ES2343060T3 - Una combinacion que comprende levosimendano y una fuente de calcio para el tratamiento del fallo cardiaco. - Google Patents
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Abstract
Un producto que comprende levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del fallo cardíaco.
Description
Una combinación que comprende levosimendano y
una fuente de calcio para el tratamiento del fallo cardíaco.
La presente invención se refiere a una
combinación sinérgica de levosimendano y una fuente de iones calcio
y/o un agente que incrementa el calcio intracelular para el uso en
el tratamiento del fallo cardíaco, en particular el fallo cardíaco
agudo.
El levosimendano, que es el enantiómero (-) de
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo,
y el método para su preparación se describen en EP 565546 B1. El
levosimendano es potente en el tratamiento del fallo cardíaco y
tiene una significativa unión dependiente del calcio a troponina. El
levosimendano se representa mediante la fórmula:
Los efectos hemodinámicos del levosimendano en
el hombre se describen en Sundberg, S. et al., Am. J.
Cardiol., 1995; 75: 1061-1066 y en Lilleberg, J.
et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Supl.1),
S63-S69, 1995. La farmacocinética del levosimendano
en el hombre después de la dosificación i.v. y oral se describe en
Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Supl.
1), S57-S62, 1995. El uso del levosimendano en el
tratamiento de la isquemia de miocardio se describe en WO 93/21921.
El uso del levosimendano en el tratamiento de la hipertensión
pulmonar se describe en WO 99/66912. Estudios clínicos han
confirmado los efectos beneficiosos del levosimendano en pacientes
con fallo cardíaco congestivo.
La administración intravenosa de sales de calcio
se ha usado clínicamente para elevar el contenido de calcio
ionizado en sangre, p. ej. en el tratamiento del ataque cardíaco.
Por otra parte, se sabe que un nivel alto de calcio intracelular
puede tener efectos perjudiciales en algunos procesos de lesión
celular (Hughes W.G. y Ruedy, J.R, "Should calcium be used in
cardiac arrest?", The Americal Journal of Medicine, 81,
285-296, 1986).
Se ha encontrado ahora que una administración
concomitante de levosimendano y una fuente de iones calcio, incluso
en dosis que no tienen efecto si se administran solas, tenía un
marcado efecto sinérgico sobre la supervivencia en el fallo
cardíaco agudo inducido por verapamil o diltiazem. Por otra parte,
los efectos sinérgicos también se observan en la administración
concomitante de levosimendano con diversos agentes capaces de
incrementar el nivel de calcio intracelular en las células
cardíacas. Por lo tanto, la combinación de levosimendano y una
fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio
intracelular es particularmente útil para el tratamiento del fallo
cardíaco, especialmente el fallo cardíaco agudo.
La presente invención proporciona un producto
que comprende levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa
el calcio intracelular como una preparación combinada para el uso
simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del fallo
cardíaco.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos
levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una
fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio
intracelular.
En otro aspecto, la invención proporciona
levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para
el uso en combinación con una fuente de iones calcio y/o un agente
que incrementa el calcio intracelular en el tratamiento del fallo
cardíaco.
En otro aspecto más, la invención proporciona el
uso de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el
calcio intracelular como ingredientes activos en la fabricación de
una preparación combinada para la administración simultánea,
separada o secuencial para el tratamiento del fallo cardíaco.
La Fig. 1 muestra el efecto de levosimendano,
cloruro cálcico y su combinación sobre la supervivencia de cobayas
anestesiadas intoxicadas con verapamil. En el tiempo cero, la
intoxicación se comenzó con una inyección intravenosa en bolo de
verapamil y se continuó inmediatamente con una infusión de 4 min. La
dosis total de verapamil era 2,0 mg/kg. Los animales de control se
trataron con solución salina. Todos los tratamientos se iniciaron un
minuto después del final de la infusión de verapamil. *p<0,05,
**p<0,01, ***p<0,001 frente al control (análisis de la
supervivencia de Kaplan-Meier seguido por la prueba
de Iogrank).
La Fig. 2 muestra el efecto de levosimendano,
cloruro cálcico y su combinación sobre la supervivencia de cobayas
anestesiadas intoxicadas con diltiazem. En el tiempo cero, la
intoxicación se comenzó con una inyección intravenosa en bolo de
diltiazem y se continuó inmediatamente con una infusión de 4 min. La
dosis total de diltiazem era 4,5 mg/kg. Los animales de control se
trataron con solución salina. Todos los tratamientos se iniciaron un
minuto después del final de la infusión de diltiazem. *p<0,05,
**p<0,01, ***p<0,001 frente al control (análisis de la
supervivencia de Kaplan-Meier seguido por la prueba
de Iogrank).
El método en el que se usa la invención
comprende una terapia de combinación para el tratamiento del fallo
cardíaco, particularmente fallo cardíaco agudo, administrando a un
paciente que lo necesite como ingredientes activos levosimendano o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una fuente de iones
calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular. Los
ingredientes activos pueden administrarse simultáneamente,
separadamente o secuencialmente. En particular, el método comprende
administrar a un paciente una cantidad de ingredientes activos que
es eficaz para mejorar la supervivencia y/o la función hemodinámica
de un paciente que sufre fallo cardíaco. Preferiblemente, el método
comprende administrar a un paciente una cantidad sinérgicamente
eficaz de la combinación. En particular, el efecto sinérgico hace
posible administrar una dosis baja de la combinación a fin de
minimizar los efectos no deseables de los ingredientes activos. Las
rutas de administración de los ingredientes activos incluyen, pero
no se limitan a, enteral, p. ej. oral o rectal, o parenteral, p.
ej. intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o transdérmica. En
el tratamiento del fallo cardíaco agudo, los ingredientes activos
se administran preferiblemente de forma parenteral, prefiriéndose
particularmente la ruta intravenosa.
De acuerdo con la invención, el levosimendano
puede administrarse, p. ej., intravenosamente usando una velocidad
de infusión que es de aproximadamente 0,005 a 10 \mug/kg/min,
preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 \mug/kg/min,
típicamente tan baja como de aproximadamente 0,02 a 0,2
\mug/kg/min. Para un bolo intravenoso, una dosis adecuada está en
el intervalo de aproximadamente 1 a 200 \mug/kg, preferiblemente
de aproximadamente 2 a 100 \mug/kg, típicamente tan baja como de
aproximadamente 5 a 10 \mug/kg. Para el tratamiento del fallo
cardíaco agudo, puede ser necesario un bolo intravenoso seguido por
una infusión continua.
De acuerdo con la invención, la dosis diaria
sugerida de levosimendano es en general de aproximadamente 0,05 a
10 mg, preferiblemente de 0,1 a 5 mg, más preferiblemente de 0,2 a 2
mg, dependiendo de la edad, el peso corporal y el estado del
paciente. La cantidad eficaz de levosimendano que ha de
administrarse a un sujeto depende del estado que ha de tratarse, la
ruta de administración, la edad, el peso y el estado del
paciente.
La fuente de calcio puede ser cualquier
compuesto farmacéuticamente aceptable capaz de donar iones calcio y
que tenga suficiente solubilidad en agua. Fuentes de calcio
adecuadas son sales de calcio inorgánicas y orgánicas conocidas en
la técnica. Sales de calcio inorgánicas adecuadas incluyen cloruro
cálcico, fosfato cálcico, bifosfato cálcico, carbonato cálcico y
otras. Sales de calcio orgánicas adecuadas incluyen gluconato
cálcico, gluceptato cálcico, malato cálcico, citrato monocálcico,
dicitrato tricálcico, glicerofosfato cálcico y otras. Se prefiere
el cloruro cálcico.
De acuerdo con la invención, la fuente de calcio
puede administrarse, p. ej., intravenosamente usando una velocidad
de infusión que es (como iones calcio) de aproximadamente 0,01 a 5
mg/kg/min, preferiblemente de aproximadamente 0,02 a 1 mg/kg/min,
típicamente tan baja como de aproximadamente 0,05 a 0,5 mg/kg/min.
Para un bolo intravenoso, una dosis adecuada (como iones calcio)
está en el intervalo de aproximadamente 0,05 a 50 mg/kg,
preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg, típicamente tan
baja como de aproximadamente 0,2 a 5 mg/kg. Dosis similares pueden
usarse en la administración oral. Una dosis diaria sugerida de la
fuente de calcio (como iones calcio) es de aproximadamente 10 a
3000 mg, preferiblemente de aproximadamente 20 a 500 mg,
dependiendo del estado que ha de tratarse, la ruta de
administración, la edad, el peso y el estado del paciente.
El término "agente que incrementa el calcio
intracelular", según se usa en la presente memoria, significa
cualquier agente farmacéuticamente aceptable capaz de incrementar
los niveles de calcio intracelular, particularmente en las células
cardíacas. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, agonistas
de los receptores beta adrenérgicos, particularmente receptores
beta-1, tales como dobutamina o xamoterol;
inhibidores de fosfodiesterasa, particularmente inhibidores de
fosfodiesterasa isoenzima III, tales como milrinona, amrinona o
enoximona; inhibidores de la sodio/potasio ATPasa, tales como
digoxina; abridores de canales del calcio tipo L; abridores de
canales de sodio; y bloqueadores de canales de potasio.
El agente que incrementa el calcio intracelular
se administra usando una dosis que es eficaz para incrementar el
calcio intracelular en células cardíacas. Por ejemplo, un agente que
incrementa el calcio intracelular puede administrarse usando los
intervalos de dosificación convencionales para estos agentes. Por
supuesto, el intervalo variará dependiendo del agente empleado. Sin
embargo, se prefiere usar el agente que incrementa el calcio
intracelular en dosis bajas, es decir, en dosis que son suficientes
para producir un ligero incremento en el nivel de calcio
intracelular pero que son suficientemente bajas de modo que no se
produzcan efectos significativos que no se desean en el tratamiento
del fallo cardíaco.
Los ingredientes activos pueden formularse in
formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para el tratamiento
del fallo cardíaco agudo usando los principios conocidos en la
técnica. Se administran a un paciente como tales o preferiblemente
en combinación con excipientes farmacéuticos adecuados en forma de
comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios, emulsiones,
suspensiones o soluciones por los que el compuesto activo en la
formulación es de aproximadamente 0,5 a 100% en peso. Elegir
ingredientes adecuados para la composición es un hábito para los
expertos normales en la técnica. Es evidente que también pueden
usarse portadores, disolventes, ingredientes formadores de gel,
ingredientes formadores de dispersión, antioxidantes, colorantes,
edulcorantes, compuestos humectantes, componentes que controlan la
liberación, adecuados, y otros ingredientes normalmente usados en
este campo de la tecnología.
Se prefieren las composiciones farmacéuticas en
forma de soluciones intravenosas.
Los ingredientes activos pueden formularse en la
misma formulación farmacéutica. Alternativamente, los ingredientes
activos se formulan como formas de dosificación farmacéuticas
separadas. La combinación de las formas de dosificación
farmacéuticas puede envasarse como un solo producto médico o un
estuche para el uso en el método de la invención, opcionalmente
junto con un prospecto que instruye sobre el uso correcto del
producto médico.
Formulaciones farmacéuticas adecuadas para la
administración intravenosa de levosimendano, tales como una
formulación para inyección o infusión, comprenden soluciones
isotónicas estériles de levosimendano y vehículo, preferiblemente
soluciones acuosas. Típicamente, una solución para infusión
intravenosa comprende de aproximadamente 0,01 a 0,1 mg/ml de
levosimendano. La formulación farmacéutica también puede estar en la
forma de un concentrado para infusión intravenosa que ha de
diluirse con un vehículo acuoso antes del uso. Tal concentrado puede
comprender como un vehículo un disolvente orgánico
farmacéuticamente aceptable tal como alcohol deshidratado.
La fuente de calcio puede incluirse en la
solución o el concentrado para infusión de levosimendano o puede
formularse separadamente como se describe anteriormente.
Típicamente, una solución para infusión intravenosa comprende de
aproximadamente 1 a 100 mg/ml de iones calcio.
De forma similar, el agente que incrementa el
calcio intracelular puede incluirse en la solución para infusión de
levosimendano o puede formularse separadamente según se describe
anteriormente usando los principios bien conocidos en la
técnica.
Una realización preferida de la invención es un
producto médico que comprende, separadamente o conjuntamente, como
ingredientes activos levosimendano o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y una fuente de iones calcio como una
preparación combinada.
Otra realización preferida de la invención es un
producto médico que comprende, separadamente o conjuntamente, como
ingredientes activos levosimendano o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un agente que incrementa el calcio
intracelular como una preparación combinada.
Las sales de levosimendano pueden prepararse
mediante métodos conocidos. Las sales farmacéuticamente aceptables
son útiles como medicamentos activos, sin embargo, sales preferidas
son las sales con metales alcalinos o alcalinotérreos.
\vskip1.000000\baselineskip
- (a) levosimendano
- 2.5 mg/ml
- (b) Kollidon PF12
- 10 mg/ml
- (c) ácido cítrico
- 2 mg/ml
- (d) etanol deshidratado
- hasta 1 ml (785 mg)
\newpage
La solución de concentrado se preparó
disolviendo el ácido cítrico, el Kollidon PF121 y el levosimendano
en etanol deshidratado en el recipiente de preparación
esterilizado, bajo agitación. La solución a granel resultante se
filtró a través de un filtro estéril (0,22 \mum). A continuación,
la solución a granel filtrada estéril se cargó asépticamente a
viales de inyección de 8 ml y 10 ml (con volúmenes de carga de 5 ml
y 10 ml) y se cerraron con tapones de caucho.
La solución de concentrado para infusión
intravenosa se diluye con un vehículo acuoso antes del uso.
Típicamente, la solución de concentrado se diluye con vehículos
isotónicos acuosos, tales como solución de glucosa al 5% o solución
de NaCl al 0,9%, a fin de obtener una solución acuosa intravenosa,
en la que la cantidad de levosimendano está generalmente dentro del
intervalo de aproximadamente 0,001-1,0 mg/ml,
preferiblemente aproximadamente 0,01-0,1 mg/ml.
120 cobayas que respiraban espontáneamente
(Dunkin Hartley, que pesaban 470 \pm 5 gramos, media \pm SEM)
se anestesiaron con isoflurano. Se midieron las presiones
ventricular izquierda y arterial braquial. La arteria carótida se
expuso quirúrgicamente para introducir un transductor de presión en
el ventrículo izquierdo. Una cánula de polietileno cargada con
fluido se insertó en la arteria braquial y se conectó a otro
transductor de presión para el registro de la presión arterial. Las
señales de presión se amplificaron, se digitalizaron y se
muestrearon. Después de la estabilización, se registró la
hemodinámica de la línea de base durante diez minutos antes de la
inducción de intoxicación con verapamil o diltiazem.
Las intoxicaciones con verapamil y diltiazem se
indujeron en las cobayas mediante una infusión intravenosa de corta
duración de estos fármacos en la vena braquial. Las infusiones que
contenían 1,0 mg/ml de verapamil o 2,26 mg/ml de diltiazem se
administraron a la velocidad de 0,5 ml/kg/min durante un período de
cuatro minutos. Las dosis totales de estos fármacos eran 2,0 y 4,5
mg/kg, respectivamente.
Las cobayas se aleatorizaron para ser
intoxicadas bien con verapamil o bien con diltiazem y posteriormente
ambos grupos de intoxicación se aleatorizaron adicionalmente en
grupos: control (solución salina), dosis baja de levosimendano,
dosis baja de cloruro cálcico, y dosis baja de levosimendano
combinada con la dosis baja de cloruro cálcico. Todos los
tratamientos se administraron como una inyección en bolo seguida por
una infusión en la vena braquial. Ambos grupos de control recibían
solución salina (solución de cloruro sódico al 0,9%) como una
inyección en bolo (1,0 ml/kg) seguida por una infusión a la
velocidad de 50 \mul/kg/min. El levosimendano se administró
inicialmente como una inyección intravenosa en bolo a una dosis de
8,4 \mug/kg. La inyección en bolo fue seguida inmediatamente por
una infusión de 0,14 \mug/kg/min, administrada durante una hora.
El cloruro cálcico se administró como una inyección intravenosa en
bolo de 10 mg/kg, seguida inmediatamente por una infusión de 0,5
mg/kg/min. Las cobayas también se trataron con una combinación de
dosis baja de levosimendano y dosis baja de cloruro cálcico usando
dosis como las descritas anteriormente. Todos estos tratamientos se
comenzaron un minuto después de la administración del bloqueador de
canales de calcio y las infusiones se continuaron a lo largo del
período de seguimiento de 60 minutos o hasta que sobrevenía la
muerte. Al final de los experimentos, los animales supervivientes
se sacrificaron mediante una sobredosis de pentobarbital.
Los resultados se muestran en las Figuras 1
(grupo del verapamil) y 2 (grupo del diltiazem). A los 60 minutos
después de que comience la intoxicación con verapamil o diltiazem,
sólo 13% de las cobayas están vivas en los grupos de control. Una
dosis baja de levosimendano (LS) no mejoraba la supervivencia en
animales intoxicados con verapamil (Fig. 1). En animales
intoxicados con diltiazem, una dosis baja de levosimendano (LS)
mejoraba el grado de supervivencia hasta 63% (Fig. 2).
La dosis baja de cloruro cálcico (CaCl_{2}) no
afectaba al grado de supervivencia en cobayas intoxicadas con
verapamil ni diltiazem. Aunque la dosis baja de levosimendano (LS) y
cloruro cálcico (CaCl_{2}) no tenía sola un efecto sobre el grado
de supervivencia en cobayas intoxicadas con verapamil, la
combinación de estos tratamientos tenía un marcado efecto sinérgico
(88% de supervivencia, Fig. 1). En la intoxicación con diltiazem,
la combinación de levosimendano (LS) con cloruro cálcico
(CaCl_{2}) también mejoraba el grado de supervivencia más que el
tratamiento con levosimendano (LS) o cloruro cálcico (CaCl_{2})
solo (Fig. 2).
Claims (9)
1. Un producto que comprende levosimendano o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una fuente de iones
calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular como una
preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial
en el tratamiento del fallo cardíaco.
2. Un producto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la fuente de iones calcio es una sal de calcio
inorgánica farmacéuticamente aceptable.
3. Un producto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que la sal de calcio inorgánica es cloruro cálcico,
fosfato cálcico, bifosfato cálcico o carbonato cálcico.
4. Un producto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que la sal de calcio orgánica es gluconato cálcico,
gluceptato cálcico, malato cálcico, citrato monocálcico, dicitrato
tricálcico o glicerofosfato cálcico.
5. Un producto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente que incrementa el
calcio intracelular es un agonista de receptor beta adrenérgico, un
inhibidor de fosfodiesterasa, un inhibidor de sodio/potasio ATPasa,
un abridor de canales de calcio tipo L, un abridor de canales de
sodio o un bloqueador de canales de potasio.
6. Una composición farmacéutica que comprende
como ingredientes activos levosimendano o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y una fuente de iones calcio y/o un agente que
incrementa el calcio intracelular.
7. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 6, en donde la composición está en la forma de una
solución intravenosa.
8. Levosimendano o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para el uso en combinación con una fuente de
iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular en
el tratamiento del fallo cardíaco.
9. Uso de levosimendano o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y una fuente de iones calcio
y/o un agente que incrementa el calcio intracelular como
ingredientes activos en la fabricación de una preparación combinada
para la administración simultánea, separada o secuencial para el
tratamiento del fallo cardíaco.
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