ES2243012T3 - Derivados heterociclicos aliciclicos acilados. - Google Patents

Derivados heterociclicos aliciclicos acilados.

Info

Publication number
ES2243012T3
ES2243012T3 ES98957185T ES98957185T ES2243012T3 ES 2243012 T3 ES2243012 T3 ES 2243012T3 ES 98957185 T ES98957185 T ES 98957185T ES 98957185 T ES98957185 T ES 98957185T ES 2243012 T3 ES2243012 T3 ES 2243012T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
groups
substituents
ring
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98957185T
Other languages
English (en)
Inventor
Takahide Nishi
Takeshi Yamaguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2243012T3 publication Critical patent/ES2243012T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Un compuesto de **fórmula** dónde R1 representa un grupo cicloalquilo de (C3 - C7) que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente definido más adelante y del Grupo sustituyente definido más adelante, dicho grupo cicloalquilo de (C3 - C7) además de forma opcional fusionado con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente definido más adelante, o un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente definido más adelante y del Grupo sustituyente definido más adelante, dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que además de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente definido más adelante o un anillo de heteroarilo.

Description

Derivados heterocíclicos alicíclicos acilados.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que presentan actividad antagonista selectiva a los receptores NK_{2}.
Antecedentes de la invención
Se conoce que los receptores NK_{1}, los receptores NK_{2} y los receptores NK_{3} actúan como receptores de taquinina. Con respeto a los antagonistas de la taquinina, en los últimos años se han encontrado compuestos que han demostrado actividad antagonista selectiva sobre uno de los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, y compuestos que han demostrado actividad antagonista sobre más de uno de los subtipos de receptores (por ejemplo, sobre los receptores NK_{1} y NK_{2} a la vez). Para inhibir exhaustivamente la acción de las taquininas, es importante utilizar un compuesto que demuestre acción antagonística sobre más de uno de los tipos de receptores.
Sin embargo, como se predice en general que la frecuencia de casos de efectos distintos a los efectos deseados farmacológicamente aumenta cuando se inhibe la acción de más de uno de los tipos de receptores, también es importante un compuesto que demuestre acción antagonística potente y selectiva sobre un receptor específico.
Los compuestos que se consideran que son estructuralmente similares a los compuestos de la presente invención se divulgan en EP-776893, pero estos compuestos demuestran acción antagonística sobre ambos los receptores NK_{1} y NK_{2} y, como consecuencia, tendrían que ser considerados como completamente diferentes a los compuestos de la presente invención que demuestran acción antagonística selectiva sobre los receptores NK_{2}.
Con respeto a la acción antagonística selectiva sobre los receptores NK_{2}, en estos momentos han empezado los estudios clínicos sobre SR48968 (un compuesto que presenta la fórmula estructural A que se muestra más adelante). Además, se ha descrito que SR144190 (un compuesto que tiene la fórmula estructural B que se muestra más adelante) presenta actividad antagonística selectiva sobre los receptores NK_{2}, que es más potente que la de SR48968 (X. Emonds-Alt, et al., Taquininas in Health and Disease, September 7-11, 1997 in Cairns, Australia, Abstract p. 5).
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Otros antagonistas de la taquinina se divulgan en WO 96/23787, WO 96/05193, WO 97/27185 y WO 97/25322.
Divulgación de la invención
Como resultado de la investigación extensiva sobre los antagonistas de taquinina, los inventores de la presente invención han encontrado que los nuevos derivados hetero-alicíclicos acilados presentan una excelente actividad anatgonística selectiva a NK_{2}, llevando en consecuencia a la conclusión de la presente invención.
Además, otro objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento nuevo que contenga el compuesto mencionado anteriormente como ingrediente activo. Los Ejemplos de enfermedades para las que este medicamento se puede aplicar incluyen enfermedades como las del sistema nervioso central como la ansiedad, la depresión, la psicosis y la esquizofrenia las enfermedades neurodegenerativas como la demencia de la SIDA, la demencia senil de Alzheimer, la enfermedad de Alzheimer, la Síndrome de Down, la enfermedad de desmielinación, la esclerosis lateral amiotrófica, la neuropatía, la neuropatía periférica y la neuralgia; las enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonaria obstructiva crónica, la bronquitis, la neumonía, la broncoconstricción, el asma y los resfriados; las enfermedades inflamatorias como la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), la soriasis, la fibrosis, la artrosteitis, la artritis degenerativa y la artritis reumatoide; el eczema; las enfermedades alérgicas como la rinitis; las enfermedades de hipersensibilidad como la hipersensibilidad a las parras; las enfermedades oftalmológicas como la conjuntivitis, la conjuntivitis primaveral, el resfriado primaveral, la destrucción de la barrera hematoacuosa causado por varias enfermedades de los ojos inflamatorias, la presión intraocular elevada y la miosis; las enfermedades de la piel como la dermatitis de contacto, la dermatitis atópica, la urticaria y otras dermatitis eczematoides; las adicciones como la dependencia del alcohol; las enfermedades somáticas causadas por el stress; la enfermedad de Leriche simpática como el síndrome de la mano y la espalda; la distimia; las reacciones inmunes no deseables como el rechazo de injertos, las enfermedades relacionadas con la inmunopotenciación como el lupus eritematoso sistémico o la inmunosupresión; las enfermedades digestivas como las enfermedades causadas por anomalías en los nervios que regulan los órganos, la colitis, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn; las emesis como la emesis inducida por efectos adversos de la irradiación de rayos X y la quimioterapia, los venenos, la toxinas, el embarazo, los desórdenes vestibulares, las enfermedades postoperativas, la oclusión gastrointestinal, los movimientos gastrointestinales reducidos, el dolor visceral, los dolores de cabeza del tipo migrañas, la presión intracraneal aumentada, la presión intracraneal reducida o las reacciones adversas inducidas por la administración de varios medicamentos; las enfermedades funcionales de la vejiga urinaria como la cistitis y la incontinencia urinaria; la eosinofilia causada por las enfermedades del colágeno, la escleriasis o la infección hepática de Fasciola; las enfermedades causadas por la circulación de la sangre anormal debido a la vasodilatación o a la vasoconstricción como la angina de pecho, los dolores de cabeza del tipo migraña y las enfermedades de Reynauds; y los dolores de recepción noicecptiva del dolor como los dolores de cabeza del tipo migraña, los dolores de cabeza y el dolor de muelas; y la apnea del sueño. Los medicamentos nuevos de la presente invención se pueden utilizar en particular como agentes preventivos o agentes terapéuticos del asma y/o la bronquitis, la rinitis, las enfermedades alérgicas y la incontinencia urinaria.
(1) Esta invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
dónde:
R^{1} representa
un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más adelante, dicho grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) además de forma opcional fusionado con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o
un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más adelante, dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que además de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante;
R^{2} representa
un grupo arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o
un grupo heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante;
A representa un grupo metileno, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo;
B representa un enlace simple, un grupo alquileno de (C_{1}-C_{4}) o un grupo alquenileno de (C_{2}-C_{4});
D representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
G representa un grupo alquileno de (C_{1}-C_{4}) o un grupo alquenileno de (C_{2}-C_{4});
L representa un grupo de fórmula -N(R^{3})- o -C(R^{4})(R^{5})-, dónde
R^{3} representa
un grupo arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o
un grupo heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
R^{4} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
un grupo heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más adelante, dicho grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) además de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más adelante, dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros además de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
R^{5} representa
un grupo alquilo pequeño definido más adelante,
un grupo amino,
un grupo acilamino definido más adelante dónde el átomo de nitrógeno de forma opcional se puede sustituir por un grupo alquilo pequeño definido más adelante,
un grupo acilamino alquilo pequeño que comprenda un motivo alquilo pequeño tal y como se define más adelante que se sustituye por un grupo acilamino definido anteriormente,
un grupo hidróxido,
un grupo alquilo pequeño hidróxido dónde el motivo alquilo pequeño es tal y como se ha definido más adelante y el átomo de oxígeno de forma opcional se sustituye por un grupo aralquilo definido más adelante,
un grupo alcóxido pequeño definido más adelante, o
un grupo de fórmula -CO-R^{6} (dónde R^{6} representa un grupo alquilo pequeño definido más adelante, un grupo alcóxido pequeño definido más adelante, un residuo de amina definido más adelante, un grupo arilo definido más adelante que se sustituye por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o un grupo heteroarilo definido más adelante que se sustituye por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante), o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{8}), un anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{8}), o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros definido más adelante (cada uno de dichos cicloalcano, cicloalqueno y anillo heterocíclico de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más adelante, y dichos anillos de forma opcional se pueden fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o un anillo de heteroarilo que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante);
R^{7} representa un grupo alquilo pequeño definido más adelante;
Z representa dos átomos de hidrógenos o un átomo de oxígeno; y
n representa 0, 1 o 2;
o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable;
El Grupo sustituyente \alpha consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños definidos más adelante, grupo alquilo pequeños halogenados que incluyen un grupo alquilo pequeño definido más adelante sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos alcóxido pequeños definidos más adelante, grupos alcoxicarbonilo pequeños que incluyen un grupos carbonilo sustituidos por un grupo alcóxido definido más adelante, grupos carboxilo, grupos hidróxido, grupos acilo alifáticos pequeños definidos más adelante, grupos acilamino alifáticos pequeños que incluyen un grupo amino sustituido por un grupo acilo alifático pequeño definido anteriormente, grupos amino, y grupos ciano;
El Grupo sustituyente \beta consiste de grupos oxo y grupos tiol,
Y como sustituyentes sobre un átomo de nitrógeno presente en dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros en las definiciones de sustituyentes R^{1} y R^{4}, grupos alquilo pequeños definidos más adelante, grupos arilo definidos más adelante y grupos aralquilo definidos más adelante, en los que dichos grupos alquilo, arilo y aralquilo de forma opcional se pueden sustituir por un sustituyente que se selecciona del Grupo sustituyente \alpha definido anteriormente, grupos alcansulfonilo pequeños que incluyen un grupo sulfonilo que se sustituye por un grupo alquilo pequeño definido más adelante y grupos acilo definidos más adelante.
Entre los compuestos de fórmula (I), los compuestos preferidos son: (2) los compuestos dónde R^{1} es un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{6}), un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros, un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{6}) sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta, o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta,
(3) los compuestos dónde R^{1} es un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{6}), un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros, o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta,
(4) los compuestos dónde R^{2} es un grupo arilo, o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha,
(5) los compuestos dónde R^{2} es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno,
(6) los compuestos dónde A es un grupo metileno o un grupo carbonilo,
(7) los compuestos dónde A es un grupo carbonilo y Z son dos átomos de hidrógeno o dónde A es un grupo metileno y Z es un átomo de oxígeno,
(8) los compuestos dónde A es un grupo carbonilo,
(9) los compuestos dónde B es un enlace simple,
(10) los compuestos dónde D es un átomo de oxígeno,
(11) los compuestos dónde G es un grupo alquileno de (C_{1}-C_{4}),
(12) los compuestos dónde G es un grupo alquileno de (C_{2}-C_{3}),
(13) los compuestos dónde R^{3} es un grupo heteroarilo, o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha,
(14) los compuestos dónde L es un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})-,
(15) los compuestos dónde R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{8}), un anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{8}), o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (cualquiera de estos anillos de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta y de forma opcional se pueden fusionar con un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha),
(16) los compuestos dónde R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{6}), un anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{6}), o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros (cualquiera de estos anillos de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta y de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha),
(17) los compuestos dónde R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno, un anillo de tetrahidrotiofeno, un anillo de tetrahidrotiofensulfóxido, un anillo de tetrahidrotiofensulfona o un anillo de piperidina (cualquiera de estos anillos de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta y de forma opcional se pueden fusionar con un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha),
(18) los compuestos dónde z son dos átomos de hidrógeno,
(19) los compuestos dónde n es 0 o 1,
(20) los compuestos dónde n es 1,
y su sal farmacéuticamente aceptable, éster u otro derivado.
Además, también son preferibles los compuestos que incluyen una combinación de factores seleccionados de forma aleatoria de cada uno de los diez grupos, que son (2) y (3); (4) y (5); del (6) a (8); (9); (10); (11) y (12); (13); del (14) al (17); (18); y (19) y (20),.
Los compuestos en particular preferidos son:
(21) un compuesto que se selecciona de los siguientes compuestos o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable:
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]-,
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
\newpage
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}-4-fenilpiperidina-4-carboxamida, y 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}-4-(2-piridil)piperidina-4-carboxamida.
Además, los nuevos medicamentos de la presente invención contienen un compuesto, su sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable descritos en cualquiera de los grupos que se seleccionan de los grupos mencionados anteriormente del (1) al (21) como ingrediente activo. Se pueden utilizar en particular como agente preventivo o terapéutico para las enfermedades mediadas por la taquinina (por ejemplo, asma y/o bronquitis, rinitis, enfermedades alérgicas e incontinencia urinaria).
En la fórmula (I):
El "grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7})" y el grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) del "grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta" tal y como se utiliza en la definición de R^{1} y R^{4} pretenden incluir grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El "grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7})" mencionado anteriormente de forma opcional se puede fusionar con un "anillo de arilo", un "anillo de heteroarilo", un "anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha", o un "anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha"
(El "anillo de arilo" y el anillo de arilo del "anillo de arilo que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha" pretenden incluir anillos de hidrocarburo aromático de C_{6}-C_{14} como un anillo de benzeno, un anillo de indeno, un anillo de naftaleno, un anillo de fenantreno y un anillo de antraceno, preferentemente un anillo de benzeno. El "anillo de heteroarilo" y el anillo de heteroarilo del "anillo de heteroarilo que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha" pretenden incluir anillos de heteroarilo de 5 a 7 miembros que contengan de 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o átomos de nitrógeno como un anillo de furano, un anillo de tiofeno, un anillo de pirrol, un anillo de azepina, un anillo de pirazol, un anillo de imidazol, un anillo de oxazol, un anillo de isoxazol, un anillo de tiazol, un anillo de isotiazol, un anillo de 1,2,3-oxadiazol, un anillo de triazol, un anillo de tetrazol, un anillo de tiadiazol, un anillo de pirano, un anillo de piridina, un anillo de piridazina, un anillo de pirimidina y un anillo de pirazina; los anillos preferidos de heteroarilo incluyen anillos de heteroarilo de 5 a 7 miembros que al menos presenten un átomo de nitrógeno y de forma opcional también pueden tener un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, por ejemplo un anillo de pirrol, un anillo de azepina, un anillo de pirazol, un anillo de imidazol, un anillo de oxazol, un anillo de isoxazol, un anillo de tiazol, un anillo de isotiazol, un anillo de 1,2,3-oxadiazol, un anillo de triazol, un anillo de tetrazol, un anillo de tiadiazol, un anillo de piridina, un anillo de piridazina, un anillo de pirimidina y un anillo de pirazina; los grupos de heteroarilo incluyen un anillo de piridina, un anillo de imidazol, un anillo de oxazol, un anillo de pirazina y un anillo de tiazol.) Como ejemplos de grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) fusionado con uno de estos sistema de anillos, se pueden ejemplificar los grupos benzociclobutenilo, indanilo, 4,5,6,7-tetrahidroindanilo, tetrahidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo.
El "grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros" y el grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros del "grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y el Grupo sustituyente \beta" en la definición de R^{1} y R^{4} significan un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 7 miembros que contenga de 1 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno, preferentemente un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que contenga de 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, más preferentemente un grupo no aromático de 5 a 6 miembros que contenga 1 o 2 átomos de azufre, de oxígeno y/o de nitrógeno. Los ejemplos se estos grupos son grupos pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y azepinilo.
Estos grupos de forma opcional se pueden fusionar con un sistema anillo del mismo modo que para el "anillo de arilo", el "anillo de heteroarilo", el "anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha" y el "anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha", que se han descrito anteriormente. Los ejemplos de este grupo incluye un grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo y similares.
Además, los ejemplos de "grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta" incluyen un grupo 2-oxoxazolidinilo, un grupo 2-oxotiazolidinilo y similares.
El "grupo arilo" en la definición de R^{2}, R^{3} y R^{4}, el "grupo arilo" del "grupo arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha" en la definición de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6}, y el "grupo arilo" del "como sustituyentes sobre un átomo de nitrógeno, el grupo arilo que de forma opcional se puede sustituir por un sustituyente que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha" en la definición de [Grupo sustituyente \beta] significa un grupo hidrocarburo aromático de (C_{5}-C_{14}) como los grupos fenilo, indenilo, naftilo, fenantrilo y antratenilo, preferentemente un grupo fenilo.
Además, el "grupo arilo" mencionado anteriormente de forma opcional se puede fusionar con un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{10}), y los ejemplos de este grupo incluye un grupo 5-indanilo y similares.
El "grupo heteroarilo" en la definición de R^{2}, R^{3} y R^{4}, y el "grupo heteroarilo" del "grupo heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha" en la definición de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} significa un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contenga de 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, como grupos furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, preferentemente un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contenga al menos un átomo de nitrógeno y que de forma opcional contenga un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, por ejemplo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y más preferentemente, piridilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazinilo y tiazolilo.
Además, el "grupo heteroarilo" mencionado anteriormente de forma opcional se puede fusionar con otros sistema anillo, y los ejemplos de este grupo incluyen grupos indolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolilo, quinolilo y quinoxalilo y similares.
El "grupo alquileno de (C_{1}-C_{4})" en la definición de B y G significa un grupo alquileno de (C_{1}-C_{4}) de cadena lineal o ramificada como metileno, metilmetileno, etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno y 3-metiltrimetileno.
En consideración a B, se prefiere un grupo alquileno de (C_{1}-C_{3}) lineal o ramificado.
En consideración a G, se prefiere un grupo alquileno de (C_{1}-C_{3}) lineal o ramificado, se prefieren más etileno y trimetileno, y el más preferido es etileno.
El "grupo alquenileno de (C_{2}-C_{4})" en la definición de B y G significa un grupo alquenileno (C_{2}-C_{4}) lineal o ramificado como etenileno, 2-propenileno, 1-metil-2-propenileno, 2-metil-2-propenileno, 2-etil-2-propenileno, y 2-butenileno, preferentemente, etenileno, 2-propenileno o 3-butenileno, y más preferentemente, etenileno o 2-propenileno.
El "grupo alquilo pequeño" en la definición de R^{5}, R^{6}, R^{7} y del [Grupo sustituyente \alpha]; el "grupo alquilo pequeño" del "grupo acilamino dónde el átomo de nitrógeno se sustituye por un grupo alquilo pequeño" en la definición de R^{5}; el "grupo alquilo pequeño" del "grupo hidróxido alquilo pequeño dónde el átomo de oxígeno de forma opcional se sustituye por un grupo aralquilo" en la definición de R^{5}; el "grupo alquilo pequeño" del "grupo acilamino alquilo pequeño" en la definición de R^{5}; el "grupo alquilo pequeño" de "como sustituyentes sobre un átomo de nitrógeno, alquilo pequeño, que de forma opcional se pude sustituir por sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha" en la definición del [Grupo sustituyente \beta] significa un grupo alquilo de (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo. Se prefiere más un grupo alquilo de (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado.
El "acilo" del "grupo acilamino", el "acilo" del "grupo alquilo acilamino pequeño" y el "acilo" del "grupo acilamino dónde el átomo de nitrógeno se sustituye por un grupo alquilo pequeño" en la definición de R^{5}; y el "acilo" de "como sustituyentes como átomo de nitrógeno, grupos acilo" en la definición del [Grupo sustituyente \beta] significa, por ejemplo, un "grupo acilo alifático" incluyendo un grupo alquilcarbonilo como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonilcarbonilo, decilcarbonilo, 3-metilnonilcarbonilo, 8-metilnonilcarbonilo, 3-etiloctilcarbonilo, 3,7-dimetiloctilcarbonilo, undecilcarbonilo, dodecilcarbonilo, tridecilcarbonilo, tetradecilcarbonilo, pentadecilcarbonilo, hexadecilcarbonilo, 1-metilpentadecilcarbonilo, 14-metilpentadecilcarbonilo, 13,13-dimetiltetradecilcarbonilo, heptadecilcarbonilo, 15-metilhexadecilcarbonilo, octadecilcarbonilo, 1-metilheptadecilcarbonilo, nonadecilcarbonilo, icosilcarbonilo y henicosilcarbonilo; un grupo alquilcarbonilo halogenado como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; un grupo alcoxialquilcarbonilo pequeño como metoxiacetilo; y un grupo alquilcarbonilo insaturado como acrilcarbonilo, propionilcarbonilo, metacrilcarbonilo, crotonilcarbonilo, isocrotonilcarbonilo, (E)-2-metil-2-butenilo: un "grupo acilo aromático" incluyendo un grupo arilcarbonilo como benzoilo, \alpha-naftoilo y \beta-naftoilo; un grupo arilcarbonilo halogenado como 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo; un grupo arilcarbonilo alquilado pequeño como 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluoilo; un grupo arilcarbonilo alcoxilado pequeño como 4-anisoilo; un grupo arilcarbonilo nitrado como 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo; un grupo arilcarbonilo alcoxicarbonilado pequeño como 2-(metoxicarbonil)benzoilo; y un grupo arilcarbonilo arilado como 4-fenilbenzoilo: un "grupo alcoxicarbonilo" incluyendo un grupo alcoxicarbonilo pequeño como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo; y un grupo alcoxicarbonilo pequeño sustituido por átomos de halógeno o con un grupo tri(alquilo pequeño)sililo como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo: un "grupo alquenilcarbonilo" como vinilcarbonilo y alilcarbonilo: un "grupo aralquilcarbonilo" del cual anillo de arilo de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 grupos alcóxidos pequeños o nitro, como benzilcarbonilo, fenacilo, 4-metoxibenzilcarbonilo, 3,4-dimetoxibenzilcarbonilo, 2-nitrobenzilcarbonilo y 4-nitrobenzilcarbonilo: un "grupo alcansulfonilo pequeño" como metansulfonilo, etansulfonilo y 1-propansulfonilo: un "grupo alcansulfonilo pequeño" fluorinado como trifluorometansulfonilo y pentafluoroetansulfonilo: y un "grupo arilsulfonilo" como benzensulfonilo y p-toluensulfonilo. Entre estos grupos, se prefiere el "grupo acilo alifático", el "grupo acilo aromático" y "el grupo alcansulfonilo pequeño".
El "grupo alcóxido pequeño" en la definición de R^{5}, R^{6} y del [Grupo sustituyente \alpha] y el "grupo alcóxido pequeño" del "grupo alcoxicarbonilo pequeño" en la definición del [Grupo sustituyente \alpha] significan un grupo dónde el "grupo alquilo pequeño" mencionado anteriormente de encuentra unido a un átomo de oxígeno, por ejemplo, un grupo alcóxido de (C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificada como metóxido, etóxido, n-propóxido, isopropóxido, n-butóxido, isobutóxido, s-butóxido, tert-butóxido, n-pentóxido, isopentóxido, 2-metilbutóxido, neopentóxido, n-hexilóxido, 4-metilpentóxido, 3-metilpentóxido, 2-metilpentóxido, 3,3-dimetilbutóxido, 2,2-dimetilbutóxido, 1,1-dimetilbutóxido, 1,2-dimetilbutóxido, 1,3-dimetilbutóxido y 2,3-dimetilbutóxido. Preferentemente, un grupo alcóxido de (C_{1}-C_{4}) de cadena lineal o ramificada.
El "grupo aralquilo" del "grupo alquilo pequeño hidróxido dónde el átomo de oxígeno se puede sustituir de forma opcional por un grupo aralquilo" en la definición de R^{5} y el "grupo aralquilo" de "como sustituyentes sobre un átomo de nitrógeno, grupos alquilo, arilo y aralquilo pequeños, que de forma opcional se pueden sustituir por sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha" en la definición del [Grupo sustituyente \beta] significan un grupo dónde el "grupo arilo" mencionado anteriormente se encuentra unido al "grupo alquilo" mencionado anteriormente, por ejemplo, benzilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, indenilmetilo, fenantrenilmetilo, antracenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo, 3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilpentilo, 2-naftilpentilo, 3-naftilpentilo, 4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo, 1-fenilhexilo, 2-fenilhexilo, 3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo, 5-fenilhexilo, 6-fenilhexilo, 1-naftilhexilo, 2-naftilhexilo, 3-naftilhexilo, 4-naftilhexilo, 5-naftilhexilo y 6-naftilhexilo. Preferentemente, es un grupo dónde el motivo "grupo arilo" es un grupo fenilo y el motivo "grupo alquilo" es un grupo alquilo de (C_{1}-C_{4}). Más preferentemente, es un grupo benzilo o fenetilo.
El "anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{8})" en que R^{4} y R^{5} junto con el carbono al que se encuentra unido significa, por ejemplo, un anillo de ciclopropano, un anillo de ciclobutano, un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclohexano, un anillo de cicloheptano y un anillo de cicloctano. Preferentemente, es un anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{6}), y más preferentemente, es un anillo de ciclopentano.
El "anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{8})" en que R^{4} y R^{5} junto con el carbono al que se encuentra unido significa, por ejemplo, un anillo de ciclopropeno, un anillo de ciclobuteno, un anillo de ciclopenteno, un anillo de ciclohexeno, un anillo de ciclohepteno y un anillo de cicloocteno. Preferentemente, es un anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{6}). Más preferentemente, es un anillo de ciclopenteno.
El "anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros" del "anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros" en qué R^{4} y R^{5} junto con el carbono al que se encuentra unido significa un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de azufre, de oxígeno y/o de nitrógeno (dónde el átomo de azufre puede ser un sulfóxido o sulfona si el anillo contiene un átomo de azufre). Preferentemente, es un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de azufre, de oxígeno y/o de nitrógeno. Más preferentemente, es un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre, de oxígeno y/o de nitrógeno como un anillo de imidazolidina, un anillo de oxazolidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de tetrahidrofurano, un anillo de tetrahidrotiofeno, un anillo de tetrahidrotiofensulfóxido, un anillo de tetrahidrotiofensulfona y un anillo de piperidina.
Además, el "anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{8})", el "anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{8})" y el "anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado" de forma opcional se puede sustituir por de 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta, y de forma opcional se puede fusionar con el "anillo de arilo" mencionado anteriormente, el "anillo de heteroarilo", el "anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta" o el "anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta". Los ejemplos de este grupo incluyen un anillo de 4-oxo-1-fenilimidazolidina, un anillo de 2-oxo-3-feniloxazolidina, un anillo de 3-benzil-2-oxoxazolidina, un anillo de 1-metilsulfonil-2,3-dihidroindol, un anillo de 1,3-dihidroisobenzofurano, un anillo de 1-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno, un anillo de 1,3-dihidrobenzo[c]tiofeno, un anillo de 2-oxo-1,3-dihidrobenzo[c]tiofeno, un anillo de 2,2-dioxo-1,3-dihidrobenzo[c]tiofeno, un anillo de 1,4-dihidro-3-isoquinolona, un anillo de indano, un anillo de 1-hidroxiindano, un anillo de 2-hidroxiindano, un anillo de 1-oxoindano, un anillo de 2-oxoindano, un anillo de 1,2-dioxoindano, un anillo de indeno y similares.
El "residuo de amina" en la definición de R^{6} significa un residuo amino que une a través de su átomo de nitrógeno, incluyendo un grupo amino; un grupo amino sustituido por 1 o 2 "grupos alquilo pequeños", como metilamino, etilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino y dibutilamino; un grupo amino sustituido por 1 o 2 "grupos cicloalquilo de (C_{5}-C_{7})", como ciclopentilamino, ciclohexilamino, diciclopentilamino y diciclohexilamino; un residuo de amina cíclico saturado que contenga al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, como pirrolidino, piperidino, piperazina, N-metilpiperazina, morfolino y tiomorfolino; un grupo arilamino o un grupo aralquilamino que de forma opcional se sustituye sobre el átomo de nitrógeno con un "grupo alquilo pequeño", como anilino, benzilamino, N-metilanilino y N-metilbenzilamino; un grupo heteroarilamino que de forma opcional se puede sustituir sobre el átomo de nitrógeno con un "grupo alquilo pequeño", como piridilamino, N-metilpiridilamino y N-etilpiridilamino; y similares. Preferentemente, es un grupo amino; un grupo amino sustituido por 1 o 2 "grupos alquilo pequeños", un residuo de amina saturada cíclica que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, como pirrolidina, piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolino y tiomorfolino; o un grupo arilamino o un grupo aralquilamino que de forma opcional se puede sustituir sobre el átomo de nitrógeno con un "grupo alquilo pequeño", como anilino, benzilamino, N-metilanilino y N-metilbenzilamino.
El "átomo de halógeno" en la definición del [Grupo sustituyente \alpha] pretenden incluir átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo y átomos de yodo, y se prefieren los átomos de flúor y cloro.
El "grupo alquilo pequeño halógeno" en la definición del [Grupo sustituyente \alpha] significa un grupo dónde el "grupo alquilo pequeño" mencionado anteriormente se sustituye por los "átomos de halógeno" mencionados anteriormente, como trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo o 2,2-dibromoetilo. Entre estos, se prefiere trifluorometilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo y 2-fluoroetilo.
Los "grupos acilo alifáticos pequeños" en la definición del [Grupo sustituyente \alpha] y el "grupo acilo alifático pequeño" de los "grupos acilamino alifáticos pequeños" en la definición del [Grupo sustituyente \alpha] significan un grupo acilo alifático de C_{2}-C_{7} como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo e isovalerilo. Entre estos, se prefieren acetilo y propionilo.
En consideración a el "grupo arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha" en la definición de R^{2}, se prefiere un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 "átomos de halógeno", y se prefiere más un grupo fenilo sustituido por de 1 a 3 "átomos de halógeno".
Como el compuesto (I) de la presente invención se puede convertir a la forma de una sal, esta sal significa la "sal farmacéuticamente aceptable".
Los ejemplos preferidos de una sal que consista en un compuesto (I) de la presente invención y un ácido incluyen sales del ácido hidrohálico como sales del ácido fluorhídrico, sales del ácido clorhídrico, sales del ácido bromhídrico y sales del ácido iodhídrico, sales de ácido inorgánico como sales del ácido nítrico, sales del ácido perclorhídrico, sales del ácido sulfúrico y sales del ácido fosfórico; sales con un ácido alquilsulfónico pequeño, como sales del ácido metansulfónico, sales del ácido trifluormetansulfónico y sales del ácido etansulfónico, sales con un ácido arilsulfónico, como sales del ácido benzensulfónico y sales del ácido p-toluensulfónico; sales con ácidos orgánicos, como sales de ácido acético, sales del ácido málico, sales del ácido fumárico, sales del ácido succínico, sales del ácido cítrico, sales del ácido tartárico, sales del ácido oxálico, y sales del ácido maleico; y sales con aminoácidos, como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, sales del ácido glutámico y sales del ácido aspártico.
Por otro lado, los ejemplos preferidos de una sal que consista de un compuesto (I) de la presente invención y una base incluyen sales con un metal, como sales con un metal alcalino, por ejemplo sales de sodio, sales de potasio y sales de litio, sales con un metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de calcio y sales de magnesio, sales de aluminio y sales de hierro; sales con una amina, como sales inorgánicas, por ejemplo sales de amonio, sales orgánicas, por ejemplo sales de t-octilamina, sales de dibenzilamina, sales de morfolino, sales de glucosamina, sales de éster de alquilo de fenilglicina, sales de etilenediamina, sales de N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenziletilendiamina, sales de cloroprocaina, sales de procaina, sales de dietanolamina, sales de N-benzilfenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano; y sales con un aminoácido, como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, sales del ácido glutámico y sales del ácido aspártico.
Además, se puede preparar una amina cuaternaria a partir del compuesto (I) de la presente invención modificando el átomo de nitrógeno del grupo piperidina en su molécula con el grupo R^{7}, el catión compuesto y el anión (sobre el que no hay ninguna restricción, con tal que sea un anión, y un ión halógeno, como el ión cloruro o ioduro, se puede ejemplificar como un anión) pueden formar una sal, y esta sal se incluye en la presente invención.
El compuesto (I) de la presente invención a veces se puede convertir a un hidrato mediante la absorción de agua o la adhesión del agua absorbida cuando se deja expuesta a la atmósfera, y este hidrato también se incluye en la presente invención.
El "éster" significa un éster en el que el compuesto (I) de la presente invención se puede convertir, y incluye un "éster de un grupo hidróxido" y un "éster de un grupo carboxilo", y indica un éster dónde el éster que forma el grupo es un "grupo general protector" o un "grupo protector que se puede cortar mediante un método biológico como la hidrólisis in vivo".
El "grupo general protector " significa un grupo protector que se puede eliminar a través de un método químico como la hidrogenólisis, la hidrólisis, la electrólisis y la fotólisis.
\newpage
Los ejemplos preferidos de "grupos general protector " para el "éster de un grupo hidroxilo" incluye el "grupo acilo alifático pequeño" mencionado anteriormente; el "grupo acilo aromático" mencionado anteriormente; los "grupos tetrahidropiranilo o tetrahidropirationilo" como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; "grupos sililo" como grupos tri(alquilo pequeño)sililo, por ejemplo trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiiospropilsililo, di-t-butilmetilsililo y triisopropilsililo, y grupos tri(alquilo pequeño)sililo sustituidos por 1 o 2 grupos arilo, por ejemplo difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; "grupos alcoximetilo" como grupos alcoximetilo pequeños, por ejemplo metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y tert-butoximetilo, grupos alcoximetilo pequeños alcoxilados pequeños, por ejemplo 2-metoxietoximetilo, y grupos metilo alcóxido pequeños halógeno, por ejemplo 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; "grupos etilo sustituidos" como grupos alcoxietilo pequeños, por ejemplo 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo, y grupos etilo halogenados, por ejemplo 2,2,2-tricloroetilo; "grupos aralquilo" como un grupo alquilo pequeño sustituido por de 1 a 3 grupo arilos, por ejemplo benzilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo o 9-antrilmetilo, y un grupo alquilo pequeño sustituido por de 1 a 3 grupos arilo que se sustituyen por un grupo alquilo pequeño, un alquilo pequeño halogenado, un alcóxido pequeño o un grupo nitro, un átomo de halógeno o un grupo ciano, por ejemplo 4-metilbenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,4,5-trimetilbenzilo, 3,5-di(trifluorometil)benzilo, 4-metoxibenzilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo y 4-cianobenzilo; el "grupo alcoxicarbonilo pequeño" mencionado anteriormente; y el "grupo aralquiloxicarbonilo" mencionado anteriormente.
Los ejemplos preferidos de "grupo protector general" para el "éster de un grupo carboxilo" incluyen el "grupo alquilo pequeño" mencionado anteriormente; grupos alquenilo pequeños como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo; grupos alquinilo pequeños como etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo; el "grupo alquilo pequeño halogenado" mencionado anteriormente; los ``grupos alquilo pequeños hidróxidos'' como 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo y 4-hidroxibutilo; los "grupos acilo alifáticos pequeños"-"alquilo pequeño" como acetilmetilo; el "grupo aralquilo" mencionado anteriormente; y el "grupo sililo" mencionado anteriormente.
El "grupo protector que se puede cortar mediante un método biológico como la hidrólisis in vivo" significa un grupo que se corta mediante un método biológico como la hidrólisis en el cuerpo humano para obtener un compuesto ácido libre o su sal. Si un compuesto es un derivado no se puede determinar tal y como se muestra a continuación: el compuesto se administra intravenosamente a un animal experimental como una rata o un ratón y se estudia el fluido corporal del animal a continuación. Si el compuesto original o su sal farmacológicamente aceptable se pueden detectar a partir del fluido corporal, entonces el compuesto estudiado se juzga como un derivado.
Los ejemplos preferidos de "grupo protector que se puede cortar mediante un método biológico como la hidrólisis in vivo" para un grupo hidróxido incluye un "grupo carboniloxialquilo" como "grupos alquilo pequeños 1-(``aciloxi'')" incluyendo "grupos alquilo pequeños 1-(``acilo alifático pequeño''oxi)", por ejemplo formiloximetilo, acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propionioximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo y 1-pivaloiloxihexilo, "grupos alquilo pequeños 1-(``cicloalquil''carboniloxi)", por ejemplo ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexilcarboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo y 1-ciclohexilcarboniloxibutilo; "grupos alquilo pequeños 1-(``acilo aromático''oxi)", por ejemplo benzoiloximetilo; grupos (alcoxicarbonilóxido pequeño) alquilo, por ejemplo grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo,
1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(tert-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo,
1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclohexiloxi-
carboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarbo-
niloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 2-(metoxicarboniloxi)etilo, 2-(etoxicarboniloxi)etilo, 2-(propoxicarboni-
loxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxicar-
boniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicar-
boniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo,
1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboni-
loxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicar-
boniloxi)hexilo; oxodioxolenilmetilo, por ejemplo, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; y similares: "grupos ftalidilo", por ejemplo ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo: el "grupo acilo alifático pequeño" mencionado anteriormente: el "grupo acilo aromático" mencionado anteriormente: "residuos de la sal de medio éster del ácido succínico": "residuos de sal de éster de fosfato": "residuos que forman ésteres de un aminoácido o similares": grupos carbamoilo: grupos carbamoilo sustituidos por 1 o 2 grupos alquilo pequeños: y grupos 1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo, por ejemplo pivaloiloximetiloxicarbonilo. Entre éstos, se prefiere más un "grupo carboniloxialquilo".
Los ejemplos preferidos de "grupo protector que se puede cortar mediante un método biológico como la hidrólisis in vivo" para un grupo carboxilo incluyen los "grupos alquilo pequeños alcoxilados" como un grupo alquilo pequeños alcoxilado pequeño, por ejemplo metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1,1-dimetil-1-metoxietilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isoproximetilo, n-butoximetilo o tert-butoximetilo; los grupos (alcóxido pequeño alcóxido pequeño)alquilo como 2-metoxietoximetilo; los grupos alquilo pequeño alcóxido pequeños alcoxilados pequeños, por ejemplo 2-metoxietoximetilo; los "grupos alquilo pequeño" arilo "oxi", por ejemplo fenoximetilo; y el grupo alquilo pequeño alcóxido pequeño halógeno, por ejemplo 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; los "``grupos alquilo pequeño'' carbonilo ``alcóxido pequeño''", por ejemplo metoxicarbonilmetilo; los "``grupo alquilo pequeño'' ``ciano''" por ejemplo cianometilo o 2-cianometilo; "grupos tiometilo ``alquilo pequeño''", por ejemplo metiltiometilo o etiltiometilo; "grupos tiometilo ``arilo''", por ejemplo feniltiometilo o naftiltiometilo; los "``grupos alquilo pequeños'' sulfonilo ``alquilo pequeño'' que de forma opcional se pueden sustituir por átomos de halógeno", por ejemplo 2-metansulfoniletilo o 2-trifluorometansulfoniletilo; los "``grupo alquilo pequeño'' sulfonilo ``arilo''", por ejemplo 2-benzensulfoniletilo o 2-toluensulfoniletilo; los "``grupos alquilo pequeño'' 1-(acilóxido)" mencionados anteriormente; los "grupos ftaladilo" mencionados anteriormente; los "grupos arilo" mencionados anteriormente; los "grupos alquilo pequeños"; los "grupos carboxialquilo", por ejemplo grupos carboximetilo; y "los residuos formadores de amida de un aminoácido", por ejemplo fenilalanina.
Como el compuesto (I) de la presente invención se puede convertir a un derivado diferente a la "sal farmacéuticamente aceptable" mencionada anteriormente y el "éster" mencionado anteriormente cuando presenta un grupo amino y/o un grupo carbóxido, el "otro derivado" significa este derivado. El ejemplo de este derivado incluye los derivados de amida.
El compuesto (I) de la presente invención presenta algunos centros asimétricos y los estereoisómeros pueden existir debido a las configuraciones R o S a cada centro asimétrico. La presente invención incluye todos los isómeros individuales y una mezcla de estos isómeros en cualquier proporción.
Modo de llevar a cabo la invención
Los derivados hetero-alicíclicos acilados de la presente invención se pueden preparar tal y como se muestra a continuación.
Método A
El Método A es un método para producir un compuesto (I) dónde Z representa dos átomos de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4
5 
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema anterior R^{1}, R^{2}, A, B, D, G, L y n son tal y como se han definido anteriormente.
Y e Y' preferentemente representan, a pesar que no hay ninguna restricción, con tal que sea un grupo capaz de marcharse como grupo nucleófilo, átomos de halógeno como átomos de cloro, bromo y iodo; grupos trihalogenometilóxido como triclorometilóxido; grupos alcansulfonilóxido pequeños como metansulfonilóxido y etansulfonilóxido; grupos alcansulfonilóxido pequeños halógeno como trifluorometansulfonilóxido y pentafluoroetansulfonilóxido; y grupos arilsulfonilóxido como benzensulfonilóxido, p-toluensulfonilóxido y p-nitrobenzensulfonilóxido. Entre éstos, se prefieren más los átomos de halógeno y los grupos alcansulfonilóxido pequeños.
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo. El grupo protector hidroxilo significa un "grupo protector en una reacción" que se puede eliminar a través de un método químico como la hidrogenólisis, la hidrólisis, la electrólisis y la fotólisis y sus ejemplos incluyen los mismos grupos que en la definición de "grupo protector general para el éster de un grupo hidroxilo".
El Paso A1 es un proceso, dónde un compuesto (II) se reacciona con un compuesto (III) en un solvente en presencia de una base para producir un compuesto (IV), dónde el grupo imino del compuesto (II) se modifica con un grupo de fórmula -A-B-R^{1} (dónde A, B y R^{1} son tal y como se han definido anteriormente.).
El solvente que se utiliza no está en particular limitado, con tal que no tenga efectos adversos sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y dietilcarbonato; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; cetonas como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona y ciclohexanona; compuestos nitro como nitroetano y nitrobenzeno; y nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo. Entre éstos, se prefieren más los hidrocarburos halogenados y los éteres y los más preferidos son el cloruro de metileno y el tetrahidrofurano.
La base que se utiliza no está en particular limitada, con tal que sea una de las utilizadas como base en las reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases orgánicas como N-metilmorfolino, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolino, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Entre éstos, los más preferidos son trietilamina y diisopropiletilamina.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de desde-20ºC a 100ºC, preferentemente desde 0ºC hasta 20ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de la reacción, los materiales de partida, los reactivos y el solvente y es normalmente desde 5 minutos hasta 24 horas, preferentemente de 10 minutos hasta 12 horas.
Además, en el caso dónde el compuesto (II) se reacciona con un compuesto (III) dónde A es un grupo carbonilo, el proceso se puede cumplir dirigiendo una reacción utilizando un compuesto que presente la fórmula R^{1}-B-A-OH (dónde A, B y R^{1} son tal y como se ha definido anteriormente) y un agente de condensación en un solvente en presencia o ausencia de una base.
Los ejemplos de "agente de condensación" que se utilizan incluyen:
(1) una combinación de un fosfonato (por ejemplo cianofosfato de dietilo o azida de difenilfosforilo) y una base que se describe más adelante;
(2) una carbodiimida (por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida); una combinación de una de las carbodiimidas anteriores y una base que se describe más adelante; o una combinación de una de las carbodiimidas anteriores y un compuesto N-hidróxido (por ejemplo N-hidrosuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxi-5-nor bornen-2,3-dicarboxiimida);
(3) una combinación de un disulfuro (por ejemplo disulfuro de 2,2'-dipiridilo o disulfuro de 2,2'-dibenzotiazolilo, etc.) y una fosfina (por ejemplo trifenilfosfina o tributilfosfina);
(4) un carbonato [por ejemplo carbonato de N,N'-disuccinimidilo, carbonato de di-2-piridilo o ditiocarbonato de S,S'-bis(1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo)];
(5) un cloruro fosfínico [por ejemplo cloruro N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico];
(6) un oxalato [por ejemplo oxalato de N,N'-disuccinimidilo, oxalato de N,N'-diftalimida, oxalato de N,N'-bis(5-norbornen-2,3-dicarboxiimidilo), oxalato de 1,1'-bis(benzotriazolilo), oxalato de 1,1'-bis(6-clorobenzotriazolilo) u oxalato de 1,1'-bis(6-trifluorometilbenzotriazolilo)];
(7) una combinación de la fosfina anterior y un azodicarboxilato o azodicarboxamida [por ejemplo azodicarboxilato de dietilo, dipiperidina de 1,1'-(azodicarbonilo)]; o una combinación de las fosfinas anteriores y una base que se describe más adelante;
(8) un alquil-5-arilisoxazolio-3'-sulfonato de N-pequeño (por ejemplo 3'-sulfonato de N-etil-5-fenilisoxazolio);
(9) un diheteroarildiselenuro (por ejemplo di-2-piridildiselenuro);
(10) un arilsulfoniltriazolida (por ejemplo p-nitrobenzensulfoniltriazoluro);
(11) un haluro de alquilpiridinio de 2-halo-1-pequeño (por ejemplo ioduro de 2-cloro-1-metilpiridinio);
(12) un imidazol (por ejemplo 1,1'-oxalildiimidazol o N,N'-carbonildiimidazol);
(13) un floroborato de alquil-2-halógeno-benzotiazolio (por ejemplo floroborato de 3-etil-2-clorobenzotiazolio);
(14) un 3-alquilo pequeño-benzotiazol-2-serona (por ejemplo 3-metilbenzotiazol-2-serona);
(15) un fosfato (por ejemplo fenildiclorofosfato o polifosfato);
(16) un isocianato de halosulfonilo (por ejemplo isocianato de clorosulfonilo);
(17) un halosilano (por ejemplo cloruro de trimetilsililo o cloruro de trietilsililo);
(18) una combinación de un haluro de alcansulfonilo pequeño (por ejemplo cloruro de metansulfonilo) y una base que se describe más adelante; y
(19) un cloruro de N,N,N',N'-tetra(alquilo pequeño) haloformamidio (por ejemplo N,N,N',N'-tetrametilcloroformamidio).
Entre estos, el que más se prefiere es el (1) mencionado anteriormente.
El solvente que se utiliza no está en particular limitado, con tal que no tenga efectos adversos sobre la reacción y que disuelva los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; y amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirolidinona y triamida hexametilfosfórica.
La base que se utiliza no está en particular limitada, con tal que sea una base que se utilice en las reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases orgánicas como n-metilmorfolino, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina.
Además, se puede utilizar una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina o 4-pirrolidinpiridina en combinación con otra base, y con el propósito de llevar a cabo la reacción de forma efectiva, es posible añadir un agente deshidratante como un tamiz molecular, sales de amina cuaternaria como cloruro de benziltrietilamonio y cloruro de tetrabutilamonio, éteres corona como dibenzo-18-corona-6, y moléculas atrapadoras de ácido como 3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ona.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de desde-20ºC hasta 80ºC, preferentemente de 0ºC hasta temperatura ambiente.
\newpage
El tiempo de reacción varía dependiendo principalmente de la temperatura de reacción, los materiales de partida, los reactivos y el solvente, y es normalmente desde 10 minutos hasta 3 días, preferentemente desde 30 minutos hasta un día.
El Paso A2 es un proceso para producir un compuesto (V) mediante la eliminación del grupo R^{8} del compuesto (IV), y después convertiendo el grupo hidróxido, en presencia o en ausencia de una base, a un grupo saliente Y'.
La reacción de eliminación del grupo R^{8} varía dependiendo de la naturaleza del grupo, y se lleva cabo tal y como se muestra más adelante de forma conocida por aquellos especialistas en el campo.
En el caso dónde R^{8} es un grupo sililo, se puede eliminar mediante el tratamiento con un compuesto formador de un anión de fluoruro como el fluoruro de tetrabutilamonio, el fluoruro de hidrógeno, el fluoruro de hidrógeno-piridina o el fluoruro de potasio; o mediante el tratamiento con un ácido orgánico como el ácido acético, el ácido metansulfónico, el ácido p-toluensulfónico, el ácido trifluoroacético, el ácido trifluorometansulfónico o el ácido B-bromocatecolborano, o un ácido inorgánico como el ácido hidroclórico.
Además, en el caso de la eliminación por parte del anión de fluoruro, se puede promover la reacción a veces mediante la adición de un ácido orgánico como el ácido fórmico, el ácido acético o el ácido propiónico.
El solvente que se utiliza no está en particular limitado, con tal que no tenga algún efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; agua; ácidos orgánicos como ácido acético; y sus mezclas.
Se puede llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde 0ºC hasta 150ºC (preferentemente desde 10ºC hasta 100ºC) durante un periodo de desde 1 hora hasta 48 horas (preferentemente desde 2 horas hasta 12 horas).
En el caso dónde R^{8} es un grupo aralquilo o aralquiloxicarbonilo, se puede eliminar preferentemente mediante el contacto con un agente reductor (preferentemente, hidrogenación catalítica a temperatura ambiente en presencia de un catalizador) en un solvente o utilizando un agente oxidante.
El solvente que se utiliza en la eliminación mediante hidrogenación catalítica no está en particular limitado, con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción, y los ejemplos preferidos incluyen alcoholes como metanol, etanol y isopropanol, éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos aromáticos como tolueno, benzeno y xileno, hidrocarburos alifáticos como hexano y ciclohexano, ésteres como acetato de etilo y acetato de propilo, amidas como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y triamida hexametilfosfórica, ácidos alifáticos como ácido fórmico y ácido acético, agua, o sus mezclas. Entre éstos, los más preferidos son los alcoholes, los ácidos alifáticos, las mezclas de un alcohol y de un éter, mezclas de un alcohol y agua, o mezclas de un ácido alifático y agua.
No hay ninguna restricción particular sobre el catalizador que se utiliza, con tal que se utilice normalmente en la reacción de hidrogenación catalítica, y los ejemplos preferidos incluyen paladio-sobre-carbono, paladio negro, níquel de Raney, óxido de platino, platino negro, óxido de rodio-aluminio, cloruro de trifenilfosfina-rodio y sulfato de paladio-bario.
La presión no está en particular limitada y es normalmente desde 1 hasta 10 atmósferas.
El tiempo de reacción y la temperatura varían dependiendo de los materiales de partida, el solvente y el catalizador pero la reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de desde 0ºC hasta 100ºC (preferentemente, desde 20ºC hasta 70ºC) durante un periodo de desde 5 minutos hasta 48 horas (preferentemente, desde 1 hora hasta 24 horas).
El solvente que se utiliza en la eliminación mediante oxidación no está en particular limitado, con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción, y preferentemente se utiliza un solvente orgánico que contenga agua.
Los ejemplos preferidos de este solvente orgánico incluyen cetonas como acetona, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono, nitrilos como acetonitrilo, éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano y dioxano, amidas como dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica, y sulfóxidos como dimetilsulfóxido.
No hay ninguna restricción particular sobre el agente oxidante que se utiliza, con tal que se utilice normalmente en las reacciones de oxidación, y los ejemplos preferidos incluyen persulfato de potasio, persulfato de sodio, nitrato de cerio amonio (CAN) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).
El tiempo de reacción y la temperatura varían dependiendo de los materiales de partida, el solvente y el catalizador pero la reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de desde 0ºC hasta 150ºC durante un periodo de desde 10 minutos hasta 24 horas.
\newpage
También se puede eliminar mediante un metal alcalino, como litio metálico o sodio metálico, en amoníaco líquido o en un alcohol, como metanol o etanol a una temperatura de desde -78ºC hasta -20ºC.
Además, también se puede eliminar utilizando ioduro de sodio-cloruro de aluminio o un haluro de alquilsililo, como ioduro de trimetilsililo, en un solvente.
El solvente que se utiliza no está en particular limitado, con tal que no tenga algún efecto adverso sobre la reacción, y preferentemente se utilizan los nitrilos como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno o cloroformo; o sus mezclas.
El tiempo de reacción y la temperatura varían dependiendo de los materiales de partida y el solvente pero la reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de desde 0ºC hasta 50ºC durante un periodo de desde 5 minutos hasta 3 días.
Cuando un substrato en la reacción contiene un átomo de azufre, preferentemente se utiliza cloruro de aluminio-ioduro de sodio.
En el caso dónde R^{8} es un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático o un grupo alcoxicarbonilo pequeño, se puede eliminar mediante el tratamiento con una base en un solvente.
La base que se utiliza no está en particular limitada, con tal que no tenga algún efecto sobre cualquier parte del compuesto, y los ejemplos preferidos incluyen alcóxidos de metales como metóxido de sodio; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio; hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y hidróxido de bario; y amoníaco como amoníaco acuoso y amoníaco concentrado-metanol.
No hay ninguna restricción particular sobre el solvente que se utiliza, con tal que normalmente se utilice en las reacciones de hidrólisis, y los ejemplos preferidos incluyen agua; solventes orgánicos como alcoholes (por ejemplo metanol, etanol y n-propanol), y éteres (por ejemplo tetrahidrofurano y dioxano); o una mezcla de agua y un solvente orgánico que se ha descrito anteriormente.
El tiempo de reacción y la temperatura varían dependiendo de los materiales de partida, el solvente y la base utilizada, pero la reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de desde 0ºC hasta 150ºC durante un periodo de desde 1 hora hasta 10 horas con el propósito de inhibir las reacciones laterales.
En el caso dónde R^{8} es un grupo alcoximetilo pequeño, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotiopiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidrotiofuranilo o un grupo etilo sustituido, normalmente se puede eliminar mediante el tratamiento con un ácido en un solvente.
El ácido que se utiliza no está en particular limitado, con tal que sea convencionalmente utilizado como un ácido de Brønstead o un ácido de Lewis, y los ejemplos preferidos incluyen los ácidos de Brønstead como cloruro de hidrógeno; un ácido inorgánico (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico); y un ácido orgánico (por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico): y también se pueden utilizar ácidos de Lewis como trifluoruro de boro. También se pueden utilizar resinas de intercambio de cationes acídicos como Dowex 50W.
El solvente que se utiliza no está en particular limitado, con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y dietilcarbonato; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metiletilglicol; cetonas como acetona, metiletil acetona, metilisobutil cetona, isoforona y ciclohexanona; agua; y sus mezclas. Entre éstos, los más preferidos son los hidrocarburos halogenados, los ésteres y los éteres.
La temperatura y el tiempo de reacción varían dependiendo de los materiales de partida, el solvente y la naturaleza y las concentraciones de los ácidos utilizados, pero la reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de desde -10ºC hasta 100ºC (preferentemente, desde -5ºC hasta 50ºC) durante un periodo de desde 5 minutos hasta 48 horas (preferentemente, desde 30 minutos hasta 10 horas).
En el caso dónde R^{8} es un grupo alqueniloxicarbonilo, se puede eliminar mediante el tratamiento con una base condiciones de reacción similares a las que se describen para el caso dónde R^{8} es un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático o un grupo alcoxicarbonilo pequeño tal y como se ha mencionado anteriormente.
\newpage
Además, en el caso de un grupo aliloxicarbonilo, es conveniente un método que utilice paladio y trifenilfosfina o hexafluorofosfato de bis(metilfenilfosfina)(1,5-ciclooctadien)iridio (I) y la reacción se puede cumplir con pocas reacciones laterales.
En el último paso del Paso A2, el solvente que se utiliza no está en particular limitado, con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno y cloroformo; éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano; nitrilos como acetonitrilo; y amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica. Entre éstos, las que se prefieren más son las amidas.
La base que se utiliza no está en particular limitada, con tal que sea una de las utilizadas como base en las reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases orgánicas como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamin)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ena (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Entre éstos, se prefiere trietilamina, piridina y 4-(N,N-dimetilamino)piridina, y, más preferentemente, la reacción se consigue utilizando piridina como un solvente y mediante la adición de una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de desde -20ºC hasta 50ºC, preferentemente desde -10ºC hasta 20ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, los materiales de partida, los reactivos y el solvente y normalmente es desde 15 minutos hasta 24 horas, preferentemente desde 30 minutos hasta 6 horas.
Como reactivo para formar el grupo saliente Y', se utiliza el correspondiente compuesto haluro, y los ejemplos de este reactivo incluyen un compuesto haluro de sulfonilo como cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo.
El Paso A3 es un proceso para producir el compuesto (I) de la presente invención mediante la reacción de un compuesto (V) con un compuesto (VI) en un solvente en presencia de una base.
El solvente que se utiliza no está en particular limitado, con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y dietilo carbonate; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; cetonas como acetona, metil etil acetona, metil isobutilo cetona, isoforona y ciclohexanona; compuestos nitro como nitroetano y nitrobenzeno; nitrilos como acetonitrilo y isobutilonitrilo; amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos como dimetil sulfóxido y sulforano. Entre éstos, se prefieren las amidas, los éteres y los nitrilos y las más preferidas son las amidas.
La base que se utiliza no está en particular limitada, con tal que se utilice como base en las reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen: una combinación de un ioduro de metal (por ejemplo ioduro de potasio) y una base inorgánica, como un carbonato de un metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio), un hidrógenocarbonato de un metal alcalino (por ejemplo hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio o hidrógenocarbonato de litio), un hidruro de un metal alcalino (por ejemplo hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio), un hidróxido de un metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario o hidróxido de litio) o un fluoruro de un metal alcalino (por ejemplo fluoruro de sodio o fluoruro de potasio); o una base orgánica como N-metilmorfolino, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Entre éstos, se prefiere más una combinación de un ioduro de metal y una base inorgánica y el más preferido es una combinación de un ioduro de metal y un hidrógenocarbonato de metal alcalino.
Se puede llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde 0ºC hasta 150ºC, preferentemente desde 20ºC hasta 120ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, los materiales de partida, los reactivos y los solventes y normalmente es desde 30 minutos hasta 48 horas, preferentemente desde 1 hora hasta 12 horas.
\newpage
Método B
Se puede producir un compuesto (I) dónde n es 0 y Z es un átomo de oxígeno mediante el Método B.
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema anterior R^{1}, R^{2}, A, B, D, G, L y Y' son tal y como se han definido anteriormente.
R^{9} representa un grupo protector hidroxilo tal y como se ha definido en la definición de R^{8} como un "grupo protector en una reacción".
R^{10} representa un grupo protector imino, y los ejemplos incluyen los "grupos acilo alifáticos" mencionados anteriormente; los "grupos acilo aromáticos" mencionados anteriormente; los "grupos alcoxicarbonilo pequeños" mencionados anteriormente; los "grupos alqueniloxicarbonilo" mencionados anteriormente; los "grupos aralquiloxicarbonilo" mencionados anteriormente; y los "grupos sililo" mencionados anteriormente. Entre éstos, se prefiere un grupo alcoxicarbonilo pequeño y el más preferido es un grupo tert-butoxicarbonilo.
El Paso B1 es un proceso para producir un compuesto amino (X) mediante la conversión de un grupo hidróxido primario de un compuesto diol (VIII) a un grupo saliente y después mediante el reemplazo del grupo por el grupo amino de un compuesto amina (IX).
La reacción de conversión del grupo hidróxido primario del compuesto diol (VIII) a un grupo saliente se lleva a cabo de forma similar a la que se describe en el último paso de la reacción del Paso A2.
La última reacción de sustitución normalmente se lleva a cabo utilizando una sal de metal en un solvente.
El solvente que se utiliza no está en particular limitado, con tal que no tenga algún efecto adverso sobre la reacción y pueda disolver los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; cetonas como acetona, metil etil acetona, metil isobutilo cetona, isoforona y ciclohexanona; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo y isobutilonitrilo; y amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica. Entre éstos, se prefieren los nitrilos y el más preferido es el acetonitrilo.
Los ejemplos de sal de metal que se utiliza incluyen percloratos de metal como perclorato de litio, perclorato de magnesio y perclorato de sodio; cloruros de metales como cloruro de calcio, cloruro de zinc y cloruro de cobalto; tetrafluoroboratos de metal como tetrafluoroborato de litio y tetrafluoroborato de potasio; y trifluorometansulfonato de zinc. Entre éstos, se prefieren los percloratos de metal y el más preferido es el perclorato de litio.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de desde -20ºC hasta 150ºC, preferentemente desde temperatura ambiente hasta 100ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, los materiales de partida, los reactivos y los solventes, y es normalmente desde 30 minutos hasta 2 días, preferentemente desde 2 horas hasta 1 día.
El Paso B2 es un proceso para producir un compuesto (XI) mediante la protección del grupo amino secundario del compuesto amino resultante (X) seguido por la conducción de la ciclización.
La protección del grupo amino secundario con el grupo R^{10} se puede llevar a cabo tal y como se muestra a continuación:
Método 1
Un método dónde el compuesto resultante se reacciona con de 1 a 4 equivalentes (preferentemente de 2 a 3 equivalentes) de un compuesto de fórmula R^{10}-X o con un compuesto de fórmula R^{10}-O-R^{10} (en un caso dónde R^{10} es un grupo acilo) en un solvente en presencia o en ausencia de una base;
dónde
R^{10} es tal y como se ha definido anteriormente y
X representa un grupo saliente, y el grupo saliente no está en particular limitado a no ser que normalmente se pueda marchar como grupo nucleofílico. El ejemplo preferido incluye átomos de halógeno como cloro, bromo e iodo; grupos alcoxicarbonilóxido pequeños como metoxicarbonilóxido y etoxicarbonilóxido; grupos alquilcarbonilóxido halogenados como cloroacetilóxido, dicloroacetilóxido, tricloroacetilóxido y trifluoroacetilóxido;
Grupos alcansulfonilóxido pequeños como metansulfonilóxido y etansulfonilóxido; grupos alcansulfonilóxido pequeño halógeno como trifluorometansulfonilóxido y pentafluoroetansulfonilóxido; y grupos arilsulfonilóxido como benzensulfonilóxido, p-toluensulfonilóxido y p-nitrobenzensulfonilóxido. Entre éstos, se prefieren los átomos de halógeno, los grupos alcansulfonilóxido pequeños halógeno y los grupos arilsulfonilóxido.]: o
Método 2
Un método dónde el compuesto resultante se reacciona con un compuesto de fórmula R^{10}-OH (en el caso dónde R^{10} es un grupo acilo) en un solvente en presencia o en ausencia del "agente de condensación" mencionado anteriormente y una cantidad catalítica de una base.
Método 3
En particular, en el caso dónde R^{10} es un grupo tert-butoxicarbonilo o un grupo benziloxicarbonilo, se puede llevar a cabo la protección del grupo amino secundario con el grupo R^{10} grupo mediante la reacción de un reactivo de tert-butoxicarbonilación o un reactivo de benziloxicarbonilación con el compuesto resultante en un solvente en presencia de una base.
El solvente que se utiliza en el [método 1] no está en particular limitado, con tal que no tenga algún efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo y isobutilnitrilo; y amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica.
La base que se utiliza en el [método 1] no está en particular limitada, con tal que sea una de las utilizadas como una base en las reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases orgánicas como N-metilmorfolino, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina.
Además, se puede utilizar una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina o 4-pirrolidinpiridina en una combinación con otra base. Además, con el propósito de llevar a cabo la reacción de forma efectiva, es posible añadir una sal de amonio cuaternaria como cloruro de benziltrietilamonio o cloruro de tetrabutilamonio, o un éter corona como dibenzo-18-corona-6.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de desde-20ºC hasta la temperatura de reflujo del solvente utilizado, preferentemente desde 0ºC hasta temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, los materiales de partida, la base y el solvente, y es normalmente desde 10 minutos hasta 3 días, preferentemente desde 1 hora hasta 1 día.
Los ejemplos del compuesto de fórmula R^{10}-X incluyen haluros de acilo como haluros de acilo alifáticos (por ejemplo cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, bromuro de butirilo, cloruro de valerilo y cloruro de hexanoilo); haluros de alcoxicarbonilo pequeños (por ejemplo cloruro de metoxicarbonilo, bromuro de metoxicarbonilo, cloruro de etoxicarbonilo, cloruro de propoxicarbonilo, cloruro de butoxicarbonilo y cloruro de hexiloxicarbonilo; haluros de arilcarbonilo (por ejemplo cloruro de benzoilo, bromuro de benzoilo y cloruro de naftoilo; haluros de sililo como cloruro de tert-butildimetilsililo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo, bromuro de trietilsililo, cloruro de triisopropilsililo, cloruro de dimetilisopropilsililo, cloruro de dietilisopropilsililo, cloruro de tert-butildifenilsililo, cloruro de difenilmetilsililo y cloruro de trifenilsililo; los sililtriflorometansulfonatos correspondientes; los haluros de aralquilo como cloruro de benzilo y bromuro de benzilo; y haluros de alquilo de carbonilóxido pequeño como cloruro de pivaloiloximetilo y cloruro de etoxicarboniloximetilo.
Los ejemplos del compuesto de fórmula R^{10}-O-R^{10} incluyen anhídridos carboxílicos alifáticos como anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido valérico o anhídrido hexanoico; y anhídridos ácidos mezclados como el anhídrido mezclado del ácido fórmico y acético.
El solvente que se utiliza en el [método 2] no está en particular limitado, con tal que no tenga algún efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo y isobutilnitrilo; y amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica.
La base descrita en el método 1 se puede utilizar en el método 2 como base.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de desde -20ºC hasta 80ºC, preferentemente desde 0ºC hasta temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, los materiales de partida, la base y el solvente, y es normalmente desde 10 minutos hasta 3 días, preferentemente desde 30 minutos hasta 1 día.
El solvente que se utiliza en el [método 3] no está en particular limitado, con tal que no tenga algún efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo y isobutilonitrilo; amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica; agua; y una mezcla de agua y uno de los solventes orgánicos mencionados anteriormente.
La base descrita en el método 1 se puede utilizar en el método 3 como base.
Los ejemplos preferidos del reactivo para la tert-butoxicarbonilación incluyen dicarbonato de di-tert-butilo, 2-(tert-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo, S-(4,6-dimetilpiridin-2-il)tiolcarboxilato de tert butilo, carbonato de 1,2,2,2-tetracloroetilo y carbonato de tert-butilo. Entre éstos, el que más se prefiere es el dicarbonato de di-tert-butilo.
Los ejemplos preferidos del reactivo para la benziloxicarbonilación incluyen cloruro de benziloxicarbonilo, cianuro de benziloxicarbonilo y dicarbonato de dibenzilo.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de desde -20ºC hasta 80ºC, preferentemente desde 0ºC hasta temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, los materiales de partida, la base y el solvente, y es normalmente desde 10 minutos hasta 3 días, preferentemente desde 30 minutos hasta 1 día.
La reacción de ciclización del último paso normalmente se lleva a cabo en un solvente en presencia de una base.
El solvente que se utiliza no está en particular limitado, con tal que no tenga algún efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo y isobutilonitrilo; y amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica.
La base que se utiliza no está en particular limitada, con tal que se una de las utilizadas como una base en las reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases inorgánicas como carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio; hidrógenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio y hidrógenocarbonato de litio); hidruros de metales alcalinos (por ejemplo hidruro de litio, hidruro de sodio y hidruro de potasio); hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario y hidróxido de litio); y fluoruros de metal alcalino (por floruro de sodio y floruro de potasio); y alcóxidos de metal alcalino como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, tert-butóxido de potasio y metóxido de litio. Entre éstos, los más preferidos son los hidruros de metal alcalino y los alcóxidos de metal alcalino.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de desde -20ºC hasta 80ºC, preferentemente de 0ºC hasta temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, los materiales de partida, la base y el solvente, y es normalmente desde 10 minutos hasta 3 días, preferentemente desde 30 minutos hasta 1 día.
El Paso B3 es un proceso para producir un compuesto (XII) mediante la desprotección del grupo hidróxido del compuesto (XI) y después mediante la conversión del grupo hidróxido resultante a un grupo saliente, y se puede llevar a cabo de forma similar a la que se describe en último paso del Paso A2.
El Paso B4 es un proceso para producir un compuesto (I-b) de la presente invención mediante la dirección de la reacción de condensación entre un compuesto (XII) y un compuesto (VII), y se puede llevar a cabo de forma similar a la que se describe en el Paso A3.
Método C
Se puede producir el compuesto (I), dónde n es 1 o 2 y Z es un átomo de oxígeno, mediante el método C.
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11
12
Dónde R^{1}, R^{2}, R^{9}, A, B, D, G, L y Y' son tal y como se han definido anteriormente;
X y X' representan grupos salientes que tienen el mismo significado que Y' definido anteriormente; y
n' representa 1 o 2.
El Paso C1 es un proceso para producir un compuesto amida cíclico (XIV) mediante la reacción de la amina secundaria del compuesto amino (X) con un compuesto (XIII) en un solvente en presencia de una base y después mediante la alquilación al grupo DH.
El solvente que se utiliza en el paso anterior no está en particular limitado, con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo y isobutilonitrilo; y amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica.
La base que se utiliza no está en particular limitada, con tal que sea una de las utilizadas como una base en las reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases orgánicas como N-metilmorfolina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina.
Además, se puede utilizar una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina o 4-pirrolidinpiridina en combinación con otra base, y con el propósito de llevar a cabo la reacción de forma efectiva, es posible añadir un agente deshidratante un tamiz molecular, sales de amonio cuaternarias como cloruro de benziltrietilamonio y cloruro de tetrabutilamonio, éteres corona como dibenzo-18-corona-6, y moléculas atrapadoras de ácido como 3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ona.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de desde -20ºC hasta 80ºC, preferentemente desde 0ºC hasta temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo principalmente de la temperatura de reacción, los materiales de partida, el reactivo y el solvente, y es normalmente desde 10 minutos hasta 3 días, preferentemente desde 30 minutos hasta un día.
El solvente que se utiliza en la reacción de alquilación del último paso no está en particular limitado, con tal que no tenga algún efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo y isobutilonitrilo; amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos como dimetilsulfóxido y sulfolano. Entre éstos, los más preferidos son los éteres y las amidas y los más preferidos son el tetrahidrofurano y la N,N-dimetilformamida.
La base que se utiliza no está en particular limitada, con tal que sea una de las bases utilizada en las reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases inorgánicas como carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio); hidrógenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio y hidrógenocarbonato de litio); hidruros de metal alcalino (por ejemplo hidruro de litio, hidruro de sodio y hidruro de potasio); hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario y hidróxido de litio) y fluoruros de metal alcalino (por ejemplo floruro de sodio y floruro de potasio); y alcóxidos de metal alcalino como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, tert-butóxido de potasio y metóxido de litio. Entre éstos, los más preferidos son los hidruros de metal alcalino y los alcóxidos de metal alcalino.
Se puede llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde -20ºC hasta 100ºC, preferentemente desde 0ºC hasta 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, los materiales de partida, la base y el solvente, y normalmente es desde 10 minutos hasta 24 horas, preferentemente desde 30 minutos hasta 12 horas.
El Paso C2 es un proceso para producir un compuesto (XV) de la presente invención mediante la desprotección del grupo hidróxido del compuesto (XIV) y después mediante la conversión del grupo hidróxido resultante a un grupo saliente, y se puede llevar a cabo de forma similar a la que se describe en el último paso del Paso A2.
El Paso C3 es un proceso para producir un compuesto (I-b) de la presente invención mediante la dirección de una reacción de condensación entre el compuesto (XV) y el compuesto (VII), y se puede llevar a cabo de forma similar a la que se describe en el Paso A3.
Después de la terminación de cada reacción que se ha descrito anteriormente, el compuesto deseado se aísla de la mezcla de reacción de forma convencional.
Por ejemplo, se obtiene mediante la neutralización de la mezcla de reacción si se precisa, eliminando la materia insoluble mediante filtración si existe, añadiendo solventes orgánicos que no sean miscibles el uno con el otro, como el agua y el acetato de etilo, lavando con agua o similares, separando la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, secándolo sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares y después eliminando por destilación el solvente.
Si es necesario, el compuesto deseado obtenido de esta forma se puede aislar y purificar utilizando un método convencional como la recristalización o la reprecipitación y la cromatografía en qué un método utilizado ordinariamente para el aislamiento y la purificación de un compuesto orgánico en combinación como se necesite y la elusión utilizando eluente adecuado. Los Ejemplos de cromatografía incluyen cromatografía en columna de absorción utilizando un transportador como gel de sílice, alúmina o gel de sílice, magnesio tipo Florisil, cromatografía utilizando un adsorbente sintético, por ejemplo, cromatografía en columna de partición utilizando un transportador como Sephadex LH-20 (producto de Pharmacia), Amberlite XAD-11 (producto de Rohm & Haas) o Diaion HP-20 (producto de Mitsubishi Chemical), cromatografía de intercambio de iones o cromatografía en columna de fase reversa-fase normal (cromatografía líquida de alta resolución) utilizando un gel de sílice o un gel de sílice alquilado.
Además, los materiales de partida son disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente mediante técnicas conocidas (por ejemplo EP-776893 y USP-5,641,777 y similares) a partir de materiales de partida comercialmente disponibles.
Los nuevos derivados hetero-alicíclicos acilados de la presente invención presentan una excelente actividad antagonística selectiva a NK_{2} y presentan una baja toxicidad, y como consecuencia son útiles como medicamentos. Por ejemplo, son útiles como agentes preventivos y terapéuticos para las enfermedades del sistema nervioso central como la ansiedad, la depresión, la psicosis y la esquizofrenia; las enfermedades neurodegenerativas como la demencia de la SIDA, la demencia senil de Alzheimer, la enfermedad de Alzheimer, la Síndrome de Down, la enfermedad de desmielinación, la esclerosis lateral amiotrófica, la neuropatía, la neuropatía periférica y la neuralgia; las enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonaria obstructiva crónica, la bronquitis, la neumonía, la broncoconstricción, el asma y los resfriados; las enfermedades inflamatorias como la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), la soriasis, la fibrosis, la artrosteitis, la artritis degenerativa y la artritis reumatoide; el eczema; las enfermedades alérgicas como la rinitis; las enfermedades de hipersensibilidad como la hipersensibilidad a las parras; las enfermedades oftalmológicas como la conjuntivitis, la conjuntivitis primaveral, el resfriado primaveral, la destrucción de la barrera hematoacuosa causado por varias enfermedades de los ojos inflamatorias, la presión intraocular elevada y la miosis; las enfermedades de la piel como la dermatitis de contacto, la dermatitis atópica, la urticaria y otras dermatitis eczematoides; las adicciones como la dependencia del alcohol; las enfermedades somáticas causadas por el stress; la enfermedad de Leriche simpática como el síndrome de la mano y la espalda; la distimia; las reacciones inmunes no deseables como el rechazo de injertos, las enfermedades relacionadas con la inmunopotenciación como el lupus eritematoso sistémico o la inmunosupresión; las enfermedades digestivas como las enfermedades causadas por anomalías en los nervios que regulan los órganos, la colitis, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn; las emesis como la emesis inducida por efectos adversos de la irradiación de rayos X y la quimioterapia, los venenos, la toxinas, el embarazo, los desórdenes vestibulares, las enfermedades postoperativas, la oclusión gastrointestinal, los movimientos gastrointestinales reducidos, el dolor visceral, los dolores de cabeza del tipo migrañas, la presión intracraneal aumentada, la presión intracraneal reducida o las reacciones adversas inducidas por la administración de varios medicamentos; las enfermedades funcionales de la vejiga urinaria como la cistitis y la incontinencia urinaria; la eosinofilia causada por las enfermedades del colágeno, la escleriasis o la infección hepática de Fasciola; las enfermedades causadas por la circulación de la sangre anormal debido a la vasodilatación o a la vasoconstricción como la angina de pecho, los dolores de cabeza del tipo migraña y las enfermedades de Reynauds; y los dolores de recepción noicecptiva del dolor como los dolores de cabeza del tipo migraña, los dolores de cabeza y el dolor de
muelas.
La ruta de administración del compuesto (I) de la presente invención incluye la administración oral en forma de comprimidos, pastillas, gránulos, polvos o jarabes, o la administración parenteral en forma de inyecciones o supositorios. Se pueden preparar estas formulaciones mediante un método conocido utilizando aditivos como excipientes (por ejemplo excipientes orgánicos incluyendo derivados del azúcar, como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados del almidón, como almidón de maíz, fécula de patata, \alpha-almidón, dextrina o almidón de carboximetilo; derivados de la celulosa, como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio o carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada internamente; goma arábica; dextran y pululan; y excipientes inorgánicos incluyendo derivados de silicato, como ácido silícico anhídrido, silicato de aluminio sintético o metasilicato de aluminato de magnesio; fosfatos, como fosfato de calcio; carbonatos, como carbonato de calcio; y sulfatos, como sulfato de calcio), lubricantes (por ejemplo ácido esteárico y estearatos de metales como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras, como cera de abeja y espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos, como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; sales de sodio de ácidos alifáticos; laurilsulfatos, como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; ácidos silícicos, como ácido silícico anhídrido y hidrato de silicato; y los derivados del almidón descritos anteriormente), aglutinantes (por ejemplo pirrolidona de polivinilo, macrogol y los mismos compuestos de los excipientes anteriores), desintegradores (por ejemplo los mismos compuestos que los excipientes anteriores y almidón-celulosas modificadas químicamente, como croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón de sodio y polivinilpirrolidona entrecruzada), estabilizadores (por ejemplo paraoxibenzoatos, como metilparaben y propilparaben; alcoholes, como clorobutanol, alcohol benzílico y alcohol de fenetilo; cloruro de benzalconio; fenoles, como fenol y cresol; timerosal; ácido dehidroacético; y ácido sórbico), correctores del sabor (por ejemplo agentes endulcorantes utilizados normalmente, agentes acidificantes y perfumes) y diluentes.
La dosis del compuesto (I) varía dependiendo de las condiciones de la enfermedad, la edad del paciente y la ruta de administración. Una unidad de dosis única adecuada de un compuesto (I) es desde 0.01 mg/kg de peso corporal (preferentemente 0.1 mg/kg de peso corporal), como límite inferior, hasta 100 mg/kg peso corporal (preferentemente 50 mg/kg de peso corporal), como límite superior, para la administración oral. Para la administración intravenosa, es desde 0.01 mg/kg de peso corporal (preferentemente 0.05 mg/kg de peso corporal), como límite inferior, hasta 100 mg/kg de peso corporal (preferentemente 50 mg /kg de peso corporal), como límite superior. Es deseable administrarlo una o varias veces por día dependiendo de las condiciones de la enfermedad.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los siguientes ejemplos, los ejemplos de referencia, los ejemplos de formulación y los ejemplos de prueba intentan ilustrar más a fondo la presente invención y no intentan limitar el objetivo de la invención de ninguna manera.
Ejemplos Ejemplo 1 (2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]
Ejemplo 1(a)
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etanol
Se añadieron hidrocloruro de carbodiimida soluble en agua (WSC\cdotHCl, 166 mg, 0.87 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (117 mg, 0.87 mmol) y trietilamina (0.15 ml, 1.09 mmol), a su vez, a una solución de ácido ciclobutancarboxílico (80 mg, 0.80 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, y se añadió 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol (200 mg, 0.72 mmol), que se había obtenido en el ejemplo de referencia 1, a éste. Se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se lavó la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio a su vez. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de capa prima de gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/4 como solvente de revelado para obtener el compuesto deseado (254 mg, 98%) en forma de un sólido blanco amorfo.
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.59 (1H, bs), 7.44 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (1H, bd, J = 8.4Hz),
4.55 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.71-3.80 (1H, m), 3.32-3.62 (6H, m),
3.09-3.22 (1H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 1.79-2.18 (8H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (CHCl_{3}):
3624, 2954, 1640, 1441.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 358 ((M+H)^{+}).
\newpage
Ejemplo 1(b)
Metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etanol
Se añadieron cloruro de metansulfonilo (0.071 ml, 0.92 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) a una solución de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etanol (219 mg, 0.61 mmol), que se había preparado en el ejemplo 1(a), en piridina (2 ml) con enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Se acidificó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico en hielo (10%) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido. Se eliminó el acetato de etilo por destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de capa prima de gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/4 como solvente de revelado para obtener el compuesto deseado (255 mg, 96%) en forma de un sólido blanco amorfo.
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.57 (1H, bs), 7.46 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 3.14-4.31 (9H, m), 2.93 (3H, s), 2.26-2.42 (2H, m), 1.82-2.22 (6H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (CHCl_{3}): 2971, 1641, 1440.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 436 ((M+H)^{+}).
Ejemplo 1(c) (2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]
Se suspendieron metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etanol (114 mg, 0.26 mmol), que se había preparado en el ejemplo 1(b), hidrocloruro de (2S)-óxido espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina] (74 mg, 0.29 mmol), hidrógenocarbonato de sodio (66 mg, 0.78 mmol) e ioduro de potasio (65 mg, 0.39 mmol) en dimetilformamida anhídrica (2 ml), y se sometió a agitación a 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido. Se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de capa prima de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol = 10/1 como solvente de revelado para obtener el compuesto del título (111 mg, 76%) en forma de un sólido cristalino blanco.
Punto de fusión: 99-101ºC
[\alpha]_{D}^{24} + 65.4º (c = 0.54, Cloroformo)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.22-7.59 (7H, m), 4.52 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.99 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.13-3.83 (6H, m), 2.72-2.96 (2H, m), 2.02-2.45 (11H, m), 1.82-1.99 (4H, m), 1.52-1.56 (1H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr): 3432, 2949, 1643, 1436.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 561 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para C_{29}H_{34}N_{2}O_{3}SCl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 61.04, H; 6.18, N; 4.90, S; 5.61, Cl; 12.43
Encontrado: C; 61.75, H; 6.40, N; 4.86, S; 5.52, Cl; 11.72.
\newpage
Ejemplo 2 (2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]
Ejemplo 2(a)
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etanol
Se obtuvo el compuesto deseado (230 mg, 92%) en forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(a) utilizando ácido iclopropancarboxílico (69 mg, 0.80 mmol) y 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol (200 mg, 0.72 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.58 (1H, bs), 7.43 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.28 (1H, bd, J = 8.7Hz), 4.54 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.5-3.9 (8H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 1.5-1.7 (1H, bs), 0.7-1.0 (4H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (CHCl_{3}): 3623, 2968, 1732, 1637, 1471.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 344 ((M+H)^{+}).
Ejemplo 2(b)
Metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etanol
Se obtuvo el compuesto deseado (257 mg, 95%) en forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(b) utilizando 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etanol (220 mg, 0.64 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.57 (1H, bs), 7.45 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 3.48-4.30 (8H, m), 2.92 (3H, s), 2.09-2.49 (2H, m), 0.65-1.12 (4H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (CHCl_{3}): 2973, 1731, 1678, 1471.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 422 ((M+H)^{+}).
Ejemplo 2(c)
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]
Se obtuvo el compuesto deseado (63 mg, 45%) en forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etanol (109 mg, 0.26 mmol) y hidrocloruro de (2S)-óxido de espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina] (71 mg, 0.28 mmol).
Punto de fusión: 96-99ºC
[\alpha]_{D}^{24} + 56.7º (c = 0.30, cloroformo)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.23-7.59 (7H, m), 4.31 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.99 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.44-4.52 (5H, m), 2.73-2.96 (2H, m), 1.52-2.40 (12H, m), 0.75-1.15 (4H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr): 3414, 2922, 1639, 1470.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 547 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental (%):
para C_{28}H_{32}N_{2}O_{3}SCl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 60.42, H; 5.98, N; 5.03, S; 5.76, Cl; 12.74
Encontrado: C; 60.92, H; 6.32, N; 4.84, S; 5.71, Cl; 12.35.
Ejemplo 3 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]-(2S)-óxido
Ejemplo 3(a)
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etanol
Se obtuvo el compuesto deseado (389 mg, 96%) en forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(a) utilizando ácido ciclopentancarboxílico (186 mg, 1.63 mmol) y 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol (300 mg, 1.09 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.59 (1H, d, J = 20Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.4 y 2.0Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.3-3.9 (7H, m), 3.37 (1H, d, J = 13.9Hz), 2.78 (1H, m), 1.4-2.1 (9H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (CHCl_{3}): 3622, 2960, 1732, 1637, 1440.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 372 ((M+H)^{+}).
Ejemplo 3(b)
Metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etanol
Se obtuvo el compuesto deseado (435 mg, 95%) en forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(b) utilizando 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etanol (380 mg, 1.02 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.57 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.4 y 2.0Hz), 4.38 (1H, d, J = 3.9Hz), 4.19-4.25 (1H, m), 3.94-4.00 (1H, m), 3.74-3.79 (1H, m), 3.45-3.62 (4H, m), 2.89-2.94 (4H, m), 2.79 (1H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 2.13-2.21 (1H, m), 1.53-1.91 (7H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (CHCl_{3}): 2964, 1640, 1440, 1362, 1175.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 450 ((M+H)^{+}).
Ejemplo 3(c)
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]
Se obtuvo el compuesto deseado (132 mg, 49%) en forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etanol (210 mg, 0.47 mmol) y hidrocloruro de (2S)-óxido de espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina] (144 mg, 0.56 mmol).
Punto de fusión: 99-100ºC
[\alpha]_{D}^{24} + 55.0º (c = 0.50, cloroformo)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.55-7.59 (1H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.20-7.36 (5H, m), 4.59 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.98 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.43-3.82 (4H, m), 3.36 (1H, d, J = 13.8Hz), 2.89-2.94 (1H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 2.17-2.43 (6H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 1.48-1.99 (11H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr): 3441, 2952, 1640, 1435, 1227.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 575 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental (%):
para C_{30}H_{36}N_{2}O_{3}SCl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 61.63, H; 6.38, N; 4.79, S; 5.49, Cl; 12.13
Encontrado: C; 61.46, H; 6.28, N; 4.69, S; 5.40, Cl; 11.57.
Ejemplo 4 (2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]
Ejemplo 4(a)
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etanol
Se obtuvo el compuesto deseado (405 mg, 96%) en forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(a) utilizando ácido ciclohexancarboxílico (147 mg, 1.15 mmol) y 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol (300 mg, 1.09 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.58 (1H, d, J = 20Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.28 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 14.0Hz), 3.40-3.93 (6H, m), 3.34 (1H, d, J = 14.0Hz), 1.15-2.55 (13H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (CHCl_{3}): 3623, 3536, 2936, 2858, 1711, 1634.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 386 ((M+H)^{+}).
Ejemplo 4(b)
Metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etanol
Se obtuvo el compuesto deseado (450 mg, 94%) en forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(b) utilizando 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etanol (400 mg, 1.04 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.56 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.0 y 2.0Hz), 4.39 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.22 (1H, m), 3.97 (1H, dt, J = 10.0 y 7.0Hz), 3.77 (1H, dt, J = 12.0 y 4.0Hz), 3.60 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.43 (1H, d, J = 14.0Hz), 2.94 (3H, s), 2.12-2.60 (3H, m), 1.15-1.85 (10H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (CHCl_{3}): 2936, 2858, 1634.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 464 ((M+H)^{+}).
Ejemplo 4(c)
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]
Se obtuvo el compuesto deseado (168 mg, 70%) en forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etanol (190 mg, 0.41 mmol) y hidrocloruro de espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]-(2S)-óxido (127 mg, 0.49 mmol).
Punto de fusión: 119-123ºC
[\alpha]_{D}^{24} + 50.1º (c = 0.44, cloroformo)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.25-7.60 (7H, m), 4.60 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.30 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.99 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.40-3.90 (4H, m), 3.32 (1H, d, J = 14.0Hz), 2.94 (1H, m), 2.74 (1H, m), 1.15-2.60 (21H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr): 3438, 2928, 2855, 1642.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 589 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental (%):
para C_{31}H_{38}N_{2}O_{3}SCl_{2}\cdot0.2H_{2}O:
Calculado C; 62.96, H; 6.51, N; 4.74, S; 5.42, Cl; 11.99
Encontrado: C; 62.80, H; 6.69, N; 4.65, S; 5.39, Cl; 12.07.
Ejemplo 5 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}-4-fenilpiperidina-4-carboxamida
Se obtuvo el compuesto deseado (93 mg, 69%) en forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etanol (107 mg, 0.25 mmol) y hidrocloruro de carboxamida de 4-fenilpiperidina (67 mg, 0.30 mmol).
Punto de fusión: 94-96ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 39.6º (c = 0.54, metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.22-7.55 (8H, m), 5.17 (2H, s), 1.85-4.43 (19H, m), 0.65-1.15 (4H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr): 3350, 2927, 1676, 1633, 1470.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 530 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental (%):
para C_{28}H_{33}N_{3}O_{3}Cl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 62.34, H; 6.35, N; 7.79, Cl; 13.14
Encontrado: C; 62.40, H:6.54, N; 7.47, Cl; 13.81.
Ejemplo 6 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}-4-(2-piridil)piperidina-4-carboxamida
Se obtuvo el compuesto deseado (129 mg, 69%) en forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etanol (150 mg, 0.33 mmol) y dihidrocloruro de 4-(2-piridil)piperidin-4-carboxamida (102 mg, 0.37 mmol).
Punto de fusión: 189-190ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 43.3º (c = 0.53, metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.57 (1H, d, J = 4.7Hz), 7.15-7.68 (6H, m), 6.40 (1H, br.s), 5.14 (1H, br.s), 4.57 (1H, d, J = 13.5Hz), 3.20-3.95 (5H, m), 1.45-2.98 (21H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr): 3412, 2953, 1679, 1639, 1468, 1433.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 559 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para C_{29}H_{36}N_{4}O_{3}Cl_{2}:
Calculado: C; 62.25, H; 6.49, N; 10.01, Cl; 12.67
Encontrado: C; 62.06, H; 6.43, N; 9.89, Cl; 12.67
Ejemplo 7 N,N-Dimetil-1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}-4-(ciclohexil)piperidina-4-carboxamida
Se obtuvo el compuesto deseado (152 mg, 77%) en forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etanol (150 mg, 0.33 mmol) y hidrocloruro de N,N-dimetil-4-(ciclohexil)piperidina-4-carboxamida (101 mg, 0.37 mmol).
Punto de fusión: 98-102ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 40.9º (c = 0.52, metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.21-7.53 (3H, m), 4.53 (1H, d, J = 13.8Hz), 2.60-3.95 (8H, m), 3.02 (6H, s), 1.40-2.35 (22H, m), 1.00-1.35 (7H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3441, 2932, 2855, 1630, 1450.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 591 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para C_{32}H_{47}N_{3}O_{3}Cl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 63.88, H; 8.04, N; 6.98, Cl; 11.79
Encontrado: C; 64.06, H; 7.97, N; 6.84, Cl; 11.72
Ejemplo 8 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Se obtuvo el compuesto deseado (817 mg, 78%) en forma de cristales blancos, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etanol (850 mg, 1.89 mmol) y hidrocloruro de [((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] (497 mg, 2.08 mmol).
Punto de fusión: 192-193ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 63.1º (c = 0.52, metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.16-7.58 (7H, m), 4.60 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.40 (1H, d, J = 3.3Hz), 3.24-3.98 (7H, m), 2.64-3.01 (4H, m), 1.42-2.43 (18H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3423, 2949, 1640, 1434.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 557 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para C_{31}H_{38}N_{2}O_{3}Cl_{2}:
Calculado: C; 66.78, H; 6.87, N; 5.02, Cl; 12.72
Encontrado: C; 66.77, H; 6.79, N; 5.07, Cl; 12.41.
Ejemplo 9 Dihidrocloruro de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(L-prolil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Ejemplo 9(a)
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(L-prolil)morfolin-2-il]etanol
Se obtuvo el compuesto deseado (314 mg, 92%) en forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(a) utilizando 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol (200 mg, 0.72 mmol) y N-t-butoxicarbonil-L-prolina (171 mg, 0.80 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.20-7.62 (3H, m), 3.98-4.94 (2H, m), 3.10-3.91 (9H, m), 1.55-2.25 (7H, m), 1.46 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.14
(3H, s).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3442 2975, 2876, 1695, 1401.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 473 ((M+H)^{+})
Ejemplo 9(b)
Metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(L-prolil)morfolin-2-il]etanol
Se obtuvo el compuesto deseado (313 mg, 94%) en forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(b) utilizando 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(L-prolil)morfolin-2-il]etanol (286 mg, 0.60 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.20-7.60 (3H, m), 4.10-4.77 (2H, m), 3.30-4.00 (9H, m), 2.93 (3H, s), 1.75-2.40 (6H, m), 1.46 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.16 (3H, s).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
2976, 1695, 1659, 1401, 1359, 1175.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 551 ((M+H)^{+})
Ejemplo 9(c)
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(N-t-butoxicarbonil-L-prolil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Se obtuvo el compuesto deseado (175 mg, 73%) en forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(L-prolil)morfolin-2-il]etanol (200 mg, 0.36 mmol) y hidrocloruro de [((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] (95 mg, 0.40 mmol).
Punto de fusión: 108-110ºC
[\alpha]_{D}^{24}+21.5º (c = 0.52, metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.20-7.62 (7H, m), 4.30-4.84 (3H, m), 3.20-3.98 (10H, m), 1.58-2.90 (16H, m), 1.46 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.17 (3H, s).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3442, 2928, 1696, 1661, 1400.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 658 ((M+H)^{+})
\newpage
Análisis elemental (%):
durante C_{35}H_{45}N_{3}O_{5}Cl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 62.96, H; 6.94, N; 6.29, Cl; 10.62
Encontrado: C; 63.09, H; 7.10, N; 6.27, Cl; 10.50.
Ejemplo 9(d)
Dihidrocloruro de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(L-prolil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Se añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno (4N, 1.5 ml) a una solución de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(N-t-butoxicarbonil-L-prolil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina], que se había preparado en el ejemplo 9(d), (131 mg, 0.20 mmol) en etanol (2 ml) con enfriamiento con hielo. Se sometió la solución a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se añadió éter de dietilo al residuo. Después de la destilación hasta sequedad, se obtuvo el compuesto deseado (127 mg, 100%) en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 290-294ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 24.7º (c = 0.52, metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
9.83-11.20 (2H, m), 8.45-8.63 (1H, m), 7.43-7.98 (3H, m), 7.05-7.25 (4H, m), 3.60-5.05 (8H, m), 2.85-3.58 (8H, m), 1.48-2.80 (13H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3350, 2925, 2677, 2574, 1653, 1476.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 558 ((M+H)^{+}, forma libre)
Análisis elemental (%):
para C_{30}H_{37}N_{3}O_{3}Cl_{2}\cdot2HCl\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 56.26, H; 6.29, N; 6.56, Cl; 22.14
Encontrado: C; 56.02, H; 6.31, N; 6.55, Cl; 21.94.
Ejemplo 10 Dihidrocloruro de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(4-piperidincarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Ejemplo 10(a)
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(N-t-butoxicarbonil-4-piperidinacarbonil)morfolin-2-il]etanol
Se obtuvo el compuesto deseado (226 mg, 85%) en forma de un sólido amorfo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(a) utilizando 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol (150 mg, 0.54 mmol) y ácido N-t-butoxicarbonil-4-piperidincarboxílico (137 mg, 0.60 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.57 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 4.69 (1H, d, J = 14.2Hz), 3.99-4.22 (2H, m), 3.73-3.85 (1H, m), 3.40-3.64 (5H, m), 3.32 (1H, d, J = 14.2Hz), 2.60-2.82 (2H, m), 2.45-2.58 (1H, m), 1.88-2.12 (2H, m), 1.50-1.85 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.30-1.50 (2H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3447, 2930, 1690, 1640, 1427.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 487 ((M+H)^{+})
\newpage
Ejemplo 10(b)
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(N-t-butoxicarbonil-4-piperidincarbonil)morfolin-2-il]etanol metansulfonato
Se obtuvo el compuesto deseado (216 mg, 93%) en forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(b) utilizando 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(N-t-butoxicarbonil-4-piperidincarbonil)morfolin-2-il]etanol (200 mg, 0.41 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.55 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.8Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.43 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.40-4.30 (8H, m), 2.94 (3H, s), 2.60-2.82 (2H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 1.50-1.80 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.35-1.50 (2H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
2974, 2932, 1689, 1642, 1175.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 565 ((M+H)^{+})
Ejemplo 10(c)
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(N-t-butoxicarbonil-4-piperidincarbonil) morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Se obtuvo el compuesto deseado (193 mg, 83%) en forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(N-t-butoxicarbonil-4-piperidincarbonil)morfolin-2-il]etanol (195 mg, 0.35 mmol) y hidrocloruro de [((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] (91 mg, 0.38 mmol).
Punto de fusión: 105-107ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 59.0º (c = 0.53, metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.56 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.20-7.30 (5H, m), 3.20-4.75 (8H, m), 2.45-2.90 (6H, m), 1.46 (9H, s), 1.35-2.40 (15H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3448, 2926, 1693, 1644, 1426, 1169.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 672 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para C_{36}H_{47}N_{3}O_{5}Cl_{2}\cdot0.3H_{2}O:
Calculado: C; 63.77, H; 7.08, N; 6.20, Cl; 10.46
Encontrado: C; 63.81, H; 7.04, N; 6.05, Cl; 10.56.
Ejemplo 10(d)
Dihidrocloruro de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(4-piperidincarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Se obtuvo el compuesto deseado (141 mg, 100%) en forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 9(c) utilizando 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(N-t-butoxicarbonil-4-piperidincarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] (147 mg, 0.22 mmol).
Punto de fusión: 216-220ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 45.6º (c = 0.53, metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
10.40-11.93 (1H, m), 8.60-9.27 (1H, m), 7.40-7.90 (3H, m), 7.05-7.25 (4H, m), 4.99 (1H, br.s), 2.40-4.43 (22H, m), 2.12-2.40 (2H, m), 1.75-2.12 (4H, m), 1.48-1.75 (3H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3381, 2933, 2712, 1636, 1457.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 572 ((M+H)^{+}, forma libre)
Análisis elemental (%):
para C_{31}H_{39}N_{3}O_{3}Cl_{2}\cdot2HCl\cdot1.5H_{2}O:
Calculado: C; 55.36, H; 6.59, N; 6.25, Cl; 21.09
Encontrado: C; 55.65, H; 6.89, N; 6.19, Cl; 20.70.
Ejemplo 11 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(2-oxo-(4R)-tiazolidincarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Ejemplo 11(a)
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(2-oxo-(4R)-tiazolidincarbonil)morfolin-2-il]etanol
Se obtuvo el compuesto deseado (92 mg, 31%) en forma de un sólido blanco, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(a) utilizando ácido 2-oxo-(4R)-tiazolidincarboxílico (107 mg, 0.724 mmol) y 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol (200 mg, 0.724 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.53 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.28 (1H, J = 8.3, 2.0Hz), 5.85 (1H, br.s), 4.53-4.81 (2H, m), 3.28-3.91 (9H, m), 1.93-2.10 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3251, 1680, 1470, 1375, 1239, 1092.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 405 ((M+H)^{+})
Ejemplo 11(b)
Metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(2-oxo-(4R)-tiazolidincarbonil)morfolin-2-il]etanol
Se obtuvo el compuesto deseado (62 mg, 61%) en forma de un sólido blanco, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(b) utilizando 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(2-oxo-(4R)-tiazolidincarbonil)morfolin-2-il]etanol (85 mg, 0.21 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.56 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.27 (1H, J = 8.3, 1.9Hz), 5.78 (1H, br.s), 4.18-4.66 (3H, m), 3.37-3.96 (8H, m), 2.96 (3H, s), 2.13-2.32 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
2934, 1687, 1468, 1352, 1241, 1174, 1095.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 483 ((M+H)^{+})
Ejemplo 11(c)
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(2-oxo-(4R)-tiazolidincarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Se obtuvo el compuesto deseado (32 mg, 44%) en forma de un sólido blanco, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(2-oxo-(4R)-tiazolidincarbonil)morfolin-2-il]etanol (60 mg, 0.124 mmol) y hidrocloruro de [((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] (31 mg, 0.130 mmol).
Punto de fusión: 155-156ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 41.6º (c = 0.38, metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.57 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.14-7.29 (5H, m), 5.68 (1H, br.s), 4.32-4.76 (3H, m), 3.22-3.85 (8H, m), 2.57-2.83 (3H, m), 1.41-2.43 (11H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3400, 2924, 1683, 1472, 1238, 1090, 759.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 590 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
Para C_{29}H_{33}N_{3}O_{4}SCl_{2}\cdotH_{2}O:
Calculado: C; 57.23, H; 5.80, N; 6.90, Cl; 11.65, S; 5.27
Encontrado: C; 56.54, H; 5.73, N; 6.53, Cl; 11.48, S; 5.61
Ejemplo 12 1-{2-[4-(ciclohexilmetil)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-5-oxomorfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Ejemplo 12(a)
(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(trifenilmetoxi)butan-1,2-diol
Se añadieron (DHQD)_{2}PHAL (85 mg, 0.11 mmol), ferrocianuro de potasio (10.75 g, 32.7 mmol) y carbonato de potasio (4.51 g, 32.7 mmol) a una mezcla de t-butanol (200 ml) y agua (200 ml). A la mezcla, se añadió tetraóxido de osmio (55 \mul (0.02 mmol) de una solución de tolueno 0.393 M) y después se añadió trifenilmetiléter de 3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1-ol (5.00 g, 10.9 mmol). Se sometió esta mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Después de la adición de sulfito de sodio (15 g) a la mezcla de reacción, se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de flash sobre una columna de gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 50/1-2/1 como eluente para obtener el compuesto del título (3.56 g, 66%) en forma de cristales blancos.
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.43 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.19-7.39 (16H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.5, 2.0Hz), 4.69 (1H, s), 3.48-3.66 (2H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.32 (1H, m), 1.92 (1H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3446, 3059, 2932, 1449, 1062.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 515 ((M+Na)^{+})
Ejemplo 12(b)
4-(trifenilmetoxi)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-1-[N-(cloroacetil)-N-(ciclohexilmetil)amino]-2-butanol
Se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (2.03 g, 10.7 mmol) a una solución de (2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(trifenilmetoxi)butan-1,2-diol (3.51 g, 7.11 mmol), que se había preparado en el ejemplo 12(a), en piridina (17 ml). Se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en acetonitrilo (50 ml) y se añadieron perclorato trihidrato de litio (3.42 g, 21.3 mmol) y ciclohexilmetilamina (2.78 ml, 21.3 mmol) a la solución. Se sometió la mezcla a agitación a 100ºC toda la noche. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se disolvió la mitad en peso del residuo en cloruro de metileno (30 ml). A esta solución, se añadieron trietilamina (2.48 ml, 17.8 mmol) y cloruro de cloroacetilo (1.42 ml, 17.8 mmol) con enfriamiento con hielo. Se sometió la mezcla a agitación a 0ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió cloruro de metileno, se lavó la capa orgánica con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido. Después de la destilación bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante por cromatografía de flash sobre una columna de gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 20/1-10/1 como eluente para obtener el compuesto del título (1.49 g, 63%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
6.98-7.62 (18H, m), 4.84 y 4.99 (total 1H, cada uno br.s), 3.97-4.38 (3H, m), 2.81-3.72 (5H, m), 1.93-2.37 (2H, m), 1.40-1.80 (6H, m), 1.10-1.30 (3H, m), 0.75-1.00 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3455, 2926, 2853, 1649, 1469, 1449, 1073, 1029.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 664 ((M+H)^{+})
Ejemplo 12(c)
Trifenilmetiléter de 2-[4-(ciclohexilmetil)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-3-oxomorfolin-2-il]etanol
Se añadió hidruro de sodio (127 mg, (3.18 mmol) de una suspensión al 60% en aceite) a una solución de 4-(trifenilmetoxi)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-1-[N-(cloroacetil)-N-(ciclohexilmetil)amino]-2-butanol (1.41 g, 2.12 mmol), que se había preparado en el ejemplo 12(b), en dimetilformamida (15 ml) con enfriamiento con hielo. Se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua-hielo y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de flash sobre una columna de gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 10/1-5/1 como eluente para obtener el compuesto del título (1.08 g, 81%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.19-7.35 (17H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 4.13 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.88 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.80 (1H, d, J = 13.4Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.4Hz), 3.39 (1H, dd, J = 13.4, 7.0Hz), 3.18 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 13.4, 7.3Hz), 2.67 (1H, m), 2.13-2.24 (2H, m), 1.10-1.80 (9H, m), 0.85-1.08 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
2924, 2852, 1664, 1490, 1449.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 628 ((M+H)^{+})
Ejemplo 12(d)
Metansulfonato de 2-[4-(ciclohexilmetil)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-3-oxomorfolin-2-il]etanol
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4N, 4.1 ml) a una solución de trifenilmetiléter 2-[4-(ciclohexilmetil)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-3-oxomorfolin-2-il]etanol (1.04 g, 1.65 mmol), que se había preparado en el ejemplo 12(c), in etanol (10 ml) con enfriamiento con hielo. Se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido. Después de eliminar el solvente por destilación bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de flash sobre una columna de gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 10/1-0/1 como eluente para obtener el derivado del alcohol (440 mg, 69%). Se disolvió el derivado del alcohol (418 mg, 1.08 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), y se añadieron trietilamina (0.23 ml, 1.62 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.10 ml, 1.30 mmol) a la solución. Se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción, ésta se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido. Después, el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de flash sobre una columna de gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1-1/3 como eluente para obtener el compuesto del título (500 mg, 99%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.49 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 4.27 (1H, d, J = 17.0Hz), 4.23 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 17.0Hz), 4.00 (1H, ddd, J = 10.5, 7.3, 7.3Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.28 (1H, dd, 13.6, 7.0Hz), 3.22 (1H, dd, J = 13.6, 7.7Hz), 2.92 (3H, s), 2.40 (1H, ddd, J = 14.6, 6.4, 6.4Hz), 2.26 (1H, ddd, J = 14.6, 7.3, 7.3Hz), 1.46-1.78 (6H, m), 1.12-1.29 (3H, m), 0.88-1.04 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (nítido):
2926, 2853, 1657, 1474, 1450, 1356, 1176.
Análisis por espectrometría de masa (EI) m/z: 463(M^{+})
Ejemplo 12(e)
1-{2-[4-(ciclohexilmetil)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-5-oxomorfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Se obtuvo el compuesto deseado (94 mg, 76%) en forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de 2-[4-(ciclohexilmetil)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-3-oxomorfolin-2-il]etanol (100 mg, 0.22 mmol) y hidrocloruro de [((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] (57 mg, 0.24 mmol).
Punto de fusión: 84-86ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 35.8º (c = 0.52, metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.47 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.17-7.24 (5H, m), 4.41 (1H, dd, J = 5.2, 1.8Hz), 4.24 (1H, d, J = 17.0Hz), 4.12 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.78 (1H, d, J = 12.9Hz), 3.58 (1H, d, J = 12.9Hz), 3.23-3.31 (3H, m), 2.55-2.87 (3H, m), 1.45-2.40 (17H, m), 1.15-1.32 (3H, m), 0.91-1.08 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3417, 2924, 2851, 1654, 1474, 1450, 1381.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 571 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para C_{32}H_{40}N_{2}O_{3}Cl_{2}\cdot0.3H_{2}O:
Calculado: C; 66.61, H; 7.09, N; 4.86, Cl; 12.29
Encontrado: C; 66.89, H; 6.85, N; 4.83, Cl; 11.83
Ejemplo 13 1-{2-[3-(ciclohexilmetil)-(5R)-(3,4-diclorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Ejemplo 13(a)
Trifenilmetiléter de 2-[3-(ciclohexilmetil)-(5R)-(3,4-diclorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il]etanol
Se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (2.03 g, 10.7 mmol) a una solución de (2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(trifenilmetoxi)butan-1,2-diol (3.51 g, 7.11 mmol), que se había preparado en el ejemplo 12(a), en piridina (17 ml). Se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y después ésta se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido y se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en acetonitrilo (50 ml), y se añadieron perclorato trihidrato de litio (3.42 g, 21.3 mmol) y ciclohexilmetilamina (2.78 ml, 21.3 mmol) a la solución. Se sometió la mezcla a agitación a 100ºC toda la noche. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, ésta se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se disolvió la mitad en peso del residuo resultante en cloruro de metileno (30 ml), y se añadieron trietilamina (2.48 ml, 17.8 mmol) y di-t-butildicarbonato (3.88 g, 17.8 mmol) a la solución con enfriamiento con hielo. Se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente toda la noche. A la mezcla de reacción, se añadió cloruro de metileno, ésta se lavó con agua, y se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido. Después, el solvente se eliminó por destilación, se disolvió el residuo resultante en dimetilformamida (30 ml). A la solución, se añadió hidruro de sodio (213 mg (5.34 mmol) de una suspensión al 60% en aceite) con enfriamiento con hielo. Se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua-hielo y ésta se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido. Después el solvente se eliminó por destilación, el residuo se purificó por cromatografía de flash sobre una columna de gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 20/1-5/1 como eluente para obtener el compuesto del título
(1.76 g, 81%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.21-7.37 (17H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.3, 2.3Hz), 3.90 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.53 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.31 (1H, ddd, J = 10.9, 5.4, 5.4Hz), 3.07 (1H, dd, J = 13.9, 7.3Hz), 2.93-3.00 (2H, m), 2.29 (1H, ddd, J = 14.0, 7.0, 7.0Hz), 2.15 (1H, ddd, J = 14.0, 5.4, 5.4Hz), 1.44-1.76 (6H, m), 1.07-1.22 (3H, m), 0.84-0.99 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3059, 2924, 2852, 1759, 1449, 1265, 1064.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 612 ((M-H)^{+})
Ejemplo 13(b)
Metansulfonato de 2-[3-(ciclohexilmetil)-(5R)-(3,4-diclorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il]etanol
Se preparó un derivado de alcohol (930 mg, 91%) de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo
12(d) utilizando trifenilmetiléter de 2-[3-(ciclohexilmetil)-(5R)-(3,4-diclorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il]etanol (1.69 g, 2.75 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4N, 6.9 ml). Se disolvió el derivado de alcohol (880 mg, 2.36 mmol) en cloruro de metileno (18 ml), y se añadieron trietilamina (0.50 ml, 3.55 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.22 ml, 2.84 mmol) a la solución. Se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción, y ésta se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido y se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de flash sobre una columna de gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 4/1-1/1 como eluente para obtener el compuesto del título (1.03 g, 97%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.3Hz), 4.33 (1H, ddd, J = 10.7, 6.7, 6.7Hz), 4.10 (1H, ddd, J = 10.7, 6.9, 6.9Hz), 3.79 (1H, d, J = 8.9Hz), 3.59 (1H, d, J = 8.9Hz), 3.13 (1H, dd, J = 13.9, 7.3Hz), 3.05 (1H, dd, J = 13.9, 7.1Hz), 2.94 (3H, s), 2.48-2.54 (2H, m), 1.48-1.78 (6H, m), 1.12-1.28 (3H, m), 0.86-1.02 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (CHCl_{3}):
2927, 2856, 1757, 1365, 1264, 1176.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 450 ((M+H)^{+})
Ejemplo 13(c)
1-{2-[3-(ciclohexilmetil)-(5R)-(3,4-diclorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Se obtuvo el compuesto deseado (85 mg, 69%) en forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de 2-[3-(ciclohexilmetil)-(5R)-(3,4-diclorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il]etanol (100 mg, 0.22 mmol) y hidrocloruro de [((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina)] (58 mg, 0.24 mmol).
Punto de fusión: 67-69ºC
[\alpha]_{D}^{24}-2.2º (c = 0.50, metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.50 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.16-7.23 (5H, m), 4.43 (1H, dd, J = 5.4, 2.0Hz), 3.80 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.56 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.28 (1H, dd, J = 16.6, 5.4Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.9, 7.4 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 13.9, 6.8Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.6, 2.0Hz), 2.15-2.90 (8H, m), 1.47-2.10 (11H, m), 1.10-1.30 (3H, m), 0.85-1.02 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3437, 2924, 2852, 1752, 1475, 1449, 1268.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z: 557 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para C_{31}H_{38}N_{2}O_{3}Cl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 65.72, H; 6.94, N; 4.94, Cl; 12.51
Encontrado: C; 65.75, H; 6.70, N; 5.20, Cl; 12.72.
Los siguientes compuestos listados en la Tabla 1 se pueden preparar de forma similar a los ejemplos anteriores descritos.
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
En la "Tabla 1", cada sustituyente (que se publica como "sub." en la tabla) representa el siguiente grupo.
\vskip1.000000\baselineskip
14
15
Sn la Tabla 1 se utilizan las siguientes abreviaciones.
Ph: fenilo; Me: metilo; Ac: acetilo; cPr: ciclopropilo
cBu: ciclobutilo; cPn: ciclopentilo; cHex: ciclohexilo
cHep: cicloheptilo; Pyrd: piridilo; Oxa: oxazolidinilo
Thi: tiazolidinilo; OOxa: 2-oxooxazolidinilo;
OThi: 2-oxotiazolidinilo; Pip: piperidinilo; Mor: morfolinilo
Thmor: tiomorfolinilo; Piz: piperazinilo; Aze: azepinilo
TABLA 1
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324
Entre los compuestos listados anteriormente, los compuestos preferidos son los compuestos de los compuestos de ejemplificación número del 1 al 180, del 631 al 1230, del 1681 al 2100, del 3151 al 3330, y del 3781 al 4200. Se prefieren más los compuestos de los compuestos de ejemplificación número del 1051 al 1230, del 1681 al 2100, y del 3871 al 3874. Los compuestos más preferidos son los compuestos de los compuestos de ejemplificación número del 1051 al 1054, del 1081 al 1084, del 1111 al al 1114, del 1141 al 1144, del 1171 al 1174, del 1201 al 1204, del 1771 al 1174, del 1921 al 1924, del 1951 al 1954, y del 3871 al 3874.
La presente invención se explica a continuación mediante el Ejemplo de referencia.
Ejemplo de referencia
Ejemplo de referencia 1
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol
Se sometió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno (4N, 500 ml) que contenía 2-[4-tert-butoxicarbonil-(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol tert-butildimetilsililo éter (38.6 g, 78.7 mmol) a agitación a 60ºC durante 3 horas. Se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en ácido clorhídrico 1N, y ésta se lavó con éter de dietilo. Se alcalinizó la capa de agua con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y después se extrajo con cloruro de metileno. Después se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se recristalizó el residuo de una mezcla de n-hexano (210 ml) y acetato de etilo (175 ml) para obtener el compuesto del título (18.0 g, 83%) en forma de un sólido cristalino blanco.
Punto de fusión: 90-91ºC
[\alpha]_{D}^{24} + 19.2º (c = 0.51, Metanol)
Espectro de infra-rojo \nu max cm^{-1} (KBr):
3261, 3098, 2940, 1471, 1085, 1047.
Análisis por espectrometría de masa (EI) m/z: 275 (M^{+}).
Ejemplo de formulación
Ejemplo de formulación 1
Polvos
Se pueden obtener los polvos mediante la mezcla del compuesto del Ejemplo 1 (5 g), lactosa
(895 g) y almidón de maíz (100 g) en un mezclador.
Ejemplo de formulación 2
Gránulos
Se pueden preparar los gránulos mediante la mezcla del compuesto del Ejemplo 2 (5 g), lactosa
(865 g) y hidroxipropilcelulosa poco sustituida (100 g), la adición de 300 g de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10% a la mezcla, la agitación de la mezcla, la granulación la masa mezclada utilizando un granulador de extrusión y después secando el producto granulado.
Ejemplo de formulación 3
Cápsulas
Se pueden obtener las cápsulas mezclando el compuesto del ejemplo 3 (5 g), lactosa (115 g), almidón de maíz (58 g) y estearato de magnesio (2 g) en un mezclador en forma de V y después llenando la mezcla resultante, en porciones de 180 mg, en cápsulas del No. 3.
\newpage
Ejemplo de formulación 4
Comprimidos
Se pueden obtener comprimidos mezclando el compuesto del ejemplo 4 (5 g), lactosa (90 g), almidón de maíz (34 g), celulosa cristalina (20 g) y estearato de magnesio (1 g) en un mezclador y después colocando en comprimidos la mezcla resultante utilizando una máquina de comprimidos.
Ejemplo de prueba
Ejemplo de prueba 1
Prueba de unión al Receptor NK_{1} (a) Preparación de la fracción de membrana de pulmón cruda
Se preparó la fracción de membrana cruda a partir de los pulmones de conejillo de indias de Hartley macho. Principalmente, los conejillos de indias se desangraron por la cava abdominal bajo anestesia con cloroformo y se extrajo el tejido aéreo pulmonario inmediatamente.
Los pulmones extraídos se inundaron con un tampón (1) (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4), se cortaron finamente en el tampón, y después se homogenizaron en un tampón (2) [el tampón (1) contenía de cloruro sodio 120 mM y cloruro de potasio 5 mM] utilizando un homogenizador de Polytron.
La masa del tejido se eliminó del homogenizado por filtración con una malla de nylon (50 \mum) y se centrifugaron los sobrenadantes (30,000 xg, 30 minutos, 4ºC).
El aglomerado resultante se resuspendió en un tampón hielo-enfriado (3) [tampón (1) que contenía EDTA 10 mM y cloruro de potasio 300 mM), se dejó a 4ºC durante 60 minutos y después se lavó con centrifugación dos veces (30,000 xg, 15 minutos, 4ºC).
Se conservó la fracción de membrana cruda a -80ºC antes de su uso.
(b) Prueba de unión al Receptor
A una solución mezclada (250 \mul) del compuesto de la prueba y [^{3}H]-Sustancia P (concentración final: 1 nM) (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, cloruro de manganeso 6 mM, BSA 800 \mug/ml, quimostatina 8 \mug/ml, leupeptina 8 \mug/ml, bacitracina 80 \mug/ml, fosforamidon 20 \mug/ml) se añadió la solución de fracción de membrana de pulmón crudo (250 \mul), seguido por la incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después de la reacción, se recuperó el ingrediente de la membrana sobre un filtro de fibra de vidrio GF/B (Whatman Co.) utilizando un aparato de filtración automática (Brandel Co.).
Se utilizó el filtro de fibra de vidrio después de ser pre-tratado con una solución de polietilenimina al 0.1% durante aproximadamente 4 horas para inhibir la unión no específica al máximo posible. El filtro con el ingrediente de la membrana recuperado se transfirió a un vial de mini-plástico que contenía un flujo pico (4 ml) y se midió la radioactividad utilizando un contador de centelleo líquido (Beckman Co., LSC3500) para determinar la concentración de fármaco unido al 50% (IC_{50}).
Los valores de IC_{50} del compuesto de la presente invención eran de 1000 ng/ml o más.
Ejemplo de la prueba 2
Prueba de unión al receptor NK_{2} (a) Preparación de fracción de membrana de íleon cruda
Se preparó una fracción de membrana cruda a partir de íleon de conejillos de indias de Hartley machos. En particular, los conejillos de indias se desangraron de la cava abdominal bajo anestesia con cloroformo y se extrajo el íleon inmediatamente.
Después de sacar raspando los contenidos de secreta y epitelio del íleon utilizando un cortador de vidrio, el íleon extraído se cortó finamente en un tampón (1) (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4) y después se homogenizó en un tampón (2) [el tampón (1) contenía cloruro de sodio 120 mM y cloruro de potasio 5 mM] utilizando un homogenizador de Polytron.
Se eliminó la masa de tejido del homogenizado por filtración con una malla de nylon (50 \mum) y se centrifugaron los sobrenadantes (30,000 xg, 30 minutos, 4ºC).
El aglomerado resultante se resuspendió en un tampón enfriado con hielo (3) [el tampón (1) contenía EDTA 10 mM y cloruro de potasio 300 mM], se dejó a 4ºC durante 60 minutos y después se lavó centrifugando dos veces (30,000 xg, 15 minutos, 4ºC).
Se conservó la fracción de membrana cruda a -80ºC antes de su uso.
(b) Prueba de unión al Receptor
Se añadió a una solución mezclada (250 \mul) del compuesto de la prueba y de [^{3}H]-SR-48968 (Amasham Co., concentración final: 1 nM) (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4; cloruro de magnesio 6 mM, 800 \mug/ml BSA, quimostatina 8 \mug/ml, leupeptina 8 \mug/ml, bacitracina 80 \mug/ml, fosforamidon 20 \mug/ml) la solución de fracción de membrana de íleon cruda (250 \mul), seguido por la incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después de la reacción, se recuperó el ingrediente de la membrana sobre un filtro de fibra de vidrio GF/B (Whatman Co.) utilizando un aparato de filtración automático (Brandel Co.).
Se utilizó el filtro de vidrio después del pretratamiento con una solución de polietilenimina al 10% durante aproximadamente 4 horas para inhibir la unión no específica al máximo posible.
Se transfirió el filtro con el ingrediente de membrana recuperado a un vial de mini-plástico que contenía un flujo pico (4 ml) y se midió la radioactividad utilizando un contador de centelleo líquido (Beckman Co., LSC3500) para determinar la concentración de fármaco unido al 50% (IC_{50}).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Resultados de la Prueba de Unión al Receptor NK_{2}
Compuesto de Prueba IC_{50} (ng/ml)
Compuesto del Ejemplo 1 0.94
Compuesto del Ejemplo 2 0.76
Compuesto del Ejemplo 3 0.91
Compuesto B 6.2 
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se muestra en la Tabla 2, los compuestos de la presente invención han mostrado actividad de unión al receptor NK_{2} potente.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención presenta una excelente acción antagonística selectiva a NK_{2} y presenta una baja toxicidad, y como consecuencia es útil como medicamento. Por ejemplo, es útil como agente preventivo y terapéutico para enfermedades como las del sistema nervioso central como la ansiedad, la depresión, la psicosis y la esquizofrenia; las enfermedades neurodegenerativas como la demencia de la SIDA, la demencia senil de Alzheimer, la enfermedad de Alzheimer, la Síndrome de Down, la enfermedad de desmielinación, la esclerosis lateral amiotrófica, la neuropatía, la neuropatía periférica y la neuralgia; las enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonaria obstructiva crónica, la bronquitis, la neumonía, la broncoconstricción, el asma y los resfriados; las enfermedades inflamatorias como la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), la soriasis, la fibrosis, la artrosteitis, la artritis degenerativa y la artritis reumatoide; el eczema; las enfermedades alérgicas como la rinitis; las enfermedades de hipersensibilidad como la hipersensibilidad a las parras; las enfermedades oftalmológicas como la conjuntivitis, la conjuntivitis primaveral, el resfriado primaveral, la destrucción de la barrera hematoacuosa causado por varias enfermedades de los ojos inflamatorias, la presión intraocular elevada y la miosis; las enfermedades de la piel como la dermatitis de contacto, la dermatitis atópica, la urticaria y otras dermatitis eczematoides; las adicciones como la dependencia del alcohol; las enfermedades somáticas causadas por el stress; la enfermedad de Leriche simpática como el síndrome de la mano y la espalda; la distimia; las reacciones inmunes no deseables como el rechazo de injertos, las enfermedades relacionadas con la inmunopotenciación como el lupus eritematoso sistémico o la inmunosupresión; las enfermedades digestivas como las enfermedades causadas por anomalías en los nervios que regulan los órganos, la colitis, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn; las emesis como la emesis inducida por efectos adversos de la irradiación de rayos X y la quimioterapia, los venenos, la toxinas, el embarazo, los desórdenes vestibulares, las enfermedades postoperativas, la oclusión gastrointestinal, los movimientos gastrointestinales reducidos, el dolor visceral, los dolores de cabeza del tipo migrañas, la presión intracraneal aumentada, la presión intracraneal reducida o las reacciones adversas inducidas por la administración de varios medicamentos; las enfermedades funcionales de la vejiga urinaria como la cistitis y la incontinencia urinaria; la eosinofilia causada por las enfermedades del colágeno, la escleriasis o la infección hepática de Fasciola; las enfermedades causadas por la circulación de la sangre anormal debido a la vasodilatación o a la vasoconstricción como la angina de pecho, los dolores de cabeza del tipo migraña y las enfermedades de Reynauds; y los dolores de recepción noiceptiva del dolor como los dolores de cabeza del tipo migraña, los dolores de cabeza y el dolor de muelas; y la apnea del sueño.

Claims (32)

1. Un compuesto de fórmula (I)
325
dónde
R^{1} representa
un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más adelante, dicho grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) además de forma opcional fusionado con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o
un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más adelante, dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que además de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante;
R^{2} representa
un grupo arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o
un grupo heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante;
A representa un grupo metileno, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo;
B representa un enlace simple, un grupo alquileno de (C_{1}-C_{4}) o un grupo alquenileno de (C_{2}-C_{4});
D representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
G representa un grupo alquileno de (C_{1}-C_{4}) o un grupo alquenileno de (C_{2}-C_{4});
L representa un grupo de fórmula -N(R^{3})- o -C(R^{4})(R^{5})-, dónde
R^{3} representa
un grupo arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o
un grupo heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
R^{4} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
un grupo heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más adelante, dicho grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) además de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o
un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más adelante, dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros además de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
R^{5} representa
un grupo alquilo pequeño definido más adelante,
un grupo amino,
un grupo acilamino definido más adelante dónde el átomo de nitrógeno de forma opcional se puede sustituir por un grupo alquilo pequeño definido más adelante,
un grupo acilamino alquilo pequeño que comprenda un motivo alquilo pequeño tal y como se define más adelante que se sustituye por un grupo acilamino definido anteriormente,
un grupo hidróxido,
un grupo alquilo pequeño hidróxido dónde el motivo alquilo pequeño es tal y como se ha definido más adelante y el átomo de oxígeno de forma opcional se sustituye por un grupo aralquilo definido más adelante,
un grupo alcóxido pequeño definido más adelante, o
un grupo de fórmula -CO-R^{6}(dónde R^{6} representa un grupo alquilo pequeño definido más adelante, un grupo alcóxido pequeño definido más adelante, un residuo de amina definido más adelante, un grupo arilo definido más adelante que se sustituye por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o un grupo heteroarilo definido más adelante que se sustituye por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante), o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{8}), un anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{8}), o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros definido más adelante (cada uno de dichos cicloalcano, cicloalqueno y anillo heterocíclico de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más adelante, y dichos anillos de forma opcional se pueden fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o un anillo de heteroarilo que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante);
R^{7} representa un grupo alquilo pequeño definido más adelante;
Z representa dos átomos de hidrógeno o un átomo de oxígeno; y
n representa 0, 1 o 2;
o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable;
el Grupo sustituyente \alpha consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños definidos más adelante, grupos alquilo pequeños halogenados que incluyen un grupo alquilo pequeño definido más adelante sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos alcóxido pequeños definidos más adelante, grupos alcoxicarbonilo pequeños que incluyen un grupo carbonilo sustituido por un grupo alcóxido definido más adelante, grupos carboxilo, grupos hidróxido, grupos acilo alifáticos pequeños definidos más adelante, grupos acilamino alifáticos pequeños que incluyen un grupo amino sustituido por un grupo acilo alifático pequeño definido anteriormente, grupos amino, y grupos ciano;
el Grupo sustituyente \beta consiste de grupos oxo y grupos tiol,
y como sustituyentes sobre un átomo de nitrógeno presente en dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros en las definiciones de sustituyentes R^{1} y R^{4}, grupos alquilo pequeños definidos más adelante, grupos arilo definidos más adelante y grupos aralquilo definidos más adelante, en los que dichos grupos alquilo, arilo y aralquilo de forma opcional se pueden sustituir por un sustituyente que se selecciona del Grupo sustituyente \alpha definido anteriormente, grupos alcansulfonilo pequeños que incluyen un grupo sulfonilo que se sustituye por un grupo alquilo pequeño definido más adelante y grupos acilo definidos más adelante;
los grupos heterocíclicos saturados de 3 a 7 miembros referidos en la definición de los sustituyentes R^{1} y R^{4} son grupos heterocíclicos no aromáticos de 3 a 7 miembros que contengan de 1 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno, preferentemente un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que contenga de 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno;
los grupos arilo referidos en la definición de los sustituyentes R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} y en la definición del Grupo sustituyente \beta son grupos hidrocarburo aromáticos de (C_{5}-C_{14}) que de forma opcional se pueden fusionar con un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{10});
los grupos heteroarilo referidos en la definición de los sustituyentes R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son grupos heteroarilo de 5 a 7 miembros que contengan de 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno que de forma opcional se puede fusionar con otro sistema anillo;
los grupos alquilo pequeños referidos en la definición de los sustituyentes R^{5}, R^{6} y R^{7} y en la definición de los Grupos sustituyentes \alpha y \beta, como los motivos alquilo pequeños de los grupos alquilo acilamino pequeños y de los grupos alquilo pequeños hidróxidos en la definición de R^{5}, como el sustituyente opcional de alquilo pequeño en el átomo de nitrógeno de los grupos acilamino en la definición del sustituyente R^{5} y como el motivo alquilo pequeño de los grupos alcansulfonilo pequeños en la definición del Grupo sustituyente \beta son grupos alquilo de (C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados;
los anillos de arilo que de forma opcional se pueden fusionar con los grupos cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) sustituidos de forma opcional y con los grupos heterocíclicos saturados de 3 a 7 miembros sustituidos de forma opcional en la definición de los sustituyentes R^{1} y R^{4} y los anillos de cicloalcano de (C_{5}-C_{8}), los anillos de cicloalqueno de (C_{5}-C_{8}) y los anillos heterocíclicos saturados de 5 a 8 miembros sustituidos de forma opcional en la definición de los anillos obtenibles mediante la combinación de los sustituyentes R^{4} y R^{5} y el átomo de carbono al que se encuentran unidos son anillos de hidrocarburo aromático de C_{6}-C_{14};
los anillos de heteroarilo que de forma opcional se pueden fusionar con los grupos cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) sustituidos de forma opcional y con los grupos heterocíclicos saturados de 3 a 7 miembros sustituidos de forma opcional en la definición de los sustituyentes R^{1} y R^{4} y los anillos de cicloalcano de (C_{5}-C_{8}), los anillos de cicloalqueno de (C_{5}-C_{8}) y los anillos heterocíclicos saturados de 5 a 8 miembros sustituidos de forma opcional en la definición de los anillos obtenibles mediante la combinación de los sustituyentes R^{4} y R^{5} y el átomo de carbono al que se encuentran unidos son anillos de heteroarilo de 5 a 7 miembros que contengan de 1 a 3 átomos de azufre, de oxígeno y/o de nitrógeno;
los grupos acilo referidos en la definición del Grupo sustituyente \beta y los motivos acilo de los grupos acilamino y de los grupos alquilo acilamino pequeños sustituidos de forma opcional en la definición del sustituyente R^{5} se seleccionan del grupo que consta de grupos alquilcarbonilo, grupos alquilcarbonilo halogenados, grupos alcoxialquilcarbonilo pequeños, grupos alquilcarbonilo no saturados, grupos arilcarbonilos, grupos arilcarbonilos halogenados, grupos arilcarbonilo alquilados pequeños, grupos arilcarbonilo nitrados, grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados pequeños, grupos alcoxicarbonilo pequeños, grupos alcoxicarbonilo pequeños sustituidos por átomos de halógeno o con un grupo tri(alquilo pequeño)sililo, grupos alquenilcarbonilo, grupos aralquilcarbonilo en los cuales el motivo arilo de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 grupos alcóxidos pequeños o nitro, grupos alcansulfonilo pequeños, grupos alcansulfonilo pequeños fluorinados y grupos arilsulfonilo;
los grupos aralquilo referidos en la definición del Grupo sustituyente \beta, como el sustituyente opcional sobre el átomo de oxígeno del grupo alquilo pequeño hidróxido en la definición del sustituyente R^{5} consisten en un grupo alquilo pequeño como se define anteriormente que se sustituye por un grupo arilo como se define anteriormente.
los grupos alcóxido pequeños referidos en la definición de los sustituyentes R^{5} y R^{6} y del Grupo sustituyente \alpha, como el motivo alcóxido de los grupos alcoxicarbonilo pequeños en la definición del Grupo sustituyente \alpha son grupos alquilo pequeños como se define anteriormente que se encuentran unidos a un átomo de oxígeno;
los anillos heterocíclicos saturados de 5 a 8 miembros referidos en la definición de los anillos obtenibles mediante la combinación de los sustituyentes R^{4} y R^{5} y el átomo de carbono al que se encuentran unidos son anillos heterocíclicos saturados de 5 a 8 miembros que contengan de 1 a 3 átomos de azufre, de oxígeno y/o de nitrógeno;
los grupos acilo alifáticos pequeños referidos en la definición del Grupo sustituyente \alpha, como el motivo acilo alifático pequeño de los grupos acilamino alifáticos pequeños en la definición del Grupo sustituyente \alpha son grupos acilo alifáticos pequeños de C_{2}-C_{7};
los grupos alquilo halógenos pequeños referidos en la definición del Grupo sustituyente \alpha son grupos alquilo pequeños como se define anteriormente que se sustituyen por 1 o más átomos de halógeno; y
los residuos de amina referidos en la definición del sustituyente R^{6} se seleccionan del grupo que consta de grupos amino, grupos amino sustituidos por 1 o 2 grupos alquilo pequeños como se define anteriormente, grupos amino sustituidos por 1 o 2 grupos cicloalquilo de (C_{5}-C_{7}), residuos de amina cíclicos saturados, grupos arilamino que de forma opcional se pueden sustituir sobre el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo pequeño como se define anteriormente, grupos aralquilamino que de forma opcional se pueden sustituir sobre el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo pequeño como se define anteriormente, y grupos heteroarilamino que de forma opcional se pueden sustituir sobre el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo pequeño como se define anteriormente.
2. Un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 1, dónde R^{1} es un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{6}), grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros, un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{6}) sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta, o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 1, dónde R^{1} es un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{6}), un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros, o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, dónde R^{2} es un grupo arilo, o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, dónde R^{2} es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, dónde A es un grupo metileno o un grupo carbonilo, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, dónde A es un grupo carbonilo y Z son dos átomos de hidrógeno; o A es un grupo metileno y Z es un átomo de oxígeno, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, dónde A es un grupo carbonilo, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, dónde B es un enlace simple, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, dónde D es un átomo de oxígeno, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, dónde G es un grupo alquileno de (C_{1}-C_{4}), o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, dónde G es un grupo alquileno de (C_{2}-C_{3}), o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, dónde R^{3} es un grupo heteroarilo, o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, dónde L es un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})-, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, dónde R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{8}), un anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{8}), o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (cualquiera de estos anillos de cicloalcano, de cicloalqueno o heterocíclico saturado de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta y de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha), o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, dónde R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{6}), un anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{6}), o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros (cualquiera de estos anillos de cicloalcano, de cicloalqueno o heterocíclico saturado de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta y de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha), o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, dónde R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno, un anillo de tetrahidrotiofeno, un anillo de tetrahidrotiofensulfóxido, un anillo de tetrahidrotiofensulfona o un anillo de piperidina (cualquiera de estos anillos de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta y de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 o 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha), o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, dónde z son dos átomos de hidrógeno, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 18, dónde n es 0 o 1, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 18, dónde n es 1, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 1, donde:
R^{1} es un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{6}), un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros, un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{6}) sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta, o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta;
R^{2} es un grupo arilo, o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha;
A es un grupo carbonilo;
B es un enlace simple;
D es un átomo de oxígeno;
G es un grupo alquileno de (C_{1}-C_{4});
L es un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})-, donde R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{8}), un anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{8}), o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (cualquiera de estos anillos de cicloalcano, de cicloalqueno o heterocíclico saturado de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta y de forma opcional se pueden fusionar con un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha);
z son dos átomos de hidrógeno; y
n es 0 o 1;
o su sal farmacéuticamente aceptable, éster u otro derivado.
22. Un compuesto tal y como se define en la reivindicación 1, donde:
R^{1} es un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{6}), un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros, o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta;
R^{2} es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno;
A es un grupo carbonilo;
B es un enlace simple;
D es un átomo de oxígeno;
G es un grupo alquileno de (C_{2}-C_{3});
L es un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})-, donde R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{6}), un anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{6}), o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros (cualquiera de estos anillos de cicloalcano, de cicloalqueno o heterocíclico saturado de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta y de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha);
z son dos átomos de hidrógeno; y
n es 0 o 1;
o su sal farmacéuticamente aceptable, éster u otro derivado.
23. Un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 1, donde:
R^{1} es un grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{6}), un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros, o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta;
R^{2} es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno;
A es un grupo carbonilo;
B es un enlace simple;
D es un átomo de oxígeno;
G es un grupo alquileno de (C_{2}-C_{3});
L es un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})-, donde R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno, un anillo de tetrahidrotiofeno, un anillo de tetrahidrotiofensulfóxido, un anillo de tetrahidrotiofensulfona o un anillo de piperidina (cualquiera de estos anillos de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta y de forma opcional se pueden fusionar con un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha);
z son dos átomos de hidrógeno; y
n es 0 o 1;
o su sal farmacéuticamente aceptable, éster u otro derivado.
24. Un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 1, dónde el compuesto se selecciona del grupo que consta de los siguientes compuestos, y sus sales, ésteres u otros derivados farmacéuticamente aceptables:
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
\newpage
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de 1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}-4-fenilpiperidina-4-carboxamida, y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}-4-(2-piridil)piperidina-4-carboxamida.
25. Un medicamento que contiene un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable como ingrediente activo.
26. El uso de un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para fabricar un agente preventivo o terapéutico para el asma y/o bronquitis.
27. El uso de un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para fabricar un agente preventivo o terapéutico para la rinitis.
28. El uso de un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para fabricar un agente preventivo o terapéutico para las enfermedades alérgicas.
29. El uso de un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para fabricar un agente preventivo o terapéutico para la incontinencia urinaria.
30. El uso de un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para fabricar un agente preventivo o terapéutico para las enfermedades respiratorias.
31. El uso de un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para fabricar un agente preventivo o terapéutico para las enfermedades del sistema nervioso central.
32. El uso de un compuesto tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para fabricar un agente preventivo o terapéutico para la enfermedad del intestino inflamatorio.
ES98957185T 1997-12-04 1998-12-04 Derivados heterociclicos aliciclicos acilados. Expired - Lifetime ES2243012T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33460897 1997-12-04
JP33460897 1997-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2243012T3 true ES2243012T3 (es) 2005-11-16

Family

ID=18279291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98957185T Expired - Lifetime ES2243012T3 (es) 1997-12-04 1998-12-04 Derivados heterociclicos aliciclicos acilados.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6288059B1 (es)
EP (1) EP1048658B1 (es)
KR (1) KR100610538B1 (es)
CN (1) CN1121398C (es)
AT (1) ATE297906T1 (es)
AU (1) AU734908B2 (es)
BR (1) BR9815348A (es)
CA (1) CA2312770A1 (es)
DE (1) DE69830615T2 (es)
ES (1) ES2243012T3 (es)
HU (1) HUP0004321A3 (es)
IL (1) IL136510A (es)
NO (1) NO318794B1 (es)
NZ (1) NZ504848A (es)
PL (1) PL341013A1 (es)
PT (1) PT1048658E (es)
TR (1) TR200001622T2 (es)
WO (1) WO1999028307A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2796069B3 (fr) 1999-07-09 2001-08-24 Sanofi Synthelabo Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CA2489255A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Sankyo Company Limited Process for producing cyclic thioether and synthetic intermediate thereof
JP2004067673A (ja) * 2002-06-11 2004-03-04 Sankyo Co Ltd 環状チオエーテル類の製造法及びその合成中間体
US7396930B2 (en) 2002-06-11 2008-07-08 Sankyo Company, Limited Process for producing cyclic thioether and synthetic intermediate thereof
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3856962A (en) * 1973-07-10 1974-12-24 R Alphin Anti-inflammatory agents
AU607735B2 (en) * 1987-05-07 1991-03-14 A.H. Robins Company, Incorporated Novel cyclic carbamate derivatives
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US5086055A (en) * 1990-12-24 1992-02-04 A. H. Robins Company, Incorporated Series of 5-[-(4-aryl-1-piperazinyl)alkyl]-2-oxazolidinone derivatives useful in the treatment of allergic conditions
AU2223495A (en) * 1994-04-15 1995-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compound and medicinal composition thereof
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601202D0 (en) * 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬

Also Published As

Publication number Publication date
CN1121398C (zh) 2003-09-17
PL341013A1 (en) 2001-03-12
BR9815348A (pt) 2000-10-17
HK1031870A1 (en) 2001-06-29
NO318794B1 (no) 2005-05-09
AU734908B2 (en) 2001-06-28
AU1352399A (en) 1999-06-16
NO20002833L (no) 2000-08-03
NZ504848A (en) 2002-10-25
HUP0004321A3 (en) 2002-04-29
EP1048658B1 (en) 2005-06-15
KR20010032721A (ko) 2001-04-25
CA2312770A1 (en) 1999-06-10
CN1284070A (zh) 2001-02-14
DE69830615T2 (de) 2006-03-16
US6288059B1 (en) 2001-09-11
DE69830615D1 (de) 2005-07-21
IL136510A (en) 2005-09-25
PT1048658E (pt) 2005-10-31
TR200001622T2 (tr) 2001-07-23
KR100610538B1 (ko) 2006-08-09
WO1999028307A1 (en) 1999-06-10
RU2000114184A (ru) 2004-02-20
EP1048658A1 (en) 2000-11-02
IL136510A0 (en) 2001-06-14
HUP0004321A2 (hu) 2002-02-28
EP1048658A4 (en) 2002-11-05
NO20002833D0 (no) 2000-06-02
ATE297906T1 (de) 2005-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2342793T3 (es) Derivados de ureas de tropano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
ES2296910T3 (es) Compuestos sustituidos con grupo amino biciclicos.
ES2203061T3 (es) Derivados de espiropiperadina.
ES2243012T3 (es) Derivados heterociclicos aliciclicos acilados.
WO2001029027A1 (en) 2-alkoxybenzene derivatives
JP2002316987A (ja) ２−アルコキシベンゼン誘導体を含有する医薬
AU2009216149B2 (en) Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same
JP2000034288A (ja) スピロピペリジン誘導体
US7432257B2 (en) Piperdinyl-phenoxazine and phenothiazine derivatives as δ-opioid modulators
RU2184735C2 (ru) Производные спиропиперидина, лекарственное средство, способ профилактики или лечения
RU2174122C1 (ru) Ацилированные гетероалициклические производные, лекарственное средство, обладающее селективной антагонистической активностью против nk2-рецепторов, способ профилактики или лечения заболевания
CZ20002051A3 (cs) Acylované hetero-alicyklické deriváty
JP2001031570A (ja) スピロピペリジン誘導体を含有する医薬
JPH11240880A (ja) 脂環式アシル化複素環誘導体
MXPA00005587A (es) Derivados heteroaliciclicos acilados
HK1031870B (en) Alicyclic acylated heterocyclic derivatives
JP2001187790A (ja) ２−アルコキシベンゼン誘導体
JP2000344670A (ja) 脂環式アシル化複素環誘導体を含有する医薬
CZ20002503A3 (cs) Spiropiperidinové deriváty
KR100484358B1 (ko) 타키키닌 수용체 길항 작용을 갖는 헤테로시클릭 화합물, 그 의 제법 및 그의 용도
HK1032780B (en) Spiropiperidine derivatives
JP2000229968A (ja) シクロヘキシルピペリジン誘導体
JP2012126656A (ja) ジヒドロインデン−１，４’−ピペリジン化合物
JP2012126662A (ja) ピペリジン化合物