ES2343066T3 - Complejos hidrosolubles de sustancias medicamentosas con derivados de almidon de alto peso molecular. - Google Patents
Complejos hidrosolubles de sustancias medicamentosas con derivados de almidon de alto peso molecular. Download PDFInfo
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Abstract
Complejo molecular constituido por una sustancia vehículo de alto peso molecular y una sustancia medicamentosa, presentando la sustancia vehículo grupos funcionales, estando unidos la sustancia vehículo y la sustancia medicamentosa de forma no covalente, caracterizado porque - la sustancia medicamentosa es insoluble o poco soluble en agua - la sustancia vehículo es notablemente hidrosoluble - la sustancia vehículo es un derivado de almidón y presenta sólo un grupo funcional en cada molécula para unirse a la sustancia medicamentosa de forma no covalente, siendo el grupo funcional un grupo ácido o básico, - el complejo es hidrosoluble - la sustancia vehículo presenta un peso molecular medio en peso en el intervalo de 1.000 a 1.000.000 dalton, - la sustancia medicamentosa presenta un grupo funcional que posibilita la formación de complejos, que está seleccionado entre un grupo básico o un grupo ácido.
Description
Complejos hidrosolubles de sustancias
medicamentosas con derivados de almidón de alto peso molecular.
La presente invención se refiere a complejos
constituidos por una sustancia medicinal y un vehículo de alto peso
molecular, así como a soluciones de inyección e infusión que
presentan dichos complejos. La invención se refiere, además, a
procedimientos para preparar dichas soluciones de inyección e
infusión, en los que se funcionaliza el vehículo de alto peso
molecular, se hace reaccionar con la sustancia medicamentosa y se
disuelve en una solución acuosa.
La unión química covalente de sustancias
medicamentosas, farmacéuticas, a vehículos de alto peso molecular,
como por ejemplo polisacáridos, proteínas o polietilenglicoles, es
un procedimiento conocido, para, por ejemplo, aumentar la
solubilidad en agua de compuestos insolubles o poco solubles en
agua. Tales conjugados pueden presentar también, ventajosamente,
como consecuencia del aumento del peso molecular de la sustancia
activa farmacéutica, un aumento notable de su semivida en plasma en
comparación con la sustancia medicamentosa no derivatizada. También
es posible disminuir la antigenicidad de proteínas terapéuticas y,
así, reducir sus efectos secundarios inmunogénicos (véase
Abuchowski y Davis, Enzymes as drugs, Holcenberg y Rubberts, editor,
páginas 367-383, John Wiley & Sons N. Y.
(1981))
Ejemplos de tales conjugados y sus ventajas
frente a las sustancias medicamentosas aisladas se describen, entre
otros sitios, en los documentos WO 98/01158, WO 03/000738 A2, WO
02/080979, WO 97/33552 y WO 97/38727.
Aunque, entretanto, dichos productos acoplados
covalentemente a base de polisacáridos, o también a base de
derivados de polietilenglicol, se han difundido ampliamente, queda
por apuntar una desventaja esencial de esta tecnología.
Mediante el enlace covalente de una sustancia
medicamentosa con una macromolécula, como por ejemplo
hidroxietilalmidón o polietilenglicol, se genera un producto
químico nuevo que también es una sustancia medicamentosa. Éste debe
someterse de nuevo, por motivos de regulación legal de medicamentos,
sobre su inocuidad y actividad, a un análisis relativamente
complicado, caro y de larga duración con respecto a su inocuidad y
actividad, incluso si la sustancia medicamentosa en sí está bien
caracterizada en este aspecto.
La publicación de Kayser y col. Formulation and
biopharmaceutical isues in the development of drug delivery systems
for antiparasitic drugs en Parasitol Res (2003) 90,
63-70 se refiere a la unión covalente de
pentamidina, que contiene dos grupos amidina básicos por molécula,
y un polimetacrilato.
El documento WO 99/51284 describe bioconjugados
de molécula vehículo y hapteno no covalentes. A este respecto, el
hapteno es muy hidrosoluble.
El documento EP 1 106 186 A2 da a conocer
bioconjugados de molécula vehículo y hapteno no covalentes. A este
respecto, el hapteno es muy hidrosoluble.
La publicación de Chowdary y col.
Biopharmaceutical studies on solid dispersions of nalidixic acid in
modified starches en Drug Development and Industrial Pharmacy, 20
(19), 3015-3022 (1994) describe complejos no
covalentes entre HES no funcionalizados y una molécula poco
hidrosoluble (ácido nalidixíco) para unirse a la sustancia
medicamentosa.
El artículo de Chiou y col. Pharmaceutical
Appliccations of Solid Dispersion Systems en Jounal of
Pharmaceutical Sciences September 1971, 60/9 se ocupa de
aplicaciones farmacéuticas de dispersiones sólidas. En esta
publicación no se mencionan ni almidón ni derivados de almidón que
sólo presentan en cada molécula un grupo funcional para unirse de
forma no covalente a un medicamento.
El artículo de Kushida y col. Improvement of
Dissolution and Oral Absortion of ER-34122, A poorly
water-soluble dual
5-Lipoxygenase/Cyclooxygenase Inhibitor with
anti-inflammatory activity by preparing solid
dispersion en Journal of Pharmaceutical Sciencies, enero 2002,
91/1 describe el uso de hidroxipropilmetilcelulosa como vehículo
para mejorar la velocidad de disolución de ER-34122
(un medicamento), que es muy superior formando una dispersión
sólida que para una mezcla física del medicamento puro. En este
artículo no se mencionan ni almidón ni derivados de almidón que
sólo presentan en cada molécula un grupo funcional para unirse de
forma no covalente a un medicamento.
La publicación de Jung y col. Enhanced
Solubility and dissolution rate of itraconazole by a solid
dispersion technique en Journal of Pharmaceutics, 187 (1999),
209-218 se ocupa del aumento de la solubilidad de
itraconazol en la disolución de las denominadas dispersiones
sólidas de este compuesto en polímeros. A este respecto, se
describe el uso de copolímeros de aminoalquilmetacrilato,
aminoacetato de polivinilacetaldietilo, copolímeros de
polioxietileno polioxipropileno, polivinilpirrolidona (PVP),
polietilenglicol 20.000 y de hidroximetilcelulosa. En este artículo
no se mencionan ni almidón ni derivados de almidón que sólo
presentan en cada molécula un grupo funcional para unirse de forma
no covalente a un medicamento.
Por ello, es objetivo de la invención
suministrar sustancias medicamentosas que presenten las ventajas
mencionadas anteriormente de productos acoplados covalentemente
constituidos por sustancias medicamentosas y sustancias vehículo
poliméricas, pero que no deban someterse a un análisis complicado
semejante.
Además, es objetivo de la invención suministrar
sustancias medicamentosas que presenten las ventajas mencionadas
anteriormente de productos acoplados covalentemente, constituidos
por sustancias medicamentosas y sustancias vehículo poliméricas,
pero que se puedan preparar económicamente.
También es objetivo de la invención suministrar
soluciones de infusión y soluciones de inyección que contengan
sustancias medicamentosas que presenten las ventajas mencionadas
anteriormente de productos acoplados covalentemente constituidos
por sustancias medicamentosas y sustancias vehículo poliméricas,
pero que no deban someterse a un análisis complicado semejante.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
procedimiento por medio del cual se preparen compuestos que logren
el objetivo indicado anteriormente.
De forma sorprendente, los objetivos de acuerdo
con la invención mencionados anteriormente se pueden lograr por
medio de complejos moleculares constituidos por una sustancia
vehículo de alto peso molecular y una sustancia medicamentosa,
presentando la sustancia vehículo grupos funcionales, estando unidas
las sustancias medicamentosas en un complejo no covalentemente,
- siendo la sustancia medicamentosa insoluble o
poco soluble en agua
- siendo la sustancia vehículo notablemente
hidrosoluble
- siendo la sustancia vehículo un derivado de
almidón y presentando sólo un grupo funcional en cada molécula para
unirse a la sustancia medicamentosa de forma no covalente, siendo el
grupo funcional un grupo ácido o básico,
- siendo el complejo hidrosoluble
- presentando el vehículo un peso molecular
medio en peso en el intervalo de 1.000 a 1.000.000 dalton,
- presentando la sustancia medicamentosa un
grupo funcional que posibilita la formación de complejos, que se
selecciona de entre un grupo básico o un grupo ácido.
Tales uniones no covalentes son, por ejemplo,
uniones asociativas, como enlaces por puentes de hidrógeno, enlaces
salinos o agregados mecánicos producidos, por ejemplo, mediante
enganche a un nivel molecular. Existen complejos de acuerdo con la
invención, entonces, cuando se ajusta el comportamiento de
disolución de la sustancia medicamentosa en un disolvente en el que
es soluble la sustancia vehículo de alto peso molecular con el
comportamiento de disolución del vehículo de alto peso molecular,
sin que ambas moléculas se unan covalentemente entre sí. Esto
significa, especialmente, que se mejora la solubilidad de una
sustancia medicamentosa insoluble o poco soluble si la sustancia
vehículo de alto peso molecular es altamente soluble en este medio.
Preferentemente, este medio es una solución acuosa.
Preferentemente, la solubilidad de una sustancia
medicamentosa insoluble o poco soluble en agua mejora, a
temperatura ambiente, añadiendo una sustancia vehículo de alto peso
molecular, al menos alrededor de un factor 100, de modo
particularmente preferente al menos alrededor de un factor 1.000 y
especialmente al menos alrededor de un factor 10.000.
La relación en peso entre la sustancia
medicamentosa y la sustancia vehículo de alto peso molecular no está
limitada. Pero preferentemente se elige una relación entre ambos de
modo que en una solución del complejo esté disuelta una cantidad
farmacológicamente eficaz de la sustancia medicamentosa y la
concentración de la sustancia vehículo de alto peso molecular en
una solución semejante sea superior al 5% en peso, de modo
particularmente preferente superior al 10% en peso y especialmente
superior al 20% en peso.
Preferentemente, tanto la sustancia vehículo de
alto peso molecular como también la sustancia medicamentosa son
farmacológicamente inocuas y se encuentran como componentes de
medicamentos en el mercado. A diferencia de las sustancias unidas
covalentemente que deben someterse a un análisis caro y de larga
duración, en el caso de complejos de acuerdo con la invención
existe sólo una mezcla física de componentes inocuos en sí, de modo
que el producto final sólo debe someterse aún a un análisis reducido
de seguridad clínica.
Por una sustancia vehículo de alto peso
molecular se entiende en el marco de la invención cualquier molécula
que pueda administrarse a un paciente con un peso molecular medio
en peso en el intervalo de 1.000 a 1.000. 000 dalton, de modo
particularmente preferente en el intervalo de 3.000 a 300.000 dalton
y especialmente de 6.000 a 16.000 dalton.
Son muy particularmente preferentes derivados de
almidón hidrosolubles, especialmente hidroxietilalmidón. El HES es
también preferente en el presente documento.
El HES es el derivado hidroxietilado del
polímero de glucosa amilopectina presente en más de un 95% en el
almidón de maíz ceroso. La amilopectina está constituida por
unidades de glucosa unidas mediante enlaces
\alpha-1,4-glucosídicos y presenta
ramificaciones
\alpha-1,6-glucosídicas. El HES
presenta propiedades reológicas ventajosas y, actualmente, se usa
clínicamente como agente sustitutivo de volumen y para la terapia de
hemodilución (Sommermeyer y col., Krankenhauspharmazie, Vol. 8
(8,1987), páginas 271-278 y Weidler y col.,
Arzneimittelforschung 1 Drug Res., 41, (1991) páginas
494-498).
El HES se caracteriza, en esencia, por el peso
molecular en peso M_{w} medio, el peso molecular numérico M_{n}
medio, la distribución de peso molecular y el grado de sustitución.
La sustitución con grupos hidroxietilo en el enlace de éter es, a
este respecto, posible en los átomos de carbono 2 (C2), 3 (C3) y 6
(C6) de las unidades de anhidroglucosa. El modelo de sustitución se
describe, a este respecto, como relación de sustitución en C2 y en
C6 (relación C2/C6). El grado de sustitución puede describirse como
DS ("grado de sustitución"), que se determina a partir del
porcentaje de moléculas de glucosa sustituidas respecto a todas las
unidades de glucosa, o como MS ("sustitución molar"), con lo
que se especifica la cantidad media de grupos hidroxietilo por
unidad de glucosa.
En la bibliografía científica, como designación
breve del hidroxietilalmidón se indica el peso molecular M_{w} en
la unidad kdalton junto con el grado de sustitución MS. Así, HES
10/0,4 describe un hidroxietilalmidón de peso molecular en peso
M_{w} medio de 10.000 dalton y un grado de sustitución MS de
0,4.
El grado de sustitución molecular no está
limitado. Preferentemente, el grado de sustitución molecular MS se
encuentra en el intervalo de 0,05 a 1,5, de modo particularmente
preferente en el intervalo de 0,1 a 0, 8 y especialmente en el
intervalo de 0,3 a 0,5.
La relación C2/C6 no está limitada.
Preferentemente esta relación es superior a 1, de modo
particularmente preferente esta relación es superior a 2 y
especialmente es superior a 9.
Es particularmente preferente un complejo de
acuerdo con la invención en el que solo, en cada caso, una molécula
de una sustancia vehículo de alto peso molecular esté unida mediante
enlace no covalente con, en cada caso, solo una sustancia
medicamentosa. Es esencial conforme a la invención el que la
sustancia vehículo de alto peso molecular solo presente un grupo
funcional en cada molécula para unirse de modo no covalente a la
sustancia medicamentosa.
A este respecto, el grupo funcional es un grupo
ácido o uno básico.
Además, es preferido que si la sustancia
vehículo de alto peso molecular presente el grupo funcional en el
extremo anteriormente reductor.
A este respecto, es particularmente preferido
que el grupo funcional en caso de un grupo funcional ácido sea un
grupo ácido aldónico.
En caso de un grupo funcional básico, es
preferido un grupo amino primario. Además es particularmente
preferido que el grupo amino primario esté unido covalentemente,
mediante conjugación de una diamina alifática, a través de un
enlace amida, a un grupo de ácido aldónico. Es especialmente
preferente si este grupo de ácido aldónico se encuentra en el
extremo anteriormente reductor de la cadena de polisacáridos.
La formación de un grupo ácido aldónico en el
extremo reductor de un polisacárido es conocida. Esto puede
llevarse a cabo, por ejemplo, mediante oxidación selectiva con un
oxidante suave, como por ejemplo hipoyoduro.
Es también conocida la formación de un grupo
amino primario mediante conjugación de una diamina alifática que
está unida a través de un enlace de amida a un grupo ácido aldónico.
Esto puede realizarse haciendo reaccionar la diamina con el
polisacárido-ácido aldónico.
Un ejemplo para la formación de un grupo ácido
aldónico en el extremo reductor de un polisacárido es la preparación
de hidroxietilalmidón-ácido aldónico a partir de
hidroxietilalmidón. Así, según por ejemplo el documento WO
02/080979 puede oxidarse selectivamente hidroxietilalmidón en el
grupo terminal reductor con hipoyoduro, obteniéndose
hidroxietilalmidón-ácido aldónico.
Un ejemplo para la formación de un grupo amino
en el extremo reductor de un polisacárido es la preparación de
hidroxietilalmidón funcionalizado con amino a partir de
hidroxietilalmidón-ácido aldónico. Esto se describe en el documento
WO 02/080979 por medio de la reacción de hidroxietilalmidón-ácido
aldónico con una diamina alifá-
tica.
tica.
Para la formación de un complejo de acuerdo con
la invención se pueden usar todos las sustancias medicamentosas que
sean poco solubles o totalmente insolubles en agua.
Son preferentes sustancias medicamentosas que ya
poseen una autorización de regulación legal de medicamentos. No
obstante, las sustancias medicamentosas deben presentar ya un grupo
funcional para posibilitar la formación de complejo, que está
seleccionado a partir de un grupo básico o un grupo ácido.
Una forma de realización particular de la
invención representa complejos de HES-ácido aldónico como componente
de alto peso molecular y una sustancia medicamentosa seleccionada
del grupo constituido por los antibióticos macrólidos poliénicos
amfotericina B, nistatina y natamicina.
En esta forma de realización, el HES-ácido
aldónico presenta preferentemente un peso molecular medio en peso
de 1.000 a 300.000 dalton, un grado de sustitución molar de 0,1 a
0,5 y una relación C2/C6 de 2 a 11.
De modo particularmente preferente, el HES-ácido
aldónico presenta, en esta forma de realización, un peso molecular
medio en peso de 6.000 a 16.000 dalton, un grado de sustitución
molar de 0,35 a 0,45 y una relación C2/C6 de 9 a 11.
Especialmente, en esta forma de realización, son
preferentes complejos de un HES-ácido aldónico semejante
particularmente preferente con el antibiótico macrólido poliénico
amfotericina B.
Una forma de realización particular de la
invención representa complejos de HES-ácido aldónico como componente
de alto peso molecular y la sustancia medicamentosa el
antiarrítmico amiodarona. En esta forma de realización, el
HES-ácido aldónico presenta preferentemente un peso molecular medio
en peso de 1.000 a 300.000 dalton, un grado de sustitución molar de
0,1 a 0,5 y una relación C2/C6 de 2 a 11.
De modo particularmente preferente, el HES-ácido
aldónico presenta, en esta forma de realización, un peso molecular
medio en peso de 6.000 a 16.000 dalton, un grado de sustitución
molar de 0,35 a 0,45 y una relación C2/C6 de 9 a 11.
Otra forma de realización particular de la
invención representa complejos de HES-ácido aldónico como componente
de alto peso molecular y la sustancia medicamentosa vancomicina. En
esta forma de realización, el HES-ácido aldónico presenta
preferentemente un peso molecular medio en peso de 1.000 a 300.000
dalton, un grado de sustitución molar de 0,1 a 0,5 y una relación
C2/C6 de 2 a 11.
De modo particularmente preferente, el HES-ácido
aldónico presenta, en esta forma de realización, un peso molecular
medio en peso de 6.000 a 16.000 dalton, un grado de sustitución
molar de 0,35 a 0,45 y una relación C2/C6 de 9 a 11.
También es preferido que se pueda aplicar el
complejo de acuerdo con la invención a un paciente por vía
parenteral.
Disolviendo los complejos de acuerdo con la
invención en una solución vehículo adecuada pueden obtenerse
soluciones de inyección y soluciones de infusión. Usando una
solución vehículo para preparar las soluciones de acuerdo con la
invención pueden obtenerse soluciones de inyección y soluciones de
infusión. Preferentemente, estas soluciones vehículo de infusión
son soluciones acuosas. En una forma de realización particular, las
soluciones vehículo acuosas son soluciones isotónicas,
preferentemente soluciones isotónicas de glucosa.
La preparación de los complejos de acuerdo con
la invención puede realizarse disolviendo la sustancia vehículo de
alto peso molecular y la sustancia medicamentosa en una solución
acuosa, dado el caso con calentamiento. Preferentemente, se trata,
en caso de una solución acuosa, de una solución isotónica. Para
impedir una oxidación de los componentes se trabaja preferentemente
en atmósfera protectora. A continuación, preferentemente, la
solución obtenida se filtra, de modo particularmente preferente, se
filtra de forma esterilizante.
Preferentemente, la concentración de la
sustancia medicamentosa en una solución semejante se encuentra en
el intervalo farmacológicamente activo. La concentración del
vehículo de alto peso molecular no está limitada. Preferentemente,
esta concentración es, sin embargo, superior al 5% en peso, de modo
particularmente preferente superior al 10% en peso y especialmente
superior al 20% en peso, con relación a la solución preparada.
La preparación de complejos de acuerdo con la
invención, preferentemente en caso de sustancias medicamentosas
insolubles en agua, también puede realizarse disolviendo el
componente de alto peso molecular y la sustancia medicamentosa en
un disolvente común, en el que sean solubles ambos componentes.
Tales disolventes pueden ser, por ejemplo, disolventes polares
apróticos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida
(DMA) o dimetilformamida (DMF). A este respecto, dado el caso, se
trabaja con gas de protección, para evitar una oxidación de los
componen-
tes. Después de filtrar de forma estéril, el disolvente se retira en condiciones protectoras, por ejemplo por liofilización.
tes. Después de filtrar de forma estéril, el disolvente se retira en condiciones protectoras, por ejemplo por liofilización.
La sustancia exenta de disolvente así obtenida
puede servir, por ejemplo, como producto de partida para preparar
un preparado de inyección o de infusión.
Para ello, puede disolverse la sustancia exenta
de disolvente así obtenida en una solución acuosa, por ejemplo en
un volumen pequeño de agua, con fines de inyección y, a
continuación, en una solución vehículo de infusión compatible, como
por ejemplo solución de glucosa al 5% en peso. La concentración del
complejo soluble debe elegirse, a este respecto, de modo que la
solución, incluso después de un almacenamiento prolongado, no
muestre ni turbidez, ni formación de partículas, ni alteraciones de
otro tipo, y que presente así las características de formas
farmacéuticas inyectables. También en este caso se trabaja
preferentemente con gas de protección.
Preferentemente, la concentración de la
sustancia medicamentosa en una solución semejante se encuentra en
el intervalo farmacológicamente activo. La concentración del
vehículo de alto peso molecular no está limitada. Preferentemente,
esta concentración es, sin embargo, superior al 5% en peso, de modo
particularmente preferente superior al 10% en peso y especialmente
superior al 20% en peso, con relación a la solución preparada.
Particularmente preferido es este procedimiento
para preparar soluciones de inyección y soluciones de infusión de
acuerdo con la invención que presentan un complejo de HES-ácido
aldónico y un macrólido de polieno-antibiótico.
Las soluciones así preparadas de complejos de
acuerdo con la invención representan sustancias de partida para
medicamentos preparados con estabilidad de almacenamiento a largo
plazo en forma de soluciones de inyección o infusión, que pueden
aplicarse al paciente sin manipulación adicional.
La invención se explicará, en el marco de formas
de realización especiales, en los ejemplos siguientes. No se debe
realizar, no obstante, ninguna limitación mediante los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disolvió 1 g de HES 10/0,4-ácido aldónico,
que se preparó según indicaciones de la bibliografía con una
relación C2/C6> 10, en 10 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). Se
añaden a la solución 50 mg de amfotericina B según la Ph. Eur. y
después de disolverse completamente, la preparación se filtra de
forma estéril y exenta de partículas a través de un filtro de 0,45
pm.
A continuación, la solución se liofiliza.
El liofilizado se disuelve perfectamente en 10
ml de agua, dando una solución clara, transparente, de color
amarillo-naranja. Esta solución se diluye
adicionalmente con solución de glucosa al 5% en peso hasta 100 ml
de volumen total. La solución resultante permanece, incluso tras un
almacenamiento de varios meses en frigorífico, clara, transparente
y exenta de partículas.
Ejemplo comparativo
1
La realización del ensayo se llevó a cabo tal
como se ha descrito en el Ejemplo 1, con la diferencia de que en
vez del HES 10/0,4-ácido aldónico, se usó HES 10/0,4. Tras la
liofilización, ya no se disuelve el producto, sin embargo, en 10 ml
de agua, sino que permanece una suspensión turbia,
amarilla-naranja de amfoterina B.
Ejemplo comparativo
2
La realización del ensayo se lleva a cabo tal
como se describe en el Ejemplo 1, con la diferencia de que en vez
de HES 10/0,4-ácido aldónico, se usó 1 g de glucosa y una cantidad
de ácido glucónico equimolar a la cantidad de HES 10/0,4-ácido
aldónico usada en el Ejemplo 1 (18 mg-0,1 mmol).
Tras la liofilización no se logra disolver la
solución en 10 ml de agua, sino que permanece una suspensión de
amfotericina B.
Ejemplo
2
Se disolvieron 10 g de HES-ácido aldónico 10/0,4
en 30 ml de agua con propósitos de inyección a aproximadamente
50ºC. Se añaden a la solución 3 g de clorhidrato de amiodarona y la
temperatura se mantiene hasta que se produce una solución clara. A
continuación, se diluye con el mismo volumen de una solución acuosa
de glucosa al 10% en peso con propósitos de inyección y la solución
se enfría a temperatura ambiente. A continuación, se ajusta el
valor del pH con lejía de hidróxido de sodio a 3,4. Después de la
filtración de forma estéril, se rellenan ampollas asépticamente. La
solución resultante permanece, incluso tras un almacenamiento de
varios meses en frigorífico, clara, transparente y exenta de
partículas.
Ejemplo
3
Se disuelven 510 mg de
vancomicina-HCl \Delta 500 mg de vancomicina base
en 8 ml de una solución al 25% en peso de HES 10/0,4-ácido acético
en agua destilada. El valor de pH de la solución se ajusta con lejía
de hidróxido de sodio 0,1 N a un pH de 7,3 (aproximadamente 4 ml).
A este respecto, queda una solución clara.
A continuación se filtra con un filtro de
membrana de 0,2 \mum de forma esterilizante y se rellenan viales
de inyección. La solución resultante permanece, incluso tras un
almacenamiento de varios meses en frigorífico, clara, transparente
y exenta de partículas.
Ejemplo comparativo
3
El ensayo se realiza de forma análoga al Ejemplo
3, con la diferencia de que en vez de HES 10/0,4-ácido aldónico se
usa HES 10/0,4.
La solución resultante se enturbia tras
2-3 horas y precipita vancomicina.
Ejemplo comparativo
4
El ensayo se realiza de forma análoga al Ejemplo
3, con la excepción de que en vez de HES 10/0,4-ácido aldónico se
usa agua destilada. La solución resultante se enturbia tras unos
pocos minutos y precipita vancomicina.
Ejemplo
4
Se añaden 500 mg de vancomicina base (preparados
a partir de cloruro de vancomicina, mediante la adición de una
cantidad equimolar de lejía de hidróxido de sodio con precipitación
a partir de la solución acuosa concentrada).
La base se disuelve (pH 7,0). Después de filtrar
de forma esterilizante con filtro de membrana de 0,2 \mum se
rellenan los frasquitos de inyección.
La solución resultante permanece, incluso tras
un almacenamiento de varias semanas en frigorífico, clara,
transparente y exenta de partículas.
Claims (14)
1. Complejo molecular constituido por una
sustancia vehículo de alto peso molecular y una sustancia
medicamentosa, presentando la sustancia vehículo grupos
funcionales, estando unidos la sustancia vehículo y la sustancia
medicamentosa de forma no covalente, caracterizado porque
- -
- la sustancia medicamentosa es insoluble o poco soluble en agua
- -
- la sustancia vehículo es notablemente hidrosoluble
- -
- la sustancia vehículo es un derivado de almidón y presenta sólo un grupo funcional en cada molécula para unirse a la sustancia medicamentosa de forma no covalente, siendo el grupo funcional un grupo ácido o básico,
- -
- el complejo es hidrosoluble
- -
- la sustancia vehículo presenta un peso molecular medio en peso en el intervalo de 1.000 a 1.000.000 dalton,
- -
- la sustancia medicamentosa presenta un grupo funcional que posibilita la formación de complejos, que está seleccionado entre un grupo básico o un grupo ácido.
2. Complejo según la reivindicación 1,
caracterizado porque el complejo se puede administrar
parenteralmente.
3. Complejo según al menos una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado
de almidón presenta los grupos funcionales en el extremo
anteriormente reductor.
4. Complejo según la reivindicación 3,
caracterizado porque el grupo ácido es un grupo ácido
aldónico.
5. Complejo según al menos una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el grupo
básico es un grupo amino primario.
6. Complejo según la reivindicación 5,
caracterizado porque el grupo amino primario está unido
mediante conjugación de una diamina alifática por medio de un
enlace amida a un grupo ácido aldónico.
7. Complejo según la reivindicación 1 a 4 ó 6,
caracterizado porque el derivado de almidón es HES.
8. Complejo según la reivindicación 7,
caracterizado porque la sustancia medicamentosa está
seleccionada del grupo constituido por los antibióticos macrólidos
poliénicos amfotericina B, nistatina y natamicina.
9. Complejo según la reivindicación 8,
caracterizado porque el HES-ácido aldónico presenta un peso
molecular medio en peso de 1.000 a 300.000 dalton, un grado de
sustitución molar de 0,1 a 0,5 y una relación C2/C6 de 2 a 11.
10. Complejo según la reivindicación 9,
presentando el HES-ácido aldónico un peso molecular medio en peso
de 6.000 a 16.000 dalton, un grado de sustitución molar de 0,35 a
0,45 y una relación C2/C6 de 9 a 11 y siendo la sustancia
medicamentosa amfotericina B.
11. Complejo según la reivindicación 9,
presentando el HES-ácido aldónico un peso molecular medio en peso
de 6.000 a 16.000 dalton, un grado de sustitución molar de 0,35 a
0,45 y una relación C2/C6 de 9 a 11 y siendo la sustancia
medicamentosa el antiarrítmico amiodarona.
12. Solución de inyección o solución de
infusión, caracterizada porque presenta un complejo de
acuerdo con la reivindicación 1 a 11.
13. Procedimiento para la preparación de
complejos según la reivindicación 1 a 11, caracterizado
porque la sustancia medicamentosa y la sustancia vehículo de alto
peso molecular se disuelven en un disolvente compatible y el
disolvente se retira de la solución resultante en condiciones
moderadas.
14. Procedimiento para la preparación de
soluciones de inyección o soluciones de infusión según la
reivindicación 12, caracterizado porque se disuelve un
complejo según la reivindicación 1 a 11 en una solución acuosa.
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