenil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-cloro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-benzofuran-2-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(1-bencil-1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dipropilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-[1-(4-Fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-Ciclohexilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-[1-(4-Isopropil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-(1-Bifenil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-[1-(3,4-Difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-3-[1-(4-Metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-cloro-benzamida,
\quad
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-etil-2-metil-propil}-4-metil-benzamida,
\quad
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-metil-benzamida,
\quad
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-trifluorometil-benzamida,
\quad
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-2,4-dicloro-benzamida,
\quad
{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido bifenil-4-carboxílico,
\quad
{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
\quad
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-benzamida,
\quad
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-fluoro-benzamida,
\quad
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-bromo-benzamida,
\quad
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-nitro-benzamida,
\quad
N-((1R,3S)-5-Isopropoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida,
\quad
N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida,
\quad
Dihidrocloruro de la {3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido naftalen-2-carboxílico, y
\quad
{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido tiofen-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía en otro aspecto de esta realización, se proporcionan compuestos de fórmula I, en la que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en fenoxicarbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonil-fenilcarbamoílo, bifenilcarbamoílo, fenil-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, N-fenil-N-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquil(C_{1-6})- y dialquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquenil(C_{2-6})- y dialquenil(C_{2-6})-carbamoílo, difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo y fenotiazinilcarbonilo; R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), y R_{2}, R_{3} considerados juntos forman un anillo de 2-5 átomos de carbono; R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4}, X es alquilo C_{1-6}; y n es 1.
\newpage
Los ejemplos de este aspecto de la realización incluyen:
\quad
Éster de isopropilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Éster de metilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Éster de fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Éster de p-tolilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Éster de 4-cloro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Éster de 2-cloro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Éster de 4-bromo-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Éster de 4-fluoro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Éster de 2-trifluorometil-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Éster de 4-metoxi-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Éster de 2-hidroxi-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Éster de bencilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Éster de naftalen-2-ilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona,
\quad
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona,
\quad
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(2-hidroxi-fenil)-metanona,
\quad
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-cloro-fenil)-metanona,
\quad
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il-metanona,
\quad
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenil-metanona,
\quad
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-bromo-fenil)-metanona,
\quad
1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-2-fenil-etanona,
\quad
1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etanona,
\quad
1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-3-metil-butan-1-ona,
\quad
1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona,
\quad
1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1-ona,
\quad
(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
(3-Metoxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
(3-Hidroxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
(2-Hidroxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
(4-Fluoro-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
(2-Fluoro-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Difenilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Metil-fenil-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Dimetilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
Diisopropilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-morfolin-4-il-metanona,
\quad
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
\quad
Dietilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
\quad
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenotiazin-10-il-metanona,
\quad
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-piperidin-1-il-metanona,
\quad
Dibutilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico, y
\quad
Dialilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de esta realización, se proporcionan compuestos de fórmula I, en la que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en fenilsulfonilo, difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-10}, naftil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, perfluoroalquilsulfonilo C_{1-6}, difenil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, bencensulfonilo, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo,
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R es hidrógeno o bencilo, Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y alquilo C_{1-6}, R_{2}, R_{3} considerados juntos pueden formar un anillo de 2-5 átomos de carbono, R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, X es alquilo C_{1-6}; y n es 1.
Los ejemplos representativos dentro del alcance del aspecto de esta realización incluyen:
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-bencensulfonil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-trifluorometil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dimetoxi-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-isopropil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-terc-butil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(naftalen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-cloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,4-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,5-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-etansulfonil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(butano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(octano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2,2,2-trifluoro-etansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-nitro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-naftalen-1-il-etansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-difenil-etansulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
\quad
1(R)-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfonilmetil]-7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptan-2-ona,
\quad
1(S)-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfonilmetil]-7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptan-2-ona,
\quad
Dimetilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfónico,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(piperidin-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-bencil-piperidin-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol, and
\quad
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol.
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En otra realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica para la unión y activación selectivas de los receptores dopaminérgicos, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Todavía en otra realización, la presente invención también se dirige a una composición farmacéutica para tratar trastornos neurológicos relacionados con la dopamina, seleccionados del grupo que consiste en trastornos neurológicos, psicológicos, cardiovasculares, cognitivos o de atención, abuso de sustancias y comportamiento adictivo, o una de sus combinaciones, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
En otra realización, la presente invención se dirige a un método para preparar un medicamento para tratar trastornos neurológicos relacionados con la dopamina, seleccionados del grupo que consiste en trastornos neurológicos, psicológicos, cardiovasculares, cognitivos o de atención, abuso de sustancias y comportamiento adictivo, o una de sus combinaciones, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
En un aspecto adicional de esta realización de la invención, la enfermedad neurológica es la enfermedad de Parkinson.
Por último, en otra realización de esta invención, se describe un método para preparar un medicamento para el tratamiento para los efectos secundarios extrapiramidales asociados con el uso de agentes neurolépticos, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de la invención se pueden preparar por las rutas sintéticas descritas a continuación en los Esquemas o por otros métodos, que pueden ser evidentes para los expertos en la técnica.
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Esquema A
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6 
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En el Esquema A se describe la síntesis del producto intermedio clave de fórmula 7. En la etapa A1, el N,P-acetal de fórmula 1, cuya formación se describe en M. Journet, et al., Tetrahedron Letters, (1998), 39, 1717-1720, se hace reaccionar en una reacción de tipo Horner-Emmons con una base en presencia de un aldehído aromático sustituido de forma apropiada de fórmula 2 en un disolvente adecuado, seguido de un tratamiento ácido para producir la piridinil cetona de fórmula 3. La reacción se lleva a cabo típicamente en disolventes alcohólicos o mezclas de alcoholes y disolventes etéreos. Se pueden usar alcoholes tales como etanol, isopropanol o metanol, opcionalmente con disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano o éter dietílico. Serían bases adecuadas, por ejemplo, los carbonatos de metal alcalino tales como Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y Cs_{2}CO_{3}.
En la etapa A2 del Esquema A, la reducción estereoselectiva del compuesto de fórmula 3 para dar el alcohol quiral del compuesto de fórmula 4 se lleva a cabo por reacción de la cetona 3 con un reactivo de reducción quiral adecuado. La reducción estereoselectiva de la cetona 3 al piridil-alcohol (S) 4 deseado se puede llevar a cabo por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, una clase la constituyen los agentes de reducción ópticamente activos tales como diisopinocanfeilcloroborano, (Cloruro de DIP^{R}), \beta-isopinocanfeil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano, (Alpine-Borane^{TM}) y complejos de aluminio derivados del 1,1'-binaftil-2,2'-diol (BINAL-H). Otro enfoque usa un catalizador ópticamente activo tal como acetato de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilrutenio con hidrógeno u oxazaborolidinas en presencia de complejo de borano-tetrahidrofurano (THF) o catecolborano. Se puede encontrar un análisis de la reducción enantioselectiva de cetonas en Smith, M.B. y March, J., March's Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., 2001, pp.1200-1201. La reducción se puede llevar a cabo en una diversidad de disolventes orgánicos con o sin la adición de un ácido de Lewis tal como SF_{3}\cdotEt_{2}O, que puede formar complejo con el nitrógeno de la piridina y por lo tanto requiere menos agente de reducción. Los disolventes orgánicos adecuados son disolventes etéreos tales como éter etílico o THF, disolventes hidrocarbonados tales como pentano, hexano y similares, o hidrocarburos clorados tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o por debajo de la ambiente, por ejemplo, de -60ºC a 25ºC.
En la etapa A3 el piridinil-alcohol quiral de fórmula 4 se reduce al piperidinil-alcohol del compuesto de fórmula 5 por hidrogenación catalítica, un método que es conocido en la técnica. Los catalizadores adecuados son óxido de platino, paladio, rutenio, rodio y níquel. La reacción se lleva a cabo normalmente en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol e isopropanol, con la adición opcional de un ácido mineral tal como HCl, o en un ácido orgánico tal como ácido acético o propiónico o sus mezclas. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre la temperatura ambiente y 175ºC y a presiones de hidrógeno entre 2,1-140 kg/cm^{2}.
En la etapa A4, la reacción del alcohol 19 con el acetal de formamida 6 da como resultado la formación del producto intermedio de isocromano 7. La reacción se realiza en presencia de un ácido de Lewis como catalizador en un disolvente orgánico adecuado de aproximadamente -10ºC a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico. Ejemplos de ácidos de Lewis adecuados son eterato de trifluoruro de boro y triflato de trimetilsililo. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen disolventes etéreos tales como éter etílico y tetrahidrofurano o hidrocarburos clorados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o por debajo de la ambiente, por ejemplo, de -10ºC a 25ºC. Véase la patente de Estados Unidos 6.004.982, expedida el 21 de Diciembre, 1999, que se incorpora en la presente memoria como referencia.
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Esquema B
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7 
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Los compuestos de fórmula I en la que R_{1} es difenil-alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenil-alquilo(C_{2-6}), cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), fenil-alquilen(C_{1-6})-heteroaril-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), bifenil-alquilo(C_{1-6}), alquilo C_{1-6} e indanilo pueden prepararse según la secuencia ilustrada en el Esquema B. Por consiguiente, en la etapa B1 el compuesto de fórmula 7 se hace reaccionar con un aldehído en presencia de un borohidruro adecuado y un disolvente adecuado para realizar una aminación reductora que produce el compuesto de fórmula 8. Los borohidruros adecuados que se pueden usar son, por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y borohidruro de sodio junto con isopropóxido de titanio. Los disolventes adecuados para la reacción son disolventes que contienen halógenos, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol e isopropanol, disolventes etéreos tales como éter etílico y tetrahidrofurano y acetonitrilo. La temperatura de reacción no es crítica, pero la reacción se lleva a cabo típicamente de 0ºC a la temperatura ambiente.
Tal como se ilustra con detalle en el Esquema B, el compuesto 8 puede experimentar otras reacciones para dar otros derivados. En la etapa B2, el grupo formilo del compuesto 8 se puede escindir para producir una amina primaria, el compuesto de fórmula 9. La escisión se puede llevar a cabo por hidrólisis con ácido o base, métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo formilo se puede eliminar calentando a reflujo con ácido clorhídrico diluido, en un disolvente orgánico miscible con el agua, o por hidrólisis llevada a cabo calentando en presencia de una disolución acuosa de hidróxido de metal alcalino con un codisolvente miscible con el agua.
En la etapa B3, la escisión del éter fenólico del compuesto 9 (en el que R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4}) para producir el compuesto de fórmula 10 se puede llevar a cabo fácilmente por reacción del compuesto 9 con un ácido de Lewis adecuado en un disolvente orgánico adecuado. Los ácidos de Lewis adecuados son trihaluros de boro y trihaluros de aluminio, por ejemplo tribromuro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de aluminio y tricloruro de aluminio. Los disolventes orgánicos adecuados son haluros de alquilo tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, y disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno y xilenos. Típicamente, la reacción se lleva a cabo de -10ºC a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico.
Alternativamente, en la etapa B4, el compuesto 10 también se puede obtener a partir del compuesto 8 directamente por escisión simultánea del arilalquil-éter y del grupo formilo, por reacción del compuesto 10 con un ácido mineral adecuado opcionalmente con una cantidad de un ácido orgánico adecuado. Los ácidos minerales adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico concentrados, y los disolventes orgánicos adecuados son ácido acético, trifluoroacético y propiónico. La temperatura de reacción puede variar de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del medio de reacción.
En la etapa B5, la preparación del compuesto de metilamino de fórmula 11 se puede llevar a cabo convenientemente por reducción del grupo formamida del compuesto de fórmula 8. La reducción se puede llevar a cabo fácilmente por tratamiento de la formamida con un hidruro o borohidruro metálico adecuado en un disolvente orgánico adecuado. Los hidruros metálicos adecuados son hidruro de litio y aluminio, hidruro de aluminio o hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio. Los borohidruros adecuados son, por ejemplo, borano y complejo de borano-sulfuro de metilo. Los disolventes orgánicos adecuados son éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima y éter dimetílico del etilenglicol o disolventes aromáticos tales como, por ejemplo, benceno o tolueno. La reducción se puede llevar a cabo entre 0ºC y la temperatura de reflujo de los disolventes orgánicos.
En la etapa B6, el compuesto de fórmula 11 se puede convertir en el metilamino-fenol, el compuesto de fórmula 12, por los mismos métodos que los descritos antes para transformar el compuesto 9 en el compuesto 10.
En la etapa B7, si se desea, el grupo hidroxi del compuesto de fórmula 12 se puede acilar con R-C(=O)halógeno o (RCO)_{2}O en el que R es alquilo C1-C_{6}, por procedimientos conocidos en la técnica, para producir un compuesto de fórmula 12a.
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Esquema B'
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8 
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Como otra alternativa, los compuestos de fórmula I, en la que R_{1} es difenil-alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenil-alquilo(C_{2-6}), cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), fenil-alquilen(C_{1-6})-heteroaril-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}), bifenil-alquilo(C_{1-6}) y alquilo C_{1-6}, se pueden preparar de acuerdo con la secuencia ilustrada en el Esquema B'. De acuerdo con esto, en la etapa B1', el compuesto de fórmula 7 se hace reaccionar con un haluro o sulfonato de alquilo en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado para llevar a cabo una alquilación que da como resultado el compuesto de fórmula 8. Los haluros de alquilo adecuados son, por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros, y son sulfonatos adecuados mesilatos o tosilatos. Las base adecuadas para la reacción son trietilamina, diisopropiletilamina y carbonato de potasio. Los disolventes adecuados para la reacción son disolventes polares y apróticos tales como DMSO, DMF, tetrahidrofurano y acetonitrilo. La temperatura de reacción no es crítica, pero la reacción se lleva a cabo típicamente de la temperatura ambiente a 75ºC. Los compuestos así obtenidos se pueden modificar aún más, como en la etapa B4' análoga a la etapa B4, para dar compuestos de fórmula 10.
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Esquema C
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9
en la que R_{1} es R'OCO, R'R''NSO_{2}, R'SO_{2}, R'NHCO y R'R''NCO
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El Esquema C describe la síntesis de compuestos en los que R_{1} es fenoxicarbonilo, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbamoílo, bifenilcarbamoílo, fenil-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquil(C_{1-6})- y dialquil(C_{1-6})-carbamoil, alquenil(C_{2-6})- y dialquenil(C_{2-6})-carbamoílo, difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoílo, fenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, 4-morfolinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, 10-fenotiazinilcarbonilo, fenilsulfonilo, difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-10}, naftil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, perfluoroalquilsulfonilo C_{1-6}, difenil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, bencensulfonilo, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo. Por lo tanto, en la etapa C1, el compuesto de fórmula 7 se puede hacer reaccionar con haloformiatos de fenilo, haloformiatos de alquilo, haloformiatos de bencilo, haloformiatos de naftilo, haluros de fenilcarbamoílo, haluros de bifenilcarbamoílo, haluros de fenilalquilcarbamoílo, haluros de bifenilcarbamoílo, haluros de heteroarilcarbamoílo, haluros de fenilalquilcarbamoílo, haluros de alquil- y dialquilcarbamoílo, haluros de alquenil- y dialquenilcarbamoílo, difenilcarbamoílo, isocianatos de fenilo, isocianatos de bifenilo, isocianatos de alquenilo, haluros de fenilcarbonilo, haluros de alquilcarbonilo, haluros de 4-morfolinilcarbonilo, haluros de 1-piperidinilcarbonilo, haluros de pirrolidinilcarbonilo, haluros de 10-fenotiazinilcarbonilo, haluros de fenilsulfonilo, haluros de difenilsulfonilo, haluros de naftilsulfonilo, alquilsulfonilo, haluros de naftilalquilsulfonilo, haluros de perfluoroalquilsulfonilo, haluros de difenilalquilsulfonilo, haluros de bencenosulfonilo, y haluros de dialquilaminosulfonilo, en presencia de una base adecuada, en un disolvente orgánico adecuado para producir el compuesto de fórmula 8. Las bases adecuadas son aminas terciarias tales como diisopropiletilamina, trietilamina y triisopropilamina, y los disolventes adecuados son haluros de alquilo tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno y xilenos, y disolventes etéreos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, y éter dimetílico del etilenglicol. Las reacciones se llevan a cabo típicamente de 0ºC al punto de ebullición del disolvente
orgánico.
En las etapas C2 y C3, se puede obtener la amina primaria del compuesto 10 por hidrólisis del compuesto 8, por métodos previamente descritos para la transformación del compuesto 8 en el compuesto 10, como se muestra en el Esquema B, etapa B2 y B3.
En la etapa C4, si se desea, el grupo hidroxi del compuesto de fórmula 10 se puede acilar con R-C(=O)halógeno o (RCO)_{2}O en el que R es alquilo C_{1}-C_{6}, por procedimientos conocidos en la técnica, para producir un compuesto de fórmula 10a.
Esquema D
10
El Esquema D describe el uso de una metodología de fase sólida para preparar los compuestos de la presente invención.
El compuesto de fórmula 13, que se genera a partir del compuesto 5 (véase el esquema A), por reacción con cloroformiato de bencilo bajo condiciones conocidas en la técnica (véase T. W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Chemistry, 2ª Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, p 335), se prepara como un intermedio de fácil purificación y conservación del compuesto 5. Como se muestra en la etapa D1, la hidroxi-piperidina intermedia de fórmula 5 se puede regenerar para la posterior elaboración, a partir del compuesto 13 por hidrogenación para escindir el grupo benciloxicarbonilo. La etapa de hidrogenación se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado en presencia de un catalizador adecuado. Los disolventes orgánicos adecuados son alcoholes y ácidos orgánicos, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares, o ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y similares. Los catalizadores adecuados son paladio sobre carbón, hidróxido de paladio, cloruro de paladio, óxido de paladio, óxido de platino, platino sobre carbón y rutenio sobre carbón. La hidrogenación se lleva a cabo típicamente a una temperatura ambiente o superior, pero por debajo del punto de ebullición del disolvente orgánico.
En la etapa D2, la formación de la piperidina unida a la resina de fórmula 15 se puede llevar a cabo por reacción del compuesto de fórmula 8 con resina REM, 14, en un disolvente orgánico adecuado. Los disolventes orgánicos adecuados son disolventes orgánicos polares y apróticos tales como dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidina (NMP) y dimetilsulfóxido (DMSO), y la reacción se puede llevar a cabo típicamente a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
En la etapa D3, se hace reaccionar el reactivo unido a la resina de fórmula 15 con el dimetilacetal de un bromoalquilaldehído de fórmula 16, con un catalizador de ácido de Lewis adecuado, en un disolvente orgánico inerte adecuado para realizar la ciclación al bromoalquilisocromano unido a la resina de fórmula 17 (véase M. R. Michaelides, et al., J. Med., Chem.,1991, 34, 2946-2953). Los ejemplos de catalizadores de ácido de Lewis adecuados son triflato de timetilsililo, dietileterato de trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio y triflato de cinc. Los disolventes orgánicos inertes adecuados son disolventes halógenohidrocarbonados tales como diclorometano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y similares y acetonitrilo. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada tal como en el intervalo de 0ºC a la temperatura ambiente.
En la etapa D4, se lleva a cabo el desplazamiento simultáneo de la resina y la funcionalización del nitrógeno de la piperidina para producir el compuesto de fórmula 18. En un procedimiento de dos etapas, primero se hace reaccionar el isocromano unido a la resina de fórmula 17 con un haluro de difenilalquilo, haluro de bencilo, haluro de fenilalquilo, haluro de alquilcicloalquilalquilo, haluro de fenilalquilenalquilo, haluro de heteroarilalquilo, haluro de fenilcarbonialquilo, haluro de hidroxialquilo, haluro de bifenialquilo, haluro de alquilo, haluro de indanilo, en presencia de un disolvente adecuado seguido de tratamiento de la sal cuaternizada intermedia con una base adecuada, en un disolvente adecuado, para producir el intermedio sustituido en el N 18. Los disolventes de reacción adecuados para la primera etapa son disolventes polares apróticos tales como NMP, DMF y DMSO. Para la segunda etapa, los disolventes adecuados son haluros de alquilo tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno y xilenos y disolventes etéreos tales como éter dietílico y tetrahidrofurano. Las bases adecuadas son aminas terciarias tales como diisopropiletilamina, trietilamina y triisopropilamina. Las reacciones se pueden llevar a cabo a una temperatura adecuada tal como en el intervalo de 0ºC a la temperatura
ambiente.
En la etapa D5, la reacción del producto intermedio con bromo de fórmula 18 con una amina secundaria produce el compuesto amina terciaria de fórmula 19. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico inerte tal como alcoholes o hidrocarburos aromáticos con un exceso de la amina secundaria adecuada. La reacción se puede llevar a cabo en un recipiente abierto o cerrado, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del medio de reacción.
En la etapa D6 la escisión del grupo O-alcoxi del compuesto 19 se puede llevar a cabo fácilmente por métodos convencionales conocidos en la técnica y descritos antes en la etapa B3 y etapa B4 del Esquema B, para proporcionar el 5-hidroxiisocromano de fórmula 20a.
En la etapa D7, si se desea, el grupo hidroxi del compuesto de fórmula 20 se puede acilar con R-C(=O)halógeno o (RCO)_{2}O en el que R es alquilo C1-C_{6}, por procedimientos conocidos en la técnica, para producir un compuesto de fórmula 20.
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Esquema E
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11 
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Los compuestos de fórmula I en la que R_{1} es arilcarbonilamino-alquilo(C_{1-6}) o arilcarbamoilamino-alquilo(C_{1-6}) se puede preparar de acuerdo con la secuencia ilustrada en el Esquema E. De acuerdo con ella, en la etapa E1 el compuesto de fórmula 7 se hace reaccionar con un aminoaldehído protegido tal como N-(2-oxoetil)carbamato de t-butilo, en presencia de un borohidruro adecuado y un disolvente adecuado para llevar a cabo una aminación reductora que da como resultado el compuesto de fórmula 24. Los borohidruros adecuados que se pueden usar son, por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxi-borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y borohidruro de sodio junto con isopropóxido de titanio. Los disolventes adecuados para la reacción son disolventes que contienen halógenos, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol e isopropanol, disolventes etéreos tales como éter etílico y tetrahidrofurano y acetonitrilo. La temperatura de reacción no es crítica, pero la reacción se lleva a cabo típicamente de 0ºC a la temperatura ambiente.
Tal como se ilustra en el Esquema E, etapa E2, el grupo Boc del compuesto 24 se puede escindir fácilmente para producir la amina primaria, compuesto 25, que puede experimentar otras reacciones para dar otros derivados deseados. La escisión se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo Boc se puede eliminar por tratamiento con cloruro de hidrógeno en acetato de etilo o ácido trifluoroacético en diclorometano.
En la etapa E3, el compuesto 25 se puede hacer reaccionar con cloruros de benzoílo de la forma descrita en la etapa C1 del Esquema C, para dar compuestos de fórmula 26. La escisión simultánea del arilalquil-éter y el grupo formilo para dar los compuestos de fórmula 27 se puede llevar a cabo como se ha descrito en la etapa B4 del Esquema
B.
Alternativamente, en la etapa E5, el compuesto 25 se puede hacer reaccionar con isocianatos de la forma descrita en la etapa C1 del esquema C, para dar los compuestos de fórmula 28. Después el grupo arilalquil-éter y el formilo de dichos compuestos se pueden escindir en un procedimiento de dos etapas (etapas E6 y E7) como se describe en las etapas B2 y B3 del Esquema B, para dar los compuestos de fórmulas 29 y 30.
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Esquema F
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12 
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Los compuestos de fórmula I en la que R_{1} es difenil-alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenil-alquilo(C_{2-6}), cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), heteroaril-alquilo(C_{1-6}), bifenil-alquilo(C_{1-6}), y alquilo C_{1-6} pueden prepararse según la secuencia ilustrada en el Esquema F. Por consiguiente, en la etapa F1 el compuesto de fórmula 7 se hace reaccionar con un agente de acilación en presencia de una base adecuada para producir el compuesto de fórmula 31. Los agentes de acilación adecuados son, por ejemplo, haluros de ácido, anhídridos o anhídridos mixtos. Las bases adecuadas son trietilamina, diisopropiletilamina y piridina. Los disolventes adecuados para la reacción son disolventes que contienen halógenos tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, disolventes etéreos tales como éter dietílico y tetrahidrofurano, y acetonitrilo. La temperatura de reacción no es crítica, pero la reacción se lleva a cabo típicamente de 0ºC a la temperatura ambiente.
Como se ilustra con más detalle en el Esquema F, etapa F2, el tratamiento del compuesto 31 con un agente de reducción reduce ambos grupos carbonilo para dar el compuesto de fórmula 32. Los agentes de reducción adecuados son hidruro de litio y aluminio, bis(2-metoxietoxi)hidruro de sodio y aluminio, y diborano. Los disolventes adecuados para la reacción son disolventes etéreos tales como éter dietílico y tetrahidrofurano e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno. La reacción se lleva a cabo típicamente de 0ºC al punto de ebullición del disolvente. La escisión del arilalquil-éter para dar compuestos de fórmula 33 se puede llevar a cabo como se describe en la etapa B4 del Esquema B.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de acuerdo con esta invención, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificaciones unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o pulverizadores líquidos dosificados, gotas, ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, las composiciones pueden presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de liberación prolongada para la inyección intramuscular. Puede contemplarse un polímero erosionable que contiene el principio activo. Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para formar comprimidos, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable. Cuando se indica que estas composiciones de preformulación son homogéneas, significa que el ingrediente activo está disperso de modo uniforme a través de la composición, de forma que la composición puede subdividirse con facilidad en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente, que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria aromatizadas contienen desde 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del principio activo. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden revestirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que permita la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, estando éste último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir a la disgregación en el estómago, y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno, o que se retrase su liberación. Puede utilizarse una diversidad de materiales para estas capas o revestimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos polímeros con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su administración por vía oral o mediante inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes aromatizados de forma apropiada, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
En el tratamiento de diversas patologías como se describen en la presente memoria, un nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg diarios, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg diarios, y en especial de aproximadamente 0,05 a 20 mg/kg diarios. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.
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Ejemplos biológicos
Los siguientes protocolos de ensayo se usan para evaluar las propiedades biológicas de los compuestos de esta invención.
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Unión de [^{3}H]-SCH-23390 a receptores de dopamina D_{1} humanos clonados Objetivo
Determinación de la afinidad de unión relativa de potenciales agentes neuropsiquiátricos y otros agentes a los receptores de dopamina D_{1} humanos.
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Procedimiento A. Clonación
El ADNc de D_{1} humano se obtuvo del labotorio del Dr. Marc Caron en el vector pCMV5. Se subclonó un fragmento de 1,4 de Kb Hind III a Xho en el vector pMMLV. Después se secuenció completamente el plásmido pHD1 MMLV. Se llevaron a cabo transfecciones transitorias en células COS-7 y se obtuvo la unión específica a D_{1}. Después la construcción pHD1 MMLV se transfectó establemente en células CHO y se aislaron 72 clones resistentes a G418. Los clones de alta expresión se identificaron por análisis de transferencia de puntos de ARNm. Se caracterizaron después seis clones de alta expresión mediante la unión, y después se eligió el clon CHO-D_{1}M#9 para la caracterización farmacológica detallada. Después, este clon se hizo crecer en cultivo en suspensión, con el propósito de obtener suficiente proteína para proveer varios meses de selección.
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B. Condiciones de Cultivo de Células
1. Medio para cultivos de CHO adherentes:
F12\ de\ Ham\ +\ suero\ bovino\ fetal\ al\ 10%\ (FBS)\ +\ geneticina\ 400\ \mu g/ml\ (G418)\ + \text{penicilina-estreptomicina}\ (P/S)\ 10\ ml/l.
2. Las células se transfieren al cultivo en suspensión cuando están disponibles al menos 1,5 millones de células (esto da 300.000 células/ml en un matraz centrifugador de 50 ml; esta es la densidad de la suspensión ideal). Las células se sacan de los matraces con tripsina, se centrifugan a 1000xG y el sedimento se vuelve a suspender en medio fresco: CHO-SFM-II al 50%+ F12 de Ham al 50% p/FBS al 10% (conc. final de FBS 5%) + G418 400 \mug/ml + P/S al 1%.
3. Después de la transferencia al cultivo en suspensión, se controla el crecimiento y la viabilidad celular se evalúa usando exclusión con azul de tripano. Se registran los recuentos de células totales y viables en 5 sectores del hemocitómetro. Cuando la densidad de células viables alcanza 600.000 células/ml, se duplica el volumen.
4. Después de 1 semana de crecimiento en medio 50/50, las células se centrifugan y se transfieren a un nuevo matraz centrifugador y se vuelve a poner CHO-SFM II al 75%/F12 de Ham al 25%+ FBS al 10% más la penicilina-estreptomicina y G418. Después, cada 3 días el medio se sustituye por medio nuevo que contiene una cantidad decreciente de FBS, como sigue:
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13 
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5. El medio de cultivo de mantenimiento final se prepara como sigue:
Una mezcla madre de 10 ml de penicilina-estreptomicina, 0,5 ml de G418 400 \mug/ml (compuesto activo; concentración final: 200 \mug/ml) y 1 ml de FBS se mezcla, filtra y refrigera. Se añade un volumen (11,5 ml) de esta mezcla a un frasco de 1 litro recién abierto de CHO-SFM II.
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C. Preparación de membranas
Las células se recogen en tubos de centrífuga de 250 ml y se centrifugan a 1200 x G. El medio se separa y se añaden 100 ml de PBS (disolución salina tamponada con fosfato) a cada tubo de centrífuga; las células se vuelven a suspender y se centrifugan otra vez. Se separa el PBS y el sedimento final se homogeneiza con un Polytron en hielo con ajuste medio.
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D. Ensayo de proteínas de Lowry
La suspensión de membranas se diluye en agua y las muestras (10, 50 y 100 \mul; c.s. hasta 100 \mul con agua) se diluyen con 100 \mul de SDS al 1%. La muestra se mezcla con vórtice y se deja reposar durante 5 min. Se ponen dos partes alícuotas de cada muestra de proteína solubilizada en 13 x 100 tubos de ensayo limpios para el ensayo. Se siguen las instrucciones como se indican en el kit de determinación de proteínas BioRad DC (Catálogo # 500-0112). Se usarán típicamente las lecturas de DO que están entre 0,1-0,5 (intervalo medio de la curva patrón) para los cálculos. Las concentraciones de proteína se calculan a partir de una curva patrón usando albúmina de suero bovino como patrón, por regresión lineal e interpolación.
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E. Congelación/almacenamiento
Después de recoger las células y determinar las proteínas, el homogeneizado se diluye con DMSO al 10% hasta el volumen corregido basándose en B_{max} y el tamaño relativo de los experimentos que se van a llevar a cabo. La proteína concentrada se almacena en viales criogénicos en partes alícuotas de 1-1,5 ml. Las muestras se pueden almacenar en el congelador a -80ºC o en nitrógeno líquido.
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F. Reactivos de Unión
1. a)
Tampón Tris 0,5 M, pH 7,7
\quad
Tris HCl 57,2 g
\quad
Tris Base 16,2 g
\quad
c.s. hasta 1 litro con agua destilada
b)
Tampón Tris 0,05 M, pH 7,7
\quad
se hace una dilución 1: 10 de (a) en agua destilada
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2. a)
Iones fisiológicos que contiene el tampón Tris
\quad
NaCl 7,014 g
\quad
KCl 0,372 g
\quad
CaCl_{2} 0,222 g
\quad
MgCl_{2} 0,204 g
\quad
c.s. hasta 1 litro con tampón Tris 0,5 M, pH 7,7
b)
Se diluye el tampón (a) 1:10 en agua destilada
\quad
Esto da tampón Tris 0,05 M, pH 7,7 que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 1 mM.
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3. a)
disolución madre de polietilenimina al 3% en Tris 0,5 M (reactivo 1.a)
b)
Se diluye (a) 1:10 en tampón Tris 0,05 M (reactivo 1.b) para una concentración final de polietilenimina de 0,3%.
4.
[N-metil-^{3}H]-SCH-23390 (67-73 Ci/mmol) se obtiene de New England Nuclear (Catálogo# Net-930).
\quad
Para las determinaciones de CI_{50} y K_{i}: Se prepara [^{3}H]-SCH-23390 con una concentración de 6,7 nM en tampón Tris 2b, y se añaden 150 \mul a cada tubo. Esta adición da una concentración final de [^{3}H]-SCH-23390 1 nM en el ensayo de 1 ml.
5.
El d-butaclamol se obtiene de Research Biochemicals, Inc.
\quad
Se prepara una disolución madre 100 \muM en agua destilada y se diluye 1:3,3 en tampón Tris 2b. Se añaden 100 \mul de la disolución madre diluida a 3 tubos de ensayo para determinar la unión no específica (esta adición da una concentración final de d-butaclamol 3 \muM en el ensayo de 1 ml).
6.
Compuestos de ensayo
\quad
Para la mayoría de los ensayos, se prepara una disolución madre 1 mM en un disolvente adecuado (normalmente ácido acético glacial <0,1% ) y se diluye en serie, de forma que la concentración final en el ensayo varía de 10^{-5} a 10^{-9} M. Pueden utilizarse concentraciones mayores o menores dependiendo de la potencia del fármaco.
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G. Preparación del tejido
Se sacan del congelador muestras de membranas celulares (previamente preparadas y congeladas) y se dejan descongelar. Las membranas se diluyen a la concentración adecuada (entre 50 - 500 \mug de proteína/punto de ensayo dependiendo de los niveles de expresión) en tampón Tris 2b, y se homogeneizan con un Polytron en una posición media.
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H. Ensayo
750 \mul de suspensión de membranas celulares
150 \mul de [^{3}H]-SCH-23390
100 \mul de vehículo (unión total), butaclamol (NSB) o la concentración de fármaco adecuada.
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Método de 96 pocillos
Los Packard Unifilters GF/B de 96 pocillos se incuban durante >1 h a 25ºC en polietilamina al 0,1% (de 3,b). El tejido frío se añade en último lugar, se mezcla en un agitador orbital durante unos pocos segundos y la mezcla después se incuba a 37ºC durante 30 min en un baño de agua en agitación. El ensayo se para por filtración rápida a través de las placas Unifilter de Packard. Después, las membranas de filtro se lavan con 15 ml de tampón Tris 0,05 M enfriado con hielo. Los filtros después se secan (aproximadamente 15 min bajo una lámpara térmica o se incuban durante 15 min en una estufa a 60ºC) y se aplica un precinto inferior. Después se añaden 40 \mul de cóctel de centelleo Packard Microscint 20 y se aplica un precinto superior permanente (Tipo P) y se sella con calor. Después, las placas se agitan en un agitador orbital durante 1 h y se ponen en el aparato Topcount de Packard y se hace el recuento durante al menos 5 minutos para cada punto.
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Método del tubo de ensayo
Los tubos se incuban a 37ºC durante 30 minutos en un baño de agua con agitación. El ensayo se para por filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B (previamente sumergidos en polietilenimina al 0,3%, reactivo 3b) usando un cosechador de células Brandel. Las tiras de filtro después se lavan tres veces con 5 ml de tampón Tris 0,05 M enfriado con hielo, pH 7,7, y se hace el recuento en 5 ml de cóctel de centelleo Ecoscint. La unión específica se define como la diferencia entre la unión total y la unión en presencia de d-butaclamol 3 \muM. Los cálculos de CI_{50} se llevan a cabo usando el software de GraphPad Prism; regresión no lineal, análisis de competición de una vía con los límites superior e inferior mantenidos constantes a una inhibición de 0% y 100%, respectivamente. El porcentaje de inhibición con cada concentración de fármaco es la media de las determinaciones por duplicado. Los valores de K_{i} también se calculan usando el software Prism, o mediante la siguiente fórmula:
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La concentración de ligando experimental (L) se determina por los CAMS medios obtenidos de dos muestras de la disolución madre de [^{3}H]-SCH-23390 añadida en este ensayo.
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Unión de [N-Metil-^{3}H]espiroperidol a receptores de dopamina D2 largos humanos clonados
Este ensayo mide la actividad in vitro de fármacos en receptores de dopamina D2 largos (D2L) humanos clonados, y predice las propiedades directas de desplazamiento de la dopamina de agentes neuropsiquiátricos, cardiovasculares y renales en los receptores de dopamina D_{2} humanos.
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Clon de D_{2L} humano
El gen de D_{2L} se aisló de una biblioteca de ADNc del estriado humano (caudado/putamen). El gen se secuenció y se subclonó en el vector de expresión pRC/RSV (Invitrogen). Se transfectaron células CHO (Ovario de hámster chino) establemente y se aislaron 72 clones que eran resistentes a la geneticina (G418). Usando el ARNm y los datos de unión, se identificó una sola línea celular de alta expresión (#44). Se eligió un clon que expresaba altos niveles del receptor (determinado por ARNm y los datos de unión al receptor) y se caracterizó farmacológica-
mente.
\newpage
Cultivo celular
1.
Las células CHO que expresaban el receptor de dopamina D_{2} humano se mantuvieron mediante división con una relación 1:10. Las células se mantuvieron en medio F12 de Ham + suero bovino fetal al 10% + penicilina-estreptomicina (100 U/ml/100 \mug/ml) + G418 (400 \mug/ml) y se dividieron usando Tripsina-EDTA (1 ml/placa, temperatura ambiente durante aproximadamente 2 min o hasta que las células se habían despegado de las placas).
2.
Las placas madre se subcultivaron en 90 placas grandes alrededor de 2 semanas, y 1,5 placas grandes se dividieron en botellas rodantes (90 ml de medio de cultivo por botella rodante).
3.
Las placas se incuban a 37ºC + CO_{2} al 5% durante aproximadamente 3 días, o hasta que las células sean confluentes. Las células se centrifugan al 30-40% de la velocidad del motor en el incubador Forma.
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Almacenamiento
Las células se recogen mediante raspado mecánico, se lavan usando PBS recogido en tubos de centrífuga de polipropileno Corning de 250 ml, se centrifugan y se vuelven a suspender en dH_{2}0 (volumen final por cosecha aproximadamente 60 ml). La determinación de proteínas se hace de acuerdo con el método de Lowry (kit de ensayo Biorad DC). Después de determinar la concentración de proteína, la proteína se diluye en agua destilada con DMSO al 10% hasta el volumen adecuado basado en los niveles de expresión (B_{max}). Se ponen alícuotas de la proteína concentrada en tubos Eppendorf de tapa roscada de 1,5 ml y se ponen en un congelador a -80ºC.
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15 
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Tampones: Reactivos para el ensayo de unión
1.
Tampón de lavado 0,5 M, pH 7,7
a)
44,4 g de Tris HCl
\quad
26,5 g de Base Tris
\quad
c.s. hasta 1 litro (tampón Tris 0,5 M, pH 7,7 a 37ºC)
b)
realizar una dilución 1:10 en H_{2}O destilada (tampón Tris 0,05 M, pH 7,7)
2.
Sales fisiológicas que contienen el tampón Tris
a)
Tampón de reserva
\quad
NaCl 7,014 g
\quad
KCl 0,372 g
\quad
CaCl_{2} 0,222 g
\quad
MgCl_{2} 0,204 g
\quad
c.s. hasta 100 ml con tampón Tris 0,5 M
b)
Se diluye 1:10 en H_{2}O destilada
\quad
Esto produce Tris HCl 0,05 M, pH 7,7, que contiene NaCl (120 mM), KCI (5 mM), CaCl_{2} (2 mM) y MgCl_{2} (1 mM)
\quad
Opcional: se añade ácido ascórbico al 0,1% y se comprueba el pH (en ensayos con compuestos que se pueden oxidar).
c)
disolución madre de polietilenimina al 1,0% en Tris 0,5 M (reactivo 1.a)
\quad
Diluir 1:10 en H_{2}O destilada
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Ensayo de Unión
750 \mul de tejido
150 \mul de [^{3}H]NMSP
100 \mul de vehículo (para la unión total) o (-)eticloprida 30 \muM (para la unión no específica) o la concentración de fármaco apropiada.
Las placas Unifilter GF/B de Packard de 96 pocillos se incuban durante >1 h a 25ºC en polietilenimina al 0,1%. El tejido frío se añade en último lugar, se mezcla en un agitador orbital durante unos pocos segundos y la mezcla después se incuba a 37ºC durante 30 min en un baño de agua en agitación. El ensayo se para por filtración rápida a través de las placas Unifilter de Packard. Después, las membranas de filtro se lavan con 15 ml de tampón Tris 0,05 M enfriado con hielo. Los filtros después se secan (aproximadamente 15 min bajo una lámpara térmica o se incuban durante 15 min en una estufa a 60ºC) y se aplica un precinto inferior. Después se añaden 40 \mul de cóctel de centelleo Packard Microscint 20 y se aplica un precinto superior permanente (tipo P) y se sella con calor. Las placas se ponen en un Topcount de Packard.
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Análisis de los resultados
La unión específica se define como la diferencia entre la unión total y la unión en presencia de S-(-)-eticloprida 3 \muM. La unión total es aproximadamente 10% del ligando total añadido. Las determinaciones de Cheng-Prusoff (K_{i}) se llevan a cabo usando el software de Prism, usando un análisis de curva de competición de un sitio, donde las partes superior e inferior de la regresión no lineal se mantienen constantes a un porcentaje de inhibición de 0% y 100%. El porcentaje de inhibición con cada concentración de fármaco es la media de las determinaciones por
duplicado.
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16
50 \mul de vehículo (para la unión total) o (-)eticloprida 50 \muM (para la unión no específica) o la concentración de fármaco apropiada.
Las placas Unifilter GF/B de Packard de 96 pocillos se incuban durante >1 h a 25ºC en polietilamina al 0,1%. El tejido a temperatura ambiente se añade el último y después se incuba a 37ºC durante 60 min en un incubador Beckman SL. El ensayo se para por filtración rápida a través de las placas Unifilter de Packard. Después, las membranas de filtro se lavan con aproximadamente 7 ml de tampón Tris 0,05 M enfriado con hielo. Los filtros después se secan (aproximadamente 15 min bajo una lámpara térmica o se incuban durante 15 min en una estufa a 60ºC) y se aplica un precinto inferior. Después se añaden 40 \mul de cóctel de centelleo Packard Microscint 20 y se aplica un precinto superior permanente (Tipo P) y se sella con calor. Después, las placas se ponen en el Topcount de Packard y se hace el recuento durante 2 min para cada punto.
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Análisis de los resultados
La unión específica se define como la diferencia entre la unión total y la unión en presencia de S-(-)-eticloprida 5 \muM. La unión total es aproximadamente 10% del ligando total añadido. Las determinaciones de Cheng-Prusoff (K_{i}) se llevan a cabo usando el software Excel Fit, usando un análisis de la curva de competición de una vía, donde los límites superior e inferior de la regresión no lineal se mantienen constantes a un porcentaje de inhibición de 0% y 100%. El porcentaje de inhibición con cada concentración de fármaco es la media de las determinaciones por dupli-
cado.
Los resultados del ensayo de unión competitiva, dados como K_{i}, los valores para los receptores D_{1} y D_{2} se muestran en la Tabla 1.
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TABLA 1 Unión competitiva para los receptores D1 y D2 
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Ensayo de activación de D1 con adenilil-ciclasa
Objetivo: Medir la actividad agonista de D1 de los compuestos usando un ensayo de placa ultrarrápida de activación con adenilil-ciclasa de NEN.
Tampones: Los tampones de activación y detección son suministrados por NEN: Catálogo # SMP004A.
Procedimiento Mantenimiento de la línea celular CHO transfectada con D1
1.
Las células se hacen crecer en un matraz de 150 ml en un incubador a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 2-3 días (máximo 4) hasta que sean confluentes.
2.
Se aspira el medio antiguo (las células se adhieren al matraz de plástico), lavar 2 x con PBS estéril.
3.
Se añaden aproximadamente 5 ml de tripsina-EDTA (suficiente para cubrir el fondo del matraz) durante 5 min a t.a.
4.
Se para la digestión con 15 ml de medio (F12 de Ham más FBS al 10%, P/S al 1%, G418 400 \mug/ml).
Se sacude el matraz en el contador para liberarlas del matraz.
5.
Se añaden 2 ml de esto a 30 ml de medio en un matraz nuevo. Se vuelve a poner en el incubador.
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Preparación de las células para el ensayo
1.
Se desprenden las células con 5 ml de Vercine (EDTA)/matraz durante 10 minutos en el incubador.
2.
Se añaden 20 ml de medio sin suero/matraz. Se transfiere a un tubo Falcon de 50 ml.
3.
Se centrifugan las células a 1000 rpm durante 5 minutos a 4ºC.
4.
Se aspira el medio antiguo y se vuelven a suspender en 5 ml de medio sin suero/placa que se va a preparar.
5.
Se diluyen 10 \mul 1/10 en 90 \mul de disolución de azul de tripano y se cuenta con un hemocitómetro.
Se cuentan las cuatro zonas (sólo las células vivas) y se hace la media.
El recuento X 10^{5} es igual a las células/ml (incluyendo el recuento para la dilución en tripano).
6.
Se diluye hasta 50.000 células/50 \mul (1.000.000 células/ml) en medio sin suero.
7.
Se ponen 50 \mul/pocillo en las filas 3-12 de una placa FlashPlate de AMPc.
8.
Se ponen en el incubador a 37ºC durante 2-4 horas para dejar que las células se recuperen y se unan.
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Ensayo de activación de la adenilil-ciclasa
1.
Se preparan los patrones de AMPc:
\bullet
Se añaden 130 \mul/pocillo de tampón de estimulación a cada fila de una placa "patrón" de 96 pocillos, 2 columnas/placa.
\bullet
Se diluye la disolución madre patrón de AMPc 1/5 con tampón de estimulación (la concentración final es 1000 pmol/ml). Se añaden 130 \mul de ésta a la fila A.
\bullet
Se hacen diluciones en serie de 1/2 añadiendo 130 \mul de cada pocillo al siguiente (A-G), mezclando bien cada uno.
\bullet
Las concentraciones finales son: A: 500, B: 250, C: 125, D: 62,5, E: 31,25, F: 15,6, G: 7,8, H: 0 pmol/ml.
\bullet
Se ponen 100 \mul de cada fila de 2 columnas de la placa patrón en las columnas 1 y 2 de cada placa de "reacción".
2.
Se preparan el control negativo y positivo en cada placa de "reacción":
\bullet
Columna 3, filas A-D, se añaden 100 \mul de tampón de estimulación (control negativo).
\bullet
Columna 3, filas E-H, se añaden 90 \mul de tampón de estimulación más 10 \mul de APO 200 \muM (control positivo, concentración final 10 \muM). (10 \mul de APO 10 mM, más 490 \mul de tampón de estimulación = dilución 1/50).
3.
Se preparan las diluciones del compuesto agonista en la placa de "compuesto":
\bullet
Se añaden 80 \mul de tampón de estimulación a la fila A (una columna para cada compuesto), y 90 \mul de tampón de estimulación a las filas B-H.
\bullet
Se añaden 20 \mul de cada compuesto 10 mM a la fila A adecuada.
\bullet
Se hacen diluciones en serie de 1/10 añadiendo 10 \mul de cada pocillo al siguiente (A-H), mezclando bien cada uno.
\newpage
4.
Se añaden inhibidores a la placa de reacción por triplicado:
\quad
\mu Se añaden 90 \mul de tampón de estimulación a cada fila (columnas 4-12).
\quad
\mu Se transfieren 10 \mul de cada inhibidor en la placa de "compuesto" a la placa de "reacción", como sigue:
Placa 1:
Compuesto 1, Columnas 4-6, Compuesto 2, Columnas 7-9, Compuesto 3, Columnas 10-12.
Placa 2:
Compuesto 4, Columnas 4-6, Compuesto 5, Columnas 7-9, Compuesto 6, Columnas 10-12.
Placa 3:
Compuesto 7, Columnas 4-6, Compuesto 8, Columnas 7-9, Compuesto 9, Columnas 10-12.
Placa 4:
Compuesto 10, Columnas 4-6, Compuesto 11, Columnas 7-9, Compuesto 12, Columnas 10-12.
Placa 5:
Compuesto 13, Columnas 4-6, Compuesto 14, Columnas 7-9, Compuesto 15, Columnas 10-12.
Placa 6:
Compuesto 16, Columnas 4-6, Compuesto 17, Columnas 7-9, Compuesto 18, Columnas 10-12.
\bullet
Las concentraciones finales (una vez que se ha añadido a las células) son:
A: 100 \muM, B:10 \muM, C: 1 \muM, D: 100 nM, E: 10 nM, F: 1 nM, G: 100 pM, H: 10 pM.
5.
Se prepara el tampón de detección/parada mediante adición de 90 \mul/placa de AMPc-^{125}I a 10 ml/placa más 6 ml (para el volumen muerto) de tampón de detección.
Las etapas 6-8 se llevan a cabo con un aparato Multi-Mek.
6.
Se añaden 50 \mul a cada pocillo de la placa FlashPlate con las células CHO previamente fijadas.
7.
Se incuba a t.a. durante 8 minutos.
8.
Se para la reacción por adición de 100 \mul de tampón de detección/parada a cada pocillo.
9.
Se cubre con película de plástico y se incuba a t.a. durante 16-24 horas (no esperar más de 24 horas).
10.
Se cuenta en un aparato Top-Count de Packard.
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Cálculos
1.
Se hace la media de las señales brutas generadas por los pocillos patrón de AMPc, sin células, con cada concentración de AMPc, y se convierte en % de B/B_{o} dividiendo la señal bruta para cada concentración de AMPc entre la señal bruta sin AMPc añadido.
2.
Estos valores se usan para generar una curva patrón que representa la concentración de AMPc frente al % de B/B_{o}.
3.
Los datos brutos para cada compuesto con cada concentración también se convierten en % de B/B_{o} por el mismo método.
4.
Después, estos valores se convierten en pmoles de AMPc/ml usando la curva patrón.
5.
Después, se hace la media de estos valores de AMPc de las tres repeticiones para cada concentración de compuesto.
6.
Después, este valor se toma como el porcentaje entre las células estimuladas basales (células solas), y las células estimuladas (células con una cantidad de saturación de un agonista de D1 conocido). Esto genera un porcentaje de estimulación para cada compuesto con cada concentración.
7.
Este dato se representa gráficamente como la concentración de compuesto frente al porcentaje de estimulación, y se hace el ajuste de una recta con los puntos de datos.
8.
La concentración a la que se produce la mitad de la estimulación máxima se describe como la CE_{50}.
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El porcentaje de estimulación al cual la curva forma meseta se compara con la estimulación máxima del agonista natural de la dopamina, y se describe como % de estimulación máxima de dopamina.
La Tabla 2 describe la actividad intrínseca en el ensayo de la adenilato-ciclasa, indicando que los compuestos actúan como agonistas en el receptor D_{1}.
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TABLA 2 Actividad agonista en el receptor D_{1}
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Ejemplos sintéticos Procedimientos generales
Para la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se usan las siguientes condiciones: Columna Synergi 2u hidro-RP 20 x 4,0 mm, Gradiente: B al 5% a B al 90% en 3 min a B al 100% en 2 min, flujo 1 ml/min; A = ácido fórmico en agua al 0,1%, B = ácido fórmico en acetonitrilo al 0,1%.
Para las purificaciones generales en columna de SCX: Se carga la muestra en una columna de SCX previamente tratada con metanol y se lava con metanol. Se eluye el producto con NH_{3} 2 N en metanol.
Los aldehídos y cetonas usados en los métodos sintéticos descritos a continuación estaban disponibles en el mercado, excepto cuando se indique. Los aldehídos para los Ejemplos 14 - 25 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito por Marson C. y Fallah, H., Chem. Commun., 83-84 (1998).
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Ejemplo 1
52 
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2-Metoxi-3-metilbenzaldehído Esquema A, Material de partida
Se disuelve 2-hidroxi-3-metilbenzaldehído (80 g, 0,588 moles) en 350 ml de DMF y se calienta a 50ºC. Se añade carbonato de potasio (97,4 g, 0,705 moles), seguido de la adición gota a gota de yodometano (125 g, 0,881 moles). Después de una hora a 50ºC, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se añadieron 700 ml de agua. Se ajusta el pH a 7 con HCl 3 N, y después la mezcla se extrae dos veces con 350 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}).
Se separa el disolvente para dar 87,9 g (99,9%) de 2-metoxi-3-metilbenzaldehído: RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta 10,25 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
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Ejemplo 2
53 
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3-Metil-2-isopropoxibenzaldehído Esquema A, Material de partida
Se agita una mezcla de 3-metilsalicilaldehído (100 g, 0,73 moles), yoduro de isopropilo (187g, 1,1 moles) y K_{2}CO_{3} (141 g, 1,0 moles) en DMF (400 ml) durante 20 h a temperatura ambiente. La TLC muestra reacción parcial; por lo tanto, se añade más yoduro de isopropilo (43 g, 0,25 moles) y se calienta la reacción hasta 45ºC con agitación durante 10 h más. La mezcla de reacción se diluye con H_{2}O (1 litro) y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaOH acuoso 0,25 M y después con H_{2}O. Se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se evapora para dar el 3-metil-2-isopropoxibenzaldehído, 122 g (94%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,7-7,1 (m, 3H), 4,2 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,4 (d, 6H).
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Ejemplo 3
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54 
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Éster de difenilo del ácido [(fenilamino)-4-piridinilmetil]fosfónico Esquema A, Material de partida
Una disolución de 4-piridinacarboxialdehído (16,8 g, 0,16 moles) en TBME (225 ml) e IPA (75 ml) se trata con anilina (17,6 g, 0,19 moles) y fosfito de difenilo (58,8 g, 0,25 moles). La disolución se agita durante 3 h a temperatura ambiente, y durante este periodo el producto cristaliza en la disolución. La mezcla se almacena a 4ºC durante 15 h, y después se recoge el sólido que se forma y se lava con IPA frío y heptano para dar el éster de difenilo del ácido [(fenilamino)-4-piridinilmetil]fosfónico, 59 g (91%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,6-6,6 (m, 19H), 5,1 (m, 1H), 5,0
(m, 1H).
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Ejemplo 4
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55 
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2-(2-Isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanona Esquema A, Etapa A1
Se combinan el éster de difenilo del ácido [(fenilamino)-4-piridinilmetil]fosfónico (29,4 g, 0,071 moles), 3-metil-2-isopropoxibenzaldehído (13,0 g, 0,073 moles) y Cs_{2}CO_{3} (29,9 g, 0,092 moles) en THF (225 ml) e IPA (75 ml). La mezcla se agita en atmósfera de nitrógeno durante 48 h antes de añadirla a HCl acuoso 3 M en atmósfera de nitrógeno. La disolución roja se deja reposar durante 3 h, y durante este tiempo el color rojo se desvanece a amarillo. La disolución se enfrió hasta 10ºC antes de neutralizar a pH 12 mediante la adición lenta de NaOH acuoso al 50%. La mezcla se extrae con EtOAc y después la capa orgánica se lava con H_{2}O. Se seca sobre MgSO_{4}, y el disolvente se evapora para dar un residuo. El residuo se purifica por cromatografía en SiO_{2} usando EtOAc:heptano (1:1). Se recogen las fracciones que contienen el producto puro y algunas fracciones que contienen una mezcla de producto y la base de Schiff de la anilina del producto. Esta última mezcla se disuelve en HCl acuoso 3 M y se deja reposar durante 6 h, momento en el que el color rojo se disipa. La disolución ácida se neutraliza con NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc, se lava con H_{2}O y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se evapora para obtener 4,6 g de 2-(2-isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanona, la cual cuando se mezcla con el producto puro de la columna da un rendimiento total de 16,9 g (89%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,8-6,9 (m, 7H), 4,3 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,3
(d, 6H).
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Ejemplo 5
56
2-(2-Metoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanona Esquema A, Etapa A1
Se prepara de forma análoga que el anterior, partiendo del 2-metoxi-3-metilbenzaldehído; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,8 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,1-7,0 (m, 3H), 4,3 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
Ejemplo 6
57
(S)-2-(2-Isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanol Esquema A, Etapa A2
En atmósfera de nitrógeno, a -30ºC, se añade lentamente BF_{3}\cdotDEt_{2}O (1,7 g, 12 mmoles) a una disolución de (-)-B-clorodiisopinocanfeilborano (6,1 g, 19 mmoles) en THF (40 ml). La disolución se enfría hasta -40ºC y se añade 2-(2-isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanona (3,2 g, 12 mmoles). La disolución se deja que lentamente alcance la temperatura ambiente y se agita durante 15 h. Se añade MeOH y HCl acuoso 3 M a la mezcla de reacción y se agita durante 45 min más. El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en HCl acuoso 3 M y se lava con heptano. La fracción acuosa se neutraliza con NaOH acuoso al 50% a pH 12 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se evapora para dar un aceite amarillo. El aceite se purifica por cromatografía en SiO_{2} usando EtOAc:heptano (1:1). La fracción que contiene el producto se evapora para dar el (S)-2-(2-isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanol en forma de un aceite, 1,16 g (36%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,5-6,8 (m, 7H), 4,9 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,3 (d, 6H).
Ejemplo 7
58
(S)-2-(2-Metoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanol Esquema A, Etapa A2
Se prepara de forma análoga al Ejemplo anterior, a partir de la 2-(2-metoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanona; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,5 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,1-6,9 (m, 3H), 5,5 (d, 1H), 4,9 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (s, 1H), 2,9 (d, 2H), 2,2 (s, 3H).
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Ejemplo 8
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59 
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(S)-2-(2-Isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piperidinil)etanol Esquema A, Etapa A3
Se agita una mezcla de (S)-2-(2-isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanol (21,1g, 78 mmoles), HOAc (400 ml) y PtO_{2} (370 mg) con H_{2} (3,5 kg/cm^{2}) durante 15 h. La mezcla se filtra a través de Celite y se evapora el disolvente para dar el (S)-2-(2-isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piperidinil)etanol en forma de la sal de acetato; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,1-6,9 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 2,9-2,7 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,1-1,5 (m, 5H), 1,3 (d, 6H).
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Ejemplo 9
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60 
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(S)-2-(2-Metoxi-3-metilfenil)-1-(4-piperidinil)etanol Esquema A, Etapa A3
Se prepara de forma análoga a partir del (S)-2-(2-metoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanol, RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,3 (s ancho, 2H), 7,1-6,9 (m, 3H), 5,8 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 22 (s, 3H), 1,8 (s, 3H), 1,7-1,5 (m, 4H).
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Ejemplo 10
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61 
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N-(2,2,-dimetoxietil)formamida Esquema A, Material de partida para la Etapa A4
Se calientan a reflujo durante 2,5 h el dimetilacetal del aminoacetaldehído (200 g, 1,9 moles) y formiato de etilo (172 ml). Se enfría y el exceso de etanol y formiato de etilo se eliminan a 40-70ºC/7 torr. El residuo se destila en un aparato Kugelrohr para dar 212,1 g (83,7%) del producto; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,2, 8,0 (s, d, 1H), 6,1 (s ancho, 1H), 4,4, 4,3 (2 x m, 1H), 3,4, 3,3 (2 x m, 2H), 3,4 (2 x s, 6H).
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Ejemplo 11
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N-((1R,3S)-5-Isopropoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida Esquema A, Etapa A4
Se disuelven (S)-2-(2-Isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piperidinil)etanol (21,5 g, 78 mmoles), N-(2,2,-dimetoxietil)formamida (15,5 g, 117 mmoles) y BF_{3}\cdotEt_{2}O (66,1 g, 466 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (350 ml). La disolución se calienta a reflujo durante 3 h, y después se dejan reposar 15 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}. La disolución resultante se trata con NaOH acuoso al 50% para obtener un pH de 13. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera y se secan sobre MgSO_{4}. El disolvente se evapora para dar un residuo. El residuo se purifica por cromatografía en SiO_{2} usando CHCl_{3}:NH_{3}/MeOH 2 M (8:2). Se evaporan las fracciones que contienen producto y se trituran con Et_{2}O:heptano 1:1 para dar un sólido cristalino; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,2, 7,9 (2s, 1H), 7,0-6,7 (m, 2H), 6,2 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,7, (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,0-1,4 (m, 5H), 1,3-1,2 (2d, 6H).
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Ejemplo 12
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N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida Esquema A, Etapa A4
Se prepara de una forma análoga a partir del (S)-2-(2-metoxi-3-metilfenil)-1-4-piperidinil)etanol, RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,2, 8,0 (s y d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,7, (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,2-1,8 (m, 5H).
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Ejemplo 13
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64 
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Dihidrocloruro de la N-{3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-cloro-benzamida Esquema B, Etapa B1, 4-Cloro-N-{3-[4-((1R,3S)1-formilaminometil-5-metoxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metilpropil}-benzamida
Se agita una suspensión de N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida (1,0 mmoles) con 4-cloro-N-(1-metil-3-oxo-propil)-benzamida (3,0 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,0 mmoles) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se aplica directamente a una columna de SCX de 5 g y se eluye, y las fracciones apropiadas se concentran para obtener el compuesto del título. El compuesto se usa directamente para la siguiente etapa.
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Esquema B, Etapa B2, N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-metoxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-cloro-benzamida
Se agita y calienta a 70ºC una disolución de 4-cloro-N-{3-[4-(1-formilaminometil-5-metoxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metilpropil}-benzamida en CH_{3}OH/THF (10 ml de disolución 1:1) y una disolución de NaOH al 15% (2 ml) durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra, y se extrae tres veces con EtOAc (2 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan secuencialmente con H_{2}O (2 ml), salmuera (2 ml), y después se secan sobre MgSO_{4}. El producto bruto se concentra y purifica en una columna de SCX de 2 g.
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Esquema B, Etapa B3, Dihidrocloruro de la N-{3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-cloro-benzamida
Se enfría una disolución de N-{3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-metoxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-cloro-benzamida en diclorometano anhidro (4 ml) a -20ºC, y se añaden lentamente a la disolución 6 equivalentes de BCl_{3} (usando BCl_{3} en diclorometano 1 M). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agita a-20ºC durante 2 horas y a 0ºC durante 1 hora. Se vuelve a enfriar a -20ºC y se inactiva con CH_{3}OH anhidro (0,5 ml). La disolución resultante se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se concentra. El producto bruto se purifica en una columna de SCX de 2 g y después por cromatografía en una columna de gel de sílice de 1 g (eluida con NH_{3} en metanol 7 N: acetato de etilo = 1:10). Las fracciones adecuadas se recogen, se concentran y se convierten en el compuesto del título con HCl en éter dietílico 2 M. CIMS 486,2, t_{R} (min)=
2,30.
Los siguiente ejemplos 14-25 se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 13, con diferentes aldehídos usados como reactivos en la primera etapa para la aminación reductora.
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Ejemplo 14
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Dihidrocloruro de la N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-etil-2-metil-propil}-4-metil-benzamida 
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66 
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Ejemplo 15
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68
Dihidrocloruro de la N-{3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-metil-benzamida 
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69 
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Ejemplo 16
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Dihidrocloruro de la N-{3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-trifluorometil-benzamida 
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Ejemplo 17
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Dihidrocloruro de la N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-2,4-dicloro-benzamida 
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73 
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Ejemplo 18
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Dihidrocloruro de la {3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido bifenil-4-carboxílico 
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Ejemplo 19
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Dihidrocloruro de la {3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido naftalen-2-carboxílico 
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Ejemplo 20
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Dihidrocloruro de la {3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico 
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Ejemplo 21
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Dihidrocloruro de la N-{3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-benzamida 
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82 
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Ejemplo 22
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Dihidrocloruro de la N-{3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-fluoro-benzamida 
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Ejemplo 23
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Dihidrocloruro de la N-{3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-bromo-benzamida 
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Ejemplo 24
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Dihidrocloruro de la N-{3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-nitro-benzamida 
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Ejemplo 25
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Dihidrocloruro de la {3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido tiofen-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\newpage
Ejemplo 26
93
Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol Esquema B, Etapa B1: N-[3-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-5-isopropoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil]-formamida
Se agita una suspensión de N-((1R,3S)-5-isopropoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida (1,0 mmol) con 4-fluorobenzaldehído (3,0 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,0 mmoles) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se aplica directamente a una columna de SCX de 5 g y se eluye, y se concentran las fracciones adecuadas para obtener la N-[3-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-5-isopropoxi-6-metil-isocroman-1-ilmetil]-formamida. El compuesto se usa directamente para la siguiente etapa.
Esquema B, Etapa B4: Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
Al compuesto N-[3-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-5-isopropoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil]-formamida de la etapa anterior en un vial de 8 ml, se añade HBr al 48% (0,34 ml) y ácido acético (0,34 ml). La mezcla de reacción se calienta y agita a 85ºC toda la noche. La mezcla de reacción se concentra y el producto bruto se purifica en una columna de SCX de 2 g y después con una columna de gel de sílice de 2 g (NH_{3} en metanol 7 N:acetato de etilo = 1:10). Las fracciones adecuadas se concentran y se convierten en el dihidrobromuro del compuesto del título por tratamiento con metanol saturado con HBr. CIMS 385,3 (MH^{+}).
Los siguientes ejemplos 27-92 se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 26 con diferentes aldehídos o cetonas usados como reactivos en la primera etapa de la aminación reductora. En algunos ejemplos, los compuestos se convirtieron en las sales de hidrocloruro en lugar de hidrobromuros usando un disolvente alcohólico o etéreo saturado con HCl en lugar de metanol saturado con HBr.
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Ejemplo 27
94 
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Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
95
Ejemplo 28
96
Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2,2-difenil-etil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
97 
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Ejemplo 29
99 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2-fenil-propil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
100
Ejemplo 30
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101 
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\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-2-fenil-etil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
102 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(3-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
104 
\newpage
Ejemplo 32
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-3-(1-indan-2-il-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol
106 
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Ejemplo 33
\vskip1.000000\baselineskip
107 
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\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-(1-butil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol
108 
\newpage
Ejemplo 34
\vskip1.000000\baselineskip
109 
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\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-(1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol
110 
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Ejemplo 35
\vskip1.000000\baselineskip
112 
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\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
113 
\newpage
Ejemplo 36
\vskip1.000000\baselineskip
114 
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\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
115 
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Ejemplo 37
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117 
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\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(3-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
118 
\newpage
Ejemplo 38
\vskip1.000000\baselineskip
119 
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\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol
120 
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Ejemplo 39
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122 
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\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-naftalen-1-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
123 
\newpage
Ejemplo 40
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
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Ejemplo 41
\vskip1.000000\baselineskip
127 
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\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
128 
\newpage
Ejemplo 42
\vskip1.000000\baselineskip
129 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
130 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
\vskip1.000000\baselineskip
132 
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\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
133 
\newpage
Ejemplo 44
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
\vskip1.000000\baselineskip
137 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-naftalen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
138 
\newpage
Ejemplo 46
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(4-fenoxi-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
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Ejemplo 47
\vskip1.000000\baselineskip
142 
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\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
143 
\newpage
Ejemplo 48
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(4-isopropil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
\vskip1.000000\baselineskip
147 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-(1-bifenil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol
148 
\newpage
Ejemplo 50
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
150 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
153 
\newpage
Ejemplo 52
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
158 
\newpage
Ejemplo 54
\vskip1.000000\baselineskip
159 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
163 
\newpage
Ejemplo 56
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
165 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
\vskip1.000000\baselineskip
167 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
168 
\newpage
Ejemplo 58
\vskip1.000000\baselineskip
169 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(4-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
170 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
\vskip1.000000\baselineskip
172 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
173 
\newpage
Ejemplo 60
\vskip1.000000\baselineskip
174 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
175 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
178 
\newpage
Ejemplo 62
\vskip1.000000\baselineskip
179 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
180 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63
\vskip1.000000\baselineskip
182 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
183 
\newpage
Ejemplo 64
\vskip1.000000\baselineskip
184 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(2-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
185 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
\vskip1.000000\baselineskip
187 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
188 
\newpage
Ejemplo 66
\vskip1.000000\baselineskip
189 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
190 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
\vskip1.000000\baselineskip
192 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
193 
\newpage
Ejemplo 68
\vskip1.000000\baselineskip
194 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
195 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
\vskip1.000000\baselineskip
197 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(3-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
198 
\newpage
Ejemplo 70
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
200 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71
\vskip1.000000\baselineskip
202 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol
203 
\newpage
Ejemplo 72
\vskip1.000000\baselineskip
204 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(2-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
205 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
\vskip1.000000\baselineskip
207 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
208 
\newpage
Ejemplo 74
\vskip1.000000\baselineskip
209 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
210 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
\vskip1.000000\baselineskip
212 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(3,5-dis-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
213 
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 76
214
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
215
Ejemplo 77
216
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2-cloro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
217 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
218 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
219 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
220 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
221
Ejemplo 80
\vskip1.000000\baselineskip
222 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
223 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
224 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
225 
\newpage
Ejemplo 82
226 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
227 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
228 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
229 
\newpage
Ejemplo 84
230 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
231 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
232 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-(1-benzofuran--2-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol
233 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
234 
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
235 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
236
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
237
Ejemplo 88
238 
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Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
239 
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Ejemplo 89
240 
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Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
241
Ejemplo 90
243
Trihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
244
Ejemplo 91
245
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(1-bencil-1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
246
Ejemplo 92
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247 
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Trihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
248 
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Ejemplo 93
249 
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Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol Esquema B, Etapa B1, (1R,3S)-N-[3-bencil-piperidin-4-il)-5-metoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil]formamida
Se agita una suspensión de N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida (0,5 g, 1,6 mmoles), benzaldehído (0,16 g, 1,5 mmoles), ácido acético (0,9 g) y dicloroetano (13 ml) durante 5 min. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,5 g, 2,3 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se enfría en un baño de hielo y agua (18 ml), y después la mezcla se hace básica por adición de NaOH acuoso al 50%. La mezcla se extrae con diclorometano, se filtra la mezcla bifásica a través de Celite, se separan las fases y se vuelve a extraer la fase acuosa con diclorometano. Los extractos se combinan, se lavan con H_{2}O, se secan sobre MSO_{4}, se filtran y se concentran a vacío para obtener 0,69 g de un aceite marrón. El aceite bruto se purifica por HPLC preparativa en un cartucho de gel de sílice (35 g) y se usa dietilamina (Et_{2}NH) al 2%-EtOAc seguido de Et_{2}NH al 10%-EtOAc. Las fracciones similares se combinan y se concentran para obtener 0,34 g del compuesto del título.
Esquema B, Etapa B4, Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
Al compuesto (1R,3S)-N-[3-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-metoxi-6-metil-isocroman-1-ilmetil]formamida de la etapa previa (0,28 g, 0,67 mmoles) se le añade HBr al 48% (3 ml). La mezcla de reacción se calienta y agita en atmósfera de argón a 100ºC durante 1,5 h, y después a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra para obtener 0,47 g de aceite marrón. El aceite se diluye con H_{2}O (20 ml) y la mezcla se basifica con NaOH 1 M. Después del tratamiento de extracción con CH_{2}Cl_{2} se obtiene un sólido de color beige, 0,22 g. El sólido se disuelve en IPA (3-4 ml) y se añade HBr gaseoso. La disolución se agita durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentra a vacío para obtener un aceite. El aceite se recoge en IPA y se añade éter para precipitar 0,22 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco, EM 367 (MH^{+}). Anal. calculado para C_{23}H_{30}N_{2}O_{2}\cdot2HBr\cdot1,15H_{2}O: C, 50,31; H, 6,25; N, 5,10. Encontrado: C, 49,77; H, 6,19; N, 4,71.
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Ejemplo 94
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250 
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Dihidrocloruro del (1R,3S)-6-metil-1-metilaminometil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol Esquema B, Etapa B1: (1R,3S)-N-[5-Isopropoxi-6-metil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-1-ilmetil]-formamida
Se sigue el procedimiento del Ejemplo (para B4) excepto que se usa fenilacetaldehído en lugar de 4-fluorobenzaldehído para obtener el compuesto del título. Se usa directamente para la siguiente etapa.
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Esquema B, Etapa B5: (1R,3S) [5-Isopropoxi-6-metil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-1-ilmetil]-metil-amina
A una disolución de LiAlH_{4} en THF 0,5 M (3 ml) a 8ºC se le añade AlCl_{3} (35 mg) y (1R,3S)-N-[5-isopropoxi-6-metil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-1-ilmetil]-formamida en THF (2 ml). La mezcla de reacción se deja calentar hasta 20ºC y se agita durante 4 horas. Se enfría hasta 8ºC y se inactiva por adición lenta de una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl hasta pH 8. Se añade EtOAc (8 ml) y después la mezcla se filtra, se separa la capa orgánica y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice de 1 g (eluyente: CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} al 10%). Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para obtener el compuesto del título.
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Esquema B, Etapa B6: Dihidrocloruro del (1R,3S)-6-metil-1-metilaminometil-3-(1-fenetilpiperidin-4-il)-isocroman-5-ol
Una disolución de (1R,3S)-[5-isopropoxi-6-metil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-1-ilmetil]-metil-amina en diclorometano anhidro (4 ml) se enfría hasta -20ºC, y se añaden lentamente a la disolución 6 equivalentes de BCl_{3} (usando BCl_{3} en diclorometano 1 M). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agita a -20ºC durante 2 horas y a 0ºC durante 1 hora. Se vuelve a enfriar a -20ºC y se inactiva con CH_{3}OH anhidro (0,5 ml). La disolución resultante se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se concentra. El producto bruto se purifica en una columna de SCX de 2 g y después por cromatografía en una columna de gel de sílice de 1 g (eluida con NH_{3} en metanol 7 N:acetato de etilo = 1:10). Las fracciones adecuadas se recogen y concentran, y se tratan con HCl en éter dietílico 2 M para obtener el compuesto del título. CIMS 395,4 (MH^{+}), t_{R} (min)= 2,17.
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Los siguientes ejemplos 95-102 se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 94 con diferentes aldehídos o cetonas usados como reactivos en la primera etapa para la aminación reductora. En algunos ejemplos, los compuestos se convirtieron en las sales de hidrocloruro en lugar de hidrobromuros usando un disolvente alcohólico saturado con HCl o éter en lugar de metanol saturado con HBr.
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Ejemplo 95
251
Dihidrocloruro del (1R,3S)-3-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol
252
Ejemplo 96
253
Dihidrocloruro del (1R,3S)-3-(1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol
254
Ejemplo 97
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255 
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Dihidrocloruro del (1R,3S)-3-[1-(4-isopropil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol
256 
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Ejemplo 98
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257 
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Dihidrocloruro del (1R,3S)-3-(1-bifenil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol
258
Ejemplo 99
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259 
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Dihidrocloruro del (1R,3S)-3-[1-(4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol
260 
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Ejemplo 100
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261 
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Dihidrocloruro del (1R,3S)-3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol
262 
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Ejemplo 101
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263 
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Dihidrocloruro del (1R,3S)-6-metil-1-metilaminometil-3-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol 
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264 
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Ejemplo 102
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265 
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Dihidrobromuro del (1R,3S)-6-metil-1-metilaminometil-3-(1-metil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol 
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266 
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Ejemplo 103
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267 
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Producto intermedio: Éster de 3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-propil del ácido metansulfónico y éster de 3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-butil del ácido metansulfónico Ácido 4-(2,4-difluorofenil)-2-metil-4-oxobutírico y ácido 4-(2,4-difluorofenil)-3-metil-4-oxobutírico
Se añade anhídrido metilsuccínico (5 g, 43,8 mmoles) a una suspensión agitada de 1,3-difluorobenceno (25 g, 219,1 mmoles) y cloruro de aluminio (11,7 g, 87,6 mmoles), manteniendo la temperatura a menos de 50ºC. La reacción se agita toda la noche a 50ºC y después durante 3 días a 78ºC. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se añade lentamente la mezcla de reacción a una mezcla de HCl 3 N (40 ml) y hielo (40 g). Se añade cloruro de metileno (80 ml) y se separa la fase orgánica, después se extrae la fase acuosa con más cloruro de metileno (70 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con disolución de NaOH 1 N (80 ml) y después se acidifican los lavados básicos combinados con HCl 6 N. La fase acuosa ácida se extrae dos veces con cloruro de metileno (100 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para obtener el producto. ESMS 229, t_{R} (min) = 1,57, La RMN ^{1}H mostró una mezcla de productos isómeros 4:1.
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Ácido 3-(6-fluorobencisoxazol-3-il)-2-metilpropiónico y ácido 3-(6-fluorobenzoisoxazol-3-il)butírico
La mezcla previa (5,16 g, 27 mmoles) se agita en alcohol isopropílico (50 ml) que contiene K_{2}CO_{3} (18,6 g, 135 mmoles) a 45ºC. Se añade lentamente hidrocloruro de hidroxilamina (4,7 g, 67,5 mmoles) y la reacción se calienta a 80ºC. Después de 2 horas, la reacción se enfría hasta 50ºC, se añade más hidrocloruro de hidroxilamina (2,34 g, 33,7 mmoles) y se calienta hasta 80ºC toda la noche. Se separa el alcohol isopropílico por evaporación, y se añade HCl 2 N (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran para obtener el producto. ESMS 224, t_{R} (min) = 1,56, La RMN ^{1}H mostró una mezcla de productos isómeros
4:1.
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3-(6-fluorobencisoxazol-3-il)-2-metilpropan-1-ol y 3-(6-fluorobencisoxazol-3-il)butan-1-ol
La mezcla previa (6,0 g, 27 mmoles) se disuelve en THF (100 ml) y se añade borano-THF 1 M (34 ml, 34 mmoles). Después de 1 hora se añade metanol (15 ml) y se agita toda la noche. Los disolventes se separan por evaporación y se añaden acetato de etilo (50 ml) y HCl 1 N (40 ml). Se separa la fase orgánica, se lava con disolución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El producto se purifica en una columna de gel de sílice de 30 g (eluyendo con acetato de etilo:heptano 1:1). Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para obtener el compuesto del título. CIMS 210, t_{R} (min) = 1,55, La RMN ^{1}H mostró una mezcla de productos isómeros
1,4:1.
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Éster de 3-(6-fluorobencisoxazol-3-il)-2-metilpropilo del ácido metansulfónico y éster de 3-(6-fluorobencisoxazol-3-il)butilo del ácido metansulfónico
La mezcla previa (448 mg, 2,14 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (2 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfría hasta 0ºC. Se agita y se añade trietilamina (388 ul, 2,78 mmoles) seguido de cloruro de metansulfonilo (200 ul, 2,57 mmoles). Después de 1 hora se añade más trietilamina (194 ul, 1,4 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (100 ul, 1,3 mmoles). Después de 30 minutos se añade HCl 1 N (5 ml) y cloruro de metileno (5 ml) y se separa la fase orgánica. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para obtener el producto que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Ejemplo 104 y Ejemplo 105
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268 
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Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-{1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)butil]piperidin-4-il}-6-metilisocroman-5-ol (Ejemplo 104)
y
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-{1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilpropil]piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol (Ejemplo 105) Esquema B', Etapa B1', N-((1R,3S)-3-{1-[3-(6-fluorobencisoxazol-3-il)-2-metilpropil]piperidin-4-il}-5-metoxi-6-metil-isocroman-1-ilmetil)formamida y N-((1R,3S)-3-{1-[3-(6-fluoro-bencisoxazol-3-il)-butil]piperidin-4-il}-5-metoxi-6-metil-isocroman-1-ilmetil)formamida
La mezcla previa de mesilatos (507 mg, 1,76 mmoles) se disuelve en THF (6 ml) con N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-piperidin-4-il-isocroman-1-ilmetil)formamida (600 mg, 1,9 mmoles) y K_{2}CO_{3} (253 mg, 1,83 mmoles) y se agita durante 72 horas a 65ºC. Se añaden 10 ml de THF y 2 ml de metanol, se filtra a través de Celite, se concentra y se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Esquema B', Etapa B2', Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-{1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)butil]piperidin-4-il}-6-metilisocroman-5-ol y dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-{1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilpropil]piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol
La mezcla previa (338 mg, 0,66 mmoles) se disuelve en HBr al 48% (2,5 ml) y se calienta hasta 100ºC. Se evapora, y se añade NaOH al 15% (2 ml), metanol (2 ml) y acetato de etilo (5 ml), y se agita durante 2 horas. Se separa la capa orgánica, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 5 ml). Se combinan las capas orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se concentran y la mezcla se cromatografía en una columna de gel de sílice (10 g), eluyendo con amoniaco metanólico en cloruro de metileno (aumentando la concentración de 1% a 10%). Se combinaron las fracciones adecuadas correspondientes a los dos isómeros de posición y se convirtieron en dihidrocloruros con HCl en éter dietílico 2 M para dar los respectivos compuestos del título. CIMS 468,3, t_{R} (min) = 1,14 y CIMS 468,3, t_{R} (min) = 1,15.
Los siguientes ejemplos 106-110 se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 104 con diferentes agentes alquilantes usados en la primera etapa.
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Ejemplo 106
269
Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
270 
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Ejemplo 107
271 
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Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-3-{1-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-6-metilisocroman-5-ol
272 
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Ejemplo 108
273
Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-3-{1-[4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-butil]-piperidin-4-il}-6-metilisocroman-5-ol
274 
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Ejemplo 109
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275 
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Dihidrobromuro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-alil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol 
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276 
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Ejemplo 110
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278
Dihidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-propil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
279 
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Ejemplo 111
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280 
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Hidrocloruro del éster de isopropilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico Esquema C, Etapa C1: Éster de isopropilo del ácido 4-((1R,3S)-1-formilaminometil-5-isopropoxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
A una disolución de N-((1R,3S)-5-isopropoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida (Ejemplo 11, 0,58 mmoles) en diclorometano (4 ml), se añade DIEA (0,58 mmoles), seguido de cloroformiato de isopropilo (0,64 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evapora y el residuo resultante se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice de 2 g (eluida con metanol en diclorometano al 3%). Se recogen las fracciones adecuadas, se concentran y se obtiene el compuesto del título.
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Esquema C, Etapas C2, C3: Hidrocloruro del éster de isopropilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Se agita una disolución del éster de isopropilo del ácido 4-((1R,3S)-1-formilaminometil-5-isopropoxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico directamente de la etapa previa en ácido clorhídrico en metanol al 5% (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. Se separa el disolvente para dar un aceite amarillo. Se purifica el aceite en una columna de SCX de 2 g. El residuo resultante se volvió a disolver en 4 ml de diclorometano anhidro, se enfrió hasta -20ºC, y se añadieron lentamente a la disolución 6 equivalentes de BCl_{3} (usando BCl_{3} en diclorometano 1 M). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 2 horas y a 0ºC durante 1 hora. Después se enfrió hasta -20ºC y se inactivó con 0,5 ml de CH_{3}OH anhidro. La disolución resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se concentró. El producto bruto se purificó por columna de SCX de 2 g, seguido de columna de gel de sílice de 1 g (eluida con NH_{3} en metanol 7 N:acetato de etilo = 1:10) y se formó el hidrocloruro con HCl en éter dietílico 2 M. CIMS 363,2 (MH^{+}), t_{R} (min)= 2,65.
Los siguientes ejemplos 112-167 se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 111 con diferentes haloformiatos, haluros de sulfonilo, haluros de sulfamoílo, haluros de ácido, haluros de carbamoílo e isocianatos usados como reactivos en la primera etapa.
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Ejemplo 112
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281 
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Hidrocloruro del éster de metilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico 
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282 
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Ejemplo 113
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283 
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Hidrocloruro del éster de fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico 
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284 
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Ejemplo 114
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285 
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Hidrocloruro del éster de p-tolilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
286 
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Ejemplo 115
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288 
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Hidrocloruro del éster de 4-cloro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
289
Ejemplo 116
290 
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Hidrocloruro del éster de 2-cloro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico 
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291 
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Ejemplo 117
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293 
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Hidrocloruro del éster de 4-bromo-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
294 
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Ejemplo 118
295 
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Hidrocloruro del éster de 4-cloro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
296 
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Ejemplo 119
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298 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del éster de 2-trifluorometil-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
299 
\newpage
Ejemplo 120
300 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del éster de 4-metoxi-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
301 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121
302 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del éster de 2-hidroxi-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
303 
\newpage
Ejemplo 122
304
Hidrocloruro del éster de bencilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
305
Ejemplo 123
306
Hidrocloruro del éster de naftalen-2-ilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
307
Ejemplo 124
308
Hidrobromuro de la (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
309 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125
310
(3-Metoxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
311 
\newpage
Ejemplo 126
312 
\vskip1.000000\baselineskip
(3-Hidroxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
313 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127
\vskip1.000000\baselineskip
314 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la (2-hidroxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
315 
\newpage
Ejemplo 128
\vskip1.000000\baselineskip
316 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
317 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129
\vskip1.000000\baselineskip
318 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la (2-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
319 
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 130
320
Hidrocloruro de la difenilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
321
Ejemplo 131
322
Hidrocloruro de la metil-fenil-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
323 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132
324
Hidrocloruro de la dimetilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
325 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133
326
Hidrocloruro de la diisopropilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
327 
\newpage
Ejemplo 134
328
Hidrocloruro de la [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-morfolin-4-il-metanona
329 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135
330
Hidrocloruro de la [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-pirrolidin-1-il-metanona
331 
\newpage
Ejemplo 136
332
Hidrocloruro de la dietilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
333
Ejemplo 137
334
Hidrocloruro de la [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenotiazin-10-il-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
335
Ejemplo 138
337 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-piperidin-1-il-metanona
338
Ejemplo 139
339
Hidrocloruro de la dibutilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
340 
\newpage
Ejemplo 140
341 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la dialilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
342 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141
343 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-(1-bencensulfonil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol
344 
\newpage
Ejemplo 142
\vskip1.000000\baselineskip
345 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-(1-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
346 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143
\vskip1.000000\baselineskip
347 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(2-trifluorometil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
348 
\newpage
Ejemplo 144
\vskip1.000000\baselineskip
349 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(3,4-dimetoxi-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
350 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145
\vskip1.000000\baselineskip
351 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(4-isopropil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
352 
\newpage
Ejemplo 146
\vskip1.000000\baselineskip
353 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(4-terc-butil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
354 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147
\vskip1.000000\baselineskip
355 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(naftalen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
356 
\newpage
Ejemplo 148
\vskip1.000000\baselineskip
357 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(4-cloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
358 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149
\vskip1.000000\baselineskip
359 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2,4-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
360 
\newpage
Ejemplo 150
361 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
362 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151
363 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2,5-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
364 
\newpage
Ejemplo 152
\vskip1.000000\baselineskip
365 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
366 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153
\vskip1.000000\baselineskip
367 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-(1-etansulfonil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol
368 
\newpage
Ejemplo 154
\vskip1.000000\baselineskip
369 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(butano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
370 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155
\vskip1.000000\baselineskip
371 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
372 
\newpage
Ejemplo 156
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
374 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(octano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
375 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
376 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(2,2,2-trifluoro-etansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
377 
\newpage
Ejemplo 158
\vskip1.000000\baselineskip
378 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(2-nitro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
379 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
\vskip1.000000\baselineskip
380 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(2-naftalen-1-il-etansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
381 
\newpage
Ejemplo 160
382 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
383 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161
384 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(2,2-difenil-etansulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
385
Ejemplo 162
\vskip1.000000\baselineskip
387 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la 1(R)-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfonilmetil]-7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
388 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163
\vskip1.000000\baselineskip
389
Hidrocloruro de la 1(S)-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfonilmetil]-7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
390 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164
391 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la dimetilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfónico
392 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165
393
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-6-metil-3-[1-(piperidin-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
394 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
\vskip1.000000\baselineskip
395 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(4-bencil-piperidin-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol
396 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167
397
Hidrocloruro del (1R,3S)-1-aminometil-3-[1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol
398
Ejemplo 168
\vskip1.000000\baselineskip
399 
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-1-Dimetilaminometil-6-metil-i-3-[1-(4-trifluorometilbencil)piperidin-4-il]-isocroman-5-ol Esquema D, Etapa D1: Éster de bencilo del ácido [1-hidroxi-2-(2-metoxi-3-metilfenil)etil]piperidin-1-carboxílico
Se enfría (5ºC) y agita una suspensión de (S)-2-(2-metoxi-3-metilfenil)-1-(4-piperidinil)etanol (19,8 g, 53,5 mmoles) en THF (220 ml) y disolución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} (220 ml) y se añade gota a gota cloroformiato de bencilo (7,87 ml, 53,5 mmoles). La mezcla de reacción se agita en frío durante 20 min y después se añaden 200 ml de H_{2}O y 400 ml de EtOAc. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con EtOAc (400 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. El producto bruto resultante se purifica por cromatografía en SiO_{2} usando EtOAc:CH_{2}Cl_{2} (1:5). La concentración de las fracciones que contenían producto dio 19 g (93%) de producto sólido; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,3-7,4 (m, 5H), 7,1-6,9 (m, 3H), 5,1 (s, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,1-4,0 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 2,8-2,7 (m, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,4-1,2 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema D, Etapa D2, (S)-2-(2-Metoxi-3-metilfenil)-1-(4-piperidinil)etanol unido a REM
A una disolución del éster de bencilo del ácido [1-hidroxi-2-(2-metoxi-3-metilfenil)etil]piperidin-1-carboxílico (3,43 g) en metanol anhidro (64 ml) se añade Pd sobre carbón al 10% (173 mg). La mezcla de reacción se hidrogena a 3,85 kg/cm^{2} de H_{2} durante 2 horas. Se filtra a través de Celite y se lava tres veces con metanol (30 ml). Los filtrados se combinan y evaporan para dar 2,2 g de aceite viscoso. El aceite resultante se disuelve en NMP (18 ml) y se transfiere a un recipiente agitador. Se añade resina REM (2,0 g, 1,05 mmol/g de carga). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 días, se filtra y se lava la torta de filtración tres veces, cada una con diclorometano, metanol, y otra vez diclorometano. La resina resultante se seca con alto vacío toda la noche.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema D, Etapa D3, (1R, 3S)-4-(1-Bromometil-5-metoxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidina unida a REM
Todos los reactivos se guardan en el frigorífico a -5ºC antes de usarlos. Se lava un vial de 20 ml tres veces con argón. A este vial se añade (S)-2-(2-metoxi-3-metilfenil)-1-(4-piperidinil)etanol unido a REM (300 mg), tolueno anhidro (9 ml), acetal dimetílico del bromoacetaldehído (89 \mul), y eterato de dietilo del trifluoruro de boro (144 \mul). El vial se tapa y se pone en una mesa agitadora durante un día. La mezcla de reacción se transfiere a un recipiente agitador de 50 ml, se filtra y lava la resina una vez con tolueno y dos veces, cada una con diclorometano, dioxano-NaOH acuoso 0,1 N (relación 1:1), dioxano, metanol y diclorometano. La resina resultante se seca con alto vacío toda la noche.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema D, Etapa D4, (1R, 3S)-1-(4-Trifluorometilbencil)-4-(1-bromometil-5-metoxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidina
Se añade bromuro de 4-trifluorometilbencilo (7,2 g) y NMP (20 ml) a la (1R, 3S)-4-(1-bromometil-5-metoxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidina unida a REM (2,0 g 0,78 mmol/g de carga) en un recipiente agitador de 50 ml. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche, se filtra y se lava tres veces cada una con NMP, diclorometano, metanol y diclorometano. A esta resina se añade diclorometano (18,6 ml) y DIEA (1,4 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche, se filtra y se lava la resina dos veces, cada una con diclorometano, metanol, y diclorometano. Los filtrados se combinan, se concentran y se añade Amberlite IRA -67 (2,0 g) con diclorometano (20 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtra y se lava dos veces, cada una con diclorometano, metanol y diclorometano. Los filtrados se combinan y concentran para dar el compuesto del título. CIMS 512,1 (MH^{+}), t_{R} (min)= 3,52,
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema D, Etapa D5, (1R, 3S)-[3-(1-(4-Trifluorometilbencil)piperidinil-4-il)-5-metoxi-6-metil-isocroman-1-ilmetil]-dimetilamina
Se añade dimetilamina en metanol 2 N (3 ml) a (1R, 3S)-1-bencil-4-(1-bromometil-5-metoxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidina (30 mg) en un vial de 8 ml. El vial se tapa, y después la mezcla de reacción se agita y calienta a 80ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se enfría y se concentra. El producto bruto se purifica en una columna de SCX de 1 g, y el compuesto del título se usa directamente para la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema D, Etapa D6, (1R,3S)-1-Dimetilaminometil-6-metil-)-3-[1-(4-trifluorometilbencil)piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
A un vial de 8 ml que contiene la (1R, 3S)-[3-(1-bencil-piperidinil-4-il)-5-metoxi-6-metil-isocroman-1-ilmetil]-dimetilamina de la etapa previa, se añade HBr al 48% (1 ml). La mezcla de reacción se agita y calienta a 100ºC durante tres horas. La mezcla de reacción se enfría y concentra para dar el producto bruto. El producto bruto se purifica en una columna de SCX de 1 g. Las fracciones adecuadas se concentran para obtener el compuesto del título. CIMS 463,5 (MH^{+}), t_{R} (min)= 2,75.
Los siguientes ejemplos 169 - 188 se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 168 con diferentes agentes alquilantes (Etapa D4) y aminas (Etapa D5) usados como reactivos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169
\vskip1.000000\baselineskip
400 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dimetilaminometil-6-metil-isocroman-5-ol
401 
\newpage
Ejemplo 170
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
402 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dietilaminometil-6-metil-isocroman-5-ol
403 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
404 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol
405 
\newpage
Ejemplo 172
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
406 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-etilaminometil-6-metil-isocroman-5-ol
407 
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Ejemplo 173
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
408 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-[(etil-metil-amino)-metil]-6-metilisocroman-5-ol
409 
\newpage
Ejemplo 174
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410 
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\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-propilaminometil-isocroman-5-ol
411 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175
\vskip1.000000\baselineskip
412 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-[(metil-propil-amino)-metil]-isocroman-5-ol
413 
\newpage
Ejemplo 176
\vskip1.000000\baselineskip
414 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-1-[(Alil-metil-amino)-metil]-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol
415 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177
\vskip1.000000\baselineskip
416 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-ciclobutilaminometil-6-metil-isocroman-5-ol
417 
\newpage
Ejemplo 178
\vskip1.000000\baselineskip
418 
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-pirrolidin-1-ilmetil-isocroman-5-ol
419 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179
\vskip1.000000\baselineskip
420 
\vskip1.000000\baselineskip
2-[4-((1R,3S)-1-Etilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-fenil-etanona
421 
\newpage
Ejemplo 180
422 
\vskip1.000000\baselineskip
2-[4-((1R,3S)-1-Dialilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-fenil-etanona
423 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181
424 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro del (1R,3S)-6-metil-1-metilaminometil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
425 
\newpage
Ejemplo 182
\vskip1.000000\baselineskip
426 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-1-Etilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
427 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183
\vskip1.000000\baselineskip
428 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-1-[(Etil-metil-amino)-metil]-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
429 
\newpage
Ejemplo 184
430 
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-6-Metil-1-[(metil-propil-amino)-metil]-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
431
Ejemplo 185
432 
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-1-Dialilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol
433 
\newpage
Ejemplo 186
\vskip1.000000\baselineskip
434 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-1-Alilaminometil-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol
435 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187
\vskip1.000000\baselineskip
436 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dialilaminometil-6-metil-isocroman-5-ol
437 
\newpage
Ejemplo 188
\vskip1.000000\baselineskip
438 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dihidrocloruro del (1R,3S)-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-dipropilaminometil-6-metil-isocroman-5-ol
439 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189
\vskip1.000000\baselineskip
440 
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Dihidrobromuro de la N-{2-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]etil}-4-fluorobenzamida Esquema E, Etapa E1, Éster terc-butílico del ácido {2-[4-((1R,3S)-1-formilaminometil-5-metoxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}carbámico
Se agita una disolución de N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanil-metil)formamida (4,0 g, 12,5 mmoles) en dicloroetano (110 ml) y se añade triacetoxiborohidruro de sodio (4,0 g, 18,8 mmoles). Se disuelve N-(2-oxoetil)-carbamato de t-butilo (1,0 g, 6,3 mmoles) en dicloroetano (20 ml) y se añade a la mezcla de reacción. Después de 6 horas, se añaden otros 6,3 mmoles del N-(2-oxoetil)-carbamato de t-butilo en dicloroetano. Después de otras 42 horas, se ajusta el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 14 con NaOH al 50% y se extrae con diclorometano. Los extractos combinados se lavan con agua y se secan sobre MgSO_{4}. El producto bruto se purifica en una columna de gel de sílice de 33 g (eluyendo con hidróxido amónico:metanol:acetato de etilo 1:1:98). Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para obtener el compuesto del título. CIMS 462, t_{R} (min) = 0,46,
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Esquema E, Etapa E2, Dihidrocloruro de la (1R,3S)-N-{3-[1-(2-amino-etil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil}formamida
Se agita una disolución enfriada (5ºC) de éster de terc-butilo del ácido {2-[4-((1R,3S)-1-formilaminometil-5-metoxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}carbámico (1,8 g, 3,9 mmoles) en acetato de etilo (525 ml) y se burbujea en ella HCl gaseoso durante 5 min. Se quita la fuente de HCl y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra a 200-300 ml, se diluye con éter dietílico y se recoge el sólido resultante. CIMS 362,3, t_{R} (min) = 1,02,
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema E, Etapa E3, 4-Fluoro-N-{2-[4-((1R,3S)-1-formilaminometil-5-metoxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}benzamida
La (1R,3S)-N-{3-[1-(2-amino-etil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil}formamida se obtuvo distribuyendo el dihidrocloruro entre hidróxido sódico acuoso y diclorometano, y después evaporando la fase orgánica. A una mezcla de IRA-67 (1,2 g) y (1R,3S)-N-{3-[1-(2-amino-etil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-6-metil-isocroman-1-ilmetil}formamida (0,3 g, 0,69 mmoles) se añade cloroformo (12 ml) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,310 g, 1,95 mmoles) en cloroformo (2 ml). Después de 24 horas, se añade más cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,3 g, 1,89 mmoles) e IRA-67 (2 g). Después de 18 horas se añade PS-tris-amina (1,0 g de 3,75 mmoles/g) y se agita durante 6 horas. Se filtra y concentra, y después el producto se pasa por un cartucho de gel de sílice de 35 g (eluyendo con hidróxido amónico:metanol:acetato de etilo 1:4:95). Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para obtener el compuesto del título. CIMS 484, t_{R} (min) = 0,46.
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Esquema E, Etapa E4, Dihidrobromuro de la N-{2-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]etil}-4-fluorobenzamida
Se agita la (1R,3S)-N-[3-(1-{2-[3-(4-fluoro-fenil)-ureido]etil}piperidin-4-il)-5-metoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil]formamida (0,125 g, 0,26 mmoles) y HBr al 48% (3 ml) a 100ºC durante 2 horas. Se concentra hasta un aceite, se disuelve en alcohol isopropílico, y se añade éter dietílico para precipitar el producto. CIMS 442, t_{R} (min) = 0,58.
Los siguientes ejemplos 190 - 191 se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 189 con diferentes cloruros de ácido en la etapa F3.
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Ejemplo 190
441
Dihidrobromuro de la N-{2-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-4-metilbenzamida
442
Ejemplo 191
443
Dihidrobromuro de la N-{2-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}benza- mida
444
Ejemplo 192
446
Dihidrobromuro de la (1R,3S)-1-{2-[4-(1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]etil}-3-(4-fluoro-fenil)urea Esquema E, Etapa E5, N-[3-((1R,3S)-1-{2-[3-(4-Fluoro-fenil)ureido]etil}piperidin-4-il)-5-metoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil]formamida
Se disuelve (1R,3S)-N-{3-[1-(2-amino-etil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil}formamida (0,395 g, 1,1 mmoles) en cloroformo (5 ml) y se añade isocianato de 4-fluorofenilo (0,185 g, 1,3 mmoles). Se agita durante 2 horas, se añade PS-tris-amina (0,425 g de 3,6 mmoles/g) y se agita 20 horas. Se filtra, concentra y purifica por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con metanol saturado con amoniaco en diclorometano al 5% (aumentando hasta 15%). Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para obtener el compuesto del título. CIMS 499,3, t_{R} (min) = 3,01.
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Esquema E, Etapa E6 y E7, Dihidrobromuro de la 1-{2-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]etil}-3-(4-fluoro-fenil)urea
Se prepara de forma análoga al Esquema B, etapas B3 y B3 anteriores, partiendo de la (1R,3S)-N-[3-(1-{2-[3-(4-fluoro-fenil)ureido]etil}piperidin-4-il)-5-metoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil]formamida. CIMS 457,4, t_{R} (min) = 0,72.
El siguiente ejemplo se sintetizó de forma similar al Ejemplo 192 con un isocianato diferente en la etapa F5.
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Ejemplo 193
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447 
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Dihidrobromuro de la 1-{2-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-3-fenilurea 
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448 
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Ejemplo 194
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449 
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Dihidrocloruro del (1R,3S)-6-metil-1-metilaminometil-3-[1-(2-fenilbutil)-piperidin-4-il]isocroman-5-ol Esquema E, Etapa E1, N-{(1R,3S)-5-Isopropoxi-6-metil-3-[1-(2-fenil-butiril)-piperidin-4-il]-isocroman-1-ilmetil}formamida
Se agita una disolución de N-((1R,3S)-5-isopropoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanil-metil)formamida (200 mg, 0,58 mmoles) en diclorometano (3 ml), se enfría hasta 10ºC y se añade cloruro de 2-fenilbutirilo (115 mg, 0,64 mmoles) y trietilamina (88 mg, 0,87 mmoles). Se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se vierte sobre HCl diluido. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con 4 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El producto se purifica en una columna de gel de sílice de 10 g (eluyendo con acetato de etilo:heptano 3:1). Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para obtener el compuesto del título. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Esquema F, Etapa F2, {(1R,3S)-5-Isopropoxi-6-metil-3-[1-(2-fenil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-1-ilmetil}ami- na
Se disuelve N-{(1R,3S)-5-isopropoxi-6-metil-3-[1-(2-fenil-butiril)-piperidin-4-il]-isocroman-1-ilmetil}forma-
mida (0,10 g, 0,20 mmoles) en hidruro de litio y aluminio en éter dietílico 1 M (1,5 ml) y se lleva a reflujo. Después de 3,5 h se enfría hasta la temperatura ambiente, se añade cloruro de metileno (2 ml) seguido de la adición gota a gota de NaOH al 10% hasta que no se observa más reacción. Se añaden 2 ml de cloruro de metileno y 4 ml de agua, y la mezcla de reacción se filtra y se lava la torta de filtración con más cloruro de metileno y agua. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El producto bruto se purifica en una columna de gel de sílice de 4 g (eluyendo con cloruro de metileno y después cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico 89:10:1). Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para obtener el compuesto del título. Se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
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Dihidrocloruro del (1R,3S)-6-metil-1-metilaminometil-3-[1-(2-fenilbutil)-piperidin-4-il]isocroman-5-ol
La {(1R,3S)-5-isopropoxi-6-metil-3-[1-(2-fenil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-1-ilmetil}metilamina (0,06 g, 0,13 mmoles) se trató con HBr al 48% como en el Esquema B, etapa B4, para dar el dihidrocloruro del compuesto del título después de tratamiento con cloruro de hidrógeno en éter dietílico. CIMS 423,2 (NH^{+}), t_{R} (min) = 1,17.
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Ejemplo 195
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450 
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Dihidrobromuro del ácido [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenilacético Éster de etilo del ácido [4-((1R,3S)-1-formilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenil-acético
Se agita una disolución de N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanil-metil)formamida (200 mg, 0,58 mmoles), 2-bromofenilacetato de etilo (229 mg, 0,94 mmoles) y diisopropiletilamina (243 mg, 1,88 mmoles) en acetonitrilo toda la noche a temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo y agua (2 ml de cada uno), y después se separa la fase orgánica y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto se purifica en una columna de gel de sílice de 4 g (eluyendo con acetato de etilo:heptano 3:1). Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para obtener el compuesto del título. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Dihidrobromuro del ácido [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenilacético
El éster etílico del ácido [4-((1R,3S)-1-formilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenil-acético (26 mg, 0,054 mmoles) se disolvió en 300 ul de HBr al 48%, y se calentó a 100ºC. Después de 7 horas la temperatura se baja hasta 60ºC y la reacción se agita toda la noche. Se añaden 3 gotas de agua y se recoge el producto dihidrobromuro precipitado. CIMS 411,2 (NH^{+}), t_{R} (min) = 1,13.
Los Ejemplos 196 - 207 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111, excepto que la hidrólisis del grupo formilamino se lleva a cabo por tratamiento con NaOH acuoso al 15% en metanol/THF a 70ºC en lugar de HCl metanólico al 5%.
\newpage
Ejemplo 196
451 
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Hidrocloruro de la [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona
452 
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Ejemplo 197
453 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona
454 
\newpage
Ejemplo 198
455 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(2-hidroxi-fenil)-metanona
456 
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Ejemplo 199
457 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-cloro-fenil)-metanona
458 
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Ejemplo 200
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459 
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Hidrocloruro de la [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il-metanona
460 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201
\vskip1.000000\baselineskip
461 
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\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenil-metanona
462 
\newpage
Ejemplo 202
\vskip1.000000\baselineskip
463 
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Hidrocloruro de la [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-bromo-fenil)-metanona
464 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203
\vskip1.000000\baselineskip
465 
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Hidrocloruro de la 1-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-2-fenil-etanona
466 
\newpage
Ejemplo 204
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467 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la 1-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etanona
468 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205
\vskip1.000000\baselineskip
469 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la 1-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-3-metil-butan-1-ona
470 
\newpage
Ejemplo 206
\vskip1.000000\baselineskip
471 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la 1-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona
472 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207
\vskip1.000000\baselineskip
473 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de la 1-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1-ona
474

Claims (16)

1. Un compuesto según la fórmula I
475
en la que
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fenoxicarbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbamoílo, fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), naftilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), bifenilcarbamoílo, fenil-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, N-fenil-N-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquil(C_{1-6})- y dialquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquenil(C_{2-6})- y dialquenil(C_{2-6})-carbamoílo, difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, fenotiazinilcarbonilo, fenilsulfonilo, difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-10}, naftil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, perfluoroalquilsulfonilo C_{1-6}, difenil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, bencensulfonilo, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo, difenil-alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenil-alquilo(C_{2-6}), naftil-alquilo(C_{1-6}); cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), fenil-alquenilo(C_{1-6}), heteroaril-alquilo(C_{1-6}), \alpha-carboxibencilo, fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), bifenil-alquilo(C_{1-6}), alquilo C_{1-6}, fenoxifenil-alquilo(C_{1-6}), fenilurea-alquilo(C_{1-6}), indanilo, en los que el bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro, y en los que heteroarilo es tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, piridinilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isoquinolilo, o quinolilo, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, bencilo y alcoxi C_{1-6},**
476
en la que
R es hidrógeno o bencilo;
Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonilo, formilo, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), y R_{2}, R_{3} considerados juntos pueden formar un anillo de 2-5 átomos de carbono;
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4} y alquil(C_{1-6})-carbonilo;
X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y
n es un número entero 1, 2 ó 3;
un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en la que R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4}, un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-3}) y R_{2}, R_{3} considerados juntos pueden formar un anillo de 2-5 átomos de carbono;
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-3};
X es alquilo C_{1-4}; y
n es 1;
un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R_{2} y R_{3} son hidrógeno,
R_{4} es hidrógeno; y
X es alquilo C_{1-3};
un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que X es metilo.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que dicho grupo metilo está unido a la posición 6 del anillo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, difenil-alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenil-alquilo(C_{2-6}), naftil-alquilo(C_{1-6}); cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), fenil-alquenilo(C_{1-6}), heteroaril-alquilo(C_{1-6}), \alpha-carboxibencilo, fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo C_{1-6}, bifenil-alquilo(C_{1-6}), alquilo C_{1-6}, fenoxifenil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), naftilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), y fenilurea-alquilo(C_{1-6});
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), formilo, y R_{2}, R_{3} considerados juntos forman un anillo de 2-5 átomos de carbono;
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4};
X es alquilo C_{1-6}; y
n es 1;
un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto según la reivindicación 7, que se selecciona del grupo que consiste en:
(1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-(1-metil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
(1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-butil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-difenil-etil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-difenil-etil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
Ácido [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenilacético,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-fenil-propil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-2-fenil-etil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-alil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-indan-2-il-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-butil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
N-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-benzamida,
N-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-4-fluoro-benzamida,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-propil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
N-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-4-metil-benzamida,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-butil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-[1-(2-fenil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
1-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-3-(4-fluoro-fenil)-urea,
1-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-3-fenil-urea,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-propil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dimetilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dietilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-etilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-[(etil-metil-amino)-metil]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-propilaminometilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-[(metil-propil-amino)-metil]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-[(Alil-metil-amino)-metil]-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-ciclobutilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-pirrolidin-1-ilmetil-isocroman-5-ol,
2-[4-((1R,3S)-1-Etilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-fenil-etanona,
2-[4-((1R,3S)-1-Dialilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-fenil-etanona,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Etilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Dimetilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometilbencil)piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-[(Etil-metil-amino)-metil]-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-6-Metil-1-[(metil-propil-amino)-metil]-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Dialilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Alilaminometil-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dialilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-naftalen-1-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-naftalen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(4-fenoxi-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-isopropil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-bifenil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-cloro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-benzofuran-2-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(1-bencil-1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dipropilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-[1-(4-Fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Ciclohexilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-[1-(4-Isopropil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-(1-Bifenil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-[1-(3,4-Difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-3-[1-(4-Metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-cloro-benzamida,
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-etil-2-metil-propil}-4-metil-benzamida,
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-metil-benzamida,
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-trifluorometil-benzamida,
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-2,4-dicloro-benzamida,
{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido bifenil-4-carboxílico,
{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-benzamida,
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-fluoro-benzamida,
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-bromo-benzamida,
N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-nitro-benzamida,
N-((1R,3S)-5-Isopropoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida,
N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)-formamida,
Dihidrocloruro de la {3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido naftalen-2-carboxílico, y
{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido tiofen-2-carboxílico,
un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en fenoxicarbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonil-fenilcarbamoílo, fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), bifenilcarbamoílo, fenil-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, N-fenil-N-alquil(C_{1-6})carbamoílo, alquil(C_{1-6})- y dialquil(C_{1-6})carbamoílo, alquenil(C_{2-6})- y dialquenil(C_{2-6})carbamoílo, difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo y fenotiazinilcarbonilo;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), y R_{2}, R_{3} considerados juntos forman un anillo de 2-5 átomos de carbono;
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4};
X es alquilo C_{1-6}; y
n es 1;
un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. El compuesto según la reivindicación 9, que se selecciona del grupo que consiste en:
Éster de isopropilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Éster de metilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Éster de fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Éster de p-tolilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Éster de 4-cloro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Éster de 2-cloro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Éster de 4-bromo-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Éster de 4-fluoro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Éster de 2-trifluorometil-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Éster de 4-metoxi-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Éster de 2-hidroxi-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Éster de bencilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Éster de naftalen-2-ilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona,
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona,
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(2-hidroxi-fenil)-metanona,
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-cloro-fenil)-metanona,
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il-metanona,
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenil-metanona,
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-bromo-fenil)-metanona,
1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-2-fenil-etanona,
1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etanona,
1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-3-metil-butan-1-ona,
1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona,
1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1-ona,
(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(3-Metoxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(3-Hidroxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(2-Hidroxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(4-Fluoro-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(2-Fluoro-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Difenilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Metil-fenil-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Dimetilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
Diisopropilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-morfolin-4-il-metanona,
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
Dietilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenotiazin-10-il-metanona,
[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-piperidin-1-il-metanona,
Dibutilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico, y
Dialilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en fenilsulfonilo, difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-10}, naftil-alquilo(C_{1-6})-sulfonilo, perfluoroalquilsulfonilo C_{1-6}, difenil-alquil(C_{1-6})sulfonilo, bencensulfonilo, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo,
477
en el que
R es hidrógeno o bencilo;
Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro; y
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), y R_{2}, R_{3} considerados juntos forman un anillo de 2-5 átomos de carbono;
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4};
X es alquilo C_{1-6}; y
n es 1;
un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto según la reivindicación 11, que se selecciona del grupo que consiste en:
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-bencensulfonil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-trifluorometil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dimetoxi-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-isopropil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-terc-butil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(naftalen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-cloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,4-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,5-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-etansulfonil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(bitan-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(octano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2,2,2-trifluoro-etansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-nitro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-naftalen-1-il-etansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-difenil-etansulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
1(R)-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfonilmetil]-7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptan-2-ona,
1(S)-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfonilmetil]-7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptan-2-ona,
Dimetilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfónico,
(1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(piperidin-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-bencil-piperidin-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol, and
(1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con la dopamina seleccionados del grupo que consiste en trastornos neurológicos, psicológicos, cardiovasculares, cognitivos o de atención, abuso de sustancias y comportamiento adictivo, o una de sus combinaciones.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que el trastorno neurológico es la enfermedad de Parkinson.
16. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales asociados con el uso de agentes neurolépticos.
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