ES2342501T3 - Peptidos con actividad antiproliferante. - Google Patents
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Abstract
Péptido de 30 aminoácidos como máximo que comprende al menos una secuencia peptídica seleccionada entre la secuencia SEQ. ID. nº 1, SEQ. ID. nº 2 o SEQ. ID. nº 3.
Description
Péptidos con actividad antiproliferante.
La presente invención tiene por objeto
polipéptidos y péptidos con actividad antiproliferante o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, así como su utilización para la
prevención o el tratamiento del cáncer.
Existen numerosos tipos de cánceres. Entre los
que, se puede citar en particular el neuroblastoma.
El neuroblastoma es un cáncer relativamente raro
del sistema nervioso simpático que afecta principalmente a los
niños. El neuroblastoma es el tumor maligno más frecuente en los
niños, que se desarrolla a partir de las células madre de la cresta
neural antes de colonizar la médulo-suprarrenal y
los ganglios simpáticos. El neuroblastoma se encuentra
habitualmente en los recién nacidos y en los niños. Alrededor del
96% de los casos de neuroblastomas aparecen antes de la edad de 10
años. La enfermedad aparece generalmente en la glándula medular
suprarrenal o en otros sitios del tejido nervioso simpático, siendo
el sitio más frecuente en el abdomen alrededor de la glándula
suprarrenal. Se puede también encontrar neuroblastomas en el pecho,
el cuello o la pelvis. Los pacientes afectados por un cáncer de
tipo neuroblastoma tienen grandes probabilidades de hacerse
detectar. Los síntomas frecuentes de los neuroblastomas son una
presión provocada por el tumor o un dolor óseo. Los neuroblastomas
pueden también comprimir la médula espinal provocando una parálisis.
Se puede también constatar casos de fiebres, de anemia o de presión
sanguínea
elevada.
elevada.
El tratamiento del neuroblastoma se basa en un
enfoque multidisciplinar que asocia esencialmente la cirugía, la
radioterapia y la quimioterapia. Entre los tratamientos conocidos
hasta hoy, se pueden citar los tratamientos que utilizan la
ciclofosfamida, la doxorrubicina, el etopósido, las sales de platino
o la vincristina.
Entre los cánceres, se puede asimismo citar las
leucemias.
La leucemia designa un conjunto de cánceres que
afectan a la sangre. El adulto medio posee alrededor de cinco
litros de sangre, cuya función es la de proporcionar los elementos
nutritivos, la oxigenación y la evacuación de los residuos. La
sangre se compone de glóbulos rojos, de glóbulos blancos, de
plaquetas y de plasma. Los glóbulos blancos ayudan a combatir la
infección. Las plaquetas de sangre forman coágulos que impiden la
pérdida de sangre en el curso de heridas y hemorragias.
Aproximadamente el 55% de la sangre está constituida por plasma, un
líquido de color paja claro que contiene las células de sangre y las
plaquetas, y transporta la alimentación que proviene de la
digestión y las hormonas que provienen de las glándulas en el
organismo. Como se indica, los glóbulos blancos son responsables de
un mecanismo de defensa. Hay dos tipos principales de glóbulos
blancos, los linfocitos y los monocitos. Hay dos tipos de
linfocitos, los linfocitos B, implicados en la producción de
anticuerpos, y los linfocitos T. Los linfocitos T se dividen todavía
en 3 grupos: los linfocitos T inflamatorios, que captan macrófagos
y neutrófilos en el lugar de la infección o de cualquier otro tejido
dañado; los linfocitos citotóxicos T, que destruyen los virus que
han infectado las células; y los linfocitos T colaboradores, que
aumentan la producción de anticuerpos por los linfocitos B. La
leucemia linfoblástica aguda es la leucemia la más frecuente en los
niños. Es un cáncer de glóbulos blancos, específicamente de
linfocitos. Las células cancerosas de leucemia son células de
sangre que no funcionan ya normalmente. Por consiguiente, los
glóbulos blancos no pueden ayudar al cuerpo a combatir infecciones.
Por esta razón, los niños que presentan una leucemia linfoblástica
aguda tienen frecuentemente infecciones y fiebres. Según el número
de células anormales y según su localización, los pacientes que
presentan una leucemia pueden presentar un determinado número de
síntomas. Los niños que presentan una leucemia linfoblástica aguda
tienen frecuentemente pocas cantidades de glóbulos rojos y de
plaquetas sanas. En consecuencia, no hay bastantes glóbulos rojos
para transportar el oxígeno a los órganos, lo que se traduce en una
anemia, pudiendo los pacientes parecer pálidos con una sensación de
debilidad y de fatiga. Cuando no hay suficientes plaquetas, los
pacientes sangran y se hieren fácilmente. Determinados síntomas
frecuentes de la leucemia linfoblástica aguda incluyen: fiebre;
fatiga; infecciones frecuentes; palidez; flujo de sangre fácil o
contusión; manchas rojas minúsculas (llamadas petechiae) bajo la
piel; y/o dolor de huesos o de articulaciones.
Los tratamientos conocidos hasta hoy de
leucemias son entre otros los tratamientos que utilizan
Ara-C, Idarrubicina, Daunorrubicina, Melfalán o
Busulfán.
Entre los cánceres, se pueden citar asimismo los
cánceres de próstata.
El cáncer de próstata es un cáncer frecuente
relativo exclusivamente al hombre. La próstata forma parte del
sistema reproductor masculino. Una próstata sana es del tamaño de
una castaña. La próstata es un órgano situado inmediatamente bajo
la vejiga, detrás de la sínfisis isquio-púbica y
delante del recto. Circunda en 3 a 4 cm la uretra, canal evacuador
de la orina. La próstata es una glándula que produce parte del
líquido seminal. Una próstata alargada oprimirá la uretra
planteando problemas urinarios ralentizando o deteniendo la
evacuación de la orina del receptáculo elástico al pene. Más del
70% de todos los cánceres de la próstata son diagnosticados en los
hombres generalmente con más de 65 años de edad. Aunque la etiología
del cáncer de próstata sea desconocida, los factores de riesgo
incluyen el medio, la genética y los antecedentes familiares. El
índice de mortalidad para el cáncer de próstata es al menos 2 veces
más elevado en los hombres afro-americanos que en
los hombres caucasianos. Debido al riesgo adicional, se recomienda
un diagnóstico más precoz del cáncer de próstata para los hombres
afroamericanos. Según la sociedad americana del Cáncer, los hombres
de 50 años de edad y más, y los de más de 45 años que están en los
grupos de alto riesgo, tales como los hombres afroamericanos y los
hombres con antecedentes familiares de cáncer de próstata, deberían
hacerse un análisis de sangre con detección del antígeno específico
de la próstata (PSA) y un examen rectal cada año. Los síntomas del
cáncer de próstata incluyen generalmente: problemas urinarios; una
incapacidad de orinar, o una dificultad para comenzar o detener el
flujo de orina; la necesidad de orinar frecuentemente,
particularmente por la noche; la evacuación floja o interrumpida de
la orina; un dolor o ardor durante la micción; una dificultad para
conseguir la erección; la presencia de sangre en la orina o en el
semen; y dolores frecuentes en la parte baja de la espalda, las
caderas o los muslos.
Los tratamientos conocidos hasta hoy para tratar
el cáncer de próstata son entre otros la utilización de un péptido,
la triptorelina, que es un análogo de la LHRH (del inglés,
Luteinizing Hormone Releasing Hormone, luliberina), utilizado
mientras que el crecimiento de las células tumorales está bajo
control hormonal androgénico. Muy frecuentemente, después de un
largo periodo de tratamiento con análogos de la LHRH, las células
tumorales pierden su sensibilidad al control hormonal y se vuelven
entonces hormono-resistentes.
La quimioterapia se utiliza con preferencia en
el cáncer de próstata cuando éste ha evolucionado con una extensión
extraprostática y que no responde ya al tratamiento hormonal.
Comprende la utilización de productos o de mezclas de productos
como docetaxel, paclitaxel, estramustina/docetaxel,
estramustina/etopósido, estramustina/vinblastina y
estramustina/paclitaxel.
El tratamiento de los cánceres, tales como por
ejemplo el neuroblastoma, la leucemia, el cáncer de próstata, el
cáncer de mama, el melanoma o el cáncer colorrectal, puede ser local
o generalizado. Los tratamientos locales, tales como la cirugía y
la radiación, afectan a las células cancerosas del tumor y al sector
próximo a éstas. Los tratamientos generalizados, tales como la
quimioterapia, la terapia hormonal y la terapia biológica, son
transportados por la circulación sanguínea, alcanzando las células
cancerosas en todo el cuerpo, pero igualmente a las células sanas
provocando muchos efectos indeseables.
El documento WO 98/23741 divulga polipéptidos
que corresponden a una forma mutada de la proteína
LAG-3 para el tratamiento de cánceres.
A fin de responder a la exigencias de los
industriales, ha sido necesario encontrar nuevos tratamientos del
cáncer y en particular otros compuestos con actividad
anticancerosa.
También el problema que se propone resolver la
invención es el de proporcionar nuevos compuestos que tienen
actividad anticancerosa.
De manera inesperada, los inventores han puesto
de manifiesto que péptidos de la secuencia SEQ. ID. nº 1, la SEQ.
ID. nº 2 o la SEQ. ID. nº 3 poseen actividad antiproliferante.
En este punto la presente invención propone un
polipéptido de como máximo 30 aminoácidos que comprende al menos
una secuencia peptídica seleccionada entre la secuencia SEQ. ID. nº
1, la SEQ. ID. nº 2 o la SEQ. ID. nº 3.
La invención propone también como medicamento,
el péptido de la secuencia SEQ. ID. nº 1, la SEQ. ID. nº 2 o la
SEQ. ID. nº 3, así como el polipéptido descrito anteriormente.
La invención se refiere asimismo a composiciones
farmacéuticas que comprenden el polipéptido o el péptido según la
invención.
En fin, la invención tiene asimismo por objeto
la utilización de polipéptidos, péptidos y compuestos según la
invención para tratar o prevenir los cánceres de colon, de recto, de
mama, de pulmón, de páncreas, de testículos, de riñón, de útero, de
ovario, de próstata, de piel, de huesos, de la médula espinal así
como los sarcomas, los carcinomas, los fibroadenomas, los
neuroblastomas, las leucemias, los linfomas, los melanomas.
La invención se refiere asimismo a anticuerpos
dirigidos contra los péptidos o los compuestos tales como los
definidos anteriormente, o contra un péptido caracterizado porque
los restos arginina de las secuencias SEQ. ID. nº1, SEQ. ID. nº 2 o
SEQ ID nº 3 están, en su totalidad o en parte, suprimidos,
modificados o remplazados por otros aminoácidos.
La invención ofrece ventajas determinantes, en
particular los polipéptidos, péptidos o los compuestos según la
invención que son muy específicos para las células diana, lo que
disminuye los efectos secundarios.
Ventajosamente los polipéptidos, los péptidos o
los compuestos según la invención o sus sales presentan una
solubilidad aumentada en los medios biológicos, en particular en los
medios acuosos.
La invención tiene la ventaja de poder
realizarse en cualquier industria, principalmente en la industria
farmacéutica, veterinaria o cosmética.
De la lectura de la descripción y de los
ejemplos siguientes, que se ofrecen de manera meramente ilustrativa
y no limitativa, se deducirán con claridad otras ventajas y
características de la invención.
Por el término cáncer, se entiende en el sentido
de la invención cualquier tipo de cáncer, es decir invasor, no
invasor, infiltrante, hormonal, no hormonal, localizado o
metastásico.
Por el término péptido, se entiende en el
sentido de la invención una secuencia en aminoácidos consistente en
como máximo 30 restos de aminoácidos. Estos aminoácidos forman o no
una secuencia continua, lineal o no, ramificada o no. Un péptido
según la invención puede comprender asimismo péptidos variantes
tales como los definidos a continuación.
La invención tiene por objeto un péptido de como
máximo 30 aminoácidos que comprende al menos una secuencia
peptídica seleccionada entre la secuencia SEQ. ID. nº 1, SEQ. ID. nº
2 o SEQ. ID. nº 3.
La invención tiene por objeto asimismo un
péptido de como máximo 25 aminoácidos que comprende al menos una
secuencia peptídica seleccionada entre la secuencia SEQ. ID. nº 2 o
la SEQ. ID. nº 3.
Más particularmente, el péptido según la
invención es un péptido de como máximo 18 aminoácidos que comprende
al menos una secuencia peptídica SEQ. ID. nº 2 o SEQ. ID. nº 3.
Aún más particularmente, el péptido según la
invención es un péptido de como máximo 10 aminoácidos que comprende
al menos la secuencia peptídica SEQ. ID. nº3.
La invención tiene asimismo por objeto un
péptido de secuencia SEQ. ID. nº 1 reproducida a continuación:
- Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene asimismo por objeto un
péptido de secuencia SEQ. ID. nº 2 reproducida a continuación:
- Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene asimismo por objeto un
péptido de secuencia SEQ. ID. nº 3 reproducida a continuación:
- Val Gln Leu Asp Glu Arg.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una variante de la invención, el
polipéptido, el péptido o el compuesto según la invención puede
representar modificaciones.
Según una forma de realización específica de la
invención, el polipéptido o el péptido según la invención presenta
restos arginina de las secuencias SEQ. ID. nº 1, SEQ. ID. nº 2 o
SEQ. ID. nº 3 que están, en su totalidad o en parte, suprimidos,
modificados o remplazados por otros aminoácidos. Determinados
péptidos según la invención contienen sustituciones conservadoras
de arginina. Una sustitución conservadora es una sustitución en la
que un aminoácido se sustituye por otra aminoácido que tiene las
mismas propiedades, como las determinadas por el experto en la
materia que no espera ningún cambio en la estructura secundaria, así
como en la naturaleza hidropática del polipéptido o péptido. Las
sustituciones de aminoácido pueden generalmente realizarse basándose
en la similitud de polaridad, de carga, de solubilidad, de
hidrofobia, de hidrofilia y/o de la naturaleza anfipática de los
restos. Aminoácidos con carga positiva incluyen la lisina y la
arginina. Otros grupos de aminoácidos que pueden presentar des
cambios conservadores son principalmente los siguientes:
Un péptido según la invención puede asimismo, o
alternativamente, contener cambios no conservadores.
La presente invención incluye asimismo
polipéptidos o péptidos con o sin motivos de glucosilación. Por
ejemplo, el polipéptido o el péptido según la invención puede estar
glucosilado o comprender restos de glucosilación como los acetilos.
En este caso grupos acetilo se injertan en la cadena peptídica.
La presente invención incluye asimismo
polipéptidos o péptidos que llevan una o varias mutaciones de sitio
de escisión por las proteasas permitiendo una resistencia a las
proteasas y por consiguiente un aumento de estabilidad en la
circulación.
El polipéptido o el péptido según la invención
puede asimismo comprender una función amida en uno de sus extremos
o en sus dos extremos.
Preferentemente, la invención tiene por objeto
un compuesto de fórmula o un péptido amidado de secuencia SEQ. ID.
nº 1 reproducido a continuación:
- NH_{2} -Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gin Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg- CO -NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, la invención tiene por objeto
un compuesto de fórmula o un péptido amidado de secuencia SEQ. ID.
nº 2 reproducido a continuación:
- NH_{2} -Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg - CO - NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, la invención tiene por objeto
un compuesto de fórmula o un péptido amidado de secuencia SEQ. ID.
nº 3 reproducido a continuación:
- NH_{2} -Val Gln Leu Asp Glu Arg- CO -NH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las modificaciones y variantes descritas
anteriormente para el polipéptido o el péptido según la invención
son asimismo válidas para el compuesto según la invención.
Preferentemente el polipéptido, el péptido o el
compuesto según la invención es lineal, pero es posible que se
presente en forma circular o helicoidal.
El polipéptido, el péptido o el compuesto según
la invención puede comprender aminoácidos levógiros (L) o
dextrógiros (D) o ambos.
Preferentemente, el polipéptido, el péptido o el
compuesto según la invención comprende aminoácidos levógiros.
La invención tiene asimismo por objeto el
péptido de secuencia SEQ. ID. nº 1, SEQ. ID. nº 2 o SEQ. ID. nº 3
para su utilización como medicamento.
La invención tiene asimismo por objeto el
polipéptido según la invención descrito anteriormente para su
utilización como medicamento.
La invención tiene asimismo por objeto el
compuesto según la invención descrito anteriormente para su
utilización como medicamento.
Según determinados aspectos de la invención, los
polipéptidos, péptidos, compuestos, anticuerpos según la invención
pueden ser incorporados en composiciones farmacéuticas. Las
composiciones farmacéuticas comprenden uno o varios de estos
productos y uno o unos excipientes (transportadores)
farmacéuticamente aceptables.
Además la invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden al menos un polipéptido, un péptido o
un compuesto según la invención.
La invención se refiere también a anticuerpos
dirigidos contra los polipéptidos, los péptidos o los compuestos
según la invención. Puede tratarse de sueros que contienen
anticuerpos, siendo estos sueros policlonales o monoclonales. Según
una variante de la invención puede tratarse de un fragmento de un
anticuerpo, comprendiendo este fragmento el sitio del enlace del
antígeno que fija específicamente el polipéptido, el péptido o el
compuesto tal como el descrito anteriormente, y en particular un
anticuerpo monoclonal, o un fragmento de éste, que fija
específicamente el péptido de secuencia SEQ. ID. nº 1, nº 2 o nº
3.
Los anticuerpos pueden prepararse por cualquier
técnica disponible por el experto en la materia (véase. Harlow y
Lane, Antibodies. A laboratory Manual, Cold Spring Harbor
Laboratory, 1988). En general, los anticuerpos pueden ser
producidos por técnicas de cultivo celular incluyendo la generación
de anticuerpos monoclonales o mediante transfecciones de genes de
anticuerpos en células hospedadoras de bacterias o de mamíferos a
fin de producir anticuerpos recombinantes.
Entre otras técnicas, se preferirá emplear las
descritas a continuación. Un inmunogén que contiene el polipéptido,
el péptido o el compuesto según la invención se inyecta en un grupo
de mamíferos (por ejemplo ratones, ratas, conejos, carneros o
cabras). En esta etapa, los polipéptidos, los péptidos o los
compuestos de la presente invención pueden servir de inmunogenes
sin modificación.
Alternativamente, puede inducirse una respuesta
inmunitaria superior si el polipéptido, el péptido o el compuesto
está junto a una proteína de transporte como la albúmina de suero
bovino o la hemocianina de lapa.
El inmunogén está inyectado en el animal
hospedador, preferentemente según un esquema predeterminado, y a
los animales se les extrae sangre periódicamente. Los anticuerpos
policlonales específicos del polipéptido, del péptido o del
compuesto según la invención pueden así purificarse a partir de
dichos antisueros, por ejemplo por cromatografía de afinidad
utilizando el polipéptido o el péptido acoplado a un soporte sólido
adecuado.
Según otro aspecto de la presente invención, los
polipéptidos, los péptidos o los compuestos así como sus variantes
según la invención, pueden utilizarse en el tratamiento de las
enfermedades proliferantes.
Así los polipéptidos, los péptidos o los
compuestos, así como sus variantes según la invención, pueden
utilizarse en el tratamiento de células cancerosas, precancerosas
así como de cánceres. En particular, los polipéptidos, los péptidos
o los compuestos pueden utilizarse para inhibir el crecimiento e
inducir una modulación de la proliferación celular en terapia
anticancerosa, como por ejemplo en tumores específicos de mama o de
próstata.
Dichos polipéptidos, péptidos o compuestos
pueden utilizarse asimismo para la terapia de numerosos carcinomas
incluyendo los melanomas, las formas múltiples de glioblastomas, los
carcinomas de pulmón así como los cánceres colorrectales. Los
agentes que activan la expresión de dichos polipéptidos, péptidos o
compuestos pueden emplearse asimismo en el marco de estas
terapias.
Según estos aspectos de la invención, los
polipéptidos, los péptidos o los compuestos, así como sus variantes
según la invención, se incorporan con preferencia en composiciones
farmacéuticas como las descritas anteriormente.
Los pacientes adecuados para la terapia son
todos los animales de sangre caliente, y con preferencia el ser
humano. Un paciente eligible para una terapia según la invención
puede o no ser diagnosticado como afectado de cáncer. En otras
palabras, las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente
pueden ser utilizadas así para inhibir el desarrollo de un cáncer
en diferentes fases de la enfermedad (para prevenir la aparición de
un cáncer o para tratar a un paciente afectado de cáncer).
De manera específica, la invención tiene por
objeto la utilización del polipéptido, del péptido y del compuesto
descrito anteriormente, así como de sus variantes, para tratar o
prevenir los cánceres de colon, de recto, de mama, de pulmón, de
páncreas, de testículos, de riñón, de útero, de ovario, de próstata,
de piel, de huesos, de la médula espinal así como los sarcomas, los
carcinomas, los fibroadenomas, los neuroblastomas, las leucemias,
los linfomas y los melanomas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se administrarán de manera apropiada para cada cáncer
específico a tratar.
El polipéptido, el péptido o el compuesto según
la invención o su sal puede presentarse en forma sólida, por
ejemplo de polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas duras, liposomas
o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por
ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidina.
El polipéptido, el péptido o el compuesto según
la invención o su sal utilizada según la invención puede presentarse
también en forma líquida, por ejemplo, de soluciones, emulsiones,
suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden
ser, por ejemplo, el agua, disolventes orgánicos tales como el
glicerol o glicoles, lo mismo que sus mezclas, en proporciones
variadas, en agua.
El polipéptido, el péptido o el compuesto según
la invención o su sal utilizada según la invención puede presentarse
también en forma semilíquida, por ejemplo, de geles.
La administración del polipéptido, del péptido o
del compuesto según la invención o de su sal utilizada según la
invención podrá hacerse por vía tópica, general, oral, parenteral,
por inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea,
intraperitoneal, etc. Se puede considerar también una administración
local, a escala de un tumor canceroso o canceroso sospechoso.
La dosis del producto según la presente
invención, prevista para el tratamiento de las enfermedades o
trastornos mencionados anteriormente, varía según el modo de
administración, la edad y el peso corporal del sujeto que se va a
tratar así como del estado de este último, y de las propiedades
farmacológicas y farmacodinámicas de los polipéptidos, de los
péptidos o de los compuestos según la invención.
A modo de indicación, la dosis de administración
prevista para un medicamento según la invención está comprendida
entre 0,1 \mug y 1 g/kg según el tipo de compuesto activo
utilizado.
La figura 1 presenta el efecto de los compuestos
1, 2 y 3 sobre la proliferación de células tumorales de
neuroblastomas humanos SHSY-5Y.
La figura 2 presenta el efecto del compuesto 1
sobre la proliferación de células tumorales de neuroblastomas
humanos SHSY-5Y xenoinjertadas en el ratón
atímico.
La figura 3 presenta la ausencia de toxicidad
del compuesto 1 en el ratón atímico xenoinjertado.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención,
sin limitar su alcance.
\newpage
En los ejemplos a continuación, se designa
por:
- \bullet
- "Compuesto 1" al compuesto de fórmula o un péptido amidado de secuencia SEQ. ID. nº 1 reproducida a continuación:
NH_{2} -Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly
Gly Leu Arg Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu
Arg-CO-NH_{2};
- \bullet
- "Compuesto 2" al compuesto de fórmula o un péptido amidado de secuencia SEQ. ID. nº 2 reproducida a continuación:
NH_{2} -Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg
Val Gln Leu Asp Glu Arg -CO- NH_{2};
- \bullet
- "Compuesto 3" al compuesto de fórmula o un péptido amidado de secuencia SEQ. ID. nº 3 reproducida a continuación:
NH_{2} -Val Gln Leu Asp Glu Arg- CO
-NH_{2}.
La síntesis de los compuestos 1, 2 y 3 se ha
realizado utilizando las técnicas conocidas de síntesis de
péptidos.
La síntesis de los compuestos 1, 2 y 3 se ha
realizado utilizando la química denominada F-moc. La
resina utilizada es la resina rink-amida
suministrada por Applied Biosystems. Los aminoácidos provienen
asimismo del mismo proveedor. El método de activación utilizado es
el método denominado HAUT/DIPEA. La separación de la resina y de
las protecciones laterales se hace gracias al método siguiente: 92%
de TFA, 4% de H_{2}O, 2,5% de EDT y 1,5% de TIS. La purificación
se realiza por cromatografía líquida a alta presión (o HPLC) en fase
inversa, utilizando columnas aquapores C8, 250 X 10 mn, 20
\mum.
Se cultivan células cancerosas de neuroblastoma
humano SHSY-5Y (Código ATCC:
CRL-2266) en medio DMEM (medio de Eagle modificado
por Dulbecco) que contiene 100 U/ml de penicilina y 100 \mug/ml de
sulfato de estreptomicina, enriquecido con suero de ternera fetal
al 10%. Las células se subcultivan 24 h antes de la adición de
concentraciones crecientes de los compuestos 1, 2 y 3
(0,001/0,01/0,1/1/10/100/1000 nM).
Los resultados se reproducen en la figura 1, que
describe el efecto de los compuestos 1, 2 y 3 sobre el porcentaje
del número de células SHSY-5Y.
Los 3 compuestos muestran una fuerte actividad
antiproliferante a la dosis de 1000 nM en las células
SHSY-5Y.
Se cultivan células cancerosas de neuroblastomas
humanos SHSY-5Y (Código ATCC:
CRL-2266) en medio DMEM (medio de Eagle modificado
por Dulbecco) que contiene 100 U/ml de penicilina y 100 \mug/ml de
sulfato de estreptomicina, enriquecido con suero de ternera fetal
al 10%. Las células cultivadas de este modo se xenoinjertan a
continuación por vía subcutánea en el costado de ratones
balb-c atímicos NCr-nu/nu, de 4 a 6
semanas de vida.
Tras un tiempo de latencia de varios días
después del injerto, las células SHSY-5Y proliferan
y forman un tumor de pequeño tamaño (aproximadamente de 70
mm^{3}) palpable bajo el costado del animal.
El compuesto 1, en esta fase de crecimiento del
tumor, se inyecta por vía intraperitoneal a las dosis de 5 y 10
mg/kg.
Los resultados se reproducen en la figura 2 que
describe el efecto del compuesto 1 sobre la cinética de crecimiento
y el volumen tumoral.
El compuesto 1 presenta una actividad
antitumoral en función de la dosis, ligada a su actividad
antiproliferante. En efecto a la dosis de 5 mg/kg, se observa una
ralentización de la cinética de crecimiento del tumor con una
disminución del tamaño del tumor de alrededor del 20% después de 21
días.
Este efecto es más patente cuando el compuesto 1
se administra a la dosis de 10 mg/kg para la que se observa una
ralentización muy clara de la cinética de crecimiento del tumor
asociada a una disminución del tamaño del tumor de alrededor del
50% después de 21 días.
Se cultivan células cancerosas de neuroblastoma
humano SHSY-5Y (Código ATCC:
CRL-2266) en medio DMEM (medio de Eagle modificado
por Dulbecco) que contiene 100 U/ml de penicilina y 100 \mug/ml de
sulfato de estreptomicina, enriquecido con suero de ternera fetal
al 10%. Las células cultivadas de este modo se xenoinjertan a
continuación por vía subcutánea en el costado de ratones
atímicos.
Después de un tiempo de latencia de varios días,
las células SHSY-5Y proliferan y forman un tumor
palpable, de pequeño tamaño (alrededor de 70 mm^{3}).
El compuesto 1, en esta fase de crecimiento del
tumor, se inyecta por vía intraperitoneal a las dosis de 5 y
10 mg/kg.
10 mg/kg.
Los resultados se reproducen en la figura 3 que
describe la evolución del peso de los animales en función del
tiempo, que es un indicador de la toxicidad eventual de los
productos probados en este modelo de ratón atímico.
El compuesto 1 no presenta ningún efecto sobre
el peso de los animales cualquiera que sea la dosis ensayada del
compuesto 1 (5 y 10 mg/kg). Este resultado indica la ausencia de
toxicidad aparente de este producto.
<110> S.C.R.A.S.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> péptidos con actividad
antiproliferante
\vskip0.400000\baselineskip
<130> RS 372
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<170> Patentin version 3.3
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEQ. ID. nº 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEQ. ID. nº 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEQ. ID. nº 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip1cm
Claims (17)
1. Péptido de 30 aminoácidos como máximo que
comprende al menos una secuencia peptídica seleccionada entre la
secuencia SEQ. ID. nº 1, SEQ. ID. nº 2 o SEQ. ID. nº 3.
2. Péptido de secuencia SEQ. ID. nº 1.
3. Péptido de secuencia SEQ. ID. nº2.
4. Péptido de secuencia SEQ. ID. nº3.
5. Péptido según una de las reivindicaciones
anteriores caracterizado porque los restos arginina de las
secuencias SEQ. ID. nº 1, SEQ. ID. nº 2 o SEQ. ID. nº 3, en
totalidad o en parte, se suprimen, modifican o remplazan por otros
aminoácidos.
6. Péptido según una de las reivindicaciones
anteriores caracterizado porque comprende una función amida
en uno de sus extremos.
7. Péptido según una des reivindicaciones
anteriores para su utilización como medicamento.
8. Péptido de secuencia SEQ. ID. nº 1, SEQ. ID.
nº 2 o SEQ. ID. nº 3 para su utilización como medicamento.
9. Compuesto de fórmula siguiente:
- NH_{2} -Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg- CO -NH_{2}.
10. Compuesto de fórmula siguiente:
- NH_{2} -Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg - CO - NH_{2}
11. Compuesto de fórmula siguiente:
- NH_{2} -Val Gln Leu Asp Glu Arg- CO -NH_{2}.
12. Compuesto según una de las reivindicaciones
9 a 11 para utilización como medicamento.
13. Composición farmacéutica que comprende al
menos un péptido o un compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 6 o 9 a 11.
14. Anticuerpos dirigidos contra los péptidos o
los compuestos según una de las reivindicaciones 2 a 4 o 9 a 11, o
contra un péptido caracterizado porque los restos arginina de
las secuencias SEQ. ID. nº1, SEQ. ID. nº 2 o SEQ ID nº 3 están, en
su totalidad o en parte, suprimidos, modificados o remplazados por
otros aminoácidos.
15. Péptido o compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 6 o 9 a 11 para utilización como medicamento
en el tratamiento de enfermedades proliferantes.
16. Péptido o compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 6 o 9 a 11 para su utilización como medicamento
en el tratamiento de células cancerosas, precancerosas así como de
cánceres.
17. Péptido o compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 6 o 9 a 11 para su utilización como medicamento
para tratar o prevenir los cánceres de colon, de recto, de mama,
de pulmón, de páncreas, de testículos, de riñón, de útero, de
ovario, de próstata, de piel, de huesos, de la médula espinal así
como los sarcomas, los carcinomas, los fibroadenomas, los
neuroblastomas, las leucemias, los linfomas, los melanomas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0605193A FR2902101B1 (fr) | 2006-06-12 | 2006-06-12 | Peptides a activite anti-proliferative |
| FR0605193 | 2006-06-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2342501T3 true ES2342501T3 (es) | 2010-07-07 |
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