ES2342151T3 - Uso de una solucion acuosa de glicerol para preservar las caracteristicas funcionales de membranas semipermeables humedas destinadas al tratamiento de la sangre o del plasma. - Google Patents
Uso de una solucion acuosa de glicerol para preservar las caracteristicas funcionales de membranas semipermeables humedas destinadas al tratamiento de la sangre o del plasma. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para limitar los riesgos de fuga y las variaciones de la permeabilidad hidráulica de un aparato para el tratamiento extracorpóreo de sangre o de plasma sometido a una temperatura inferior a 0ºC, comprendiendo este aparato dos compartimentos, un compartimento destinado a la circulación de la sangre o del plasma, y un compartimento destinado a la circulación de líquido usado, separados por una membrana semipermeable, siendo dicha membrana semipermeable una membrana que debe ser conservada en estado húmedo, comprendiendo el procedimiento las etapas de: - preparar una solución acuosa de glicerol que contenga de un 7 a un 15% en peso de glicerol y esté exenta de compuestos químicos tóxicos antes o después de una esterilización energética; - poner a la solución acuosa de glicerol en contacto con la membrana semipermeable; - purgar el aparato de la solución acuosa de glicerol antes de la esterilización; - esterilizar el aparato mediante esterilización energética.
Description
Uso de una solución acuosa de glicerol para
preservar las características funcionales de membranas
semipermeables húmedas destinadas al tratamiento de la sangre o del
plasma.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de tratamiento de aparatos para el tratamiento de la
sangre o del plasma por circulación extracorpórea que comprenden
una membrana semipermeable húmeda.
Dentro del conjunto de este texto se entiende
por membrana semipermeable húmeda una membrana semipermeable plana
o un haz de fibras huecas semipermeables que contiene al menos un
40% en peso de agua, referido al peso de la membrana semipermeable.
Igualmente, dentro del conjunto de este texto se entiende por
aparato un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma
por circulación extracorpórea que comprende, de una manera general,
dos compartimentos separados por una membrana semipermeable,
provistos cada uno de dos accesos, estando un primer compartimento
destinado a la circulación de la sangre o del plasma del paciente, y
estando un segundo compartimento destinado a la circulación de
líquido usado. Los dos compartimentos del aparato están, además,
separados por la masa de encapsulación, hecha a base de una
composición adhesiva apropiada y destinada a formar, según
el
caso:
caso:
- -
- un tabique cilíndrico de separación de los dos compartimentos de un aparato cuya membrana está constituida por un haz de fibras huecas;
- -
- o una junta estanca en un aparato que comprende una membrana plana.
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Se utilizan aparatos para el tratamiento de la
sangre o del plasma por circulación extracorpórea en diversas
aplicaciones médicas o paramédicas tales como el tratamiento de la
insuficiencia renal mediante diálisis o hemofiltración, la
plasmaféresis y la aféresis con finalidad terapéutica y no
terapéutica, la oxigenación de la sangre, la inmunodepuración,
etc.
La presente invención se refiere igualmente al
uso de una solución acuosa de glicerol para limitar los riesgos de
fuga y las variaciones de las características funcionales de las
estructuras de material polímero semipermeables y húmedas, y en
particular para limitar las variaciones de la permeabilidad
hidráulica de las membranas semipermeables húmedas, dentro de un
intervalo de valores aceptables después de haber sido los aparatos
que comprenden estas membranas sometidos a una temperatura de menos
de 0ºC durante un periodo de tiempo que puede ir de un día a más de
un mes. Por ejemplo, esto puede producirse durante las estaciones
frías, al tener lugar el transporte de los aparatos en medios de
transporte insuficientemente calefactados o no calefactados. En
estas condiciones, se han observado diversos tipos de daños: en la
mayor parte de los casos, una ondulación de las membranas
semipermeables que es debida a su alargamiento y va asociada a:
- -
- una importante disminución de la permeabilidad hidráulica que puede ser igual o superior al 20% de la permeabilidad hidráulica inicial, o bien
- -
- una pérdida de integridad del aparato resultante de la aparición de agujeros en las membranas semipermeables y/o de las desencoladuras en la superficie de contacto entre las membranas semipermeables y las masas de encapsulación y/o de las fisuraciones en las masas de encapsulación, conduciendo generalmente estos daños a fugas de líquido entre los dos compartimentos.
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A fin de evitar la aparición de daños en los
aparatos que comprenden membranas semipermeables húmedas, al ser
los mismos expuestos a temperaturas de menos de 0ºC, e igualmente a
fin de impedir el crecimiento de las bacterias y los mohos, se ha
propuesto en la solicitud de patente japonesa Nº 6926838 (KOKAI =
sin examinar) llenar los aparatos o mojar la membrana semipermeable
con ayuda de una solución acuosa que contenga de un 20 a un 80% en
peso de glicerol (y preferiblemente de un 30 a un 70%) y que
contenga de un 5 a un 40% en peso de un alcohol alifático.
Los alcoholes alifáticos que se recomiendan en
esta solicitud son el metanol, el etanol, el propanol y el
isopropanol, que presentan el inconveniente de ser muy inflamables.
Pero los aparatos así tratados no pueden ser esterilizados mediante
irradiación gamma puesto que esta esterilización energética conduce
a la transformación de los alcoholes alifáticos precitados en
productos tales como aldehídos, que son tóxicos a las
concentraciones que se alcanzan tras esta transformación.
La solución que se propone en esta solicitud no
es, en consecuencia, deseable en las aplicaciones médicas.
Además, la solicitud de patente japonesa Nº
6926838 enseña que una concentración de glicerol inferior a un 20%
en peso en la solución acuosa reivindicada no permite impedir la
congelación de esta solución.
Es conocida
(US-A-4609728) la técnica de
fabricar membranas semipermeables secas impregnadas con glicerol a
fin de protegerlas de las radiaciones al ser efectuada la
esterilización mediante irradiación gamma y de evitar pérdidas de
permeabilidad hidráulica. Desde luego no se constatan en este caso
daños para estas membranas al ser las mismas expuestas a
temperaturas de menos de 0ºC, debido al hecho de que la cantidad de
agua que las mismas encierran es muy pequeña o nula.
Es igualmente conocida la técnica de conservar
en estado húmedo ciertas membranas semipermeables impregnándolas
con soluciones acuosas concentradas de glicerol (con al menos un 40%
en peso de glicerol), pues si no dichas membranas perderían
irreversiblemente su permeabilidad hidráulica así como sus
características mecánicas y devendrían, en consecuencia,
inutilizables en las aplicaciones médicas. De entre las membranas
semipermeables que son conservadas en estado húmedo, pueden citarse
las que son de poliacrilonitrilo.
Clásicamente, antes de su uso, los aparatos para
el tratamiento extracorpóreo de la sangre o del plasma son
desgasificados y enjuagados con una solución acuosa de cloruro
sódico, estéril y apirógena. En el caso de los aparatos que
comprenden membranas semipermeables secas e impregnadas con glicerol
o membranas semipermeables húmedas impregnadas con soluciones
acuosas concentradas de glicerol, se recomienda prolongar la etapa
de enjuague para eliminar las burbujas de aire aprisionadas en el
conducto interno de las membranas que tienen la forma de un haz de
fibras. Además, en razón de los altos contenidos de glicerol en las
membranas, puede ser a veces necesario golpetear los aparatos para
favorecer la desgasificación.
El glicerol es además conocido por sus
propiedades anticongelantes. Pero para hacer que el punto de
congelación del agua baje varios grados (Celsius) son necesarias
elevadas concentraciones de glicerol, como puede constatarse al
proceder a la lectura de la tabla siguiente, en la cual se ha
indicado la temperatura de congelación de una solución acuosa de
glicerol en función de la cantidad de glicerol presente en la
solución. Estos datos numéricos están sacados de la obra titulada
"Handbook of Chemistry and Physics", 65^{a} edición, CRC
Press, 1975, página D-235.
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De manera sorprendente, el depositante ha
descubierto que es posible limitar los riesgos de fuga y las
variaciones de la permeabilidad hidráulica de un aparato para el
tratamiento extracorpóreo de la sangre o del plasma que comprende
dos compartimentos, un compartimento destinado a la circulación de
la sangre o del plasma, y un compartimento destinado a la
circulación de líquido usado, separados por una membrana
semipermeable húmeda, cuando este aparato es sometido a una
temperatura inferior a 0ºC, y por ejemplo de -18ºC, durante un
periodo de tiempo variable que puede ir de un día a más de un mes,
si este aparato presenta, antes y después de la esterilización, las
tres características técnicas siguientes:
- -
- la membrana está impregnada con una solución acuosa de glicerol;
- -
- la solución acuosa del glicerol contiene de un 7 a un 15% en peso de glicerol y está exenta de compuestos químicos tóxicos;
- -
- los dos compartimentos están purgados de la solución acuosa de glicerol.
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La solución puesta a punto dentro del marco de
la presente invención para mejorar la resistencia al frío (a una
temperatura inferior a 0ºC, y por ejemplo igual a -18ºC) de los
aparatos para el tratamiento extracorpóreo de la sangre o del
plasma que comprenden una membrana semipermeable húmeda, conduce a
la obtención de un resultado que es del todo sorprendente a la luz
de los conocimientos aportados por el estado de la técnica
precitado.
En efecto, la solución acuosa según la presente
invención, utilizada para impregnar la membrana semipermeable,
contiene una pequeña cantidad de glicerol, de un 7 a un 15% en peso
referido al peso total de la solución, y preferiblemente de un 8 a
un 12% en peso, siendo estas cantidades consideradas insuficientes
por la estado de la técnica precitado, y en particular por la
solicitud de patente japonesa Nº 6296838 (KOKAI), y apareciendo los
datos precitados en la obra titulada "Handbook of Chemistry and
Physics".
Gracias a la invención, las temperaturas a las
cuales un aparato puede ser sometido sin aparición de fugas entre
los compartimentos o sin una importante variación de la
permeabilidad hidráulica pueden alcanzar los -20ºC, y pueden ser
incluso un poco inferiores a -20ºC, cuando se utiliza una solución
acuosa de glicerol que contiene de un 10 a un 15% en peso de
glicerol.
La invención presenta además varias ventajas
importantes: en primer lugar, la membrana impregnada con la solución
acuosa de glicerol que contiene de un 7 a un 15% en peso de
glicerol no es dañada por una esterilización muy energética, como
la esterilización mediante irradiación gamma; en segundo lugar, el
empleo del aparato por parte del usuario es exactamente idéntico al
de cualquier aparato del mismo tipo, siendo además el aparato fácil
de manipular debido al hecho de que sus dos compartimentos están
purgados, y fácil de enjuagar antes del uso, en comparación con un
aparato del mismo tipo que comprenda una membrana glicerinada (con
al menos un 40% en peso de glicerol referido al peso de la
membrana); en tercer lugar, las características (hemocompatibilidad,
capacidad de transferencia difusiva y convectiva, capacidad de
adsorción proteica) del aparato sometido a una temperatura inferior
a 0ºC, por ejemplo igual a -10ºC o a -18ºC, durante un periodo de
tiempo variable que puede ir de un día a más de un mes, no se ven
alteradas de manera significativa si se las compara con las de un
aparato igual conservado a una temperatura ambiente superior a
0ºC.
Ventajosamente, la cantidad mínima de solución
acuosa de glicerol representa un 50% en peso referido al peso total
de la membrana semipermeable.
Según la invención, la solución acuosa de
glicerol está exenta de compuestos químicos que son tóxicos o
devienen tóxicos tras una esterilización energética del tipo de la
realizada mediante irradiación gamma. En particular, la solución
acuosa de glicerol está exenta de alcoholes alifáticos monohídricos
tales como el metanol, el etanol, el propanol y el isopropanol.
Igualmente, la solución acuosa de glicerol está exenta de compuestos
químicos tóxicos pero conocidos por sus propiedades
anticongelantes, como es por ejemplo el etilenglicol.
En cambio, la solución acuosa de glicerol puede
comprender uno o varios compuestos químicos destinados a tratar la
membrana semipermeable en la masa o en superficie para mejorar su
biocompatibilidad. Pueden citarse a título de ejemplo las
polietileniminas (PEI), las polivinilpirrolidonas (PVP) y los
polietilenglicoles (PEG).
No es decisiva la naturaleza química de la
membrana semipermeable del aparato según la invención. Dicha
membrana semipermeable puede estar hecha, por ejemplo, a base de
poliacrilonitrilo, polimetacrilato de metilo, polisulfona,
polietersulfona, celulosa o poliamida.
La presente invención les conviene más
particularmente a los aparatos que comprenden una membrana
semipermeable que debe ser conservada en estado húmedo, como las
membranas de poliacrilonitrilo o las membranas de polimetacrilato
de metilo.
Ventajosamente, la membrana semipermeable es una
membrana plana o un haz de fibras huecas constituida(o) por
al menos un polímero que es un homopolímero o un copolímero de
acrilonitrilo, siendo este polímero preferiblemente
electronegativo. A título de ejemplo de copolímero de acrilonitrilo
que es conveniente para la presente invención, pueden citarse:
- 1)
- un copolímero de acrilonitrilo y de al menos un monómero aniónico o anionizable que encierra, dado el caso, unidades provenientes de al menos otro monómero con insaturación olefínica capaz de ser copolimerizado con el acrilonitrilo, o bien
- 2)
- un copolímero de acrilonitrilo y de al menos un monómero aniónico o anionizable y de al menos un monómero no iónico y no ionizable.
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Algunos de estos compuestos macromoleculares,
así como los distintos monómeros que son susceptibles de ser
considerados como materias primas y su fabricación, están descritos
en la patente americana Nº 4.545.910 concedida de nuevo con el Nº
Re.34239.
De entre estos compuestos macromoleculares, han
sido definidos anteriormente en (1) aquéllos con los cuales es
particularmente bien adaptado el aparato médico según la invención.
En particular, la invención es particularmente conveniente para los
compuestos para los cuales el comonómero aniónico o anionizable es
olefínicamente insaturado y portador de grupos aniónicos elegidos
de entre los miembros del grupo que consta de grupos sulfonato,
carboxilo, fosfato, fosfonato y sulfato, y aun más particularmente,
cuando este comonómero es el metalilsulfonato sódico. Esta
membrana, que es fabricada por la sociedad HOSPAL y conocida bajo el
nombre comercial AN69, debe ser conservada en estado húmedo y
contiene generalmente del orden de un 70% en peso de agua.
Por supuesto, la precisa naturaleza del
contraión de los grupos aniónicos no es esencial para el buen
funcionamiento de la invención.
De entre los monómeros con insaturación
olefínica que son capaces de ser copolimerizados con el
acrilonitrilo, pueden citarse los acrilatos de alquilo, y en
particular, el acrilato de metilo.
La presente invención es igualmente conveniente
para los aparatos que comprenden una membrana semipermeable tratada
en la masa o en superficie para mejorar su biocompatibilidad [para
que no se produzcan o bien se produzcan a niveles relativamente
benignos las reacciones (en particular la coagulación) que se
producen cuando la sangre entra en contacto con un material
foráneo].
A título de ejemplo pueden citarse:
- -
- el aparato descrito en la solicitud de patente europea Nº 0 801 953, que comprende una membrana semipermeable constituida por al menos un polímero electronegativo, en particular un poliacrilonitrilo del tipo de los descritos anteriormente, tratada en la masa con un agente catiónico y antiproteasa, y preferiblemente con mesilato de nafamostat;
- -
- el aparato descrito en la solicitud de patente europea Nº 0 925 826, que comprende una membrana semipermeable hecha a base de poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas, tratada con un polímero neutro tal como las polivinilpirrolidonas (PVP) y los polietilenglicoles (PEG), o con un polímero catiónico tal como las polietileniminas (PEI).
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La invención tiene por objeto un procedimiento
para limitar los riesgos de fuga y las variaciones de la
permeabilidad hidráulica de un aparato para el tratamiento
extracorpóreo de sangre o de plasma que es sometido a una
temperatura inferior a 0ºC, comprendiendo este aparato dos
compartimentos, un compartimento destinado a la circulación de la
sangre o del plasma, y un compartimento destinado a la circulación
de líquido usado, separados por una membrana semipermeable húmeda,
comprendiendo el procedimiento las etapas de:
- -
- preparar una solución acuosa de glicerol que contenga de un 7 a un 15% en peso de glicerol y esté exenta de compuestos químicos tóxicos antes o después de una esterilización energética del tipo de la que se realiza mediante irradiación gamma;
- -
- poner a la solución acuosa de glicerol en contacto con la membrana semipermeable;
- -
- purgar el aparato de la solución acuosa de glicerol;
- -
- esterilizar el aparato.
\vskip1.000000\baselineskip
Según las variantes de ejecución del
procedimiento según la invención, se pone a la solución acuosa de
glicerol en contacto con la membrana semipermeable haciendo
circular esta solución:
- -
- en el compartimento destinado a la circulación de la sangre o del plasma,
- -
- o en el compartimento destinado a la circulación del líquido usado,
- -
- o en el compartimento destinado a la circulación de la sangre o del plasma y en el compartimento destinado a la circulación del líquido usado.
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Según otras variantes de ejecución del
procedimiento según la invención:
- -
- la solución acuosa de glicerol contiene de un 8 a un 12% en peso de glicerol,
- -
- y/o la solución acuosa de glicerol contiene uno o varios compuestos químicos destinados a tratar la membrana semipermeable en la masa o en superficie para mejorar su biocompatibilidad, y preferiblemente un compuesto químico elegido de entre las polietileniminas (PEI); y en cuanto a la cantidad de estos compuestos químicos a prever en la solución acuosa de glicerol, puede por ejemplo hacerse referencia a las condiciones operacionales que se detallan en la solicitud de patente europea Nº 0 925 826.
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En el caso en el que la membrana es tratada en
la masa o en superficie para mejorar su biocompatibilidad, el
procedimiento según la invención puede ser puesto en ejecución con
las etapas de:
- -
- preparar una solución que contenga uno o varios compuestos químicos destinados a mejorar la biocompatibilidad de la membrana;
- -
- poner esta solución en contacto con la superficie de la membrana destinada a ser puesta en contacto con la sangre o con el plasma;
- -
- montar los distintos componentes del aparato, y en particular montar la membrana en una caja y realizar las conteras de esta caja, si este montaje no ha sido realizado antes de las dos primeras etapas precitadas;
- -
- preparar una solución acuosa de glicerol que contenga de un 7 a un 15% en peso de glicerol y esté exenta de compuestos químicos tóxicos antes o después de una esterilización energética del tipo de la que se realiza mediante irradiación gamma;
- -
- poner a la solución acuosa de glicerol en contacto con la membrana semipermeable;
- -
- purgar el aparato de la solución acuosa de glicerol;
- -
- esterilizar el aparato.
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De ser necesario, antes de poner a la solución
acuosa de glicerol en contacto con la membrana semipermeable, se
enjuaga la membrana con agua o una solución acuosa, como por ejemplo
una solución acuosa de cloruro sódico, a fin de eliminar
cierto(s) compuesto(s) químico(s)
presente(s) temporalmente en la membrana, que son útiles
para su fabricación y/o su conservación. Éste es por ejemplo el caso
de la membrana AN69, en cuya fabricación y conservación debe
intervenir el uso de glicerol: En la práctica, la membrana AN69 es
conservada en estado húmedo, y para hacerlo es glicerinada por
impregnación en una mezcla de agua y glicerol hecha en la mayoría
de los casos en una proporción ponderal correspondiente a 40/60.
Dentro del marco de la presente invención, la membrana debe por
consiguiente ser desglicerinada antes de ser impregnada con la
solución acuosa de glicerol que contiene de un 7 a un 15% en peso
de glicerol. La operación de enjuague a fin de desglicerinar la
membrana AN69 se realiza poniendo en contacto con la membrana AN69
agua o una solución acuosa, como por ejemplo una solución acuosa de
cloruro sódico. En el caso en el que la membrana AN69 está en forma
de un haz de fibras huecas, la operación de enjuague se realiza
preferiblemente haciendo circular agua o una solución acuosa de
cloruro sódico en el compartimento destinado a la circulación de la
sangre o del plasma.
Otras características y ventajas de la invención
quedarán de manifiesto al proceder a la lectura de los ejemplos que
se dan a continuación. Se hará igualmente referencia a los dibujos
adjuntos, en los cuales:
- la figura 1 representa una vista en sección
longitudinal esquemática de un dializador de fibras huecas;
- la figura 2 representa el efecto de la
cantidad de glicerol de la solución acuosa utilizada para impregnar
la membrana AN69 en la aparición de fugas entre los compartimentos
de dializadores almacenados a -10ºC;
- la figura 3 representa el efecto de la
cantidad de glicerol de la solución acuosa utilizada para impregnar
la membrana AN69 en la permeabilidad hidráulica de dializadores
almacenados a -10ºC.
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Para ilustrar la invención se ha utilizado un
tipo particular de aparato para el tratamiento extracorpóreo de la
sangre que es utilizado para paliar la insuficiencia renal.
El tipo de aparato utilizado en los ejemplos es
un hemodializador/hemofiltro que comprende clásicamente dos
compartimentos separados por una membrana semipermeable. Un primer
compartimento está destinado a ser conectado por medio de una línea
de toma y de una línea de restitución al circuito vascular del
paciente, mientras que el segundo compartimento tiene una entrada
eventualmente conectada a una fuente de líquido de diálisis
(tratamiento por hemodiálisis y hemodiafiltración) y una salida
conectada a una evacuación de líquido usado (dializado usado y/o
ultrafiltrado). La membrana es elegida para permitir las
transferencias difusivas y/o convectivas de los desechos del
metabolismo desde el compartimento de la sangre hacia el
compartimento para líquido usado. La membrana puede fabricarse en
forma de una membrana plana o de un haz de fibras huecas. Un
dializador de membrana plana comprende una banda de membrana plana
plegada en acordeón, estando una placa interpuesta introducida en
todos los pliegues que se abren a un mismo lado. Como puede verse en
la figura 1, un dializador de fibras huecas comprende un haz de
fibras huecas 1 que está dispuesto en una caja tubular 2 donde queda
sujetado en sus dos extremos por un disco de cola 3, 4. Además de
unir las fibras unas a otras, los discos de cola 3, 4 tienen la
función de delimitar dentro de la caja tubular 2 un compartimento
estanco al cual dan acceso dos tubuladuras 5, 6 que son
perpendiculares al eje geométrico de la caja 2. En cada extremo de
la caja 2 está fijada una contera 7, 8 que comprende una tubuladura
axial de acceso 9, 10. Las dos tubuladuras 9, 10 son simétricas. El
compartimento de la sangre de este aparato está constituido por el
espacio interior delimitado entre cada disco de cola 3, 4 y la
contera 8, 9 que cierra el correspondiente extremo de la caja
tubular 2, y por el interior de las fibras huecas.
La membrana semipermeable de los dializadores
ejemplificados es una membrana AN69 realizada en forma de un haz de
fibras huecas.
Se recuerdan brevemente las etapas principales
de la fabricación de una fibra hueca de AN69. Se prepara una mezcla
de polímero que contiene un 35% en peso de un copolímero de
acrilonitrilo y metalilsulfonato sódico, un 52% en peso de
dimetilformamida (DMF) y un 13% en peso de glicerol. La mezcla de
polímero es calentada a 130ºC y es extrusionada en una hilera que
tiene dos boquillas concéntricas, inyectándose nitrógeno en la
boquilla interna para formar el lumen de la fibra hueca. En contacto
con el aire ambiente (a aproximadamente 20-25ºC),
la fibra de gel termorreversible que sale de la hilera es sede de
una inversión de fase térmica. La fibra pasa a continuación a un
baño de agua en el cual el disolvente (DMF) (DMF = dimetilformamida)
que se encuentra en la fibra es sustituido por agua. La fibra es a
continuación sumergida en agua caliente a 95ºC, donde es estirada
del orden de cuatro veces. Sigue una fase de estabilización en agua
caliente a 95ºC. Por último, la fibra es glicerinada con una mezcla
de agua/glicerol según la proporción ponderal de 40/60.
En los ejemplos que se dan a continuación, los
dializadores sometidos a ensayo son dializadores (nombre comercial
NEPHRAL 300, fabricado por la HOSPAL INDUSTRIE, Francia) que están
equipados con un haz de fibras huecas AN69 de una superficie útil
de 1,3 m^{2}.
Según la invención, para limitar los riesgos de
fuga y las variaciones de la permeabilidad hidráulica de estos
dializadores al ser los mismos sometidos a una temperatura inferior
a 0ºC, que puede llegar a ser de -20ºC, se impregna la membrana
semipermeable con una solución de agua desmineralizada y glicerol
que contiene de un 7 a un 15% en peso de glicerol, estando esta
solución exenta de compuestos químicos tóxicos o susceptibles de
devenir tóxicos tras una esterilización energética como la
esterilización por irradiación gamma. Se realiza esta etapa de
impregnación tras el montaje del aparato como el representado en la
figura 1, tras la eliminación de la glicerina que es necesaria para
la fabricación de la membrana AN69 y antes de la esterilización.
Preferiblemente, se impregna la membrana
semipermeable haciendo que la solución acuosa de glicerol circule
en el compartimento de la sangre. Para hacer esto, se conecta una de
las tubuladuras 9 (10) del circuito de la sangre a un recipiente
que contiene la solución acuosa de glicerol, se conecta la otra
tubuladura de acceso 10 (9) a un recipiente de recogida vacío, y se
provoca la circulación de la solución acuosa de glicerol en el
compartimento de la sangre, dado el caso.
En los ejemplos 3 a 6 que se dan a continuación,
las precisas condiciones de la impregnación y de las etapas
siguientes son las siguientes:
- 1)
- circulación en el compartimento de la sangre (que comprende el interior de las fibras) de 1 litro de agua (a razón de un caudal de 200 ml/min.) a fin de enjuagar la membrana semipermeable, y en particular a fin de eliminar la glicerina que es útil en la fabricación de la membrana;
- 2)
- circulación en el compartimento de la sangre de 2 litros de una solución de glicerol en agua desmineralizada que contiene, según el caso, un 5, un 10 o un 15% másico de glicerol, a razón de un caudal de 250 ml/min.;
- 3)
- purga con aire de los compartimentos de los dializadores durante aproximadamente 30 segundos aplicando una presión de aire de 5.10^{4} Pa (0,5 bares) en el compartimento destinado a la circulación de líquido usado y una presión de aire de 3.10^{4} Pa (0,3 bares) en el compartimento destinado a la circulación de la sangre;
- 4)
- cierre hermético de las tubuladuras de acceso 5, 6, 9, 10 con tapones;
- 5)
- esterilización por irradiación gamma (25-36 kGy).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 1 a
5
Evaluación de la permeabilidad hidráulica y de
la estanqueidad de dializadores NEPHRAL 300 en función del tiempo
de almacenamiento en un recinto ajustado a la temperatura de
-10ºC.
Se han evaluado en los ejemplos 1 a 5 5 grupos
que comprenden cada uno 10 dializadores NEPHRAL 300. La tabla
siguiente indica las características que diferencian a los distintos
grupos de dializadores.
En los ejemplos 3, 4 y 5, la solución acuosa de
glicerol representa aproximadamente un 70% en peso de la
membrana.
El porcentaje en peso de glicerol en cada
membrana de los dializadores de los ejemplos 3, 4 y 5 es
respectivamente del orden de un 3,5%, un 7% y un 10,5%.
La permeabilidad hidráulica de los dializadores
de los ejemplos 1 a 5 ha sido medida tras 7 días, 14 días y 28 días
de almacenamiento, según el caso a -10ºC o a temperatura ambiente
del orden de 20ºC (ejemplo 1: testigo Nº 1).
Se recuerda que la permeabilidad hidráulica
describe la cantidad de agua que puede ser ultrafiltrada a través
de una membrana semipermeable de una determinada superficie activa,
con una determinada presión transmembrana dentro de un periodo de
tiempo determinado. Las condiciones de la medición de la
permeabilidad hidráulica en los ejemplos son las siguientes:
- -
- caudal de agua en el compartimento destinado de la circulación de la sangre o del plasma: 300 ml/min.;
- -
- presión transmembrana: 85 mm Hg.
\vskip1.000000\baselineskip
La media de los valores de permeabilidad
hidráulica medidos en cada grupo de dializadores ha sido normalizada
tomando como base el 100% de la media de los valores de
permeabilidad hidráulica iniciales de cada grupo.
Los valores obtenidos han sido llevados a la
figura 2 y permiten conocer las pérdidas (en %) de permeabilidad
hidráulica.
Los dializadores del ejemplo 5 (tratamiento con
una solución acuosa que contiene un 15% en peso de glicerol) son de
una estabilidad notable: No hay disminución de la permeabilidad
hidráulica tras 28 días a -10ºC.
Los dializadores del ejemplo 4 (tratamiento con
una solución acuosa que contiene un 10% en peso de glicerol) tienen
un comportamiento muy bueno: La disminución de la permeabilidad
hidráulica tras 28 días a -10ºC no es más que de un 15%, y es muy
cercana a la disminución de permeabilidad hidráulica de los
dializadores desglicerinados, almacenados a temperatura ambiente
(ejemplo 1).
Los dializadores del ejemplo 3 (tratamiento con
una solución acuosa que contiene un 5% en peso de glicerol) no son
estables: La disminución de la permeabilidad hidráulica es de un 20%
tras 15 días a -10ºC y de aproximadamente un 25% tras 28 días a
-10ºC.
Los dializadores del ejemplo 2 (desglicerinados
y almacenados a -10ºC) presentan todos ellos fugas tras 7 días a
-10ºC: Observaciones macroscópicas y microscópicas de estos
dializadores han permitido poner en evidencia un alargamiento de
las fibras huecas, fisuras en la cola de encapsulación,
desencoladuras entre las fibras y la cola y agujeros en las
fibras.
\vskip1.000000\baselineskip
10 dializadores del tipo NEPHRAL 300,
desglicerinados, son tratados mediante circulación por el interior
de las fibras de cada dializador de 2 litros de una solución que
contiene un 10% de glicerol en masa (caudal de 250 ml/min.). El
líquido contenido en el conducto interno de las fibras es purgado
mediante circulación de aire. Los dializadores son taponados
herméticamente y esterilizados mediante irradiación gamma. Los
dializadores se ponen en un recinto ajustado a la temperatura de
-18ºC. Tras una semana de almacenamiento, se sacan del recinto los
dializadores. La estanqueidad de los 10 dializadores ha sido
sometida a ensayo con un aparato ATEQ que permite una puesta a
presión (de 1 bar) del compartimento destinado a la circulación de
la sangre o del plasma, estando abierto el otro compartimento: Se
verifica la ausencia o la no ausencia de la caída de presión a la
salida del compartimento destinado a la circulación de la sangre o
del plasma. Se han evaluado en 3 dializadores de la serie la
permeabilidad hidráulica y la eliminación de urea y vitamina
B12.
Las condiciones operacionales de las mediciones
de las permeabilidades hidráulicas son idénticas a las de los
ejemplos 1 a 5.
Las condiciones operacionales de las mediciones
de la eliminación de urea y vitamina B12 son las siguientes:
- -
- previamente se enjuaga el dializador con 2 litros de suero fisiológico;
- -
- se hace circular en el compartimento para líquido usado un baño de diálisis a razón de un caudal de 500 ml/min. en circuito abierto. El baño de diálisis es una solución acuosa que contiene (en mmoles/l): sodio: 135, potasio: 1,5, magnesio: 0,75, calcio: 1,75, cloruro: 106,5, acetato: 35;
- -
- se hace circular en el compartimento de la sangre un baño de diálisis que contiene 1 g/l de urea y 100 mg/l de vitamina B12, en circuito cerrado. El volumen de baño de diálisis es igual a 2 litros, y se le mantiene constante mediante aportación de solución a razón de un caudal de 10 ml/min., a fin de compensar la ultrafiltración, siendo el caudal del baño de diálisis igual a 200 ml/min.;
- -
- se fija la ultrafiltración al caudal de 10 ml/min.;
- -
- al cabo de 30 min., se determinan las concentraciones de urea y de vitamina B12 a la entrada y a la salida del compartimento de la sangre.
\vskip1.000000\baselineskip
La eliminación, que representa el nivel de
depuración del dializador, se expresa de la manera siguiente:
eliminación =
[(QES x CES) - (QES x CSS)] /
CES
siendo:
QES = caudal a la entrada del compartimento de
la sangre
CES = concentración a la entrada del
compartimento de la sangre
CSS = concentración a la salida del
compartimento de la sangre
Sabiendo que:
- -
- la permeabilidad de los dializadores del ejemplo 6 debe ser superior a 35,4 ml/h m^{2} mm Hg,
- -
- los valores iniciales de eliminación de urea de los dializadores del ejemplo 6 varían de 210 a 256 ml/min.,
- -
- los valores iniciales de eliminación de vitamina B12 de los dializadores del ejemplo 6 varían de 90 a 134 ml/min.,
se observa el buen comportamiento de estos
dializadores tras un almacenamiento de una semana a -18ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (12)
1. Procedimiento para limitar los riesgos de
fuga y las variaciones de la permeabilidad hidráulica de un aparato
para el tratamiento extracorpóreo de sangre o de plasma sometido a
una temperatura inferior a 0ºC, comprendiendo este aparato dos
compartimentos, un compartimento destinado a la circulación de la
sangre o del plasma, y un compartimento destinado a la circulación
de líquido usado, separados por una membrana semipermeable, siendo
dicha membrana semipermeable una membrana que debe ser conservada
en estado húmedo, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
- -
- preparar una solución acuosa de glicerol que contenga de un 7 a un 15% en peso de glicerol y esté exenta de compuestos químicos tóxicos antes o después de una esterilización energética;
- -
- poner a la solución acuosa de glicerol en contacto con la membrana semipermeable;
- -
- purgar el aparato de la solución acuosa de glicerol antes de la esterilización;
- -
- esterilizar el aparato mediante esterilización energética.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde la esterilización energética es del tipo de la que se realiza
mediante irradiación gamma.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado por el hecho de que la solución acuosa de
glicerol contiene de un 8 a un 12% en peso de glicerol.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado por el hecho de que la solución acuosa de
glicerol está exenta de alcoholes alifáticos monohídricos.
5. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado por el hecho de que se pone a la solución
acuosa de glicerol en contacto con la membrana semipermeable
haciéndola circular en el compartimento destinado a la circulación
de la sangre o del plasma.
6. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado por el hecho de que se pone a la solución
acuosa de glicerol en contacto con la membrana semipermeable
haciéndola circular en el compartimento destinado a la circulación
del líquido usado.
7. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado por el hecho de que se pone a la solución
acuosa de glicerol en contacto con la membrana semipermeable
haciéndola circular en el compartimento destinado a la circulación
de la sangre o del plasma y en el compartimento destinado a la
circulación del líquido usado.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende además las etapas de:
- -
- preparar una solución que contenga uno o varios compuestos químicos destinados a mejorar la biocompatibilidad de la membrana;
- -
- poner a esta solución en contacto con la superficie de la membrana destinada a ser puesta en contacto con la sangre o el plasma;
- -
- montar la membrana en una caja y realizar las conteras de esta caja.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
donde la esterilización energética es del tipo de la que se realiza
mediante irradiación gamma.
10. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado por el hecho de que la solución acuosa de
glicerol contiene de un 8 a un 12% en peso de glicerol.
11. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado por el hecho de que la solución acuosa de
glicerol está exenta de alcoholes alifáticos monohídricos.
12. Uso de una solución acuosa que contiene de
un 7 a un 15% en peso de glicerol para impregnar las membranas
semipermeables húmedas antes de la esterilización energética a fin
de limitar la variación de permeabilidad hidráulica de estas
membranas al ser las mismas sometidas a una temperatura inferior a
0ºC, que puede llegar a ser de -20ºC.
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