ES2342793T3 - Derivados de ureas de tropano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de ureas de tropano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Download PDF

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Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: - X representa bien un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, o bien el grupo SO2; - el enlace punteado es un enlace simple o un enlace doble; - R1a,b,c,d y R2a,b, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo alquilo (C1-C5); alcoxi(C1-C5); halogenoalquilo(C1-C5), hidroxi; hidroxialquilo(C1-C5), alcoxi(C1-C5)-alquilo(C1-C5); ciano; un grupo -COOR5; un grupo -NR6R7; un grupo -COOR5-alquilo(C1-C5), un grupo -NR6R7-alquilo(C1-C5), un grupo -CONR6R7, un grupo -CONR6R7-alquilo(C1-C5), un grupo -SO2NR6R7; - (R2a)p o (R2b)r también pueden formar junto con el átomo de carbono al que se unen un grupo C=O; - R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo(C1-C5); alcoxi(C1-C5); alcoxialquilo(C1-C5); hidroxi; hidroxialquilo(C1-C5); halogenoalquilo(C1-C5); ciano; un grupo -COOR5; un grupo -NR6R7; un grupo -COOR5-alquilo(C1-C5), un grupo -NR6R7-alquilo(C1-C5), un grupo -CONR6R7, un grupo -CONR6R7-alquilo(C1-C5); - R4 representa: \circ un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C5); \circ un grupo cicloalquilo (C3-C6); \circ un heterociclo; \circ un grupo arilo mono- o bi-cíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono; \circ un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono; estando el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C1-C5); alcoxi(C1-C5); halogenoalquilo(C1-C5); hidroxi; hidroxialquilo(C1-C5), alcoxi(C1-C5)-alquilo(C1-C5); ciano; fenilo opcionalmente sustituido; bencilo opcionalmente sustituido; -COOR5; -NR6R7; un grupo -COOR5-alquilo(C1-C5), un grupo -NR6R7-alquilo(C1-C5), un grupo -CONR6R7, un grupo -CONR6R7-alquilo(C1-C5), un grupo -SO2NR6R7, un grupo -NR6-COR5; - p y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 1 ó 2; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C5); un grupo cicloalquilo (C3-C6); - R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C5); un grupo cicloalquilo (C3-C6); alquilcarbonilo(C1-C5); hidroximetil-alquilo(C1-C5); alcoximetilo(C1-C5)-alquilo(C1-C5); un grupo arilo; un grupo -SO2-R5 o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un heterociclo opcionalmente sustituido; sus sales, solvatos e hidratos así como sus enantiómeros y diastereoisómeros, incluidas las mezclas racémicas.

Description

Derivados de ureas de tropano, su preparación y su aplicación en terapéutica.
La presente invención se refiere a derivados de urea de tropano, a su preparación y a su aplicación en terapéutica. Los presentes compuestos modulan la actividad de la 11\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa de tipo 1 (11\betaHSD1) y son útiles para el tratamiento de patologías en las que una modulación como ésta es beneficiosa, como en el caso del síndrome metabólico o de la diabetes de tipo 2 no dependiente de insulina.
La 11\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa de tipo 1 (11\betaHSD1) cataliza localmente la conversión de glucocorticoides inactivos (la cortisona en los humanos) en glucocorticoides activos (el cortisol en los humanos) en diferentes tejidos y órganos, principalmente el hígado y el tejido adiposo, pero también en los músculos, los huesos, el páncreas, el endotelio, el tejido ocular y en algunas partes del sistema nervioso central. La 11\betaHSD1 actúa como un regulador de la acción de los glucocorticoides en los tejidos y órganos en los que se expresa (Tomlinson et al., Endocrine Reviews 25(5), 831-866 (2004), Davani et al., J. Biol. Chem. 275, 34841 (2000); Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)).
Las patologías más importantes en las que intervienen los glucocorticoides y la inhibición de la 11 \betaHSD1 se indican a continuación.
A. Obesidad, diabetes de tipo 2 y síndrome metabólico
La función de la 11 \beta HSD1 en la obesidad, la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico (conocido también con el nombre de síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina) donde los síntomas incluyen la obesidad visceral, la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertensión, la diabetes de tipo 2 y la hiperlipidemia (Reaven Ann. Rev. Med. 44, 121 (1993)) está descrita en numerosas publicaciones. En el ser humano, el tratamiento con la carbenoxolona (un inhibidor inespecífico de la 11\betaHSD1) mejora la sensibilidad a la insulina en los pacientes voluntarios delgados y en los pacientes con diabetes tipo 2 [Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 285 (2003)]. Por otra parte, los ratones, en los que se ha silenciado el gen de la 11\betaHSD1, son resistentes a la hiperglucemia inducida por el estrés y la obesidad, muestran una atenuación de la inducción de las enzimas hepáticas de la gluconeogénesis (PEPCK y G6P) y presentan un aumento de la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo [Kotelevstev et al., Proc. Nat Acad. Sci. 94, 14924 (1997); Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001)). Además, los ratones transgénicos en los que el gen de la 11\betaHSD1 se ha sobreexpresado en los tejidos adiposos presentan un fenotipo similar al del síndrome metabólico humano (Masuzaki et al., Science 294, 2166 (2001)). Hay que destacar que el fenotipo observado existe sin un aumento del total de glucocorticoides circulantes, pero es inducido por el aumento específico de glucocorticoides activos en los tejidos adiposos.
Además, recientemente se han descubierto nuevas clases de inhibidores específicos de la 11\betaHSD1:
\bullet
se ha demostrado que los arilsulfonamidotiazoles mejoran la sensibilidad a la insulina y reducen el nivel de glucosa en la sangre de ratones que presentan hiperglucemia (Barf et al., J. Med. Chem. 45, 3813 (2002)). Además, en un estudio reciente, se ha demostrado que este tipo de compuestos reducen la toma de alimentos así como la ganancia de peso en los ratones obesos (Wang et coll. Diabetologia 49, 1333 (2006)).
\bullet
se ha demostrado que los triazoles mejoran el síndrome metabólico y ralentizan la progresión de la ateroesclerosis en los ratones (Hermanowski-Vosatka et al., J. Exp. Med. 202, 517 (2005)).
B. Cognición y demencia
Los problemas cognitivos leves son fenómenos comunes en las personas ancianas y pueden conducir finalmente a la progresión de la demencia. Tanto en el caso de animales como de seres humanos de edad, las diferencias entre individuos para las funciones cognitivas generales se han relacionado con diferencias en la exposición a largo plazo a los glucocorticoides (Lupien et al., Nat. Neurosci. 1, 69, (1998)). Además, se ha propuesto la des-regulación del eje HPA (hipotalamo-hipofisio-suprarrenal)) resultante en la exposición crónica a los glucocorticoides de algunas subzonas del cerebro como contribuyente al declive de las funciones cognitivas (Mc Ewen et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5, 205, 1995). La 11 \betaHSD1 es abundante en el cerebro y se expresa en numerosas subzonas incluyendo el hipotálamo, la corteza frontal y el cerebelo (Sandeep et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Los ratones con insuficiencia en 11 \betaHSD1 están protegidos contra las disfunciones del hipotálamo asociadas a los glucocorticoides que está relacionadas con la vejez (Yau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 4716, (2001)). Además, en los estudios en el ser humano, se ha mostrado que la administración de la carbenoxolona mejora la fluidez verbal y la memoria verbal en las personas ancianas (Yau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 4716 (2001), Sandeep et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Finalmente, la utilización de inhibidores selectivos de la 11\betaHSD1 de tipo triazol ha demostrado que prolongaban la retención
de la memoria en los ratones ancianos (Rocha et al., Abstract 231 ACS meeting, Atlanta, 26-30 de marzo de 2006).
C. Presión intraocular
Los glucocorticoides se pueden utilizar por las vías tópica o sistémica para una gran variedad de patologías de oftalmología clínica. Una complicación particular de estos tratamientos es el glaucoma inducido por la utilización de corticoesteroides. Esta patología se caracteriza por el aumento de la presión intraocular (PIO). En los casos más graves y para las formas no tratadas, la PIO puede conducir a una pérdida parcial del campo de visión y opcionalmente a una pérdida total de la visión. La PIO es el resultado de un desequilibrio entre la producción de humor acuoso y su drenaje. El humor acuoso se produce en las células epiteliales no pigmentadas y el drenaje se realiza a través de las células de la red trabecular. La 11\betaHSD1 se localiza en las células epiteliales no pigmentadas y su función es claramente la amplificación de la actividad de los glucocorticoides en estas células (Stokes et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41, 1629 (2000)). Esta idea se confirma por la observación de que la concentración de cortisol libre es sumamente excedentaria con relación a la cortisona en el humor acuoso (relación 14/1). La actividad funcional de la 11\betaHSD1 se ha evaluado en los ojos estudiando la acción de la carbenoxolona en voluntarios sanos. Después de siete días de tratamiento con la carbenoxolona, se reduce la PIO un 18% (Rauz et al., Invest. Ophtamol. Vis. Sci. 42, 2037 (2001)). Por lo tanto, se predice que la inhibición de la 11\betaHSD1 en los ojos reduce la concentración local de glucocorticoides y la PIO, lo que produce un efecto beneficioso en el tratamiento del glaucoma y de otros trastornos de la visión.
D. Hipertensión
Las sustancias hipertensivas producidas en los adipocitos como la leptina y el angiotensinógeno han sido propuestas como elementos clave en las patologías de la hipertensión relacionadas con la obesidad (Wajchenberg et al., Endocr. Rev. 21, 697 (2000)). La leptina, que se segrega en exceso en los ratones aP2-11\betaHSD1 transgénicos (Masuzaki et al., J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)), puede activar diferentes redes de los sistemas neuronales simpáticos, incluidos los que regulan la tensión arterial (Matsuzawa et al., Acad. Sci. 892, 146 (1999)). Además, el sistema renina-angiotensina (SRA) ha sido identificado como una vía determinante en la variación de la presión arterial. El angiotensinógeno, que se produce en el hígado y en el tejido adiposo, es un sustrato clave para la renina y está en el origen de la activación del SRA. El nivel plasmático de angiotensinógeno está significativamente elevado en los ratones aP2-11\betaHSD1 transgénicos, al igual que los niveles de la angiotensina II y de la aldosterona (Masuzaki et al., J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)); estos elementos conducen a la elevación de la presión arterial. El tratamiento de estos ratones con dosis bajas de un antagonista del receptor de la angiotensina II suprime esta hipertensión (Masuzaki et al., J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)). Estas informaciones ilustran la importancia de la activación local de los glucocorticoides en el tejido adiposo y el hígado, y sugiere que esta hipertensión podría estar causada o exacerbada por la actividad de la 11pHSD1 en estos tejidos. Por lo tanto, se predice que la inhibición de la 11\betaHSD1 y la reducción del nivel de glucocorticoides en el tejido adiposo y/o en el hígado tienen una función beneficiosa para el tratamiento de la hipertensión y de las patologías cardiovasculares asociadas.
E. Osteoporosis
El desarrollo del esqueleto y las funciones óseas están también regulados por la acción de los glucocorticoides. La 11\betaHSD1 está presente en los osteoclastos y los osteoblastos. El tratamiento de voluntarios sanos con la carbenoxolona ha mostrado una disminución de los marcadores de resorción ósea sin cambios en los marcadores de la formación de los huesos (Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000)). Por lo tanto, la inhibición de la 11\betaHSD1 y la reducción del nivel de los glucocorticoides en los huesos se podrían utilizar como un mecanismo de protección en el tratamiento de la osteoporosis.
El documento de patente WO 03106456 describe nuevas moléculas que poseen una actividad inhibidora de la enzima dipeptidil-peptidasa-IV.
El documento de patente WO 2004089896 divulga amidas bi- o tri-cíclicas sustituidas que modulan la actividad de la 11\betaHSD1.
Se han encontrado ahora derivados de ureas de tropano que modulan la actividad de la 11BHSD1.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I):
1
en la que:
\bullet
X representa bien un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, o bien el grupo -SO_{2};
\bullet
el enlace de puntos es un enlace simple o un enlace doble;
\bullet
R_{1a,b,c,d} y R_{2a,b}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}); alcoxi(C_{1}-C_{5}); halogenoalquilo(C1-C5), hidroxi; hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5}); ciano; un grupo -COOR_{5}; un grupo -NR_{6}R_{7}; un grupo -COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo -CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -SO_{2}NR_{6}R_{7};
\bullet
(R_{2a})_{p} o (R_{2b})_{r} también pueden formar junto con el átomo de carbono al que se unen un grupo C=O;
\bullet
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo(C_{1}-C_{5}); alcoxi(C_{1}-C_{5}); alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}); hidroxi; hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}); halogenoalquilo(C_{1}-C_{5}); ciano; un grupo -COOR_{5}; un grupo -NR_{6}R_{7}; un grupo -COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo -CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}).
\bullet
R_{4} representa:
\circ
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{5});
\circ
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
\circ
un heterociclo;
\circ
un grupo arilo mono- o bi-cíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono;
\circ
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono;
\bullet
estando el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C_{1}-C_{5}); alcoxi(C_{1}-C_{5}); halogenoalquilo(C_{1}-C_{5}); hidroxi; hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5}); ciano; fenilo opcionalmente sustituido; benzolilo opcionalmente sustituido;
-COOR_{5}; 1-NR_{6}R_{7}; un grupo -COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C5), un grupo -NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo -CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -SO_{2}NR_{6}R_{7}, un grupo -NR_{6}-COR_{5};
\bullet
p y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 1 ó 2;
\bullet
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{5}); un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
\bullet
R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{5}); un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); alquilcarbonilo(C_{1}-C_{5}); hidroximetilo(C_{1}-C_{5}); alcoximetilo(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5}); un grupo arilo, un grupo -SO_{2}-R_{5} o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un heterociclo opcionalmente sustituido.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de estereoisómeros endo/exo. Estos estereoisómeros endo/exo, así como sus mezclas, forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o estar salificados por ácidos o bases, principalmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención, y salvo mención diferente en el texto, se entiende por:
\bullet
átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo;
\bullet
un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}); un grupo alifático saturado lineal o ramificado que tienen de 1 a 5 átomos de carbono sucesivos. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc;
\bullet
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc;
\bullet
un grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}); un radical alquilo O-(C_{1}-C_{5}) donde el grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) es tal como se definió anteriormente;
\bullet
un grupo arilo: un grupo aromático mono- o bicíclico que comprende de 5 a 10 átomos de carbono. A modo de ejemplos de grupos arilos, se pueden citar el grupo fenilo, el grupo tiofeno, el grupo furano o el grupo naftaleno.
\bullet
un grupo heteroarilo: un grupo aromático mono- o bicíclico que comprende entre 5 y 9 átomos de carbono y que comprende entre 1 y 3 heteroátomos, tales como el nitrógeno, el oxígeno y/o el azufre. Como ejemplos de grupos heteroarilo, se pueden citar los grupos:
\bullet
piridina
\bullet
pirazina
\bullet
pirimidina
\bullet
pirazol
\bullet
oxadiazol
\bullet
tiazol
\bullet
imidazol
\bullet
benzotiofeno
\bullet
quinolina
\bullet
indol
\bullet
un grupo halogenoalquilo (C_{1}-C_{5}): un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) tal como el definido anteriormente sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno. Se citarán, por ejemplo, los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo y además pentafluoroetilo.
\bullet
un heterociclo: un grupo mono- o bi-cíclico opcionalmente fusionado
\bullet
o con enlace puente que comprende de 4 a 10 átomos del os que al menos uno se elige entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre. Se citarán, por ejemplo, los grupos 2,3-dihidrobenzofurano y 1,4-benzodioxano.
\bullet
un grupo "fenilo opcionalmente sustituido", "bencilo opcionalmente sustituido", "heterociclo opcionalmente sustituido": un grupo fenilo o bencilo o un heterociclo que están opcionalmente sustituidos con uno o varios de los grupos siguientes: los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C_{1}-C_{5}); alcoxi(C_{1}-C_{5}); halogenoalquilo(C_{1}-C_{5}); hidroxi; hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5}); ciano; fenilo, bencilo, -COOR_{5}; -NR_{6}R_{7}; un grupo -COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo -CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo- SO_{2}NR_{6}R_{7}.
\bullet
R_{1a,b,c,d} se refiere a los grupos R_{1a}, R_{1b}, R_{1c} y R_{1d}, y R_{2a,b} se refiere a los grupos R_{2a} y R_{2b}.
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Entre los compuestos de fórmula (I) objetos de la invención, se puede citar un subgrupo de compuestos particularmente preferidos en los que X es el carbono o el oxígeno, siendo R_{1} a R_{7}, X, p, r y el enlace punteado tal como se definieron anteriormente.
Entre estos últimos compuestos, los compuestos particularmente preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en los que:
p y r representan 1;
el enlace punteado representa un enlace simple o doble;
R_{1a,b,c,d} representan hidrógeno, o uno de los grupos R_{1a,b,c,d} es un halógeno y los demás son hidrógeno;
R_{2a,b} representan el hidrógeno o uno de los grupos R_{2a,b} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}), con preferencia el metilo y el otro grupo R_{2a,b} es el hidrógeno;
R_{3} representa hidrógeno;
R_{4} en la posición 4 se elige entre los arilos o los heteroarilos siguientes:
\bullet
piridina
\bullet
fenilo
\bullet
pirazol
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Otro grupo de compuestos especialmente preferidos en el sentido de la invención corresponde a los derivados de fórmula (I) en la que X representa el átomo de carbono y el enlace punteado representa un enlace doble, R_{4} es un fenilo, o una piridina, estando definidos R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b}, R_{3}, R_{5} a R_{7}, p y r tal como se definieron anteriormente.
Otro grupo de los compuestos especialmente preferidos en el sentido de la invención corresponde a los derivados de fórmula (I) en la que X representa el átomo de oxígeno y el enlace punteado representa un enlace simple, R_{4} es un fenilo, o una piridina, estando definidos R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b}, R_{3}, R_{5} a R_{7}, p y r tal como se definieron anteriormente.
Otro grupo de los compuestos especialmente preferidos en el sentido de la invención corresponde a los derivados de fórmula (I) en la que X representa el átomo de carbono y el enlace punteado representa un enlace simple, R_{4} es un fenilo, una piridina o un pirazol, estando R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b}, R_{3}, R_{5} a R_{7}, p y r tal como se definieron anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I), según la invención, se pueden mencionar:
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-((1S,3S,5R)-3-piridin-4-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-4-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-((1S,5R)-3-piridin-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-fluoro-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-metanona
[3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-fluoro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-etil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
2-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-benzonitrilo
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-trifluorometil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
5-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-tiofeno-2-carbonitrilo
(3-benzo[b]tiofen-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-m-tolil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-isopropil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
4-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-benzonitrilo
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-metoxi-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
3-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-benzonitrilo
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-metoxi-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
2-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-benzamida
[3-(2-cloro-tiofen-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-etil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(1H-indolol-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-quinolin-5-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(3-fluoro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-trifluorometil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-fluoro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-p-tolil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-hidroximetil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
N-{4-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-fenil}-acetamida
4-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-N,N-dimetil-benzamida
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(1H-indol-6-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-isoquinolin-4-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
[3-(2-cloro-piridin-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-naftalen-1-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-tiofen-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
[3-(4-amino-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-fluoro-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-fluoro-2-metil-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2-cloro-6-metil-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-isoquinolin-5-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(8-metil-quinolin-5-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-etoxi-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-etoxi-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2,6-difluoro-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
[3-(5-cloro-2-metoxi-piridin-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
[3-(2,5-dicloro-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3-benzo[b]tiofen-5-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3-benzo[b]tiofen-7-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(1-metil-1H-indol-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-4-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2H-pirazol-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2H-pirazol-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-metanona.
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En el texto que sigue, se entiende por grupo protector (PG) un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva, tal como un hidroxi o una amina, durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Se proporcionan ejemplos de grupos protectores, así como de métodos de protección y de desprotección, en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 3ª edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
Se entiende por grupo saliente (Lg), en lo que viene a continuación, un grupo que puede escindirse fácilmente de una molécula por rotura de un enlace heterolítico, con salida de un par de electrones. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Dichos grupos lábiles son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, paranitrofenilo, etc. Se proporcionan ejemplos de grupos lábiles así como referencias para su preparación en Advances in Organic Chemistry, J. Marzo, 3a Edición, Wiley Interscience, pp. 310-316.
Según la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar según los procedimientos siguientes. En el caso en el que X representa un átomo de nitrógeno, debe ser sustituido por un grupo R_{2a},_{b,c,d} (diferente de H) o por un grupo protector Pg tal como el definido anteriormente.
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Esquema 1 (Método 1)
2
En el esquema 1, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar mediante la reacción entre los intermediarios de fórmula (II) y un carbonilo de fórmula (III) que presentan dos grupos lábiles Lg (por ejemplo, un átomo de cloro, un grupo triclorometoxi, un grupo para-nitrofenilo, un grupo imidazol, o un metil-imidazolio) en presencia de una base como la trietilamina o la diisopropilamina en un disolvente tal como el diclorometano, el tetrahidrofurano, a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a 80ºC. Los compuestos de fórmula (I) se obtienen mediante la unión entre los derivados activados (IV) y las aminas (V) en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo o el agua, a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a 100ºC.
Los heterociclos de fórmula general (II) están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante los métodos descritos en la bibliografía [Comprehensive heterocyclic chemistry, Katritzky et al., 2ª edición (Pergamon Press)].
Los heterociclos de fórmula general (V) están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante los métodos descritos en la bibliografía [Sikazwe et al. Biorg. Med. Chem. Lett. 14, 5739 (2004); Gilbert et al. Biorg. Med. Chem. Lett. 14, 515 (2004); Lu et al. Biorg. Med. Chem. Lett. 13, 1817 (2003)].
El esquema 2 detalla una síntesis de los compuestos de fórmula (VI) en los que el enlace punteado es un enlace doble y R_{4} representa un grupo arilo o heteroarilo tales como los definidos anteriormente.
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Esquema 2
3 
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En el esquema 2, los heterociclos (VIII), cuya función amina está protegida por un grupo protector Pg (por ejemplo, un grupo Boc o Fmoc) que presenta un grupo vinilo sulfonato-A (por ejemplo, A puede ser un grupo trifluorometilo, un grupo nonafluorobutilo) se pueden preparar por transformación de las cetonas (VII) con un agente de sulfonatación tal como el anhídrido trifluorosulfónico o la N-feniltrifluorometanosulfonimida en presencia de una base como el diisopropil-amiduro de litio o el hexametil-disilazano de litio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano o el etilenglicol dimetil éter a una temperatura que varía desde -78ºC a la temperatura ambiente. Los heterociclos (X) se obtienen mediante la unión organometálica entre un compuesto (VIII) y un compuesto (IX) donde Y es un derivado del boro (por ejemplo, un ácido borónico o un éster borónico), del estaño (por ejemplo, un grupo tri-n-butil-estaño) o un átomo de halógeno (por ejemplo, el bromo o el yodo) en presencia de un derivado metálico apropiado (por ejemplo, derivados del paladio, del cinc o del cobre) en presencia de una base o no tal como el carbonato de potasio, el fluoruro de potasio o el fosfato de sodio en un disolvente o mezcla de disolventes, tales como el dioxano, el etilenglicol dimetiléter, el tolueno o el agua, a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a 120ºC. En una última etapa, las aminas de fórmula (VI) se obtienen mediante la desprotección de la función amina de los compuestos de fórmula (X), mediante los métodos elegidos entre los conocidos por el experto en la técnica. Éstos comprenden, entre otros, la utilización del ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico en diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano o dietiléter en el caso de una protección mediante un grupo Boc, y de piperidina para un grupo Fmoc, a unas temperaturas que varían desde -10 a 100ºC.
El esquema 3 detalla una síntesis de los compuestos de fórmula (XI) en los que el enlace punteado es un enlace simple y R_{4} representa un grupo arilo o heteroarilo tales como los definidos anteriormente.
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Esquema 3
4
En el esquema 3, los heterociclos (XII) se obtienen mediante la hidrogenación del doble enlace de los heterociclos (X) con un catalizador metálico adecuado en metanol o etanol. En la segunda etapa, las aminas de fórmula (XI) se obtienen mediante la desprotección de la función amina de los compuestos de fórmula (XII), mediante los métodos elegidos entre los conocidos por el experto en la técnica. Éstos comprenden, entre otros, la utilización del ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico en diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano o dietiléter en el caso de una protección mediante un grupo Boc, y de piperidina para un grupo Fmoc, a unas temperaturas que varían desde -10 a 100ºC.
Opcionalmente, en el esquema 4, la mezcla de los estereoisómeros endo(XIII)/exo(XIV) se puede separar por medio de la cromatografía rápida, de una cromatografía líquida de alta presión o mediante una recristalización; de lo contrario, se utiliza tal cual y se denomina mezcla (XI).
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Esquema 4
5 
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El esquema 5 presenta una vía de preparación alternativa de los compuestos de fórmula (I) en los que el enlace punteado es un enlace simple y R_{4} representa un grupo arilo o heteroarilo tales como los definidos anteriormente, llamándose a continuación estos compuestos como compuestos de fórmula (XV). En el caso en el que X representa un átomo de nitrógeno, debe ser sustituido por un grupo R_{2a,b,c,d} (diferente de H) o por un grupo protector Pg tal como el definido anteriormente.
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Esquema 5 (método 2)
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6 
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En el esquema 5, las aminas (XVI) se obtienen mediante la desprotección de la función amina de los compuestos de fórmula (VIII), mediante los métodos elegidos entre los conocidos por el experto en la técnica. Éstos comprenden, entre otros, la utilización del ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico en diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano o dietiléter en el caso de una protección mediante un grupo Boc, y de piperidina para un grupo Fmoc, a unas temperaturas que varían desde -10 a 100ºC. Los compuestos de fórmula (XVII) se obtienen mediante la unión entre los derivados activados (IV) y las aminas (XVI) en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo o el agua, a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a 100ºC. En la etapa siguiente, los heterociclos (XVIII) se obtienen mediante la unión organometálica entre un compuesto (XVII) y un compuesto (IX) donde Y es un derivado del boro (por ejemplo, un ácido borónico o un éster borónico), del estaño (por ejemplo, un grupo tri-n-butil-estaño) o un átomo de halógeno (por ejemplo, el bromo o el yodo) en presencia de un derivado metálico apropiado (por ejemplo, un derivado del paladio, del cinc o del cobre) en presencia de una base o no tal como el carbonato de potasio, el fluoruro de potasio o el fosfato de sodio en un disolvente o mezcla de disolventes tales como el dioxano, el etilenglicol dimetiléter, el tolueno o agua, a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a 120ºC. En una última etapa, el doble enlace de los heterociclos (XVIII) se hidrogena con un metal adecuado en metanol o etanol para conducir a los derivados (XV).
Opcionalmente, en el esquema 6, la mezcla de los estereoisómeros endo(XIX)/exo(XX) se puede separar por medio de una cromatografía rápida, de una cromatografía líquida de alta presión o mediante una recristalización; de lo contrario, se utiliza tal cual y se denomina mezcla (XV).
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Esquema 6
7 
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Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos se limitan a ilustran la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los que se dan en la Tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
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Ejemplo 1 Hidrocloruro de 1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (compuesto 4) 1.1:terc-butil-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxilato
En un matraz de tres bocas de 500 ml en nitrógeno, se añaden gota a gota 10 ml de una solución 2,5 N de n-butil-litio en hexano a una disolución de 3,73 ml de diisopropilamina en 100 ml de tetrahidrofurano enfriado a -60ºC. Después de un cuarto de hora de agitación, se añaden 5 g de N-terc-butiloxicarbonil-nortropinona en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC. Finalmente, siempre a 0ºC, se añaden 8,32 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida. Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, se evapora el tetrahidrofurano y se purifica el producto por filtración rápida sobre alúmina utilizando como eluyente una mezcla de heptano/acetato de etilo a 2/1. Se obtienen 6,13 g de terc-butil-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxilato.
M+H^{+} = 358
1.2: Hidrocloruro de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il-trifluorometilsulfonato
En un matraz de destilación de 100 ml, se introducen 2,76 g de terc-butil-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxilato en 13 ml de dioxano. A continuación, se añaden, poco a poco, 12,8 ml de una disolución de ácido clorhídrico a 4 N en dioxano. La mezcla de reacción se pone en agitación durante 3 h. Se evapora el dioxano para dar 2,27 g de hidrocloruro de 8-azabiciclo [3.2.1]oct-2-en-3-il-trifluorometil-sulfonato.
M+H^{+} = 258
1.3: 8-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il-carbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il-trifluorometano-sulfonato
En un matraz de tres bocas de 250 ml en atmósfera de nitrógeno se introducen 1,13 g de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 85 ml de diclorometano y 1,54 ml de trietilamina. Se añaden, a 0ºC, 0,834 g de trifosgeno y luego se deja la reacción en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, se añaden 2,27 g de hidrocloruro de 8-azabiciclo [3.2.1]oct-2-en-3-il-trifluorometilsulfonato así como 1,9 ml de trietilamina, y luego la mezcla de la reacción se pone con reflujo durante 18 horas. Se añaden 200 ml de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y luego se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a baja presión. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice mediante una mezcla de heptano/acetato de etilo a 8/2. Se obtienen 3,21 g de 8-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il-carbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il-trifluorometanosulfonato.
M+H^{+} = 417
1.4: 1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
En un tubo de vidrio de 10 ml, se introducen 0,5 g de dihidroquinolin-1(2H)-il-carbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il-trifluorometanosulfonato, 0,419 g de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, 0,1 g de cloruro de litio, 0,765 g de fosfato de potasio, 0,067 g de 2'-(dimetilamino)-2-bifenil-paladio(II) cloruro dinorbornilfosfina y 4,3 ml de dioxano. Se sella el tubo y luego se calienta a 100ºC en un microondas de irradiación durante 50 minutos. Se añaden agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo tres veces. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente a baja presión. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice mediante una mezcla de heptano/acetato de etilo a 3/7. Se obtienen 0,3 g de 1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
M+H^{+} = 346
1.5: 1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
En un reactor a presión elevada, en nitrógeno, se añaden 0,148 g de paladio sobre carbono al 5% a 0,240 g de 1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina solubilizada en 9 ml de etanol. La mezcla de reacción se coloca a una presión de 3 atmósferas de hidrógeno, a 25ºC, y se agita mecánicamente durante 15 horas. Se filtra el paladio sobre papel Whatman y se lava con metanol. Se evapora el disolvente y luego se cromatografía el residuo sobre gel de sílice con un gradiente de eluyente heptano/acetato de etilo (3/7) a heptano/acetato de etilo (2/8). Se obtienen 0,146 g de 1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
M+H^{+} = 348,3
1.6: Hidrocloruro de 1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Se disuelven 0,146 g de 1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina en 6 ml de diclorometano y se añaden 4,2 ml de una disolución de ácido clorhídrico a 4 N en dioxano. Después de la evaporación, se recupera el residuo en acetato de etilo. Se filtra el precipitado y se seca al vacío. Se obtienen 0,122 g de hidrocloruro de 1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
punto de fusión = 218-220ºC.
M+H^{+} = 348,3
RMN ^{1}H (DMSO, 200 MHz), \delta (ppm): 1,4-2 (m, 9H); 2,2-2,44 (m, 1H); 2,6-2,78 (t, 2H); 2,9-3,1 (m, 0,4H); 3,2-3,45 (m, 0,6H); 3,5-3,61 (m, 2H); 4,1 (s a, 2H); 6,78-6,98 (m, 1H); 7-7,2 (m, 3H); 7,8-7,96 (m, 1H); 8,3-8,55 (m, 1H); 8,64-8,9 (m, 2H).
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Ejemplo 2 Hidrocloruro de 1-{[(3-endo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (compuesto 5) 2.1 1-[(3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
En un tubo de vidrio de 80 ml, se introducen 2,87 g de tri-n-butil-estaño-2-piridina, 0,6 g de cloruro de litio, 0,5 g de dihidroquinolin-1(2H)-il-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il-trifluorometanosulfonato, 0,249 g de dicloruro de difenilfosfina-paladio (II) y 19 ml de tetrahidrofurano. Se precinta el tubo y luego se calienta a 140ºC por irradiación de microondas durante 1 hora. Se filtra la mezcla de reacción y luego se añaden acetato de etilo y una disolución acuosa de fluoruro de potasio a 0,5 N. A continuación, se filtra la mezcla y luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente a baja presión. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice mediante una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 0,73 g de 1-[(3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
M+H^{+} = 346
2.2 1-{[(3-endo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
En un reactor a presión elevada, en nitrógeno, se añaden 0,5 g de paladio sobre carbono al 5% a 0,81 g de 1-[(3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina solubilizada en 29 ml de etanol. La mezcla de reacción se coloca a una presión de 3 atmósferas de hidrógeno, a 25ºC, y se agita mecánicamente durante 7 horas. Se filtra el paladio sobre papel Whatman y se lava con metanol. Se evapora el disolvente, luego, se cromatografía el disolvente en gel de sílice, gradiente de eluyente de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 0,221 g de 1-{[(3-endo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 0,141 g de 1-{[(3-exo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
M+H^{+} = 348,3
2.3 Hidrocloruro de 1-{[(3-endo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Se disuelven 0,221 g de 1-{[(3-endo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina en 5,3 ml de diclorometano y se añaden 6,4 ml de una disolución de ácido clorhídrico a 0,2 N en éter. Tras la evaporación, se recoge el residuo en acetato de etilo. Se filtra el precipitado y se seca al vacío. Se obtienen 0,161 g de hidrocloruro de 1-{[(3-endo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
Punto de fusión = 161-163ºC.
M+H^{+} = 348,3;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz), \delta (ppm): 1,36-1,56 (m, 2H); 1,67-1,8 (m, 2H); 1,85-2,1 (m, 4H); 2,24-2,4 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 3 (c, 1H); 3,62 (t, 2H); 4-4,12 (m, 2H); 6,82 (t, 1H); 6,93-7,09 (m, 3H); 7,15-7,3 (m, 2H); 7,43-7,59 (m, 1H); 8,4-8,5 (m, 1H).
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Ejemplo 3 Hidrocloruro de 1-{[(3-exo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (com- puesto 6)
Se disuelven 0,13 g de 1-{[(3-exo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina obtenida según el ejemplo 2 (parte 2,2) en 3,1 ml de diclorometano y se le añaden 3,7 ml de una disolución de ácido clorhídrico a 0,2 N en éter. Tras la evaporación, se recoge el residuo en acetato de etilo. Se filtra el precipitado y se seca al vacío. Se obtienen 0,101 g de hidrocloruro de 1-{[(3-exo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
Punto de fusión = 178-180ºC.
M+H^{+} = 348,3;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz), \delta (ppm): 1,65-2 (m, 10H); 2,7 (t, 2H); 3,09-3,3 (m, 1H); 3,2 (t, 2H); 4-4,2 (t, 2H); 6,84 (t, 1H); 6,95-7,23 (m, 5H); 7,5-7,67 (m, 1H); 8,45 (d, 1H).
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Ejemplo 4 Hidrocloruro de 1-[(4-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (Compuesto 1) 4.1 3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxilato de terc-butilo
En un tubo de vidrio de 80 ml, se introduce 1 g de terc-butil-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxilato, 0,975 g de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, 0,24 g de cloruro de litio, 1,78 g de fosfato de potasio, 0,157 g de 2'-(dimetilamino)-2-bifenil-paladio (II) cloruro dinorbornilfosfina y 10 ml de dioxano. Se precinta el tubo y luego se calienta a 100ºC por irradiación de microondas durante 30 minutos. Se añaden agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo tres veces. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente a baja presión. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice mediante una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 0,458 g de terc-butil-3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxilato.
M+H^{+} = 387
4.2 3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
En un reactor a presión elevada, en nitrógeno, se añaden 0,17 g de paladio sobre carbono al 5% a 0,46 g de terc-butil-3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxilato solubilizado en 20 ml de metanol. La mezcla de reacción se coloca a una presión de 3 atmósferas de hidrógeno a 25ºC, y se agita mecánicamente durante dos horas y media. Se filtra el paladio sobre papel Whatman y se lava con metanol. Se evapora el disolvente y se obtienen 0,46 g de terc-butil-3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato.
M+H^{+}=289
4.3 Dihidrocloruro de 3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano
En un matraz de destilación de 10 ml, se introducen 2,76 g de terc-butil-3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato y 4 ml de una disolución de ácido clorhídrico a 4 N en dioxano. La mezcla de reacción se pone en agitación durante una hora y media. Se evapora el dioxano y se obtienen 0,341 g de dihidrocloruro de 3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
M+H^{+} = 189
4.4 1-[(4-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
En un matraz de destilación de 50 ml en atmósfera de nitrógeno, se introducen 0,241 g de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 20 ml de diclorometano y 0,24 ml de trietilamina. Se añaden, a 0ºC, 0,178 g de trifosgeno y luego la mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se añaden 0,34 g de dihidrocloruro de 3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano así como 1,19 ml de trietilamina y luego la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 3 horas. Se añaden 200 ml de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a baja presión. Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante una mezcla de diclorometano/metanol a 9/1. Se obtienen 0,04 g de 1-[(4-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
M+H^{+} = 348
4.5 Hidrocloruro de 1-[(4-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Se disuelven 0,04 g de 1-[(4-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina en 1,15 ml de una disolución de ácido clorhídrico a 0,2 N en éter. Tras la evaporación, se recoge el residuo en acetato de etilo. Se filtra el precipitado y se seca al vacío. Se obtienen 0,004 g de hidrocloruro de 1-[(4-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
Punto de fusión = 216-222ºC.
M+H^{+} = 348,2;
RMN ^{1}H (DMSO, 200 MHz), \delta (ppm): 1,65-1,95 (m, 10H); 2,65 (t, 2H); 3,2-3,4(m,1H); 3,45 (t, 2H); 4,05 (s a, 1H); 6,75-6,9 (m, 1H); 6,95-7,2 (m, 2H); 7,78 (d, 2H); 8,64 (d, 2H).
La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención. En esta tabla:
en la columna "sal", "-" representa un compuesto en forma de base libre, mientras que "HCl" representa un compuesto en forma de hidrocloruro.
TABLA
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Los compuestos según la invención tienen por objeto ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima 11beta-HSD1 que es una enzima que interviene en el metabolismo de los lípidos o en el metabolismo de la glucosa.
Estos ensayos han consistido en medir la actividad inhibidora in vitro de los compuestos de la invención gracias a una prueba SPA (Ensayo por centelleo en proximidad, en inglés: Scintillation Proximity Assay) en formato de 384 pocillos. Se ha producido la proteína 11\beta-HSD1 recombinante en la levadura S. cerevisiae. La reacción se realizó incubando la enzima en presencia de ^{3}H-cortisona y de NADPH, en ausencia o en presencia de concentración creciente de inhibidor. Las perlas SPA acopladas a un anticuerpo anti-ratón, preincubadas con un anticuerpo anti-cortisol, han permitido medir la cantidad de cortisol formada en el curso de la reacción.
La actividad inhibidora frente a la enzima 11\beta-HSD1 viene dada por la concentración que inhibe el 50% de la actividad de la 11\beta-HSD1 (CI_{50}).
Las CI_{50} de los compuestos según la invención son inferiores a 1 \muM. Por ejemplos, los CI_{50} de los compuestos nº 4, 7, 13, 28 y 55 son respectivamente de 0,019 \muM, 0,004 \muM, 0,122 \muM, 0,19 \muM y 0,534 \muM.
Parece, por lo tanto, que los compuestos según la invención tienen una actividad inhibidora de la enzima 11\beta-HSD1. Por lo tanto, los compuestos según la invención se pueden utilizar para la preparación de fármacos, en particular, de medicamentos inhibidores de la enzima 11\beta-HSD1.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en el tratamiento de la obesidad, de la diabetes, de la resistencia a la insulina, del síndrome metabólico, del síndrome de Cushing, de la hipertensión, de la ateroesclerosis, de la cognición y de la demencia, de los glaucomas, de la osteoporosis y de determinadas enfermedades infecciosas aumentando la eficacia del sistema inmunitario.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula I según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, los compuestos según la invención pueden utilizarse en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
21
En el marco de un método de tratamiento de las patologías anteriormente indicadas se administra a un paciente una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Claims (10)

1. Compuesto que responde a la fórmula (I)
22
en la que:
- X representa bien un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, o bien el grupo SO_{2};
- el enlace punteado es un enlace simple o un enlace doble;
- R_{1a,b,c,d} y R_{2a,b}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}); alcoxi(C_{1}-C_{5}); halogenoalquilo(C_{1}-C_{5}), hidroxi; hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5}); ciano; un grupo -COOR_{5}; un grupo -NR_{6}R_{7}; un grupo -COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo -CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -SO_{2}NR_{6}R_{7};
- (R_{2a})_{p} o (R_{2b})_{r} también pueden formar junto con el átomo de carbono al que se unen un grupo C=O;
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo(C_{1}-C_{5}); alcoxi(C_{1}-C_{5}); alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}); hidroxi; hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}); halogenoalquilo(C_{1}-C_{5}); ciano; un grupo -COOR_{5}; un grupo -NR_{6}R_{7}; un grupo -COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo -CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5});
- R_{4} representa:
\circ
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{5});
\circ
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
\circ
un heterociclo;
\circ
un grupo arilo mono- o bi-cíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono;
\circ
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono;
estando el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C_{1}-C_{5}); alcoxi(C_{1}-C_{5}); halogenoalquilo(C_{1}-C_{5}); hidroxi; hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5}); ciano; fenilo opcionalmente sustituido; bencilo opcionalmente sustituido; -COOR_{5}; -NR_{6}R_{7}; un grupo -COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo -CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -SO2NR_{6}R_{7}, un grupo -NR_{6}-COR_{5};
- p y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 1 ó 2;
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{5}); un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
- R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{5}); un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); alquilcarbonilo(C_{1}-C_{5}); hidroximetil-alquilo(C_{1}-C_{5}); alcoximetilo(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5}); un grupo arilo; un grupo -SO_{2}-R_{5} o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un heterociclo opcionalmente sustituido;
sus sales, solvatos e hidratos así como sus enantiómeros y diastereoisómeros, incluidas las mezclas racémicas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es carbono u oxígeno, R_{1} a R_{7}, X, p, r y el enlace punteado son tal y como se definen en la reivindicación 1.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 2, en los que:
p y r representan 1;
el enlace punteado representa un enlace simple o doble;
R_{1a,b,c,d} representan hidrógeno, o uno de los grupos R_{1a,b,c,d} es un halógeno y los otros grupos R_{1a,b,c,d} son hidrógeno;
R_{2a,b} representan hidrógeno o uno de los grupos R_{2a,b} es un grupo alquilo(C_{1}-C_{5}), preferiblemente metilo, y el otro grupo es hidrógeno;
R_{3} representa hidrógeno;
R_{4} en la posición 4 se elige entre los arilos o los heteroarilos siguientes:
-
piridina
-
fenilo
-
pirazol.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 2, en los que X representa átomo de carbono y el enlace punteado representa un doble enlace, R_{4} es un fenilo, o una piridina, estando R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b}, R_{3}, R_{5} a R_{7}, p y r definidos tal como en la reivindicación 1.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 2, en los que X representa átomo de oxígeno y el enlace punteado representa un enlace simple, R_{4} es un fenilo, o una piridina, estando R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b}, R_{5} a R_{7}, p y r definidos tal como en la reivindicación 1.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 2, en los que X representa átomo de carbono y el enlace punteado representa un enlace simple, R_{4} es un fenilo, una piridina o un pirazol, estando R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b}, R_{5} a R_{7}, p y r definidos tal como en la reivindicación 1.
7. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
23
en la que:
R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b}, p y r son tal y como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I) y
- Lg es un grupo lábil;
con un compuesto de fórmula (V)
24
en la que:
-R_{3} y R_{4} son tal y como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I); y
opcionalmente a transformar el compuesto así obtenido en una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).
9 . Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento de la obesidad, las diabetes, la resistencia a la insulina, el trastorno metabólico, el síndrome de Cushing, la hipertensión, la aterosclerosis, los trastornos de la cognición y de la demencia, los glaucomas, la osteoporosis y de estados patológicos que necesitan la activación del sistema inmunitario.
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