ES2342155T3 - Uso de derivados 4-(4-tiazolil)fenoxialcoxi-benzamidina para el tratamiento de la osteoporosis. - Google Patents
Uso de derivados 4-(4-tiazolil)fenoxialcoxi-benzamidina para el tratamiento de la osteoporosis. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto de la fórmula 1 siguiente, **(Ver fórmula)** donde R es un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar la osteoporosis.
Description
Uso de derivados
4-(4-tiazolil)fenoxi
alcoxi-benzamidina para el tratamiento de la
osteoporosis.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene derivados
4-[(4-tiazolil)-fenoxi]alcoxi
benzamidina representados por la fórmula 1 siguiente para su uso en
la prevención y tratamiento de la osteoporosis y, más en
particular, a la composición farmacéutica que contiene
4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
(denominado a partir de ahora en este documento "DW1352") o
N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
(denominado a partir de ahora en este documento "DW1350")
representados por la fórmula 1 siguiente, que se notifica tiene un
antagonismo con el receptor del leucotrieno-B4
(denominado a partir de ahora en este documento
"LTB-4") para su uso en la prevención y
tratamiento de la osteoporosis.
Donde, R es un átomo de hidrógeno y un grupo
hidroxilo.
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El hueso es el material estructural del armazón
del organismo y sirve para mantener la masa ósea y la estructura
necesarias. El hueso contiene calcio (Ca^{2+}) y tiene una función
importante para el mantenimiento del nivel de calcio en la sangre.
Para este fin, el crecimiento del hueso es un equilibrio metabólico
entre la actividad de los osteoblastos y de los osteoclastos en el
ciclo de remodelación ósea.
Cuando el equilibrio entre la absorción ósea y
la formación ósea se interrumpe, la cantidad de tejido óseo
sustituido por los osteoblastos no coincide con la absorbida por los
osteoclastos induciendo, por tanto, osteoporosis, una afección
frecuente que produce pérdida de densidad ósea o masa ósea. Esta
enfermedad aparece frecuentemente en mujeres de mediana edad o
ancianas.
Hasta la fecha, la estrategia establecida ha
sido producir fármacos capaces de prevenir la pérdida ósea
inhibiendo la absorción ósea osteoclástica. Se han hecho intentos
por desarrollar tratamientos alternativos, como antagonistas del
receptor del LTB-4, pero su desarrollo hacia un
fármaco antiosteoporótico eficaz ha sido infructuoso debido a la
inhibición insuficiente de la absorción ósea osteoclástica. Por
tanto, existe una necesidad urgente de nuevos tratamientos para la
osteoporosis que tengan como objetivo suprimir la absorción ósea
osteoclástica.
El derivado
4-[(4-tiazolil)-fenoxi]alcoxi-benzamidina,
junto con su proceso de preparación, es ya conocido como un
antagonista del receptor del leucotrieno-B4 (Lee
Sung-eun, Síntesis y actividad biológica de
productos naturales y nuevos compuestos híbridos diseñados para el
tratamiento de la enfermedad relacionada con LTB-4,
Tesis doctoral, Escuela de Estudios de Postgrado de la Universidad
de Pusan, agosto de 1999).
El producto natural LTB-4 es un
metabolito del ácido araquidónico que se forma a través de la ruta
de la 5-lipoxigenasa [Ford Hutchinson, A.W. y col.,
Nature (Londres), 286, 264-265, 1980].
Los estudios recientes se han centrado en la
influencia de los metabolitos del ácido araquidónico sobre el
metabolismo del tejido óseo.
Se encuentra que los metabolitos de la
5-lipoxigenasa producidos por los osteoblastos
estimulan la absorción ósea (Meghji, S. y col., Calcif. Tiss. Int.
36, 139-149, 1988); las células intersticiales C433
obtenidas a partir de un tumor de células gigantes están implicadas
en la producción de metabolitos de la 5-lipoxigenasa
para aumentar los recuentos y la actividad de los osteoblastos
(Mundy, G. R., J. Bio. Chem. 268, 10087-10094,
1993); la función de absorción ósea puede ser estimulada con la
adición de LTB-4 sintético durante el proceso de
cultivo del tejido óseo (Bonewald, L.F., J. Bone Miner. Res. 11,
521-529, 1996) y estudios tanto in vitro
como in vivo han mostrado que LTB-4 induce la
absorción ósea mediante la producción de osteoclastos (Bonewald,
L.F., J. Bone Miner. Res. 11, 1619-1627, 1996).
Actualmente, están en marcha muchos estudios con
la noción de que algunos compuestos que muestran una acción
antagonista frente al receptor LTB-4 pueden afectar
a las enfermedades embólicas del tejido óseo.
Los inventores han realizado estudios intensivos
para identificar varios compuestos de estructura diversa útiles
como antagonistas eficaces del receptor de LTB-4,
con el objetivo de suprimir la absorción ósea osteoclástica o de
estimular la formación ósea osteoblástica. En consecuencia, se ha
identificado que el derivado
3-amino-1,2-benzoisoxazol,
representado por la fórmula 2 siguiente, es eficaz para la
prevención y tratamiento de la osteoporosis mientras ejerce una
acción antagonista frente al receptor LTB-4. Los
inventores presentaron una solicitud de patente para este compuesto
con fecha 4 de febrero de 1998 (KR 98-3139, cf.
también US 6-150-390).
Donde, n es un número entero entre 3 y 5.
En un esfuerzo por identificar tratamientos
alternativos para la osteoporosis, los inventores han probado la
acción inhibidora de los derivados
4-[(4-tiazolil)-fenoxi]alcoxi-benzamidina
como antagonistas del receptor de LTB-4; se
encuentra que entre estos derivados, compuestos como
4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
o
N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
son significativamente eficaces para prevenir la pérdida de hueso
mediante la inhibición de la absorción ósea osteoclástica. Por
tanto, la presente invención se ha completado finalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene
4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
o
N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-ben-
zamidina representados por la fórmula 1 siguiente para su uso en la prevención y tratamiento de la osteoporosis.
zamidina representados por la fórmula 1 siguiente para su uso en la prevención y tratamiento de la osteoporosis.
Donde, R es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo.
Los derivados
4-[(4-tiazolil)-fenoxi]alcoxi-benzamidina,
pueden prepararse mediante el procedimiento convencional (Lee
Sung-eun, Síntesis y actividad biológica de
productos naturales y nuevos compuestos híbridos diseñados para el
tratamiento de la enfermedad relacionada con LTB-4,
Tesis doctoral, Escuela de Estudios de Postgrado de la Universidad
de Pusan, agosto de 1999). Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula 1 también pueden utilizarse como sales
farmacéuticamente aceptables usando los materiales siguientes:
ácidos inorgánicos (ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico); ácidos orgánicos (ácido cítrico,
ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
fórmico, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético,
ácido metanosulfónico, ácido benzóico, ácido maléico, ácido
glucónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido
embónico, ácido glutámico o ácido aspártico). Según la presente
invención, se prefiere emplear ácido clorhídrico como ácido orgánico
y ácido metanosulfónico como ácido orgánico.
La composición antiosteoporótica de la presente
invención puede aplicarse en una dosis terapéuticamente eficaz a
través de diversas rutas de administración. Cualquier persona que
tenga un conocimiento ordinario en el campo técnico al cual
pertenece la presente invención puede determinar cualquier forma de
dosificación y régimen de administración dependiendo de la
finalidad de la administración, vías de administración, gravedad de
las enfermedades y peso corporal.
La composición antiosteoporótica de la presente
invención contiene
4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
o
N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-l)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
representados por la fórmula 1 siguiente y vehículos
farmacéuticamente aceptables. Entre los vehículos farmacéuticamente
aceptables pueden incluirse cada tipo de vehículo farmacéutico
convencional usado para las formas de administración convencionales,
como solución estéril, comprimidos (incluso comprimidos
recubiertos) y cápsulas. Entre los ejemplos típicos de dichos
vehículo se incluyen algunos excipientes (p.ej., almidón, leche,
azúcar, arcilla específica, gelatina, ácido esteárico, talco, grasa
o aceite vegetal, goma, glicoles) u otros excipientes
convencionales. Estos vehículos también pueden ser agentes
aromatizantes, aditivos colorantes y otros materiales. La
composición que contiene estos vehículos puede formularse mediante
el método convencional.
La composición antiosteoporótica de la presente
invención que contiene
4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina,
N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-l)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
o sus sales, puede aplicarse mediante las rutas convencionales de
administración (p.ej., por vía oral, intravenosa, intramuscular o
transdérmica).
Se ha establecido una amplia gama de dosis
terapéuticas de
4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
o
N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-l)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. El nivel de
dosis terapéutico para el tratamiento de la osteoporosis es de 10 a
1.000 mg diarios. Cualquier persona que tenga un conocimiento
ordinario en el campo técnico al cual pertenece la presente
invención puede determinar la dosis y la frecuencia de
administración dependiendo de las características de un fármaco,
gravedad de la enfermedad y peso corporal, tamaño de la inflamación
y vías de administración.
La presente invención se explica con mayor
detalle mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo
1
El efecto de cada sustancia de ensayo sobre la
proliferación y el proceso de diferenciación de los osteoclastos se
evaluó mediante cultivo simultáneo con osteoblastos.
Las tibias y los fémures se ectomizaron
asépticamente a partir de ratones ddY machos de 6 a 8 semanas de
edad para recoger las células de la médula ósea usando una jeringa
(21G, Korea Green Cross).
Las células de la médula ósea se suspendieron en
5 ml de medio \alpha-MEM (Gibco BRL Co.) que
contenía bicarbonato sódico (2,0 g/l), estreptomicina (100 mg/l) y
penicilina (100.000 unidades/ml). Las células recogidas se
centrifugaron a 800xg durante 5 minutos para recoger la cantidad
completa. Para eliminar los eritrocitos de entre las células de la
médula ósea, se añadieron 3 ml de Tris HCl (NH_{4}Cl al 0,83%, pH
7,5). Después de centrifugar las células anteriores, se hicieron
recuentos de las células de la médula ósea y, a continuación, las
células de la médula ósea se usaron inmediatamente en un sistema de
cultivo simultáneo con osteoblastos.
Las bóvedas craneales se ectomizaron
asépticamente a partir de ratones ICR neonatos de 1 a 2 días de
edad, se lavaron con solución PBS y se incubaron con una mezcla de
la solución enzimática (colagenasa al 0,2% y dispasa al 0,1%) a
37ºC con agitación suave. Este procedimiento se repitió de forma
secuencial (10, 10, 10, 20, 20 y 20 minutos) y, a continuación, las
células de las bóvedas craneales que presentaban características de
osteoblastos se liberaron principalmente a partir de los grupos de
digestión III y IV, se recogieron y lavaron con el medio
(\alpha-MEM sin suero). Las células lavadas se
cultivaron en medio \alpha-MEM que contenía suero
fetal de ternera (SFT) al 10% durante 2 a 3 días. Después de
distintos pases, estas células se usaron para este experimento y se
diluyeron hasta alcanzar la concentración de 1 x 106 células/ml para
su conservación a -70ºC.
N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
(DW1350) y
4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
(DW1352) usados como sustancias de prueba de la presente invención
y
N,N-diisopropil-4-[4-(3-aminobenzo[d]isooxazol-6-iloxi)butoxi]-3-metoxibenzamida
(denominado a partir de ahora en este documento
"HS-1141") y ácido
4-[5-[4-(aminoiminometil)fenoxi]pentoxi]-3-metoxi-N,N-bis(1-metiletil)benzamida
maleico (Morrissey, M. M., Suh, H., patente de EE.UU. nº 5.451.700;
denominado a partir de ahora en este documento
"CGS-25019C"), antagonistas del receptor de
LTB-4 como controles se disolvieron en agua
destilada estéril para obtener las concentraciones deseadas con la
dilución siguiente: el volumen de la muestra final añadida al medio
se determinó a una proporción de 1: 1000.
Las células de la médula ósea, preparadas de
según el nº 1 anterior, y los osteoblastos de la bóveda craneal se
cultivaron conjuntamente para obtener la diferenciación de
osteoclastos. Las células de la médula ósea (25.000
células/cm^{2}) y los osteoblastos (10.000 células/cm^{2}) se
colocaron en placas de 96 pocillos en medio
\alpha-MEM que contenía SFT al 10% con la muestra
y, a continuación, la mezcla de reacción se cultivó durante 7 días.
También se añadieron continuamente al medio algunos factores de
diferenciación, como dexametasona (10-6 M) y
vitamina D3 (10-9 M) desde el primer día de cultivo.
Los medios se cambiaron por medios recién preparados que contenían
una mezcla de muestras y factores de diferenciación cada 2 ó 3
días.
TRAP se usó como marcador para medir los
osteoclastos en consideración de sus características, que muestran
una reacción positiva a la solución de tinción TRAP. La solución de
tinción TRAP se preparó de manera que se disolvieron 5 mg del
sustrato naftol AS-MS fosfato (sigma
N-4975) y 25 mg de agente colorante (sal de rojo
violeta rápido LB) en N,N-dimetilformamida
(aproximadamente 0,5 ml) y con la adición de solución tampón NaHCO3
0,1N (50 ml) que contenía 50 mM de ácido tartárico, la mezcla de
reacción se conservó en el refrigerador antes de su uso.
Después de 7 días de cultivo, el medio se retiró
de los pocillos y, a continuación, las células se lavaron una vez
con solución PBS y se fijaron con PBS que contenía formalina al 10%
durante 2 a 5 minutos. Las células también se fijaron en una
solución mezcla de etanol y acetona (1/1) durante aproximadamente 1
min y se secaron. Las células se trataron adicionalmente con
solución de tinción TRAP durante 15 minutos y se lavaron con PBS
para determinar los resultados experimentales con el grado de
tinción de las células en un examen al microscópico.
Los recuentos de osteoclastos solo con más de
tres núcleos que mostraban la reacción TRAP positiva se calcularon
mediante examen al microscopio y cada prueba se confirmó tres veces
para obtener datos más fiables.
Como se muestra en la tabla 1 a continuación, el
efecto inhibidor de cada grupo experimental sobre la diferenciación
de osteoclastos frente al control se expresó mediante el valor del
porcentaje de inhibición y la concentración que inhibe el 50% de la
diferenciación de los osteoclastos se calculó con IC50.
El efecto antiosteoporótico de cada sustancia de
prueba se comparó con los controles, como CGS-25019C
y HS-1141 (patente de EE.UU. nº 6150390 y solicitud
de patente coreana nº 98-3138), un fármaco
antiosteoporótico convencional perteneciente al mismo grupo que
CGS-25019C, que muestra acción antagonista con
respecto al receptor de LTB-4.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la tabla 1, los resultados
experimentales indican que el efecto inhibidor tanto de DW1350 como
de DW1352 frente a la proliferación y diferenciación de osteoclastos
era significativamente mejor que el de HS-1141 y
CGS-25019C. Puede comprobarse que estas sustancias
de prueba, que afectan a la diferenciación de los osteoclastos a
concentración baja, son eficaces para la prevención y tratamiento de
la osteoporosis.
Ejemplo
2
Este ensayo se diseñó para evaluar las
influencias de cada sustancia de ensayo en términos de fusión de
osteoclastos durante el proceso de diferenciación, en el que los
osteoclastos prefusión inmaduros (OCp; estructura de los
osteoclastos con más de un núcleo) se transformaban en osteoclastos
maduros multinucleados (OCL) mediante la fusión célula a célula
(Gregg Wesolowski y col. Experimental Cell Research 219,
679-686, 1995).
Los osteoclastos prefusión pueden obtenerse
mediante cultivo simultáneo de células de médula ósea y
osteoblastos, como se preparó en el Ejemplo 1. La mezcla de ambas
células, osteoblastos (aproximadamente 5 x 10^{5} células/placa)
y células de la médula ósea (aproximadamente 1 x 10^{7}
células/placa) se cocultivó en una placa de cultivo de 100 mm. Se
añadieron a los medios varios factores de diferenciación, como
dexametasona (10^{-6} M) y vitamina D_{3} (10^{-9} M)
desde el primer día de cultivo. El medio se cambió por medio recién
preparado que contenía factores de diferenciación cada 2 días.
Puesto que se formaron un gran número de
osteoclastos prefusión que tenían uno o más núcleos en el proceso
de fusión durante los 4 días de cultivo conjunto, las células se
separaron del cultivo simultáneo después de 4 días. Se eliminó el
medio de las células y con la adición de solución de colagenasa al
0,2% (4 ml), las células se incubaron a 37ºC durante 20 minutos
para separar las células pegadas. Puesto que la mayoría de las
células separadas eran osteoblastos, todos los osteoblastos se
lavaron dos o tres veces con solución de PBS para su completa
separación.
Después, el resto de los osteoclastos prefusión
se separaron mediante reacción durante 20 minutos con la adición de
equistatina que contenía BSA al 10%, las células se recogieron
mediante centrifugación.
Las sustancias de prueba diluidas a cada
concentración se diluyeron a la concentración deseada en medio
\alpha-MEM (adición de SFT al 10%) para cargarlas
posteriormente en una microplaca de 96 pocillos en una dosis de 100
\mul por pocillo. Los monocitos osteoclásticos, separados según el
nº 1 anterior, se colocaron en placas de 96 pocillos a dosis de 5 x
10^{3} células/\mul por pocillo y se cultivaron a 37ºC durante
24 horas dando lugar, de este modo, a la fusión de osteoclastos con
éxito. En el caso de controles sin muestra y positivos, se
realizaron experimentos de la misma forma descrita anteriormente. El
control positivo utilizado para este experimento incluye
4-{4-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]butoxi}-benzamidina
(denominado a partir de ahora en este documento "DW1351") y
N-hidroxi-4-{4-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4
il)fenoxi]butoxi}-benzamidina (denominado a partir de
ahora en este documento "DW1349") que tiene una estructura
química similar a HS-1141,
CGS-25019C, DW1350 y DW1352.
El medio se eliminó de las células y, a
continuación, las células se lavaron una vez con PBS y se fijaron
con una solución de PBS que contenía formalina al 10% durante
aproximadamente 5 minutos. Las células se fijaron una vez más en
una solución mezcla de etanol y acetona (1/1) durante
aproximadamente 5 min y se secaron. Las células se trataron
adicionalmente con solución de tinción TRAP durante 15 minutos y se
lavaron con agua para su observación al microscopio. Se realizaron
los recuentos de osteoclastos TRAP positivos, que se diferenciaron
de monocito a células multinucleadas (osteoclastos que tienen más de
10 núcleos) mediante el proceso de fusión.
En la tabla 2 a continuación se muestran las
diferencias de los recuentos celulares determinados frente al
control como % de la concentración inhibidora.
Como se muestra en la tabla 2, los resultados
experimentales muestran que tanto DW1350 como DW1352 ejercían los
efectos inhibidores significativos frente a la fusión de
osteoclastos (IC_{50}: 0,81 y 0,74 \muM, respectivamente). Más
específicamente, los efectos inhibidores de DW1350 y DW1352 frente a
la fusión de osteoclastos hacen posible prevenir la formación de
osteoclastos maduros que dará lugar a la inhibición significativa de
la absorción ósea dependiente de osteoclastos. El control
CGS-25019c mostró un pequeño efecto inhibidor frente
a la fusión de osteoclastos, independientemente de las
concentraciones del fármaco. El efecto inhibidor de
HS-1141 frente a la fusión de osteoclastos era menor
que el de DW1350 y DW1352, aunque este último era dependiente de
las concentraciones del fármaco. En el caso de DW1349 y DW1352, que
tienen una estructura extremadamente similar a DW1350 y DW13523,
sus efectos inhibidores frente a la fusión de osteoclastos eran
significativamente menores a los de DW1350 y DW1352, aunque el
último dependía de las concentraciones del fármaco, como en el caso
de HS-1141.
Por tanto, se prevé que entre los derivados
4-[(4-tiazolil)fenoxi]alcoxi-benzamidina,
tanto DW1350 como DW1352 puedan desarrollarse como fármacos
antiosteoporóticos inhibiendo de forma eficaz la formación de
osteoclastos maduros en base al mecanismo inhibidor de la fusión de
osteoclastos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El osteoclasto maduro (OCL) está implicado
principalmente en la eliminación mineral mediante resorción ósea.
Este experimento se diseña para medir los efectos inhibidores de
cada sustancia de ensayo sobre la resorción ósea del osteoclasto
usando un fragmento de marfil (Eijiro Jimi y col. Endocrinology 137,
págs. 2.187-2.190, 1996).
\vskip1.000000\baselineskip
El sistema de cultivo simultáneo de células de
médula ósea y osteoblastos se realizó usando una placa de cultivo
que contenía gel de colágeno (matriz celular de tipo
I-A). Se mezclaron colágeno, medio
\alpha-MEM concentrado 5 veces y solución tampón
NaOH 0,05M (NaHCO3 al 2,2%, pH 7,4) en una proporción 7:2:1 a baja
temperatura y, a continuación, se conservó a baja temperatura.
Después se añadieron 4 ml de la solución mezclada a una placa de
cultivo de 100 mm, se aplicó de forma regular y se dejó a 37ºC
durante 5 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando medio \alpha-MEM, la
mezcla de células de médula ósea (aproximadamente 1 x 107
células/placa) y osteoblastos (aproximadamente 5 x 105
células/placa), separados a partir del ejemplo 1, se colocó en una
placa de 100 mm que contenía gel de colágeno. Los cultivos
simultáneos se realizaron en presencia de factores de
diferenciación, como vitamina D (10-9 M) y
dexametasona (10-6 M). Como se describe
anteriormente, se obtuvo un gran número de osteoclastos
multinucleados maduros con la capacidad de resorción ósea mediante
el cultivo simultáneo durante 7 días. Se eliminó el medio de las
células y, con la adición de una solución de colagenasa al 0,2%, las
células despegadas se separaron por incubación durante 20 minutos.
Las células se recogieron mediante centrifugación. Los osteoclastos
recogidos sin procesar se diluyeron de nuevo en medio
\alpha-MEM hasta tener las células a 5.000
células/
100 \mul.
100 \mul.
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de tinción de hematoxilina se
preparó de modo que la hematoxilina preparada (1 g) se disolvió en
500 ml de agua destilada y con la adición de 500 ml de agua
destilada y yoduro sódico (0,2 g), la mezcla de reacción se agitó
durante 15 minutos. Posteriormente, se añadió a la mezcla de
reacción aluminio y amonio sulfato dodecahidrato (50 g) y 7,5 ml de
ácido acético y se filtró.
\vskip1.000000\baselineskip
Después, los fragmentos de marfil se cortaron
con un grosor de 1 mm, se esterilizaron, cada fragmento se colocó
en una placa de 96 pocillos y, a continuación, se añadieron 100
\mul de medio \alpha-MEM (SFT al 10%). Para
determinar su efecto inhibidor contra la formación de caveolas de
osteoclastos, cada sustancia de prueba se añadió en una cantidad
máxima de 3 \mul por concentración. Con la adición de las
sustancias de prueba, se añadieron posteriormente 100 \mul de
solución de osteoclastos, se mezclaron vigorosamente y se cultivaron
usando un incubador de CO_{2} al 5% a 37ºC durante 24 horas. Para
observar las caveolas formadas en los fragmentos de marfil, la
porción de crecimiento de osteoclastos se colocó hacia arriba y se
puso sobre un papel de cocina después de retirar los fragmentos de
la placa de 96 pocillos. Con la separación de las células del
marfil, se añadieron 10 \mul de solución de hematoxilina sobre el
marfil para realizar la tinción durante aproximadamente 5 minutos.
La superficie de los fragmentos de marfil se frotó con un
bastoncillo de algodón suave para eliminar por completo la solución
de colorante.
En la tabla 3 siguiente se muestra el número de
caveolas en los fragmentos de marfil frente al control como
porcentaje de inhibición a diversas concentraciones mediante examen
microscópico.
Como se muestra en la tabla 3, los resultados
experimentales muestran que tanto DW1350 como DW1352 ejercían el
efecto inhibidor significativo frente a la resorción ósea de los
osteoclastos. También se mostró que DW1350 y DW1352 presentaban
valores de IC_{50} de 0,075 \muM y 0,131 \muM,
respectivamente, efecto inhibidor de 3 a 6 veces superior que
HS-1141. En el caso del control positivo
CGS-25019c, este presentaba un efecto inhibidor
bajo frente a la resorción ósea osteoclástica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Este experimento se diseña para evaluar la
diferenciación y actividad de los osteoblastos a través de la
actividad ALP, que está relacionad de cerca con la formación ósea
osteoblástica (Y. Wada y col., Bone, 22, 479-485,
1998).
Las células MC3T3-E1 (3.000
células/pocillo) derivadas de osteoblastos se colocaron en una placa
de 96 pocillos y después de 24 horas de cultivo, los medios se
cambiaron por medio recién preparado que contenía diversos factores
de diferenciación, como ácido ascórbico (100 \mug/ml) y ácido
\beta-glicerofosfato (5 mM). El medio también se
trató con las sustancias de prueba y el medio, que contenía factores
de diferenciación y muestra, se cambió por medio recién preparado
cada 3 días.
El cultivo se dio por terminado después de dos
semanas para determinar la actividad ALP. Con la eliminación del
sobrenadante, se añadió Tritón X-100 al 0,5% para la
lisis de las células. Se añadieron 100 \mul de
p-nitrofenilfosfato (1,21 mM) a 50 \mul de la
mezcla anterior. La mezcla se incubó a 37ºC durante 30 minutos y la
reacción se terminó con la adición de hidróxido sódico 0,2 M (50
\mul). La curva patrón estaba indicada a una absorbancia de 405
nm usando p-nitrofenol como material patrón y, a
continuación, se determinó la absorbancia de las sustancias de
prueba, cuando reaccionaban, para observar la producción de la
cantidad de p-nitrofenol.
Como se muestra en la tabla 4 a continuación,
las unidades de actividad ALP se determinaron como la cantidad de
p-nitrofenol (nM) producido por tiempo (por minuto u
hora)/1 \mug de proteína después de medir las cantidades de
proteína contenidas en la mezcla de reacción de cada sustancia de
prueba.
Como se muestra en la tabla 4, los resultados
experimentales muestran que DW1350 ejercía la mayor actividad ALP
entre todas las sustancias de prueba. También se encontró que las
actividades ALP de DW1352 eran superiores a las de los controles
HS-1141 y CGS-25019C. Este
experimento ha indicado que tanto DW1350 como DW1352 son eficaces
para estimular la actividad osteoblástica afectando a la
diferenciación y formación de los osteoblastos. Por tanto, DW1350 y
DW1352 son fármacos bastante útiles para la prevención y tratamiento
de la osteoporosis, ya que pueden suprimir la función
osteoclástica, al tiempo que estimula la actividad
osteoblástica.
Los ejemplos mencionados anteriormente han
mostrado que tanto DW1350 como DW1352, antagonistas del receptor de
LTB-4, ejercen el mejor efector inhibidor frente a
los osteoclastos en términos de diferenciación, formación, fusión y
absorción ósea.
Puede comprobarse que ambos fármacos son
eficaces para la prevención y tratamiento de la osteoporosis, ya
que pueden suprimir la función osteoclástica potenciando la
estimulación de la actividad osteoblástica, en comparación con
DW1349 y DW1351 con similitud estructural, así como con
HS-1141 y CGS-25019C.
Por tanto, se prevé que el compuesto de la
presente invención puede proporcionar la base de nuevos tratamientos
para la osteoporosis que tienen como objetivo suprimir la resorción
ósea osteoclástica y estimular la formación ósea osteoblástica,
incluso el tratamiento de las enfermedades relacionadas con
LTB-4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al
respecto.
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Bone, 1998, vol. 22, 479-485
[0048]
Claims (10)
1. Uso de un compuesto de la fórmula 1
siguiente,
donde R es un átomo de hidrógeno y
un grupo hidroxilo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en una
cantidad eficaz para la preparación de un medicamento para prevenir
o tratar la
osteoporosis.
2. El uso del compuesto según la reivindicación
1, en el que el compuesto es
N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El uso del compuesto según la reivindicación
1, en el que el compuesto es
4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. El uso del compuesto según la reivindicación
2, en el que el compuesto es metanosulfonato de
N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.
5. El uso del compuesto según la reivindicación
3, en el que el compuesto es clorhidrato de
4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.
6. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula 1 siguiente,
donde R es un átomo de hidrógeno,
un grupo hidroxilo o sus sales farmacéuticamente aceptables, en una
cantidad eficaz y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su
uso en la prevención o tratamiento de la
osteoporosis.
7. La composición farmacéutica para el uso
según la reivindicación 6, en el que el compuesto es
N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. La composición farmacéutica para el uso
según la reivindicación 6, en el que el compuesto es
4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. La composición farmacéutica para el uso
según la reivindicación 7, en el que el compuesto es metanosulfonato
de
N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.
10. La composición farmacéutica para el uso
según la reivindicación 8, en el que el compuesto es clorhidrato de
4-{5-[4-(5-isopropil2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.
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