PL189698B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania

Info

Publication number
PL189698B1
PL189698B1 PL97328807A PL32880797A PL189698B1 PL 189698 B1 PL189698 B1 PL 189698B1 PL 97328807 A PL97328807 A PL 97328807A PL 32880797 A PL32880797 A PL 32880797A PL 189698 B1 PL189698 B1 PL 189698B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
paclitaxel
acid
poly
composition
cancer
Prior art date
Application number
PL97328807A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328807A1 (en
Inventor
Chun Li
Sidney Wallace
Dong-Fang Yu
David J. Yang
Original Assignee
Pg Txl Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pg Txl Co filed Critical Pg Txl Co
Publication of PL328807A1 publication Critical patent/PL328807A1/xx
Publication of PL189698B1 publication Critical patent/PL189698B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca lek prze- ciwnowotworowy jako substancje czynna i farmaceutycz- nie dopuszczalny nosnik, znamienna tym, ze lek przeciw- nowotworowy jest skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem wybranym z grupy obejmujacej po- li(kwas d-glutaminowy), poli(kwas 1-glutaminowy'), po- li(kwas dl-glutaminowy), poli(kwas d-asparaginowy), poli(kwas 1-asparaginowy), poli(kwas dl-asparaginowy), kwas poliakrylowy, poli(2-hydroksye(ylo-1-glutamine), karboksymetylodekstran, kwas hialuronowy, albumine surowicy ludzkiej, kwas alginowy i ich kombinacje lub chelatorem metalu, przy czym lek iem ................................ 31. Zastosowanie kompozycji zawierajacej paklitaksel lub docetaksei skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem okreslonym w zastrz. 1 lub chelatorem metalu i rozproszonej w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze do wytwarzania leku do leczenia raka. 40. Zastosowanie kompozycji zawierajacej paklitaksel lub docetaksei skoniugowany z poli(kwasem 1-glutami- nowym) lub poli(kwasem 1-asparaginowym) do wytwarza- nia leku do hamowania restenozy lub zamkniecia tetnicy po urazie naczyniowym. 44 Zastosowanie kompozycji zawierajacej paklitaksel lub do- cetaksel skoniugowany z rozpuszczalnymi w wodzie poliamino- kwasami w ilosci skutecznie hamujacej proliferacje komórek miesni gladkich, do pokrywania urzadzen medycznych przeznaczonych do wszczepiania do organizmu. FIG. 62 189 698 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowe, jej zastosowania do wytwarzania leków oraz do pokrywania urządzeń medycznych przeznaczonych do wszczepiania do organizmu. Ogólnie wynalazek dotyczy dziedziny kompozycji farmaceutycznych stosowanych w leczeniu raka, chorób autoimmunizacyjnych i restenozy. Wynalazek dotyczy również dziedziny farmaceutycznego wytwarzania czynników przeciwrakowych takich, jak paklitaksel (paclitaxel) (Taxol) i docetaksel (docetaxel) (Taxotere), w szczególności wytwarzania paklitakselu rozpuszczalnego w wodzie przez sprzęganie leku z rozpuszczalnymi w wodzie grupami.
Paklitaksel, czynnik przeciwmikrotubulamy ekstrahowany z igieł i kory cisu (Pacific yew tree), Taxus brevifolia, wykazał wybitnie przeciwnowotworowe działanie w przypadkach raka u ludzi w I fazie badań oraz we wczesnej II i III fazie prób (Horwitz et al., 1993). Początkowo donoszono o tym w przypadkach zaawansowanego raka jajnika i sutka. Udokumentowano znaczną aktywność w przypadku raka drobnokomórkowego i raka niedrobnokomórkowego płuc, raków głowy i szyi oraz w przypadku czerniaka przerzutowego. Jednak główną przeszkodą w rozwoju badań klinicznych nad stosowaniem paklitakselu był brak jego rozpuszczalności w wodzie.
Docetaksel jest półsyntetycznie wytworzony z 10-deacetylobakatyny III (10-deacetyl baccatin III), niecytotoksycznego prekursora ekstrahowanego z igieł cisu pospolitego (Taxus baccata) i estryfikowanego chemicznie syntetyzowanym łańcuchem bocznym (Cortes i Pazdur, 1995). Różne linie komórkowe raka, łącznie z rakiem sutka, płuca, jajnika, okrężnicy i odbytnicy oraz czerniakami wykazywały wrażliwość na docetaksel. Docetaksel stosowano w próbach klinicznych, aby uzyskać całkowite lub częściowe odpowiedzi w przypadku raka sutka, jajnika, głowy i szyi oraz czerniaka złośliwego.
Paklitaksel zazwyczaj jest przygotowywany w postaci stężonego roztworu zawierającego 6 mg paklitakselu na mililitr Cremophoru EL (polioksyetylowany olej rycynowy) i odwodnionego alkoholu (50% obj./obj.) i musi być następnie rozcieńczany przed podaniem (Goldspiel, 1994). Ilość Cremophoru EL konieczna do dostarczenia pożądanych dawek paklitakselu jest znacznie wyższa niż w przypadku jakichkolwiek innych leków zawieszanych w Cremophorze. Cremophorowi przypisuje się pewne działania toksyczne łącznie z rozszerzaniem naczyń, dusznością i niedociśnieniem. Wykazano również, że podłoże to powoduje u zwierząt laboratoryjnych i ludzi poważną nadwrażliwość (Weiss et al., 1990). Faktycznie maksymalna dawka paklitakselu, jaka może być podana myszy w iniekcji dożylnej w bolusie jest zdeterminowana przez ostrą letalną toksyczność podłoża - Cremophoru (Eiseman et al., 1994). Ponadto wiadomo, że Cremophor EL, substancja powierzchniowo czynna, ługuje ftalanowe plastifi189 698 katory takie, jak ftalan di(2-etyloheksylu) (DEHP) z polichlorowinylowych worków i wenflonów. Wiadomo, że DEPH jest hepatotoksyczny dla zwierząt i rakotwórczy dla gryzoni. Wykazano również, że w preparacie tym, z upływem czasu, tworzą się stałe cząstki i dlatego podczas podawania konieczna jest filtracja (Goldspiel, 1994). Tak więc, aby zapewnić bezpieczne dostarczanie leku pacjentom, konieczne są specjalne zabezpieczenia preparatu i sposobu podawania roztworów paklitakselu prowadzące nieuchronnie do podwyższenia kosztów.
Wcześniejsze próby otrzymywania rozpuszczalnego w wodzie paklitakselu obejmowały wytwarzanie proleku paklitakselu, przez umieszczenie grup ułatwiających rozpuszczanie takich, jak bursztynian i aminokwasy przy grupie 2'-hydroksylowej lub pozycji 7-hydroksylowej (Deutsch et al., 1989; Mathew et al., 1992). Jednak, te proleki nie zapewniały wystarczającej chemicznej trwałości dla dalszego rozwoju prób. Na przykład Deutsche et al. (1989) donoszą o 2'-bursztynianowej pochodnej paklitakselu, ale rozpuszczalność w wodzie jej soli sodowej wynosi tylko około 0,1%, a sole trietanoloaminowe i N-metyloglukaminowe były rozpuszczalne tylko w około 10%. Ponadto donoszono, że aminokwasowe estry były niestabilne. O podobnych wynikach donosili Mathew et al. (1992). Greenwald et al. donosili o syntezie dobrze rozpuszczalnych w wodzie estrów 2'- i 7'- glikolu polietylenowego taksolu (Greenwald et al., 1994), jednak nie przedstawiono żadnych danych dotyczących aktywności tych związków wobec guza in vivo (Greenwald et al., 1995).
Inne próby rozwiązania tych problemów obejmowały zamykanie paklitakselu zarówno w liposomach jak i nanosferach (Bartoni i Boitard, 1990). Donoszono, że postać w liposomach była tak skuteczna jak wolny paklitaksel, jednak fizycznie stabilna była tylko postać w liposomach zawierająca mniej niż 2% paklitakselu (Sharma i Straubinger, 1994). Niestety, postać w nanosferach okazała się toksyczna. Tak więc, ciągle istnieje zapotrzebowanie na rozpuszczalną w wodzie formę paklitakselu, która może dostarczyć skutecznych ilości paklitakselu i docetakselu bez niedogodności powodowanych nierozpuszczalnością leku.
Inną przeszkodą w powszechnym stosowaniu paklitakselu są ograniczone źródła, z których wytwarza się paklitaksel, co powoduje, że terapia paklitakselem jest droga. Na przykład, przebieg leczenia może kosztować kilka tysięcy dolarów. Dodatkową niedogodnością jest to, że nie wszystkie guzy odpowiadają na terapię paklitakselem, co może być spowodowane tym, że paklitaksel nie przenika do guza.
W opisie patentowym USA nr 4960790 wskazano, że różne pojedyncze reszty i pochodne aminokwasów określane jako „alkilowane aminokwasy”, mogą być skoniugowane z taksolem (kol. 2, w 19-57). Ujawnione tam związki są estrami taksolu w pozycji 2' i/lub 7' i aminokwasów lub alkilowanych aminokwasów.
Nadal istnieje pilne zapotrzebowanie na skuteczne postacie paklitakselu i leków pokrewnych, które są rozpuszczalne w wodzie i mają długie okresy półtrwania w surowicy, do leczenia guzów, chorób autoimmunizacyjnych takich, jak reumatoidalne zapalenie stawów, jak również do zapobiegania ponownemu zwężeniu naczyń związanemu z urazami takimi, jak plastyka i protezowanie naczyń.
Celem niniejszego wynalazku jest pokonanie tych i innych niedogodności właściwych dla dotychczasowego stanu techniki przez dostarczenie kompozycji obejmujących lek chemioterapeutyczny i przeciwnaczyniotwórczy taki, jak paklitaksel lub docetaksel sprzężony na przykład z rozpuszczalnymi w wodzie polimerami takimi, jak polikwas glutaminowy lub polikwas asparaginowy, lub rozpuszczalnym w wodzie chelatorem metalu. Wykazano tu, że kompozycje te są zaskakująco skuteczne jako czynniki przeciwnowotworowe w stosunku do przykładowych modeli guzów i przypuszcza się, że będą co najmniej tak skuteczne jak paklitaksel lub docetaksel w przypadku chorób lub stanów, w których skuteczność taksanów lub taksoidów jest znana. Kompozycje według wynalazku dostarczają rozpuszczalnych w wodzie taksoidów, pokonując niedogodności związane z nierozpuszczalnością tychże leków i dostarczają również korzyści z kontrolowanego uwalniania leku, tak więc pokazano tu na modelach zwierzęcych, że po jednorazowym podaniu dożylnym guzy ulegały eradykacji.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy jako substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która charakteryzuje się tym, że lek przeciwnowotworowy jest skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem wybranym z grupy obejmującej poli(kwas d-glutaminowy), poli(kwas
189 698
1-glutaminowy), poli(kwas dl-glutaminowy), poli(kwas d-asparaginowy), poli(kwas
1-asparaginowy), poli(kwas dl-asparaginowy), kwas poliakrylowy, poli(2-hydroksyetylo-l-glutaminę), karboksymetylodekstran, kwas hialuronowy, albuminę surowicy ludzkiej, kwas alginowy i ich kombinację lub chelatorem metalu, przy czym lekiem przeciwnowotworowym jest paklitaksel, docetaksel, etopsyd, tenipozyd, kamptotecyna lub epotilon.
Korzystnie lekiem przeciwnowotworowym jest paklitaksel, docetaksel lub kamptotecyna, korzystniej paklitaksel lub docetaksel, w szczególności paklitaksel lub docetaksel.
Koniugat w kompozycji według wynalazku korzystnie zawiera do 35%, a korzystniej 15-25% leku przeciwnowotworowego. Ciężar cząsteczkowy koniugatu w kompozycji według wynalazku jest w zakresie 45000 - 55000.
Jako rozpuszczalny w wodzie polimer można ponadto zastosować kopolimer określonych powyżej poliaminokwasów z polikaprolaktonem, polikwasem glikolowym, polikwasem mlekowym, polikwasem akrylowym, poli(2-hydroksyetylo-l-glutaminą), karboksymetylodekstranem, kwasem hialuronowym, albuminą surowicy ludzkiej, polikwasem alginowym lub ich kombinację.
Korzystnie polimer ma ciężar cząsteczkowy od około 5000 do około 100000, korzystniej od około 20000 około 80000, a najbardziej korzystnie od około 30000 do około 60000. Korzystnie w kompozycji według wynalazku rozpuszczalny w wodzie polimer jest skoniugowany z grupą 2' i/lub 7-hydroksylowąpaklitakselu lub docetakselu.
Jako rozpuszczalny w wodzie polimer kompozycja zawiera korzystnie poli(kwas 1-asparaginowy) lub poli(kwas 1-glutaminowy). W jednym wykonaniu kompozycja zawiera poli(kwas 1-glutaminowy), a w innym wykonaniu poli(kwas 1-asparaginowy).
Korzystnie poli(kwas glutaminowy) sprzężony jest z grupą 2'- lub 7-hydroksylową paklitakselu, podobnie poli(kwas asparaginowy) sprzężony jest z grupą 2'- lub 7-hydroksylową paklitakselu.
Kiedy do koniugacji z lekiem są wykorzystywane grupy funkcyjne, takie, jak wyżej wymieniona grupa C2'-hydroksylowa paklitakselu, nietrwałe wiązanie, w tym przypadku estrowe, wykorzystano aby zapewnić uwolnienie aktywnej postaci leku z polimerowego nośnika.
Korzystnie kompozycja jest zdyspergowana w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze będącym nośnikiem. Taki roztwór powinien być sterylny lub aseptyczny i może obejmować wodę, bufory, czynniki izotoniczne lub inne składniki znane specjalistom w tej dziedzinie, które podawane zwierzętom lub ludziom nie powinny powodować reakcji alergicznych lub innych poważnych reakcji.
Korzystnie kompozycja według wynalazku obejmuje paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem wybranym z grupy obejmującej poli(kwas d-glutaminowy), poli(kwas 1-glutaminowy) lub poli(kwas dl-glutaminowy) lub ich kombinację.
W innym wykonaniu kompozycja według wynalazku zawiera lek przeciwnowotworowy skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie chelatorem metalu.
Korzystnie chelatorem jest kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA).
Kompozycja według wynalazku może dodatkowo zawierać terapeutyczną ilość chelatowanego jonu metalu, zwłaszcza z grupy obejmującej glin, bor, wapń, chrom, kobalt, miedź, dysproz, erb, europ, gadolin, gal, german, holm, ind, iryd, żelazo, magnez, mangan, nikiel, platynę, ren, rubid, ruten, samar, sód, technet, tal, cynę, itr i cynk. Chelatowany jon metalu może być radionuklidem, tj. radioaktywnym izotopem jednego z wymienionych metali, w szczególności wybranym z grupy obejmującej 67Ga, 68Ga, 1HIn, 99mTc, 90Y, I14mIn i 193mPt.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera rozpuszczalny w wodzie chelator wybrany z grupy obejmującej kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA), kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), -N,N',N,N'-tetraoctan 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (DOTA), kwas tetraazacyklotetradekano-N,N',N'',N'-tetraoctowy (TETA), difosfonian hydroksyetylidenu (HEDP), kwas dimerkaptobursztynowy (DMSA), kwas dietylenotriaminotetrametylenofosfonowy (DTTP), kwas l,6-diaminoheksano-N,N,N',N'-tetraoctowy, kwas etylenobis(oksyetylenonitrylo)tetraoctowy, DPDP i 1 -(p-aminobenzylo)-DTPA, zwłaszcza kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA).
W konkretnym wykonaniu kompozycja według wynalazku zawiera H1In-DTPA-paklitaksel.
189 698
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem określonym wyżej lub chelatorem i rozproszonej w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze do wytwarzania leku do leczenia raka, zwłaszcza raka sutka, raka jajnika, czerniaka złośliwego, raka płuca, raka żołądka, raka okrężnicy, raka prostaty, raka głowy i szyi, mięsaka Kaposiego lub białaczki, a w szczególności raka sutka lub raka jajnika.
W korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera paklitaksel.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z poli(kwasem 1-glutaminowym) lub poli(kwasem 1-asparaginowym) do wytwarzania leku do leczenia i/lub łagodzenia co najmniej jednego z objawów układowej choroby autoimmunizacyjnej.
Korzystnie stosuje się paklitaksel oraz poli(kwas 1-glutaminowy). Taką kompozycję korzystnie stosuje się do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, które jak wiadomo odpowiada w pewnych wypadkach na taksol podawany w standardowym preparacie na bazie Cremophoru (Patent USA 5,583,153). Przypuszcza się, że w leczeniu guzów skuteczność rozpuszczalnych w wodzie taksoidów według wynalazku nie maleje wskutek koniugacji z rozpuszczalnymi w wodzie grupami i że rozpuszczalne w wodzie proleki mogą działać jako środek o kontrolowanym uwalnianiu leku, który uwalnia aktywny lek w ciągu danego okresu czasu. Dlatego też oczekuje się, że kompozycje według wynalazku będą tak skuteczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów, jak na przykład Taxol, ale będą miały przewagę w związku z kontrolowanym uwalnianiem. Zrozumiałe jest również, że kompozycje według niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z innymi lekami takimi, jak inhibitor angiogenezy (AGM-1470) (Oliver et al., 1994) lub metotreksat.
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z poli(kwasem 1-glutaminowym) lub poli(kwasem 1-asparaginowym) do wytwarzania leku do hamowania restenozy lub zamknięcia tętnicy po urazie naczyniowym.
Korzystnie stosuje się paklitaksel oraz poli(kwas 1-glutaminowy).
Kompozycję tego rodzaju korzystnie stosuje się do leczenia pacjenta z pomostowaniem wieńcowym, po operacji naczyniowej, po przeszczepie narządu lub plastyce naczyń wieńcowych lub tętnic.
Stwierdzenie, że paklitaksel również hamuje ponowne zwężenie naczynia po balonowej plastyce, wskazuje, że rozpuszczalne w wodzie paklitaksele i docetaksele ujawnione w niniejszym wynalazku znajdą różne zastosowania poza bezpośrednim podaniem parenteralnym (WO 9625176).
Przypuszcza się, że w tych postaciach wykonania rozpuszczalny w wodzie paklitaksel może być połączony z przeznaczonym do wszczepienia urządzeniem medycznym, lub alternatywnie rozpuszczalny w wodzie paklitaksel może być biernie zaadsorbowany na powierzchni przeznaczonego do wszczepienia urządzenia. Na przykład protezy naczyniowe można pokrywać koniugatami polimer-lek przez zanurzenie w ich roztworze koniugatu lub spryskanie takim roztworem. Odpowiednie materiały, z których wykonuje się przeznaczone do wszczepiania urządzenia, powinny być biokompatybilne i nietoksyczne i można je wybrać spośród metali takich, jak stopy niklowo-tytanowe, stal lub biokompatybilnych polimerów takich jak hydrożele, poliuretany, polietyleny, kopolimery etylenu i octanu winylu itd.
W korzystnej postaci wykonania rozpuszczalnym w wodzie paklitakselem, w szczególności koniugatem PG-paklitaksel, pokrywa się protezę naczyniową przeznaczoną do wstawienia w tętnicę lub żyłę po balonowej angioplastyce. Tak więc, wynalazek można określić, w pewnych szerszych aspektach, jako przydatny do hamowania restenozy tętnicy lub zamknięcia tętnicy po urazie naczyniowym. U pacjentów z pomostowaniem wieńcowym, po operacjach naczyniowych, po przeszczepieniu narządu lub plastyce naczyń wieńcowych lub tętniczych kompozycję według wynalazku można podawać bezpośrednio, dożylnie lub nawet może ona pokiywać protezę naczyniową, którą wszczepia się natychmiast po urazie naczyniowym.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest więc zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z rozpuszczalnymi w wodzie poliaminokwasami
189 698 w ilości skutecznie hamującej proliferację komórek mięśni gładkich, do pokrywania urządzeń medycznych przeznaczonych do wszczepiania do organizmu.
Korzystnie stosuje się poliaminokwasy wybrane z grupy obejmującej polikwasy glutaminowe i polikwasy asparaginowe.
Urządzenie medyczne stanowi w szczególności proteza naczyniowa, przetoka naczyniowa, cewnik, sztuczny implant, elektroda igłowa, rozrusznik, a zwłaszcza proteza naczyniowa pokryta wymienioną kompozycją.
Proteza naczyniowa jest przystosowana do stosowania po angioplastyce balonowej, a wymieniona kompozycja skutecznie hamuje restenozę.
Przedstawione w niniejszym opisie ujawnienie można by również wykorzystać do wytworzenia rozpuszczalnych w wodzie polimerycznych koniugatów innych czynników terapeutycznych, czynników kontrastujących i leków, obejmujących etopsyd, tenipozyd, fludarabinę, doksorubicynę, daunomycynę, emodin, 5-fluorouracyl, FUDR, estradiol, kamptotecynę, kwas retinowy, werapamil, epotilony i cyklosporynę. W szczególności czynniki z wolną grupą hydroksylową można by sprzęgać z polimerami poprzez podobne jak opisano tu dla paklitakselu reakcje chemiczne. Takie sprzęganie byłoby w zasięgu możliwości zajmującego się na co dzień chemią praktyka i jako takie znalazłoby się w zakresie zastrzeganego wynalazku. Te czynniki mogłyby obejmować nieograniczająco etopsyd, tenipozyd, kamptotecynę i epotilony. Stosowane tu określenie „sprzężony z rozpuszczalnym w wodzie polimerem” oznacza kowalencyjne połączenie leku z polimerem lub chelatorem.
Jest również zrozumiałe, że rozpuszczalne w wodzie koniugaty, według niniejszego wynalazku, mogą być podawane w połączeniu z innymi lekami obejmującymi inne leki przeciwnowotworowe lub przeciwrakowe. Połączenia takie są znane. Rozpuszczalny w wodzie paklitaksel lub docetaksel według wynalazku może być w pewnych rodzajach leczenia łączony z platyną, antybiotykami takimi, jak na przykład doksorubicyna lub daunorubicyna lub innymi lekami, które stosuje się w połączeniu z Taxolem.
Skoniugowanie leków chemioterapeutycznych z polimerami jest interesującym sposobem zmniejszenia układowej toksyczności i poprawia indeks terapeutyczny. Polimery o masie cząsteczkowej większej niż 30 kDa nie dyfundują łatwo przez prawidłowe naczynia włosowate i śródbłonek kłębuszków, tym samym chroniąc prawidłową tkankę przed niepożądaną toksycznością wywołaną lekiem (Maeda i Matsumura, 1989; Reynolds, 1995). Z drugiej strony dowiedziono, że guzy złośliwe mają często uszkodzony śródbłonek naczyń włosowatych i bardziej niż prawidłowe tkanki przepuszczalny układ naczyniowy (Maeda i Matsumura, 1989; Fidler et al., 1987). Zatem koniugat polimeru z lekiem, który prawidłowo pozostaje w układzie naczyniowym, może wybiórczo przechodzić z naczyń krwionośnych do guzów, powodując gromadzenie czynnego terapeutycznie leku w guzie. Ponadto koniugaty polimeru z lekiem mogą działać jako magazyn leku kontrolujący uwalnianie, powodując dłuższą ekspozycję komórek guza na lek. W końcu rozpuszczalne w wodzie polimery można stosować do stabilizowania leków, jak również do nadawania rozpuszczalności związkom w innym przypadku nierozpuszczalnym. Obecnie przebadano wiele różnorodnych syntetycznych i naturalnych polimerów pod kątem ich zdolności do zwiększania dostarczania do guza specyficznego leku (Kopecek, 1990, Maeda i Matsumura, 1989). Jednakże obecnie tylko kilka z nich jest poddawanych klinicznemu badaniu, wśród nich SMANCS w Japonii i HPMA-Dox w Wielkiej Brytanii (Maeda, 1991; Kopecek i Kopeckova, 1993).
W niniejszym ujawnieniu termin „taksoid” oznacza te związki, które obejmują paklitaksel i docetaksel oraz środki chemiczne posiadające „szkielet taksonu” (Cortes i Pazdur, 1995) i mogą być wyizolowane z naturalnych źródeł takich, jak cisy lub z kultury komórkowej, lub mogą być cząsteczkami zsyntetyzowanymi chemicznie, a korzystnie jest to związek chemiczny o ogólnym wzorze C47H51NO14, obejmujący ester 6,12b,bis(acetyloksy)-12-(benzoiloksy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro-4,11 -dihydroksy-4a,8,13,13-tetrametylo-5-okso-7,1 1-metano-1H-cyklodeka[3,4]-benz-[1,2-b]okset-9-ylowy kwasu [2aR-[2aa,4p,4aP,6p,9a(aR* pS*), 11 a, 12a, 12aa, 12ba,]]-P-(benzoiloamino)-a-hydroksybenzenopropionowego. Zrozumiałe jest, że dla pewnych rodzajów guzów paklitaksel i docetaksel różnią się między sobą skutecznością oraz, że w wykonaniu tego wynalazku te guzy, które są bardziej wrażliwe na dany taksoid powinno się traktować rozpuszczalnym w wodzie koniugatem tego taksoidu.
189 698
Poprzez otrzymywanie koniugatu leku i chelatora metalu z chelatowanym jonem metalu, a następnie kontaktowanie tkanki guza z kompozycją można wykrywać obecność chelatowanego jonu metalu w tkance guza. Ta obecność wskazuje na wychwyt chelatowanego jonu metalu przez tkankę guza. Chelatowany jon metalu może być radionuklidem i może być wykrywany scyntygraficznie. Kompozycję powinno się podawać zwierzętom lub ludziom, u których stwierdzono obecność tkanek guza.
W pewnych postaciach wykonania kompozycje według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu pacjenta dotkniętego rakiem.
Sposób leczenia guza może obejmować pewne oszacowanie wychwytu paklitakselu lub docetakselu przez guz poprzedzające podanie terapeutycznej ilości leku lub proleku. Sposób ten może obejmować pewne metody obrazowania omówione niżej, w których paklitaksel-chelator-chelatowany metal jest podawany pacjentowi i następnie wykrywany w guzie. Etap ten dostarcza, mającego wpływ na koszty, sposobu pozwalającego na stwierdzenie, że w przypadkach, w których lek nie przenika do guza, nie należy oczekiwać odpowiedzi danego guza na leczenie DTpA-paklitakselem. Przypuszcza się, że przy użyciu metody obrazowania do przewidywania odpowiedzi na paklitaksel i identyfikacji pacjentów, którzy prawdopodobnie nie odpowiedzą na leczenie, będzie można uchronić tych ostatnich przed ponoszeniem dużych kosztów oraz stratą cennego czasu. Przyjmuje się, że jeżeli racjonalna ilość czynnika chemioterapeutycznego nie zostanie zdeponowana w guzie to prawdopodobieństwo odpowiedzi guza na ten czynnik jest stosunkowo małe.
Kompozycje według wynalazku można stosować w sposobie otrzymywania obrazu ciała pacjenta. Obraz ciała otrzymuje się przez podanie pacjentowi skutecznej ilości jonu radioaktywnego metalu chelatowanego koniugatem paklitaksel-chelator i pomiar scyntygraficznych sygnałów radioaktywnego metalu w celu otrzymania obrazu.
Używane tutaj terminy „polikwas glutaminowy” lub „polikwasy glutaminowe” oznaczają poli(kwas 1-glutaminowy), poli(kwas d-glutaminowy), poli(kwas dl-glutaminowy), a terminy „polikwas asparaginowy” lub „polikwasy asparaginowe” oznaczają poli(kwas 1-asparaginowy), poli(kwas d-asparaginowy) oraz poli(kwas dl-asparaginowy).
O ile nie zdefiniowano inac/.ei, wszy stkie użyte Pa termi ny techniczne i nauko we mają takie same znaczenie jak powszechnie rozumiane przez znawców w dziedeiniz, do której ten wynalazek należy. Mimo, że pewne sposoby i materiały, podobnz lub równoważne z opisanymi tutaj, mogły być eastos/waee w praktyce lub badaniu einiejszzg/ wynalazku, to będą teraz opisywane korzystne sposoby i materiały.
Figura 1A. Budowa chemiczna paklitakselu, PEG-paklitakselu i DTPA-paklitakszlu.
Figura IB. Budowa chemiczna i schemat reakcji wytwarzania PG-paklitakselu.
Figura 2. Wpływ paklitakselu, PEG-paklitakselu i DTPA-paklitakselu na proliferację komórek cezreiaka B^.
Figura 3. Działanie prezciwn/wotw/rowe DTPA-paklitakselu na guzy sutka MCa-4.
Figura 4. Średni czas (dni) wzrostu średnicy guza do 12 mm po leczeniu pa^ak^lem, DTPA-paklitakselem i PEG-pa^ak^lem.
Figura 5. Gamma-scyntygrafy myszy dotkniętych guzami MCa-4 po dożylnej iniekcji 11,Ie-DTPA-paklitakszlu i ulIn-DTPA.
Strzałka wskazuje guz.
Figura 6. Rozkład hndr/litnceny PG-paklitakselu określony w PBS dla pH 7,4 w 37°C. przedstawia procent paklitakselu, który pozostał związany z rozpuszczalnym PG, --Δ-przedstawia procent uw/lni/eeg/ paklitakselu, --O-- przedstawia procent wntw/re/eeg/ metaboli^u-1.
Figura 7A. Działanie preeciwn/wotw/r/we PG-paklitakszlu u szczurów dotkniętych mysim guzem sutka (13762F). --□-- przedstawia odpowiedź na pojedynczą dawkę dożylną PG (0,3 g/kg); --A— przedstawia odpowiedź na paklitaksel (40 mg/kg), --O-- przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (ekwiwalent 60 mg paklitakselu/kg).
Figura 7B. Działanie prezciwe/wotw/rowe PG-paklitakselu i paklitakselu u myszy dotkniętych guzami OCa-1, pi^^ssa^a o/0^e/^Ti^idi< na p(/edynezą dawkę dozy-yną PG (0,8 (gkg);
□A-- przedstawia odpowiedź na paklitaksel (80 mg/kg),
--□-- przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (ekwiwalent 80 mg paklitakszlu/kg),
189 698
--O— przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (ekwiwalent 160 mg paklitakselu/kg).
Figura 7C. Działanie przeciwnowotworowe PG-paklitakselu u myszy dotkniętych rakami sutka MCa-4. —□— przedstawia odpowiedź na pojedynczą dawkę dożylną roztworu soli, —Δ— przedstawia odpowiedź na pojedynczą dawkę dożylną PG (0,6 g/kg); przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (40 mg/kg), -0— przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (ekwiwalent 60 mg paklitakselu/kg), --O-- przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (120 mg/kg).
Figura 7D. Działanie przeciwnowotworowe PG-paklitakselu na mięsaki tkanek miękkich u myszy (FSa-II). przedstawia odpowiedź na pojedynczą dawkę dożylną roztworu soli, --O— przedstawia odpowiedź na pojedynczą dożylną dawkę PG (0,8 g/kg); —O-- przedstawia odpowiedź na paklitaksel (80 mg/kg), --Δ— przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (ekwiwalent 160 mg paklitakselu/kg).
Figura 7E. Działanie przeciwnowotworowe PG-paklitakselu na syngenicznego raka wątroby u myszy (HCa-I). — przedstawia odpowiedź na pojedynczą dożylną dawkę roztworu soli, —A— przedstawia odpowiedź na pojedynczą dożylną dawkę PG (0,8 g/kg); --O— przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (80 mg/kg), —A— przedstawia odpowiedź na PG-paklitaksel (ekwiwalent 160 mg paklitakselu/kg).
Figura 8. Profil uwalniania paklitakselu z PEG-paklitakselu w buforze fosforanowym (pH 7,4). Paklitaksel, -X-; PEG-paklitaksel, -O-.
Figura 9. Działanie przeciwnowotworowe PEG-paklitaksel na guzy sutka MCa-4. przedstawia odpowiedź na pojedynczą iniekcję dożylną roztworu PEG w roztworze soli (60 mg/ml), --— przedstawia odpowiedź na podłoże Cremophor/alkohol, --O-- przedstawia pojedynczą dawkę 40 mg paklitakselu/kg masy ciała, --·-- przedstawia PEG-paklitaksel przy ekwiwalencie 40 mg paklitakselu/kg masy ciała.
Niniejszy wynalazek wywodzi się z opracowania nowych, rozpuszczalnych w wodzie preparatów paklitakselu i docetakselu i stwierdzenia zaskakującej skuteczności tych preparatów w stosunku do komórek guza in vivo. Poli(kwas 1-glutaminowy) skoniugowany z paklitakselem (PG-paklitaksel) podawany myszom dotkniętym rakiem jajnika (OCa-I) powodował znaczne opóźnienie wzrostu guza, w porównaniu z opóźnieniem dla takiej samej dawki paklitakselu bez PG U myszy leczonych samym paklitakselem lub kombinacją wolnego paklitakselu i PG wykazano początkowo opóźnienie wzrostu guza, ale po dziesięciu dniach guzy ponownie powiększały się do rozmiarów porównywalnych z grupą kontrolną nieleczoną. Ponadto przy maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) koniugatu PG-paklitaksel (ekwiwalent 160 mg paklitakselu/kg) wzrost guzów był całkowicie zahamowany, guzy zanikały, a u myszy obserwowanych przez dwa miesiące po leczeniu nie nastąpiła wznowa guza (MTD: zdefiniowano jako maksymalną dawkę, która powodowała 15% lub mniejszą utratę masy ciała w ciągu dwóch tygodni po pojedynczej dożylnej iniekcji). Równolegle prowadzono badania nad działaniem przeciwnowotworowym PG-paklitakselu u szczurów ze szczurzym gruczolakorakiem sutka (13762F). Ponownie, obserwowano całkowitą eradykację guza przy dawce PG-paklitakselu stanowiącej ekwiwalent 40-60 mg paklitakselu/kg. Te zaskakujące wyniki pokazują, że koniugat polimer-lek, PG-paklitaksel, skutecznie eradykuje zaawansowane lite guzy zarówno u myszy jak i u szczurów po pojedynczej dożylnej iniekcji. Ponadto PG-paklitaksel z 40-dniowym okresem półtrwania przy pH 7,4 jest jedną z najbardziej stabilnych rozpuszczalnych w wodzie znanych pochodnych paklitakselu (Deutch et al.,1989; Mathew et al.,1992; Zhao i Kingston, 1991).
Wykazano tu również, że DTPA-paklitaksel jest tak samo skuteczny jak paklitaksel w badaniu działania przeciwnowotworowego in vitro z zastosowaniem lini komórkowej czerniaka B16. DTPA-paklitaksel w porównaniu z paklitakselem nie wykazywał żadnych znaczących różnic w działaniu przeciwnowotworowym w stosunku do guza sutka MCa-4 przy dawce 40 mg/kg masy ciała w pojedynczej iniekcji. Ponadto wykazano, że DTPA-paklitaksel znakowany H1ndem gromadził się, jak pokazał gamma-scyntygraf, w guzie MCa-4, potwierdzając, że chelator skoniugowany z lekami przeciwnowotworowymi według niniejszego wynalazku jest przydatny i skuteczny w obrazowaniu guza.
Nowe kompozycje i zastosowania według wynalazku dostarczają znacznych korzyści w odniesieniu do znanych wcześniej kompozycji i zastosowań i, jak przewiduje się, rozpuszczalne w wodzie paklitaksele poprawią skuteczność terapii przeciwrakowej opartej na pakli189 698 takselu, przez dostarczenie kompozycji wywodzących się z paklitakselu o kontrolowanym uwalnianiu paklitakselu i rozpuszczalnych w wodzie. Kompozycje te eliminują konieczność stosowania rozpuszczalników, z którymi związane są działania uboczne, widoczne w przypadku znanych wcześniej kompozycji zawierających paklitaksel. Ponadto znakowany radioaktywnie paklitaksel, zachowując działanie przeciwnowotworowe, będzie również użyteczny w obrazowaniu guzów. Zatem niniejszy wynalazek pozwala określić, dzięki scyntygrafii, tomografii komputerowej emisji pojedynczego fotonu (SPECT) lub tomografii emisji pozytronowej (PET), czy paklitaksel będzie wychwytywany przez dany guz. To określenie może być wtedy wykorzystane do podjęcia decyzji o skuteczności leczenia przeciwrakowego. Informacja ta może być pomocna dla klinicysty w doborze pacjentów poddawanych terapii paklitakselem.
Paklitaksel można przeprowadzić w formę rozpuszczalną dwoma sposobami: koniugując paklitaksel z rozpuszczalnymi w wodzie polimerami, które służą za nośniki leku i derywatyzując lek przeciwnowotworowy rozpuszczalnymi w wodzie chelatorami. Drugi sposób dostarcza również możliwości znakowania radionuklidami (np. 1HIn, 90Y, I66Ho, 68Ga, 99mTc) w celu obrazowania jądrowego i/lub badań nad radioterapią. Budowę paklitakselu, glikolu polietylenowego-paklitakselu (PEG-paklitaksel), koniugatu polikwas glutaminowy-paklitaksel (PG-paklitaksel) i kwasu dietylenotriaminopentaoctowego-paklitakselu (DTPA-paklitaksel) pokazano na fig. 1.
W pewnych postaciach wykonania niniejszego wynalazku DTPA-paklitaksel lub inne koniugaty paklitaksel-chelator takie, jak na przykład EDTA-paklitaksel, DTTP-paklitaksel lub DOTA-paklitaksel, można wytworzyć w postaci rozpuszczalnych w wodzie soli (sól sodowa, sól potasowa, sól tetrabutyloamoniowa, sól wapniowa, sól żelazowa itp.). Sole te będą użyteczne jako czynniki terapeutyczne w leczeniu guza. Po wtóre, DTPA-paklitaksel lub inne koniugaty paklitaksel-chelator będą użyteczne jako czynniki diagnostyczne, które, gdy oznakuje się je radionuklidem takim, jak mIn lub 9 mTc, mogą być wykorzystane jako promieniotwórcze wskaźniki w kombinacji z jądrowymi metodami obrazowania do wykrywania pewnych guzów. Zrozumiale jest, że oprócz paklitakselu (taxol) i docetakselu (taxotere) do zastosowania w kompozycjach i zastosowaniach według wynalazku mogą być wykorzystane inne pochodne taksanów i wszystkie takie kompozycje i zastosowania są objęte załączonymi zastrzeżeniami.
Badania toksyczności, farmakokinetyki i dystrybucji tkankowej DTPA-paklitakselu wykazały, że dla myszy LD50 (50% dawka śmiertelna) DTPA-paklitakselu, obserwowana przy jednorazowym podaniu w iniekcji dożylnej, wynosi około 110 mg/kg masy ciała. Bezpośrednie porównanie z paklitakselem jest trudne do wykonania z powodu ograniczeń objętościowych dawki, związanych z podaniem dożylnym, narzuconych przez ograniczoną rozpuszczalność paklitakselu i toksyczność podłoża. Jednakże w świetle niniejszego ujawnienia znawcy w dziedzinie chemioterapii mogliby określić w badaniach klinicznych skuteczne i maksymalne tolerowane dawki możliwe do zastosowania u ludzi.
W pewnych postaciach wykonania wynalazku protezy naczyniowe pokryte koniugatami polimer-paklitaksel można stosować do zapobiegania restenozie, zamknięciu tętnic po angioplastyce balonowej. Ostatnie wyniki prób klinicznych z zastosowaniem w plastyce naczyń wieńcowych protez naczyniowych rozszerzanych balonem wykazują znaczną poprawę drożności i redukcję liczby restenoz w porównaniu ze standardową angioplastyką balonową (Serruys et al., 1994). Zgodnie z hipotezą „odpowiedź na uraz” formowanie nowej błony wewnętrznej naczynia jest związane z proliferacją komórkową. Obecnie rozpowszechniona jest opinia, że krytycznym procesem prowadzącym do uszkodzeń naczyniowych w spontanicznej i przyspieszonej miażdżycy tętnic jest proliferacja komórek mięśni gładkich (SMC) (Phillips-Hughes and Kandarpa, 1996). Ponieważ stwierdzono, że fenotypowa proliferacja SMC po urazie tętniczym imituje komórki nowotworowe, możliwe, że stosowanie leków przeciwnowotworowych może być przydatne w zapobieganiu akumulacji SMC w nowopowstałej błonie wewnętrznej. Protezy naczyniowe pokryte czynnikami przeciwproliferacyjnymi, połączonymi z polimerem, w sposób umożliwiający uwalnianie tych czynników przez dłuższy okres czasu w wystarczającym stężeniu, będą więc zapobiegały wrastaniu rozrastającej się błony wewnętrznej i mięśniówki do światła naczynia, w ten sposób zmniejszając restenozę.
189 698
Ponieważ paklitaksel wykazywał zdolność do supresji kolagenu, wywołującego zapalenie stawów na mysim modelu (Oliver et al.,1994), rozważane jest również zastosowanie postaci według niniejszego wynalazku w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych i/lub zapalnych takich, jak reumatoidalne zapalenie stawów. Wiązanie paklitakselu z tubuliną przesuwa równowagę w kierunku stabilnych polimerów mikrotubuli, co czyni ten lek silnym inhibitorem replikacji komórek eukariotycznych przez blokowanie komórek w późnej fazie G2 mitozy. Z supresją zapalenia stawów wywołaną paklitakselem może być związanych kilka mechanizmów. Na przykład, faza specyficznych cytotoksycznych działań paklitakselu może dotknąć szybko proliferujące komórki zapalne, a ponadto, paklitaksel hamuje mitozę komórki, migrację, chemotaksję, transport wewnątrzkomórkowy i produkcję H2O2 przez neutrofile. Ponadto paklitaksel może wykazywać działanie przeciwnaczyniotwórcze przez zablokowanie skoordynowanej migracji komórek śródbłonka (Oliver et al., 1994). Dlatego skoniugowane z polimerem proleki według niniejszego wynalazku uważa się za równie użyteczne, w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, jak wolny paklitaksel. Ujawniona tu postać skoniugowana z polimerem powinna też być korzystna ze względu na opóźnione i wydłużone uwalnianie i większą rozpuszczalność leku. Istnieje jeszcze ten aspekt leczenia zapalenia stawów, w którym preparaty mogą być wstrzyknięte lub wszczepione bezpośrednio do stawów dotkniętych chorobą.
Farmaceutyczne preparaty paklitakselu lub docetakselu odpowiednie do użycia w iniekcji obejmują sterylne wodne roztwory lub zawiesiny i sterylne proszki do sporządzania sterylnych przeznaczonych do iniekcji roztworów lub zawiesin. We wszystkich przypadkach postać do iniekcji musi być sterylna i płynna. Musi być stabilna w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczona przed zanieczyszczeniem mikroorganizmami takimi, jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub ośrodkiem dyspersyjnym i obejmuje na przykład wodę, etanol, poliol (na przykład glicerol, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy itp.), ich odpowiednie mieszaniny oraz oleje roślinne. Działaniu mikroorganizmów można zapobiec stosując różne czynniki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, na przykład parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbinowy, timerosal itp. W wielu przypadkach korzystne będzie włączenie czynników izotonicznych, na przykład cukrów lub chlorku sodu.
Przeznaczone do iniekcji sterylne roztwory wytwarza się przez dodanie do odpowiedniego rozpuszczalnika czynnych związków w pożądanej ilości wraz z różnymi innymi składnikami wymienionymi wyżej i, w razie potrzeby, przeprowadzenie następnie sterylizacji filtracyjnej. Ogólnie zawiesiny wytwarza się przez dodanie różnych sterylizowanych czynników aktywnych do sterylnego podłoża, które zawiera ośrodek dyspersyjny i żądane inne od tych wymienionych wyżej składniki. W przypadku sterylnych proszków do przygotowania sterylnych roztworów, przeznaczonych do iniekcji, korzystnymi sposobami wytwarzania są metody suszenia próżniowego i liofilizacji, które dostarczają, z poprzednio sterylnie filtrowanego roztworu, proszek zawierający aktywny czynnik plus dodatkowy żądany składnik.
Stosowane tu wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” obejmuje dowolny i wszystkie rozpuszczalniki, ośrodki dyspersyjne, środki powlekające, czynniki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, i czynniki izotoniczne itp. Stosowanie takich podłoży i czynników dla aktywnych farmaceutycznie substancji jest dobrze znane. Rozważane jest stosowanie w kompozycjach terapeutycznych dowolnych konwencjonalnych ośrodków i czynników z wyjątkiem tych, które są w pewnym stopniu niekompatybilne z aktywnym składnikiem. Mogą być również włączone do kompozycji dodatkowe składniki czynne.
Wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalny” odnosi się również do jednostek molekularnych i kompozycji, które podawane zwierzętom lub ludziom nie wywołują alergicznych lub podobnych niepożądanych reakcji.
Do podawania parenteralnego, na przykład w postaci roztworów wodnych, roztwór, jeśli istnieje taka potrzeba, powinien być odpowiednio zbuforowany i ciekły rozpuszczalnik uprzednio doprowadzony do pożądanej izotoniczności, przy użyciu odpowiedniego roztworu soli lub glukozy. Te poszczególne roztwory wodne są szczególnie odpowiednie do podawania dożylnego lub dootrzewnowego. W tym ujęciu, sterylne wodne ośrodki, które mogą zostać wykorzystane będą znane, w świetle niniejszego ujawnienia, specjalistom w dziedzinie.
189 698
Następujące przykłady zostały zamieszczone w celu przedstawienia korzystnych postaci wykonania wynalazku. Powinno to być oczywiste dla specjalistów, że techniki ujawnione w następujących przykładach reprezentują techniki wybrane przez wynalazcę jako sprawnie funkcjonujące w praktyce niniejszego wynalazku, i jest też oczywiste, iż stanowią one korzystny sposób ze względu na ich zastosowanie w praktyce. Jednak, w świetle niniejszego ujawnienia, specjaliści w tej dziedzinie powinni zdawać sobie sprawę, że mogą zostać dokonane liczne zmiany w poszczególnych wykonaniach wynalazku, które zostały ujawnione niżej, pozwalające na osiąganie takich samych bądź podobnych rezultatów bez odstępowania od ducha i zakresu wynalazku.
Przykład 1
DTPA-paklitaksel
Synteza DTPA-paklitakselu:
Do roztworu paklitakselu (100 mg, 0,117 mmola) w suchym DMF (2,2 ml) dodano w temperaturze 0°C bezwodnik kwasu dietylenotriaminopentaoctowego (DTPA A) (210 mg, 0,585 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze 4°C. Zawiesinę przesączono (0,2 pm filtr Millipore) w celu usunięcia nieprzereagowanego bezwodnika DTPA. Przesącz przemyto wodą destylowaną, mieszano przez 20 min. w temperaturze 4°C i zebrano strącony osad. Surowy produkt oczyszczono poprzez przeprowadzenie preparatywnej TLC na płytkach pokrytych żelem krzemionkowym Cjg rozwijanych układem acetonitryl/woda (1:1). Wartość Rf dla paklitakselu wynosi 0,34. Pasmo znajdujące się powyżej odpowiadającego paklitakselowi dla którego Rf wynosił od 0,65 do 0,75 usunięto poprzez zeskrobanie, wymyto mieszaniną acetonitryl/woda (1:1) i po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano jako produkt 15 mg DTPA-paklitakselu (wydajność 10,4%): t.topn. > 226°C z rozkładem. Widmo UV (sól sodowa w wodzie) wykazuje maksimum absorpcyjne przy długości fali 228 nm, które jest charakterystyczne także dla paklitakselu. Widmo masowe: (FAB) m/e 1229 [M+H]+, 1251 [M+Na], 1267 [M+K]. W widmie ’H NMR (DMSO-d6) rezonans grup NCH2CH2N i CH2COOH DTPA objawia się odpowiednio złożonymi seriami sygnałów przy δ 2,71 - 2,96 ppm i multipletem przy 6 3,42, Przesunięcie sygnału odpowiadającego rezonansowi grupy C7-H z 4,10 ppm dla paklitakselu do 5,51 ppm świadczy o estrytfikacji węgla w pozycji 7. Reszta widma odpowiada strukturze paklitakselu.
Otrzymano także sól sodową DTPA-paklitakselu poprzez dodanie roztworu DTPA-paklitakselu w etanolu do równoważnej ilości 0,05 M NaHCCh a następnie liofilizację w celu uzyskania rozpuszczalnego w wodzie stałego proszku (rozpuszczalność > ekwiwalent 20 mg paklitakselu/ml).
Odporność DTPA-paklitakselu na hydrolizę:
Odporność na hydrolizę DTPA-paklitakselu badano w warunkach ciągłego ruchu. Krótko, 1 mg DTPA-paklitakselu rozpuszczono w 1 ml wodnego roztworu 0,5 M NaHCO3 (pH 9,3) i analizowano przy wykorzystaniu HPLC. Układ do HPLC składał się z kolumny Waters 150 x 3,9 mm (śr. wew.) Nova-Pak pokrytej 4 pm żelu krzemionkowego C18 i izokratycznej pompy LC Perkin-Elmer, złącza serii PE Nelson 900, detektora Spectra-Physics UV/Vis oraz stacji teledacyjnej. Eluat (acetonitryl/metanol/0,02 M octan amonowy = 4:1:5) przepuszczano z prędkością 1 ml/min, przy detekcji światłem UV o długości fali 228 nm. Czasy retencji DTPA-paklitakselu i paklitakselu wynosiły odpowiednio 1,38 i 8,83 minuty. Powierzchnie pików obliczono i porównano z krzywą standardową w celu określenia stężeń DTPA-paklitakselu i paklitakselu.
Oszacowany okres półtrwania
DTPA-paklitakselu w roztworze 0,5 M NaHCO3 w temperaturze pokojowej wyniósł około 16 dni.
Wpływ DTPA-paklitakselu na wzrost in vitro mysich komórek czerniaka Bn,
Komórki umieszczono na płytce o 24 studzienkach w stężeniu 2, x 104 komórek/ml i pozostawiono by wzrastały w temperaturze 37°C przez 24 godziny w atmosferze o wilgotności 97% i 5,5% CO2 na 50:50 zmodyfikowanej pożywce niezbędnego minimum Dulbecco'a (podłożu Dulbecco'a) (DEM) i podłożu Fj2 zawierającym 10% surowicy cielęcej. Podłoże wówczas zastąpiono świeżym podłożem zawierającym DTPA-paklitaksel w stężeniu zawiera14
189 698 jącym się w przedziale od 5x10'9 do 75x10'9 M. Po 40 godzinach komórki rozdzielono poprzez poddanie działaniu trypsyny i przeliczono na liczniku Coulter. Końcowe stężenie DMSO (użytego do rozpuszczenia paklitakselu) i 0,05 M roztworu wodorowęglanu sodowego (użytego do rozpuszczenia DTPA-paklitakselu) w pożywce komórkowej było mniejsze niż 0,01%. Taka ilość rozpuszczalnika nie ma wpływu na wzrost komórek, co potwierdzono poprzez badania kontrolne.
Wpływ DTPA-paklitakselu na wzrost komórek czerniaka Bi6 przedstawiono na fig. 2. Po 40 godzinnej inkubacji w rozmaitych stężeniach, DTPA-paklitaksel i paklitaksel porównano pod względem cytotoksyczności. IC50 dla paklitakselu i DTPA-paklitakselu wynosi odpowiednio 15 nM i 7,5 nM.
Działanie przeciwnowotworowe na modelu raka sutka (MCa-4):
Samicom myszy C3Hf7Kam wszczepiono komórki raka sutka (MCa-4) w mięśnie prawego uda (5x 10 5 komórek/mysz). Wówczas, gdy guzy wzrosły do 8 mm (w przybliżeniu po 2 t\y^odni^c^li), podano pojedynczą dawkę pćilYliitió^i^t^lu lub DTPA-paklltakselu po ekwiwalencie 10, 20 i 40 mg paklitakselu/kg masy ciała. W badaniach kontrolnych wykorzystano roztwór soli i mieszaninę 50/50 alkoholu absolutnego/Cremophoru rozpuszczonego w roztworze soli (1:4). Wzrost guza określano codziennie poprzez pomiar trzech ortogonalnych średnic guza. Wówczas, gdy rozmiar guza osiągnął 12 mm w średnicy, oszacowano opóźnienie wzrostu guza. Myszy usypiano wówczas, gdy rak osiągnął rozmiar w przybliżeniu 15 mm.
Krzywą wzrostu guza pokazano na fig. 3. W porównaniu z grupą kontrolną, zarówno palkitaksel jak i DTPA-paklitaksel wykazują działanie przeciwnowotworowe przy dawce 40 mg/kg. Dane zanalizowano także w celu określenia średniej liczby dni, w czasie których guz osiąga średnicę 12 mm. Analizy statystyczne wykazały, że DTPA-paklitaksel przy zastosowaniu dawki 40 mg/kg (p < 0,01) znacznie opóźniał wzrost guza w porównaniu z grupą kontrolną potraktowaną roztworem soli. Średni czas, w którym nowotwór osiąga średnicę 12 mm w przypadku DTPA-paklitakselu wynosił 12,1 dnia w porównaniu z 9,4 dnia dla paklitakselu (fig. 4).
Znakowanie DTPA-paklitakselu radioizotopem 111Ic.
Do 2 ml U-rurki sukcesywnie dodawano 40 pl 0,6 M buforu octanu sodowego (pH 5,3), 40 pl 0,06 M buforu cytrynianu sodowego (pH 5,5), 20 pl roztworu DTPA-paklitakselu w etanolu (2% wag./obj.) i 20 pl roztworu n InCh (1,0 mCi) w buforze octanu sodowego (pH 5,5). Po okresie inkubacji w temperaturze pokojowej trwającym około 30 min. znakowany 1l1Ic-DTPA-pakliaaksel oczyszczono poprzez przepuszczenie mieszaniny przez wkład C18 Sęp-Pac przy wykorzystaniu jako fazy ruchomej roztworu soli a następnie etanolu. Wolny 'Ic-DTPA (<3%) usunięto z roztworem soli, podczas gdy ll1Ic-DTPA-paklitaksel zebrano w wykorzystanym do przemycia etanolu. Etanol odparowano pod azotem i znakowany produkt ponownie umieszczono w roztworze soli. Wydajność radiochemiczna: 84%.
Analiza πiIc-DTPA-paklitakselu:
Do analizy mieszaniny reakcyjnej i czystości 1l1In-DTPA-plkditakselu wykorzystano HPLC. Układ składał się z pompy binarnej LDC, kolumny Waters 100 x 8,0 mm (śr. wew.) pokrytej 5 pm żelu krzemionkowego ODS. Kolumnę wymyto z prędkością przepływu 1 ml/min, mieszaniną gradientową wody i metanolu (gradient od 0% do 85% metanolu przez 15 minut). Układ gradientów monitorowano detektorem krystalicznym Nal i detektorem Spectra-Physizs UV/Vis. Jak wynika z analizy HPLC oczyszczanie na wkładzie Sep-Pac doprowadziło do usunięcia większości luIn-DTPA, który wykazuje czas retencji 2,7 minuty. 1hIc-DTPA prawdopodobnie pochodził ze śladowych zanieczyszczeń DTPA zawartych w DTPA-paklitakselu. Radiochromatogram 'iln-DTPA-paklitakselu w połączeniu z UV chromatogramem wskazuje, że pik przy 12,3 minutach w rzeczywistości pochodzi od docelowego związku. W takich samych warunkach chromatograficznych paklitaksel wykazuje czas retencji 17,1 minuty. Jak wykazała analiza chromatograficzna końcowa czystość radiochemiczna preparatu wyniosła 90%.
Całościowa scyntygrafia:
Samicom myszy C3Hf/Kam wszczepiono komórki raka piersi (Mca-4) w mięśnie prawego uda (5 x 105 komórek). Wówczas, gdy guzy wzrosły osiągając średnicę 12 mm, myszy podzielono na dwie grupy. W grupie I myszy znieczulono ogólnie poprzez iniekcję dootrzew189 698 nową pentobarbitolu sodowego, a następnie podano im DTPA-paklitaksel (100-200 mCi) do żyły ogonowej. Ponad myszami umieszczono y-kamerę wyposażoną w kolimator (3 myszy w grupie). Zebrano serię 5 minutowych rejestrów w 5, 30, 60, 120, 240 minut i w 24 godziny po iniekcji. W grupie II przeprowadzono takie same procedury za wyjątkiem tego, że myszom podano w celu kontroli niIn-DTPA. Figura 5 pokazuje gamma-scyntygrafy zwierząt po iniekcji niIn-DTPA i inln-DTPA-paklitakselu. H1In-DTPA charakteryzował się szybkim znikaniem z osocza, szybkim i wysokim wydalaniem z moczem z minimalną retencją w nerkach i pomijalnie małą retencją w nowotworze, wątrobie, jelicie oraz innych organach i częściach ciała. Dla porównania, 11 TIn-DTPA-paklitaksel wykazuje profil farmakologiczny podobny do paklitakselu (Eiseman et al., 1994). Radioaktywność w mózgu była pomijalna. Wątroba i nerki posiadają największy stosunek tkanka:osocze. Wydzielanie poprzez drogi żółciowe wątroby znakowanego radioizotopem DTPA-paklitakselu lub jego metabolitów było jedną z głównych dróg usuwania leku z krwi. Inaczej niż paklitaksel znaczne ilości 111 Ir^^lDT^yA^f^^akl^^akselu były wydalane przez nerki, które odgrywały jedynie drugorzędną rolę w oczyszczaniu organizmu z paklitakselu. Guz wykazywał znaczący wychwyt inIn-DTPA-paklitakselu. Wyniki te ukazują fakt, że 111 In-DTPA-paklitaksel jest zdolny do wykrywania niektórych guzów i umożliwia określenie ilościowe wychwytu 111 In-DTPA-paklitakselu przez nowotwory, co w efekcie może pomagać w selekcji pacjentów do leczenia paklitakselem.
Przykład 2
Polikwas glutaminowy-paklitaksel
Niniejszy przykład demonstruje koniugację paklitakselu z rozpuszczalnym w wodzie polimerem, poli(kwasem 1-glutaminowym) (PG). Potencjał rozpuszczalnych w wodzie polimerów wykorzystywanych jako nośniki leków już ustalono (Kopecek, 1990; Maeda and Matsmura, 1989). Dodatkowo, oprócz ich zdolności do rozpuszczania nierozpuszczalnych w inny sposób leków, koniugaty leków z polimerami działają jako powoli uwalniające magazyny uwalniające leki w sposób kontrolowany.
Synteza PG-paklitakselu
PG wybrano jako nośnik dla paklitakselu, ponieważ może on być łatwo rozłożony przez enzymy lizosomowe, jest trwały w osoczu i zawiera grupę funkcyjną odpowiednią do przyłączenia leku. Liczne leki przeciwnowotworowe, obejmujące adriamycynę (Van Heeswijk et al., 1985; Hoes et al., 1985), cyklofosfamid (Hirano et al., 1979), i Ara-C (Kato et al., 1984) koniugowano z PG.
Sól sodową PG (C. cz. 34 K, Sigma, 0,34 g) rozpuszczono w wodzie. pH wodnego roztworu doprowadzono do 2 wykorzystując 0,2 M HCl. Zebrano osad, zdializowano wodą destylowaną, i liofilizowano uzyskując 0,29 g PG.
Do roztworu PG (75 mg, powtarzalny mer M. Jed. 170, 0,44 mmola) w suchym DMF (1,5 ml) dodano 20 mg paklitakselu (0,023 mmola, stosunek molowy PG/paklitakselu = 19), 15 mg dicykloheksylokarboimidu (DCC) (0,073 mmola) i śladową ilość dimetyloaminopirydyny (DMAP). Reakcja przebiegała cztery godziny w temperaturze pokojowej. Chromatografia cienkowarstwowa (TLC, krzemionka) wykazała całkowite przekształcenie paklitakselu (Rf=0,55) w koniugat z polimerem (Rf=0, faza ruchoma Clftyl/MeOH = 10:1). Mieszaninę reakcyjną przelano do chloroformu. Wytworzony osad zebrano i osuszono pod próżnią uzyskując 65 mg koniugatu polimer-lek. Istnieje możliwość zsyntetyzowania koniugatów polimeru o rozmaitej zawartości paklitakselu poprzez zmianę stosunku wagowego paklitakselu do PG
Sól sodową koniugatu PG-paklitaksel otrzymano poprzez rozpuszczenie produktu w 0,5 M NaHCO3. Wodny roztwór PG-paklitakselu zdializowano wodą destylowaną (MWCO 1,000) w celu usunięcia środków zanieczyszczających o niskim ciężarze cząsteczkowym i nadmiaru soli NaHCO3. Po liofilizacji dializatu uzyskano 88,6 mg białego proszku. Paklitaksel, zawarty w tym polimerycznym koniugacie, oznaczono przy wykorzystaniu techniki UV (opisanej niżej) jako 21% (wag./wag.). Wydajność (przekształcenie w polimer związany z paklitakselem, UV): 93%. PG-paklitaksel o wyższej zawartości paklitakselu (większej niż 35%) można zsyntetyzować tym samym sposobem poprzez proste zwiększenie stosunku paklitakselu do PG.
'H-NMR (spektrometr GE model GN 500, 500 MHz, w D2O): δ = 7,75 do 7,36 ppm (składowe aromatyczne paklitakselu); δ = 6,38 ppm (C10-H), 5,97 ppm (C13-H), 5,63 i 4,78 ppm (C2'-H), 5,55-5,36 ppm (C3'-H i C2-H, m), 5,10 ppm (C5-H) , 4,39 ppm (C7-H), 4,10 ppm
189 698 (C'20-H), 1,97 ppm (OCOCH3), i 1,18-1,20 ppm (C-CH3) przypisano alifatycznym składowym paklitakselu. Pozostałe składowe rezonansowe paklitakselu są przesłonięte przez składowe rezonansowe PG. Składowe rezonansowe PG przy 4,27 ppm (H-α), 2,21 ppm (H-y) i 2,04 ppm (Η-β) są zgodne z widmem czystego PG. Sprzężenia polimeru skoniugowanego z paklitakselem są zbyt słabo rozszczepione aby mogły być zarejestrowane przy dostępnej rozdzielczości. Rozpuszczalność w wodzie wynosi > 20 mg paklitakselu/ml.
Charakterystyka PG-paklitakselu
Widmo w ultrafiolecie (UV) otrzymano przy wykorzystaniu spektrofotometru Beckmana DU-640 (Fullerton, CA). Ilość paklitakselu skoniugowanego z PG oszacowano z widma UV w oparciu o krzywe standardowe wykreślone dla znanych stężeń paklitakselu w metanolu (X = 228 nm), przyjmując, że koniugat polimeru w wodzie oraz, wolny lek w metanolu miały takie same molowe współczynniki ekstynkcji i że oba spełniały prawo Lamberta-Beera. Jak pokazano na widmie UY PG-paklitaksel wykazuje absorpcję charakterystyczną dla paklitakselu przy przesunięciu długości fali X z 228 do 230 nm. Stężenie paklitakselu w PG-paklitakselu oszacowano w oparciu o krzywe standardowe wykreślone dla znanych stężeń paklitakselu w metanolu dla pasma absorpcji przy 228 nm przyjmując, że skoniugowany polimer w wodzie przy 230 nm oraz wolny lek w metanolu przy 228 nm posiadają takie same molowe ekstynkcje i że oba spełniają prawo Lamberta-Beera.
Badanie PG-paklitakselu przy wykorzystaniu chromatografii żelowo-permeacyjnej
Względny ciężar cząsteczkowy PG-paklitakselu określono przy zastosowaniu chromatografi żelowo-permeacyjnej (GPC). Układ do GPC składał się z dwóch pomp LDC model III połączonych z urządzeniem głównym do pomiaru gradientu LDC, PL kolumny żelowej GPC, i tablicowego detektora fotodiodowego Waters 990, Eluat (DMF) przepuszczano z prędkością 1,0 ml/min, di^^onując detekcji UV przy 270 nm. Jak analiza GPC przyłączenie paklitakselu do PG prowadzi do wzrostu ciężaru cząsteczkowego PG-paklitakselu, na co wskazuje przesunięcie czasu retencji z 6,4 minuty dla PG do 5,0 minut dla koniugatu PG-paklitaksel. Wyliczony ciężar cząsteczkowy dla PG-paklitakselu zawierającego 15-25% paklitakselu (wag./wag.) zawiera się w przedziale 45-55 kDa. Surowy produkt zawierał niskocząsteczkowe zanieczyszczenia (czas retencji od 8,0 do 10,0 minut, i 11,3 minuty), które mogą być skutecznie usunięte poprzez przeprowadzenie PG-paklitakselu w jego sól sodową i następującą po tym dializę.
Rozkład hydrolityczny koniugatu PG-paklitaksel.
PG-paklitaksel rozpuszczono w roztworach buforowanych fosforanem (PBS, 0,01 M) o pH 6,0, pH 7,4 i pH 9,6 o stężeniu równoważnikowym paklitakselu wynoszącym 0,4 mM. Roztwory inkubowano w temperaturze 37°C łagodnie wstrząsając. W wybranych przedziałach czasowych usuwano próbki roztworu (100 pl), mieszano z równą objętością metanolu i badano przy wykorzystaniu wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Układ do HPLC składał się z krzemionkowej kolumny z odwróconymi fazami (Nova-Pac, Waters, CA), fazy ruchomej metanol-woda (2:1, obj./obj.) przepuszczanej z prędkością przepływu 1,0 ml/min., detektora fotodiowego. Stężenie paklitakselu związanego z PG, wolnego paklitakselu i innych produktów rozkładu w każdej próbce obliczono poprzez porównanie pól pików z otrzymanymi oddzielnie krzywymi standardowymi przygotowanymi dla paklitakselu, przyjmując, iż molowy współczynnik ekstynkcji każdego piku przy 228 nm jest taki sam jak dla paklitakselu. Okres półtrwania koniugatu oszacowano na 132, 40 i 4 dni odpowiednio w pH 6,0, pH 7,4 1 9,6, wyznaczono przy wykorzystaniu liniowej metody najmniejszych kwadratów Analiza HPLC wykazała, że inkubacja PG-paklitakselu w roztworach PBS prowadzi do otrzymania paklitakselu i kilku innych substancji obejmujących jedną bardziej hydrofobową niż sam paklitaksel (metabolit-1). W rzeczywistości, ilość metabolitu-1, którym jest najprawdopodobniej 7-epipaklitaksel, powstała w PBS o pH 7,4 po 100 godzinach inkubacji przewyższa odpowiadającą paklitakselowi, (fig. 6).
Badania in vitro
Próbki otrzymane z roztworu PBS o pH 7,4 poddano analizie stosując test polimeryzacji tubuliny. Reakcję łączenia tubuliny prowadzono w temperaturze 32°C w buforze PEM (pH 6,9) o stężeniu tubuliny (mózg wołowy, Cytoskeleton Inc., Boulder, CO) wynoszącym 1 mg/ml (10 pM) w obecności próbek doświadczalnych (ekw. 1,(0 pM Paklitakselu) i 1,0 mM GTP.
189 698
Polimeryzację tubuliny prowadzono mierząc absorbancje roztworu przy 340 nm podczas jej trwania. Po upływie 15 minut, dodano chlorku wapnia (125 mM) w celu zmierzenia indukowanej CaCl2 depolimeryzacji mikrotubuli. Podczas, gdy świeżo rozpuszczony w PBS PG-paklitaksel był nieaktywny w procesie tworzenia mikrotubuli, próbki PG-paklitakselu inkubowanego przez trzy dni uczestniczyły w polimeryzacji tubulin. Utworzone mikrotubule były odporne na proces indukowanej CaCF depolimeryzacji.
Badaniu poddano także wpływ PG-paklitakselu na wzrost komórek poprzez oznaczanie soli tetrazolowej (MTT) (Mosmann, 1983). Na płytce do mikromiareczkowań o 96 studzienkach posiano komórki MCF-7 lub komórki 13762F w stężeniu 2 x 104 komórek/ml i 24 godziny później potraktowano je różnymi stężeniami PG-paklitakselu, paklitakselu i PG, po czym inkubowano przez kolejne 72 godziny. Wówczas, do każdej studzienki dodano roztwór MTT (20 ul, 5 mg/ml) i inkubowano przez 4 godziny. Supernatant odessano, a formazan MTT wytworzony przez zdolne do przemian metabolicznych komórki zmierzono na mikropłytce z czytnikiem fluorescencyjnym przy długości fali 590 nm. Po okresie trzech dni, PG-paklitaksel hamował namnażanie się komórek guza w stopniu podobnym jak wolny paklitaksel. Dla linii komórkowej ludzkiego raka sutka MCF-7, otrzymane wartości IC50 wynosiły 0,59 pM dla paklitakselu i 0,82 pM dla PG-paklitakselu (mierzone na odpowiednią liczbę jednostek paklitakselu). W odniesieniu do lini komórkowej 13762F skuteczność PG-paklitakselu (IC50 = 1,86 pM) była porównywalna ze skutecznością paklitakselu (IC50 = 6,79 pM). Dla obu linii komórkowych, IC50 samego PG było większe niż 100 pM.
Działanie przeciwnowotworowe in vivo
Wszystkie badania na zwierzętach prowadzono wykorzystując urządzenia M.D. Anderson Cancer Center zgodnie z wytycznymi instytutu. Myszy C3H/Kam hodowano i trzymano w wolnych od czynników chorobotwórczych pomieszczeniach departamentu Experimental Radiation Oncology. Pojedyncze guzy wytworzono w mięśniu prawego uda samic myszy C3H/Kam (25-30 g) poprzez iniekcję 5 x 105 mySich komórek raka jajnika (OCa-I), raka piersi (MCa-4), raka wątroby (HCa-I) lub mięsaka włóknistego (Fsa-II). W badaniach równoległych, samice szczurów Fischer 344 (125-150 g) zaszczepiono 1,0 x 105 zdolnymi do życia komórkami raka 13762F w 0,1 M PBS. Leczenie rozpoczęto wówczas, gdy guzy u myszy osiągnęły objętość 500 mm3 (10 mm w średnicy), lub wówczas, gdy guzy u szczurów osiągnęły objętość 2400 mm3 (co odpowiada średnicy 17 mm). Podano pojedynczą dawkę PG-paklitakselu w roztworze soli lub paklitakselu na nośniku Cremophor EL w dawkach zawartych pomiędzy 40 a 160 mg ekw. paklitakselu/kg wagi ciała. W eksperymentach kontrolnych wykorzystano roztwór soli, nośnik Cremophor (50/50 Cremophor/etanol rozcieńczony roztworem soli (1:4)), roztwór soli PG (M.Cz. 38K) i mieszaninę Paklitaksel/PG Wzrost guza oznaczano codziennie (fig. 7A, 7B, 7C, 7D i 7E) poprzez pomiar trzech ortogonalnych średnic guza. Objętość guza wyliczano zgodnie ze wzorem (A x B x C)/2. Absolutne opóźnienie wzrostu (absolute growth delay, AGD) u myszy zdefiniowano jako różnicę czasu mierzonego w dniach, niezbędnego do przyrostu objętości leczonego guza z 500 do 2000 mm3 przy różnych lekach i czasu mierzonego w dniach, niezbędnego do przyrostu objętości guza potraktowanego kontrolnie roztworem soli z 500 do 2000 mm3. Tabela 1 podsumowuje ostrą toksyczność PG-paklitakselu u szczurów w porównaniu z mieszaniną paklitaksel/Cremophor. Tabela 2 podsumowuje dane dotyczące działania paklitakselu wobec guzów MCa-4, Fsa-II i HCa-I u myszy. Dane zebrano także na fig. 7A - fig. 7E.
189 698
Tabela 1
Ostra toksyczność PG-paklitakselu u szczurów Fischer*
Grupa Dawka (mg/kg) # Zgonów wywołanych toksycznością Utrata masy ciała w % Czas największego zagrożenia (dni) Czas całkowitego powrotu do zdrowia (dni)
PG-paklitaksel“ 60 1/4 15,7 7 14
PG-paklitaksela 40 0/4 11,1 6 11
Paklitakselb 60 1/4 16,7 6 15
Paklitakselb 40 0/3 17,9 6 16
Roztwór soli 1,0 ml 0/2 5,2 1 7
PGC 0,3 g/kg 0/2 4,3 2 8
Nośnik Cremophord 2,0 ml 0/2 6,9 1 9
*Leki podawano dożylnie szczurom Fischer dotkniętym guzem 13762F (samicom, 130g) w postaci pojedynczej iniekcji.
a. Roztwór PG-paklitakselu przygotowano poprzez rozpuszczenie koniugatu w roztworze soli (ekw. 8 mg paklitakselu/ml). Objętość iniekcyjna odpowiadająca dawce 60 mg/kg wynosiła 0,975 ml na jednego szczura.
b. Roztwór paklitakselu w Cremophorze przygotowano poprzez rozpuszczenie paklitakselu w mieszaninie 1:1 alkoholu etylowego i Cremophoru (30 mg/ml). Następnie, przed wykorzystaniem do iniekcji ten podstawowy roztwór rozcieńczono roztworem soli (1:4). Końcowe stężenie paklitakselu w roztworze wynosiło 6 mg/ml. Objętość iniekcyjna odpowiadająca dawce 60 mg/kg wynosiła 1,3 ml na jednego szczura.
c. Roztwór PG przygotowano poprzez rozpuszczenie polimeru w roztworzez soli (22 mg/ml). Dawka iniekcyjna wynosiła 0,3 g/kg (1,8 ml na szczura), co odpowiada dawce paklitakselu 60 mg/kg.
d. Nośnik Cremophorowy przygotowano poprzez rozcieńczenie mieszaniny alkoholu etylowego i Cremophoru (1:1) roztworem soli (1:4).
Tabela 2
Działanie przeciwnowotworowe in vivo PG-paklitakselu wobec rozmaitych typów guzów mysich
Guz Leka Czas wzrostu00 500-2000 mm3 AGD° t-testd
Roztwór soli 4,8±0,8 (5) -
PG (0,6 g/kg) 9,3±1,1 (4) 4,5 0,0114
Nośnik Cremophor 6,1±0,7 (5) 1,3 0,265
. A PG-pakl (40 mg/kg) 8,6±1,2 (4) 3,8 0,026
ΐνίνύ-'τ PG-pakl (60 mg/kg) 14,2±1,5 (5) 9,4 0,0001
PG-pakl (120 mg/kg) 44,4±2,9 (5) 39,6 <0,0001
Paklitaksel (40 mg/kg) 9,0±0,6 (4) 4,2 0,0044
Paklitaksel (60 mg/kg) 9,3±0,3 (5) 4,5 0,0006
Roztwór soli 1,9±0,1 (5) -
PG (0,8 g/kg) 2,8±0,2 (6) 0,9 0,0043
Nośnik Cremophor 2,2±0,2 (6) 0,3 0,122
Fsa-II PG-pakl (80 mg/kg) 3,8±0,4 (6) 1,9 0,0016
PG-pakl (160 mg/kg) 5,1±0,3 (13) 3,2 <0,0001
Paklitaksel (80 mg/kg) 4,2±0,3 (6) 2,3 0,0002
PG + paklitaksel 3,0±0,2 (6) 1,1 0,0008
Roztwór soli 7,3±0,3 (5) - -
PG (0,8 g/kg) 7,7±0,4 (4) 0,4 0,417
Nośnik Cremophor 6,8±0,8 (5) -0,5 0,539
PG-pakl (40 mg/kg) 8,2±0,7 (5) 0,9 0,218
nta'1 PG-pakl (80 mg/kg) 8,6±0,2 (5) 1,3 0,0053
PG-pakl (160 mg/kg) 11,0±0,8 (4) 3,7 0,0023
Paklitaksel (80 mg/kg) 6,4±0,5 (5) -0,9 0,138
PG + paklitaksel 6,7±0,4 (5) -0,6 0,294
a. Myszy dotknięte guzami w ich prawej kończynie o rozmiarze 500 mm3 poddano leczeniu rozmaitymi dawkami PG-paklitakselu (ekw. 40 - 120 mg paklitakselu/kg) w roztworze soli lub paklitakselem w nośniku Cremophor zaaplikowanymi w pojedynczej iniekcji dożylnej. Zwierzęta w grupie kontrolnej poddano leczeniu roztworem soli (0,6 ml), nośnikiem Cremophor (0,5 ml), roztworem PG w roztworze soli lub PG plus paklitaksel (80 mg/kg).
189 698
b. Wzrost e/kotw/ru określano na podstawie c/Oeizenych pomiarów trzech /rtog/ealeych średnic mizre/eych przy użyciu cyrkla kalibrowego, a objętość /bliceae/ zg/0eiz ze wz/rzm (A x B xC)/2. W nawiasach podano liczbę mnsen występujących w każdej grupie. Czas w dniach odpowiadający wzrostowi z 500 do 2000 mm3 przedstawiono jako wartość ± odchylenie standardowe.
c. Δbs/lutez opóźnienie wzrostu (absolute growth Oelay, AGD) e0zfieiowae/ jako różnicę czasu mierzonego w dniach niezbędnego do przyrostu lzceoezg/ guza z 500 do 2000 mm3 przy stosowaniu różnych leków i czasu mizreoezg/ w dniach niezbędnego do przyrostu guza dla grupy potraktowanej k/etroleiz r/etw/rzm soli z 500 do 2000 mm3,
d. Czas przyrostu z 500 do 2000 mm3 Ι^^ι w dniach porównano dla grup lzce/eych i grupy kontrolnej, której podawano roztwór soli stosując Test Studenta. Wartości P są dwuznaczne, i uznano je za znaczące wtedy, gdy są one mniejsze
Przykład 3
Glikol p/lietylenowy-paklitakszl
Synteza glikolu polietylenowego-paklitakselu (PEG-paklitakszlu)
Syntezę tą prowadz/no dwuetapowo. Najpierw przygotowano 2'-sukcynylo-paklitaksel zgodnie z przytoczoną procedurą (Deutsch et al., 1989). Paklitaksel (200 mg, 0,23 mmola) i bezwodnik kwasu bursztynowego (288 mg, 2,22 mmola) pozostawi/eo do przereag/wania na 3 godziny w temperaturze pokoj/wzj w bezwodnej pirydynie (6 ml). Następnie, pirydynę odparowano, pozostałość zalano wodą, mieszano przez 20 minut, po czym przesączono. Osad rozpuszczono w acetonie, a następnie powoli dodano wodę, i zebrano drobne kryształy uzyskując 180 mg 2'-sukcynylo-paklitakszlu. PEG-paklitaksel zsyntetyzowano przez reakcję sprzęgania z udziałem N-etoksnkarb/eyl/-2-etoksn-1,2-dihndrochieolinn (EEDQ). Do roztworu 2'-sukcnenlo-paklitakszlu (160 mg, 0,18 mmola) i metoksnpolioksyztnlenoaminy (PEG-NH2, M.Cz. 5000, 900 mg, 0,18 mmola) w chlorku metylenu dodano EEDQ (180 mg, 0,72 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Surowy produkt poddano chromatograf! na żelu kszem(onkojvym w octanie οΙυΖοπκ a następnże w układzie chloroform-metanol (10:1). Otrzymano 350 mg produktu.
'H NMR (CDCI3) δ 2,76 (m, kwas bursztynowy, COCH2CH2CO2), δ 3,63 (PEG, OCH2CH2O),ó 4,42 (C7-H) i 8 5,51 (C2'-H). Maksimum abs/rbcyjee w widmie UV wystąpiło przy 228 nm co jest charakterystyczne także dla paklitakselu. Przyłączenie do PEG znacznie poprawiło roepuszczaln/ść pakliSakszlu w wodzie (> 20 mg ekwiwalentu paklitakselu/ml woOi).
Odporność PEG-paklitakselu na hydrolizę.
PEG-paklitaksel rozpuszczono w buforze fosforanowym (0,01 M) o różnych pH otrzymując stężenie 0,4 mM, i roztwory pozostawioeo w celu inkubacji w temperaturze 37°C łagodnie wstrząsając. W wybranych odstępach czasowych, próbki (200 pl) usuwano i liofilizowano. Otrzymane w ten sposób suche proszki ponownie rozpuszczono w chlorku metylenu w celu przeprowadżenia chromatografii żelow/-permeacyjnzj (analizy GPC). Układ do GPC składał się z kolumny żelowej o mieszanym podłożu Perkie-Elmer PL, izokratycznej pompy LC Pzrkin-Elmer, złącza serii PE Nelson 900, Spzktaln/-fizncznego detektora UV/Vis oraz stacji teledacyjnej. Eluat (chlorek metylenu) przepuszczano z prędkością przepływu 1,0 ml/min, a detekcji UV dokonywano przy 228 nm. Czasy retencji PEG-paklitakselu i paklitakselu wynosiły odpowiednio 6,1 oraz 8,2 minuty. Wyliczono powierzchnie pików i oblicz/no procent paklitakselu pozostałego w postaci PEG-paklitakselu i procent uwolnionego paklitakselu. Okres półtrwania PEG-paklitakselu określony w oparciu o metodę najmniejszych kwadratów przy pH 7,4 wyniósł 54 minuty. Okres półtrwania przy pH 9,0 wyniósł
7,6 minuty Profile uwalniania pakliSakszlu z PEG-paklitakselu przy pH 7,4 pokazano na fig. 8.
Badanie cytotoksyczności in vitro PEG-paklitakselu przy wykorzystaniu mysich komórek czerniaka B 16
P/d/beie, jak w przypadku procedury opisanej w badaniach nad cnSotoksncee/ścią □TPA-pa^ak^lu, komórki czerniaka posiano na płytce o 24 studzienkach w stężeniu 2,5 x 104 komórek/ml i p/zosSawi/no na 24 g/dziey w temperaturze 37°C by wzrastały na 50:50 pożywce niezbędnego minimum Dulbecco'a (DME) i podłożu F12 zawierającym 10% surowicę cielęcą w atmosferze o 97% wilgotności i 5,5% CO2. Podłoże zastąpiono wówczas świeżym podłożem zawierającym pakliSakszl lub jego p/ch/dee w stężeniach zawierających się w przedziale od 5xl0’9 do 75xl0'9 M. Po 40 godzinach komórki rozdzlel/no poprzez poddanie działaniu trypsyny i przzlice/no na liczniku C/uhzr. Końcowe stężenie DMSO (użytego
189 698 do rozpuszczenia paklitakselu) i 0,05 M roztworu wodorowęglanu sodowego (użytego do rozpuszczenia PEG-paklitakselu) w pożywce komórkowej było mniejsze niż 0,01%. Taka ilość rozpuszczalnika nie miała wpływu na wzrost komórek, co potwierdzono poprzez badania kontrolne. Co więcej, użycie PEG w takim stężeniu aby zapewnić odpowiednie stężenie paklitakselu od 5x10'9 M do 75x10'9 M także nie wpływało na proliferację komórek.
Działanie przeciwnowotworowe PEG-paklitakselu wobec guza MCa-4 u myszy.
W celu określenia skuteczności przeciwnowotworowej PEG-paklitakselu wobec litych guzów sutków, samicom myszy C3Hf/Kam wszczepiono komórki Mca-4 w mięśnie prawego uda (5 x 105 komórek). Jak opisano w przykładzie 1 dotyczącym DTPA-paklitakselu, wówczas, gdy guzy wzrosły do 8 mm (w przybliżeniu 2 tygodnie), paklitaksel lub PEG-paklitaksel podano w pojedynczej dawce stanowiącej ekwiwalent 10, 20 i 40 mg paklitakselu/kg masy ciała. Najpierw paklitaksel z równą objętością Cremophoru rozpuszczono w absolutnym etanolu. Następnie, 15 minut przed iniekcją, ten podstawowy roztwór rozcieńczono (1:4 objętościami) sterylnym roztworem fizjologicznym. PEG-paklitaksel rozpuszczono w roztworze soli (ekw. 6 mg paklitakselu/ml) i przesączono przez sterylny filtr (Millipore, 4,5 pm). Roztwór soli, nośnik paklitakselu, mieszaninę alkohol absolutny:Cremophor (1:1) rozcieńczoną roztworem soli (1:4) oraz roztwór PEG w roztworze soli (600 mg/kg masy ciała) wykorzystano w badaniach kontrolnych. Wzrost guza określano codziennie poprzez pomiar trzech ortonormalnych średnic guza. Gdy średnica guza osiągnęła 12 mm, obliczono opóźnienie wzrostu guza.
Krzywe wzrostu guza pokazano na fig. 9. Przy zastosowaniu dawki 40 mg/kg, zarówno PEG-paklitaksel jak i paklitaksel skutecznie hamowały wzrost guza. Paklitaksel był skuteczniejszy niż PEG-paklitaksel, jednak różnice nie były istotne statystycznie. Guzy traktowane paklitakselem wymagają 9,4 dni aby osiągnąć średnicę 12 mm, podczas gdy guzy traktowane PEG-paklitakselem wymagają 8,5 dni. Statystycznie, wartości te są znaczące (p > 0,05) w porównaniu z odpowiadającymi im wynikami kontrolnymi, które wynoszą 6,7 dni dla nośnika paklitakselu i 6,5 dla roztworu PEG w roztworze soli (fig. 4).
Podczas, gdy kompozycję i zastosowanie według niniejszego wynalazku opisano zgodnie z korzystnymi postaciami wykonania wynalazku, oczywiste jest dla wszystkich specjalistów w tej dziedzinie, że mogą być stosowane wszelkie modyfikacje kompozycji, sposobów i etapów bądź kolejności etapów opisanych tutaj, bez odchodzenia od celu i zamysłu niniejszego zgłoszenia. Dokładniej, jest oczywiste, że pewne czynniki, które są zarówno chemicznie jak i fizjologicznie spokrewnione mogą być stosowane zamiennie z czynnikami opisanymi w niniejszym opisie wówczas, gdy będą osiągane takie same bądź podobne rezultaty. Wszelkie takie zastąpienia i modyfikacje znane specjalistom w tej dziedzinie uważa się za zgodne z postacią, przedmiotem i celem niniejszego wynalazku jak to zdefiniowano w zastrzeżeniach.
189 698
Odniesienia
Następujące odniesienia literaturowe w pewnym stopniu dostarczają przykładowych proceduralnych lub innych szczegółów uzupełniających te, które zostały przytoczone w tekście.
Bartoni and Boitard, “In vitro and in vivo antitumoral activity of free, and encapsulated taxol,” J. Microencapsulation, 7:191-197, 1990,
Cortes, J.E. and Pazdur, R., “Dozeaaxel”, Journal of Clinical Oncology, 13:2643-2655,
1995.
Deutsch et al., “Synthesis of congeneres and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potem antitumor activity,” J. Med. Chem., 32:788-792, 1989.
Eiseman et al., “Plasma pharmazokicetics and tissue distribution of paclitaxel in CD2F1 mice,” Cancer Chemoter Pharmacol., 34:465-471, 1994.
Fidler, et al., “The biology of cancer mvasion and metastasis,” Adv. Cancer Res., 28:149-250, 1987. Goldspiel, “Taxol pharmaceutizal issues: preparation, administration, stability, and compatibility with other medications,” Ann. Pharmacotherapy, 28:323-26,1994. Greenwald et al., “Highly water soluble Taxol derivatives, 7-poliethylece glycol esters as potemial products,” J Org,. Chem., 60:331-336, 1995.
Greenwald et al., “Highly water soluble taxol derivative: 2'-polyethylece glycol esters as potemial products,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4:2465-2470, 1994.
Hirano et al., “Polymeric derivatives of actwated cycłophosphamide as drug delivery systems in amitumor therapy,” Makromol. Chem., 180:1125-1130, l979.
Hoes et al., “Optimizaaioc of macromolecular prodrugs of antitumor amibiotic adriamycm,” J. ControlledRelease, 2:205-213, 1985.
Hofle et al., DE38942,
Horwitz et al., “Taxol, mechamsms of action and resistance,” J. Natl. Cancer Inst. MonographsHo. 15, pp. 55-61, 1993.
Kato et al., “Antitumor activity 1-b-arabinofuranosylcytosine conjugated with polyglutamic acid and its derivative”, Cancer Res., 44:25, 1984
Kopecek, “The potential of water-soluble polymeric carriers in targeted and specific drug delivery”, J. Controlled Release, 11:279-290, 1990,
Kopecek and Kopeckova, “Targetable water-soluble polymeric acticanzer drugs: azhievemects and unsolved problems,” Proceed. Intern Symp. Control. Rei. Bioact. Mater., 20:190-191, 1993.
Maeda and Matsumura, “Tumoritropie and lymphotropic prmciples of macromolecular drugs”, Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:193-210,1989.
Magri and Kingston, “Modified taxols. 2, Oxidatioc products of taxol,” J. Org. Chem., 51:797-802, 1986.
Mathew et al., “Synthesis and evaluation of some water-soluble prodrugs and derivatives of taxol with antitumor activi1y,” J. Med. Chem, 35:145-151, 1992,
Mosmann, T., “Rapid colormetric assay for cellular growth and survival: applizatioc to proliferatioc and cytotoxic assay,” J. Immunol. Methods, 65:55-63, 1983.
Oliver, S.J. et al., Suppresioc of zollagec-icduced arthritis using an angiogenesis inhibitor, AGM-1470, and a microtubule stabilizer, Taxol, Cellular Immunology, 157:291299, 1994.
Phillips-Hughes and Kandarpa, “Restenosis: aathophysiology and prevemive strategies,” JVIR, 7:321-333, 1996.
Reynolds, T., “Polymers help guide cancer drugs to tumor targets- and keep them there,” J. Natl. Cancer Institute, 87:1582-1584, 1995.
Scudiero et al., ‘^aluation of Soluble Tetrazolium/Formazan Assay for Celi Growth and Drug Secsitivity in Culture Using Human and Other Tumor Celi Lines,” Cancer Research, 48:4827-4833, 1988.
Serruys et al., “A comparison of ballooc-expacdable-sent implactatioc with balloon angioplasty in padems with coronary artery disease,” N. Engl. J. Med. , 331:489-495, 1994.
Sharma and Staubinger, “Novel taxol formulations : Preparaton and Characterizatioc of taxol-comamrng liposomes, “Pharm. Res., 11:889-896, 1994.
US patent 5,583,153
189 698
Van Heeswijk et al., “The synthesis and characterization of polypeptide-adriamycin conjugate and its complexes with adriamycin. Part 1”, J. Controlled Release, 1:301-315, 1985
Weiss et al., “Hypersensitivity reactions from Taxol,” J. Clin. Oncol, 8:1263-1268,
1990,
WO 96/25176
Zhao, Z. And Kingston, D.G.I., “Modified taxols. 6. Preparation of water-soluble taxol phosphates,” J. Nat. Prod, 54:1607-1611, 1991,

Claims (48)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy jako substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że lek przeciwnowotworowy jest skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem wybranym z grupy obejmującej poli(kwas d-glutaminowy), poli(kwas 1-glutaminowy), poli(kwas dl-glutaminowy), poli(kwas d-asparaginowy), poli(kwas 1-asparaginowy), poli(kwas dl-asparaginowy), kwas poliakrylowy, poli(2-hydroksyetylo-1-glutaminę), karboksymetylodekstran, kwas hialuronowy, albuminę surowicy ludzkiej, kwas alginowy i ich kombinację lub chelatorem metalu, przy czym lekiem przeciwnowotworowym jest paklitaksel, docetaksel, etopsyd, tenipozyd, kamptotecyna lub epotilon.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że lekiem przeciwnowotworowym jest paklitaksel, docetaksel lub kamptotecyna.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że lekiem przeciwnowotworowym jest paklitaksel lub docetaksel.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że lekiem przeciwnowotworowym jest paklitaksel.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że lekiem przeciwnowotworowym jest docetaksel.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że chelatorem jest kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA).
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że dodatkowo zawiera terapeutyczną ilość chelatowanego radionuklidu.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że koniugat zawiera do 35% leku przeciwnowotworowego.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że koniugat zawiera 15-25% leku przeciwnowotworowego.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ciężar cząsteczkowy koniugatu jest w zakresie 45000 - 55000.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie polimer obejmuje ponadto kopolimer poliaminokwasów określonych w zastrz. 1 z polikaprolaktonem, polikwasem glikolowym, polikwasem mlekowym, polikwasem akrylowym, poli(2-hydroksyetylo-1-glutaminą), karboksymetylodekstranem, kwasem hialuronowym, albuminą surowicy ludzkiej, polikwasem alginowym lub ich kombinacją.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że polimer ma ciężar cząsteczkowy od około 5000 do około 100000.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że polimer ma ciężar cząsteczkowy od około 20000 około 80000.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że polimer ma ciężar cząsteczkowy od około 30000 do około 60000.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie polimer jest skoniugowany z grupą 2' i/lub 7-hydroksylowąpaklitakselu lub docetakselu.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalnym w wodzie polimerem jest poli(kwas 1-asparaginowy) lub poli(kwas 1-glutaminowy).
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że rozpuszczalnym w wodzie polimerem jest poli(kwas 1-glutaminowy).
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że rozpuszczalnym w wodzie polimerem jest poli(kwas 1-asparaginowy).
  19. 19. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest zdyspergowana w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze będącym nośnikiem.
    189 698
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera polikwas glutaminowy sprzężony z grupą 2'- lub 7-hydroksylowąpaklitakselu.
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera polikwas asparaginowy sprzężony z grupą2'- lub 7-hydir^l^:^;^dlo^^^(paklitakselu.
  22. 22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że obejmuje paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem wybranym z grupy obejmującej poli(kwas d-glutaminowy), poli(kwas 1-glutaminowy) lub poli(kwas dl-glutaminowy) lub ich kombinację.
  23. 23. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że lek przeciwnowotworowy jest skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie chelatorem metalu.
  24. 24. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że dodatkowo obejmuje terapeutyczną ilość chelatowanego jonu metalu.
  25. 25. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że chelatowany jon metalu jest wybrany z grupy obejmującej glin, bor, wapń, chrom, kobalt, miedź, dysproz, erb, europ, gadolin, gal, german, holm, ind, iryd, żelazo, magnez, mangan, nikiel, platynę, ren, rubid, ruten, samar, sód, technet, tal, cynę, itr i cynk.
  26. 26. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że chelatowany jon metalu jest radionuklidem.
  27. 27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że radionuklid jest wybrany z grupy obejmującej 67Ga, 68Ga, mIn,99mTc, 90y, 114mIn i 193mPt.
  28. 28. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie chelator jest wybrany z grupy obejmującej kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA), kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), -N,N',N'',N'-tetraoctan 1,4,7,10-tctraazacyklododekanu (DOTA), kwas tetraazacyklotetradekano-N,N',N,N'-tetraoctowy (TETA), difosfonian hydroksyetylidenu (HEDP), kwas dimerkaptobursztynowy (DMSA), kwas dietylenotriaminotetrametylenofosfonowy (DTTP), kwas 1,6-diaminohek.sano-N,N,N',N'-tetraoctowy, kwas etylenobis(oksyetylenonitrylo)tetraoctowy, DPDP i 1-(p-aminobenzylo)-DTPA.
  29. 29. Kompozycja według zastrz. 28, znamienna tym, że chelatorem jest kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA).
  30. 30. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że zawiera niIn-DTPA-paklitaksel.
  31. 31. Zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z rozpuszczalnym w wodzie polimerem określonym w zastrz. 1 lub chelatorem metalu i rozproszonej w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze do wytwarzania leku do leczenia raka.
  32. 32. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że kompozycja zawiera paklitaksel.
  33. 33. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że rak jest rakiem sutka, rakiem jajnika, czerniakiem złośliwym, rakiem płuca, rakiem żołądka, rakiem okrężnicy, rakiem prostaty, rakiem głowy i szyi, mięsakiem Kaposiego lub białaczką.
  34. 34. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że rak jest rakiem sutka.
  35. 35. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że rak jest rakiem jajnika.
  36. 36. Zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z poli(kwasem 1-glutaminowym) lub poli(kwasem 1-asparaginowym) do wytwarzania leku do leczenia i/lub łagodzenia co najmniej jednego z objawów układowej choroby autoimmunizaicyjnej.
  37. 37. Zastosowanie według zastrz. 36, znamienne tym, że kompozycja zawiera paklitaksel.
  38. 38. Zastosowanie według zastrz. 36, znamienne tym, że kompozycja zawiera poli(kwas 1-glutaminowy).
  39. 39. Zastosowanie według zastrz. 36, znamienne tym, że układową chorobą autoimmunizacyjną jest reumatoidalne zapalenie stawów.
  40. 40. Zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z poli(kwasem 1-glutaminowym) lub poli(kwasem 1-asparaginowym) do wytwarzania leku do hamowania restenozy lub zamknięcia tętnicy po urazie naczyniowym.
  41. 41. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że kompozycja zawiera paklitaksel.
  42. 42. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że kompozycja zawiera poli(kwas 1-glutaminowy).
    189 698
  43. 43. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że lek przeznaczony jest do leczenia pacjenta z pomostowaniem wieńcowym, po operacji naczyniowej, po przeszczepie narządu lub plastyce naczyń wieńcowych lub tętnic.
  44. 44. Zastosowanie kompozycji zawierającej paklitaksel lub docetaksel skoniugowany z rozpuszczalnymi w wodzie poliaminokwasami w ilości skutecznie hamującej proliferację komórek mięśni gładkich, do pokrywania urządzeń medycznych przeznaczonych do wszczepiania do organizmu.
  45. 45. Zastosowanie według zastrz. 44, znamienne tym, że poliaminokwasy są wybrane z grupy obejmującej polikwasy glutaminowe i polikwasy asparaginowe.
  46. 46. Zastosowanie według zastrz. 44, znamienne tym, że urządzenie medyczne stanowi proteza naczyniowa, przetoka naczyniowa, cewnik, sztuczny implant, elektroda igłowa, rozrusznik.
  47. 47. Zastosowanie według zastrz. 46, znamienne tym, że urządzenie stanowi proteza naczyniowa pokryta wymienioną kompozycją.
  48. 48. Zastosowanie według zastrz. 46, znamienne tym, że proteza naczyniowa jest przystosowana do stosowania po angioplastyce balonowej, a wymieniona kompozycja skutecznie hamuje restenozę.
PL97328807A 1996-03-12 1997-03-11 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania PL189698B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1318496P 1996-03-12 1996-03-12
PCT/US1997/003687 WO1997033552A1 (en) 1996-03-12 1997-03-11 Water soluble paclitaxel prodrugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328807A1 PL328807A1 (en) 1999-02-15
PL189698B1 true PL189698B1 (pl) 2005-09-30

Family

ID=21758713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97328807A PL189698B1 (pl) 1996-03-12 1997-03-11 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5977163A (pl)
EP (2) EP1683520B1 (pl)
JP (2) JP3737518B2 (pl)
KR (1) KR100561788B1 (pl)
CN (2) CN101028259A (pl)
AT (1) ATE314843T1 (pl)
AU (1) AU735900B2 (pl)
BR (1) BR9710646A (pl)
CA (1) CA2250295C (pl)
CZ (1) CZ297979B6 (pl)
DE (1) DE69735057T2 (pl)
DK (1) DK0932399T3 (pl)
EA (1) EA002400B1 (pl)
ES (2) ES2258790T3 (pl)
HU (1) HU226646B1 (pl)
IL (1) IL126179A (pl)
NO (2) NO324461B1 (pl)
NZ (1) NZ332234A (pl)
PL (1) PL189698B1 (pl)
PT (1) PT932399E (pl)
SI (1) SI0932399T1 (pl)
UA (1) UA68330C2 (pl)
WO (1) WO1997033552A1 (pl)

Families Citing this family (392)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6179817B1 (en) 1995-02-22 2001-01-30 Boston Scientific Corporation Hybrid coating for medical devices
US7611533B2 (en) 1995-06-07 2009-11-03 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
DE69735057T2 (de) * 1996-03-12 2006-08-31 PG-TXL Co., L.P., Houston Wasserlösliche paclitaxel-prodrogen
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
DE69734709D1 (de) * 1996-04-15 2005-12-29 Asahi Chemical Ind Arzneimittelkomplexe enthaltend taxan-verbindungen oder steroiden
JP2000509394A (ja) * 1996-05-01 2000-07-25 アンティバイラルズ インコーポレイテッド 細胞膜を横切って物質を輸送するためのポリペプチド結合体
US6030941A (en) * 1996-05-01 2000-02-29 Avi Biopharma, Inc. Polymer composition for delivering substances in living organisms
CN1219872A (zh) * 1996-05-24 1999-06-16 血管技术药物公司 治疗或预防身体通道疾病的组合物和方法
US8137684B2 (en) * 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US20030157187A1 (en) * 1996-12-02 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases
CA2273083C (en) 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US7112338B2 (en) * 1997-03-12 2006-09-26 The Regents Of The University Of California Cationic liposome delivery of taxanes to angiogenic blood vessels
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
DE19718339A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-12 Schering Ag Polymer beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE69818987T2 (de) 1997-05-21 2004-07-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University, Stanford Zusammensetzung und verfahren zur verzögerung des transports durch biologische membranen
US8853260B2 (en) * 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US6306166B1 (en) * 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
DE19744135C1 (de) * 1997-09-29 1999-03-25 Schering Ag Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
US20040170563A1 (en) * 1997-10-27 2004-09-02 Meade Thomas J. Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
US6485514B1 (en) * 1997-12-12 2002-11-26 Supergen, Inc. Local delivery of therapeutic agents
US6394945B1 (en) * 1997-12-22 2002-05-28 Mds (Canada), Inc. Radioactively coated devices
ATE317697T1 (de) * 1997-12-22 2006-03-15 Schering Corp Benzocycloheptapyridinezusammensetzungen und antineoplastische arzneimittel als kombinationstherapeutika für therapie der zellproliferation
KR100228187B1 (ko) * 1997-12-24 1999-11-01 김성년 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법
EP0998934A4 (en) 1997-12-25 2005-09-14 Toray Industries REMEDIES AGAINST INTRAMEDULLARY DISEASES
US6958148B1 (en) 1998-01-20 2005-10-25 Pericor Science, Inc. Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase
US6919076B1 (en) 1998-01-20 2005-07-19 Pericor Science, Inc. Conjugates of agents and transglutaminase substrate linking molecules
DK1052974T3 (da) * 1998-02-05 2009-08-10 Novartis Ag Farmaceutisk sammensætning indeholdende epothilon
GB9813646D0 (en) * 1998-06-24 1998-08-26 Ciba Geigy Ag Organic compounds
GB9802451D0 (en) * 1998-02-05 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
ATE211931T1 (de) * 1998-06-26 2002-02-15 Quanam Medical Corp Topoisomerase inhibitoren zur restenose- prevention
US5981564A (en) * 1998-07-01 1999-11-09 Universite Laval Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof
US7314637B1 (en) 1999-06-29 2008-01-01 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US6984400B2 (en) 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
US7008645B2 (en) 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
JP4898991B2 (ja) 1998-08-20 2012-03-21 クック メディカル テクノロジーズ エルエルシー 被覆付植込式医療装置
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
DE19845798A1 (de) * 1998-09-29 2000-04-13 Schering Ag Verwendung von Neoangiogenese-Markern für Diagnose und Therapie von Tumoren, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE60004630T2 (de) * 1999-01-12 2004-06-17 Quanam Medical Corp., Santa Clara Arzneimittel und verfahren zur verabreichung von wasserunlöslichen paclitaxelderivaten
US6333347B1 (en) * 1999-01-29 2001-12-25 Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents
KR20010112285A (ko) * 1999-02-23 2001-12-20 추후보충 손상된 신체 통로와 공동의 집결성을 향상시키기 위한조성물 및 방법
US7018654B2 (en) * 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20010041189A1 (en) * 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US20040121954A1 (en) * 1999-04-13 2004-06-24 Xu Wuhan Jingya Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6368658B1 (en) * 1999-04-19 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Coating medical devices using air suspension
US6317615B1 (en) 1999-04-19 2001-11-13 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and system for reducing arterial restenosis in the presence of an intravascular stent
ES2290042T3 (es) * 1999-06-21 2008-02-16 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Metodo de administracion de farmacos con afinidad de union a proteina plasmatica y preparacion para ser usada en el metodo.
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6273901B1 (en) * 1999-08-10 2001-08-14 Scimed Life Systems, Inc. Thrombosis filter having a surface treatment
CA2381425A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US7229961B2 (en) 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
US6730293B1 (en) 1999-08-24 2004-05-04 Cellgate, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin
US6669951B2 (en) 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
DE60027730T2 (de) * 1999-09-09 2007-03-29 The Regents Of The University Of California, Oakland Verabreichung von taxanen an angiogene blutgefässe mittels kationischer liposomen
CN1111166C (zh) * 1999-09-10 2003-06-11 云南汉德生物技术有限公司 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途
US6541508B2 (en) 1999-09-13 2003-04-01 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
NZ529789A (en) * 1999-10-12 2005-04-29 Cell Therapeutics Inc Manufacture of polyglutamate-20(S)-camptothecin conjugates
US7067111B1 (en) 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6692724B1 (en) 1999-10-25 2004-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6638906B1 (en) 1999-12-13 2003-10-28 Nobex Corporation Amphiphilic polymers and polypeptide conjugates comprising same
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US20020077290A1 (en) 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US6362217B2 (en) * 2000-03-17 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Taxane anticancer agents
SI21172A (sl) * 2000-03-17 2003-10-31 Cell Therapeutics, Inc. Konjugati poliglutaminska kislina-kamptotecin in postopki za pripravo
WO2001078626A1 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Sts Biopolymers, Inc. Targeted therapeutic agent release devices and methods of making and using the same
US7300662B2 (en) 2000-05-12 2007-11-27 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
PL212211B1 (pl) 2000-06-02 2012-08-31 Regents Board Of Kompozycja do wytwarzania scyntygraficznego środka obrazującego, kompozycja do obrazowania scyntograficznego, sposób syntezy znakowanego radionuklidem koniugatu etylenodicysteiny z ligandem naprowadzającym do obrazowania, zastosowanie kompozycji zawierającej znakowany radionklidem konigat etylenodiscysteiny z ligandem naprowadzającym do wytwarzania środków farmaceutycznych do obrazowania nowotworu albo miejsca infekcji oraz zestaw do wytwarzania preparatów radiofarmaceutycznych
JP2004501143A (ja) 2000-06-22 2004-01-15 ニトロメド　インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化タキサン、組成物および使用方法
CN1125097C (zh) * 2000-07-05 2003-10-22 天津大学 聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
US7261735B2 (en) 2001-05-07 2007-08-28 Cordis Corporation Local drug delivery devices and methods for maintaining the drug coatings thereon
DE60124285T3 (de) 2000-09-29 2011-03-17 Cordis Corp., Miami Lakes Beschichtete medizinische geräte
US20020111590A1 (en) 2000-09-29 2002-08-15 Davila Luis A. Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon
US6616592B1 (en) * 2000-11-13 2003-09-09 Isotech, L.L.C. Radioactive medical devices for inhibiting a hyperplastic response and method of making radioactive medical devices
US6612976B2 (en) * 2000-11-13 2003-09-02 Isotech, L.L.C. Radioactive medical devices and methods of making radioactive medical devices
JP2006516948A (ja) * 2000-11-14 2006-07-13 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 硫酸アバカビルを含有する新規な薬剤化合物および同化合物の製造ならびに使用方法
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20090306228A1 (en) * 2000-11-14 2009-12-10 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2002041931A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Medtronic, Inc. Stents and methods for preparing stents
AU3104102A (en) * 2000-12-18 2002-07-01 Univ Texas Local regional chemotherapy and radiotherapy using in situ hydrogel
EP1353693B1 (en) 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
WO2002058688A1 (de) * 2001-01-24 2002-08-01 Mestex Ag Verwendung von neurotoxischen substanzen für die herstellung eines mittels zur behandlung von gelenkschmerzen
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
SK8552003A3 (en) 2001-01-25 2004-06-08 Bristol Myers Squibb Co Parenteral formulation containing epothilone analogs
US7771468B2 (en) * 2001-03-16 2010-08-10 Angiotech Biocoatings Corp. Medicated stent having multi-layer polymer coating
DK1372650T3 (da) * 2001-03-19 2009-03-16 Novartis Ag Kombinationer indeholdende et antidiarrémiddel og en epothilon eller et epothilonderivat
US20020169125A1 (en) * 2001-03-21 2002-11-14 Cell Therapeutics, Inc. Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof
DE10115740A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
US20030003048A1 (en) * 2001-04-26 2003-01-02 Chun Li Diagnostic imaging compositions, their methods of synthesis and use
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
CA2445985A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 University Of Utah Research Foundation Hyaluronic acid containing bioconjugates: targeted delivery of anti-cancer drugs to cancer cells
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7708712B2 (en) * 2001-09-04 2010-05-04 Broncus Technologies, Inc. Methods and devices for maintaining patency of surgically created channels in a body organ
DE60238422D1 (de) * 2001-09-24 2011-01-05 Boston Scient Ltd Optimierte dosierung bei paclitaxelhaltigen stents
US7195640B2 (en) 2001-09-25 2007-03-27 Cordis Corporation Coated medical devices for the treatment of vulnerable plaque
US7108701B2 (en) 2001-09-28 2006-09-19 Ethicon, Inc. Drug releasing anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites
CA2464346A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
US7488313B2 (en) * 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
DE10158904A1 (de) * 2001-11-30 2003-06-12 Roche Diagnostics Gmbh Verfahren zur Herstellung von linearen DNA Fragmenten für die in vitro Expression von Proteinen
KR20030049023A (ko) * 2001-12-13 2003-06-25 주식회사 코오롱 방사선 감작제용 파클리탁셀 유도체
EP1465618A2 (en) * 2001-12-20 2004-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
US7261875B2 (en) * 2001-12-21 2007-08-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
EP1468036B1 (en) * 2002-01-14 2008-10-08 The General Hospital Corporation Biodegradable polyketal polymers and methods for their formation and use
KR20030068955A (ko) * 2002-02-19 2003-08-25 주식회사 코오롱 새로운 중간 결합체(ｓｅｌｆ-ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇｌｉｎｋｅｒ) 화합물과 그 제조방법, 이를 이용한파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로포함하는 약제 조성물
JP4878732B2 (ja) * 2002-02-22 2012-02-15 シャイア エルエルシー 規制物質の濫用を防ぐための新規な持続放出製薬化合物
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
CA2477038A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 New River Pharmaceuticals Use of peptide-drug conjugation to reduce inter-subject variability of drug serum levels
US7138105B2 (en) 2002-02-27 2006-11-21 Pharmain Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same
US7635463B2 (en) 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
US20050260259A1 (en) 2004-04-23 2005-11-24 Bolotin Elijah M Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
CN100475269C (zh) * 2002-03-05 2009-04-08 北京键凯科技有限公司 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
DE10209822A1 (de) * 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid
EP1496076B1 (en) * 2002-03-13 2007-07-25 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Hydrophilic polymer derivate with y type branch and preparation method of it medical composite comprising above compound
AU2003236076A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-08 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Hydrophilic polymers-flavonoids conjugates and pharmaceutical compositions comprising them
US7264822B2 (en) * 2002-04-03 2007-09-04 Poly-Med, Inc. Conjugated drug-polymer coated stent
EP1575556A2 (en) * 2002-05-20 2005-09-21 Kosan Biosciences, Inc. Methods to administer epothilone d
WO2004006976A1 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Cook Incorporated Coated medical device
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DE60310916T2 (de) 2002-08-23 2007-11-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dafür, analoga und deren verwendungen
ES2377318T3 (es) 2002-09-06 2012-03-26 Cerulean Pharma Inc. Polímeros a base de ciclodextrina para el suministro de los agentes terapéuticos enlazados covalentemente a ellos
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
AU2003260393B2 (en) * 2002-09-11 2009-10-01 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Method of producing hydroxyalkyl starch derivatives
DE10244847A1 (de) * 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
DE60323756D1 (de) 2002-10-08 2008-11-06 Fresenius Kabi De Gmbh Pharmazeutisch aktive oligosaccharid-conjugate
ITPD20020271A1 (it) * 2002-10-18 2004-04-19 Fidia Farmaceutici Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati.
AU2003284885A1 (en) 2002-10-21 2004-05-13 Kensey Nash Corporation Device and methods for sequential, regional delivery of multiple cytotoxic agents
DK1562941T3 (da) 2002-11-07 2010-04-19 Kosan Biosciences Inc Trans-9,10-dehydroepothilon C og D, analoger deraf og fremstillingsmåder til fremstilling heraf
KR101086690B1 (ko) * 2002-11-07 2011-11-25 셀>포인트, 엘엘씨 에틸렌디시스테인（ｅｃ）－약물 콘쥬게이트, 조성물 및조직 특이적 질환 영상 방법
KR20040040782A (ko) 2002-11-08 2004-05-13 선바이오(주) 신규한 헥사-암 폴리에틸렌글리콜과 유도체 및 그의합성방법
DK1585548T3 (en) * 2002-12-09 2018-09-03 Abraxis Bioscience Llc COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR THE DELIVERY OF PHARMACOLOGICAL AGENTS
WO2004063195A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
JP4711947B2 (ja) 2003-02-03 2011-06-29 ネオファーム、インコーポレイティッド 安定な濾過滅菌性リポソームに被包化されたタキサン及び他の抗腫瘍剤
US7311727B2 (en) * 2003-02-05 2007-12-25 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Encased stent
EP1604687B1 (en) * 2003-03-20 2010-10-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer
US7306580B2 (en) * 2003-04-16 2007-12-11 Cook Incorporated Medical device with therapeutic agents
KR100512483B1 (ko) 2003-05-07 2005-09-05 선바이오(주) 신규한 폴리에틸렌글리콜-말레이미드 유도체의 합성방법
EP1475105A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-10 Schering AG Bone localising radiopharmaceutical and tubulin-interacting compound combinatorial radiotherapy
TW200427503A (en) * 2003-05-27 2004-12-16 Kureha Chemical Ind Co Ltd Process for producing thermoplastic resin molding
BRPI0410792B8 (pt) * 2003-05-29 2021-05-25 New River Pharmaceuticals Inc compostos de anfetamina resistentes à dependencia
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
US7691838B2 (en) 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
DE10324710A1 (de) 2003-05-30 2004-12-16 Supramol Parenteral Colloids Gmbh Stärkederivatkomplexe
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
HRP20110056T1 (hr) * 2003-08-08 2011-02-28 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Konjugati hidroksialkil škroba i g-csf
WO2005014655A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
US20050152979A1 (en) * 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
JP5537763B2 (ja) 2003-09-05 2014-07-02 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 放出システムとしてのポリアセタール薬物抱合体
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
BRPI0414017B8 (pt) 2003-09-17 2021-05-25 Nektar Therapeutics Al Corp pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, composição farmacêutica e método para a preparação de um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços.
MXPA06003619A (es) * 2003-09-30 2008-01-14 New River Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas para prevencion de sobredosis o abuso.
US7790835B2 (en) * 2003-12-03 2010-09-07 Nektar Therapeutics Method of preparing maleimide functionalized polymers
US9050378B2 (en) 2003-12-10 2015-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System N2S2 chelate-targeting ligand conjugates
ITTO20040056A1 (it) * 2004-02-05 2004-05-05 Sorin Biomedica Cardio Spa Stent per l'erogazione endoliminale di principi o agenti attivi
EP2279752A3 (en) * 2004-03-11 2011-08-24 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by native chemical ligation
AR048035A1 (es) 2004-03-11 2006-03-22 Fresenius Kabi De Gmbh Conjugados de almidon de hidroxialquilo y una proteina, preparados por aminacion reductora
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
EP1729814A2 (en) * 2004-04-01 2006-12-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
KR20050099311A (ko) * 2004-04-09 2005-10-13 에이엔에이치 케어연구소(주) 주사제용 항암제 조성물
US20080095704A1 (en) * 2004-07-02 2008-04-24 Alan Cuthbertson Imaging Agents with Improved Pharmacokinetic Profiles
US8614228B2 (en) 2004-08-11 2013-12-24 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
WO2006020719A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Arqule, Inc. Aminoacid conjugates of beta - lapachone for tumor targeting
JP4820758B2 (ja) 2004-09-22 2011-11-24 日本化薬株式会社 新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤
JP5159314B2 (ja) 2004-11-18 2013-03-06 カーディオム ファーマ コーポレイション アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法
US20120269886A1 (en) 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
DK2730277T3 (da) 2004-12-22 2020-04-06 Nitto Denko Corp Lægemiddelbærer og lægemiddelbærerkit til at inhibere fibrose
CA3054535A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
EP1861124A2 (en) * 2005-03-11 2007-12-05 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Production of bioactive glycoproteins from inactive starting materials by conjugation with hydroxyalkylstarch
KR20080008364A (ko) * 2005-05-05 2008-01-23 헤모텍 아게 관 스텐트의 전면 코팅
US8574259B2 (en) 2005-05-10 2013-11-05 Lifescreen Sciences Llc Intravascular filter with drug reservoir
US7772177B2 (en) 2005-05-18 2010-08-10 Aegera Therapeutics, Inc. BIR domain binding compounds
JP5159616B2 (ja) 2005-06-15 2013-03-06 カーディオム ファーマ コーポレイション アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製のための合成プロセス
EP1915412B1 (en) * 2005-07-19 2010-03-24 Nektar Therapeutics Method for preparing polymer maleimides
AU2006276278A1 (en) * 2005-07-21 2007-02-08 Fmc Biopolymer As Medical devices coated with a fast dissolving biocompatible coating
ITPD20050242A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Fidia Farmaceutici Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico
CN101291658B (zh) * 2005-08-31 2014-04-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
BRPI0615265A8 (pt) * 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições compreendendo agentes farmacêuticos pouco hidrossoluíveis e agentes antimicrobianos
EP1762250A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
WO2007038246A2 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
EP1926780B1 (en) 2005-09-22 2013-08-14 Medivas, LLC Bis-( -amino)-diol-diester-containing poly(ester amide) and poly(ester urethane) compositions and methods of use
US7855279B2 (en) 2005-09-27 2010-12-21 Amunix Operating, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
US7846445B2 (en) 2005-09-27 2010-12-07 Amunix Operating, Inc. Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
BRPI0619436A2 (pt) * 2005-12-05 2011-10-04 Nitto Denko Corp métodos e conjugados de aminoácido-poliglutamato
US20070167349A1 (en) * 2005-12-06 2007-07-19 Cell Therapeutics, Inc. Estrogen cancer therapy
KR101529318B1 (ko) 2005-12-19 2015-06-16 파마인 코포레이션 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
US8834912B2 (en) * 2005-12-30 2014-09-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having multiple charged layers
US7910152B2 (en) * 2006-02-28 2011-03-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide)-based drug delivery systems with controlled release rate and morphology
WO2007111211A1 (ja) * 2006-03-28 2007-10-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha タキサン類の高分子結合体
US8758723B2 (en) 2006-04-19 2014-06-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy
US20090156660A1 (en) * 2006-05-03 2009-06-18 Michal Svoboda Pharmaceutical composition containing taxane derivative destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof
SG171682A1 (en) 2006-05-16 2011-06-29 Aegera Therapeutics Inc Iap bir domain binding compounds
RU2447095C2 (ru) * 2006-05-18 2012-04-10 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов
EP1867657A1 (en) 2006-06-15 2007-12-19 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Process for the preparation of poly-a-glutamic acid and derivatives thereof
US20080051603A1 (en) 2006-06-15 2008-02-28 Cell Therapeutics, Inc. Process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof
MX2008016018A (es) 2006-06-15 2009-03-25 Cell Therapeutics Inc Sede Sec Un procedimiento para la preparacion de acido poli-alfa-glutamico y derivados del mismo.
US20070298069A1 (en) * 2006-06-26 2007-12-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for release of low solubility therapeutic agents
EP2043651A2 (en) * 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
WO2008026048A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Stable injectable pharmaceutical compositions of docetaxel
CA2664852A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives
US10925977B2 (en) * 2006-10-05 2021-02-23 Ceil>Point, LLC Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications
WO2008045184A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-17 Boston Scientific Limited Polymer-free coatings for medical devices formed by plasma electrolytic deposition
WO2008056596A1 (fr) * 2006-11-06 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Dérivé polymère d'un antagoniste métabolique d'acide nucléique
EP2090607B1 (en) * 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US20080175887A1 (en) * 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
KR100847123B1 (ko) * 2006-11-22 2008-07-18 주식회사 스텐다드싸이텍 스텐트
EP2104515B1 (en) 2006-11-30 2018-11-14 Nektar Therapeutics Method for preparing a polymer conjugate
CN101209350B (zh) 2006-12-30 2011-09-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸-药物偶合物
BRPI0806727B8 (pt) 2007-01-21 2021-06-22 Hemoteq Ag método para o revestimento de um cateter de balão
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
DE602007010232D1 (de) * 2007-03-06 2010-12-16 Cell Therapeutics Europe Srl Verfahren zur Bestimmung der Menge konjugierten Taxans in Polyglutaminsäure-Taxan-Konjugaten
US8784866B2 (en) 2007-03-26 2014-07-22 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications
TWI407971B (zh) 2007-03-30 2013-09-11 Nitto Denko Corp Cancer cells and tumor-related fibroblasts
EP2144631A2 (en) * 2007-04-10 2010-01-20 Nitto Denko Corporation Multi-functional polyglutamate drug carriers
WO2008134528A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cancer agent-hyaluronic acid conjugate compositions and methods
MX2009011822A (es) 2007-04-30 2010-01-14 Arqule Inc Hidroxi sulfonatos de compuestos de quinonicos y sus usos.
JP2010526917A (ja) * 2007-05-09 2010-08-05 日東電工株式会社 複数種の薬物を有するポリグルタミン酸塩複合体及びポリグルタミン酸塩−アミノ酸複合体
CN101730549B (zh) * 2007-05-09 2015-12-09 日东电工株式会社 与铂类药物结合的聚合物
KR20100017540A (ko) 2007-05-09 2010-02-16 닛토덴코 가부시키가이샤 소수성 화합물 및 폴리아미노산 콘쥬게이트를 포함하는 조성물
US8252361B2 (en) * 2007-06-05 2012-08-28 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices for local and regional treatment
US10092524B2 (en) 2008-06-11 2018-10-09 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
JP5576790B2 (ja) 2007-06-11 2014-08-20 アール ロッチ マクドナルド 脳血管れん縮の予防用薬物送達システム
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
US7960336B2 (en) 2007-08-03 2011-06-14 Pharmain Corporation Composition for long-acting peptide analogs
US8933197B2 (en) 2007-08-15 2015-01-13 Amunix Operating Inc. Compositions comprising modified biologically active polypeptides
US8563527B2 (en) 2007-08-20 2013-10-22 Pharmain Corporation Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same
KR20100065190A (ko) * 2007-09-14 2010-06-15 닛토덴코 가부시키가이샤 약물 담체
CN101808651B (zh) 2007-09-28 2013-03-27 日本化药株式会社 类固醇类的高分子结合物
WO2009070380A2 (en) * 2007-10-03 2009-06-04 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
EP2070951A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers
US20090169480A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-02 Industrial Technology Research Institute Dendritic polymers and magnetic resonance imaging contrast agent employing the same
US20090176892A1 (en) 2008-01-09 2009-07-09 Pharmain Corporation Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same
US8101706B2 (en) 2008-01-11 2012-01-24 Serina Therapeutics, Inc. Multifunctional forms of polyoxazoline copolymers and drug compositions comprising the same
EP2262537A1 (en) * 2008-03-06 2010-12-22 Nitto Denko Corporation Polymer paclitaxel conjugates and methods for treating cancer
CN101977631A (zh) * 2008-03-18 2011-02-16 日本化药株式会社 生理活性物质的高分子量偶联物
CN101569747B (zh) * 2008-04-30 2012-08-22 宁波大学 一种聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药制备方法
CN101569748B (zh) * 2008-04-30 2012-08-22 宁波大学 一种水溶性的紫杉醇的前药制备方法
US9126025B2 (en) * 2008-05-01 2015-09-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Method of coating a folded catheter balloon
US9149540B2 (en) 2008-05-08 2015-10-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
JP2011162569A (ja) * 2008-05-23 2011-08-25 Nano Career Kk カンプトテシン高分子誘導体及びその用途
EP2323693B1 (en) * 2008-07-30 2017-11-08 Nitto Denko Corporation Drug carriers
WO2010019233A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
HUE047352T2 (hu) 2008-09-23 2020-04-28 Nektar Therapeutics Eljárás ütemezett beadásra kamptotecin elõgyógyszerekkel (például PEG-ironotekánnal)
US8076529B2 (en) 2008-09-26 2011-12-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8049061B2 (en) 2008-09-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery
US8226603B2 (en) 2008-09-25 2012-07-24 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8256233B2 (en) 2008-10-31 2012-09-04 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
US8731841B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8545806B2 (en) 2008-10-31 2013-10-01 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US8762067B2 (en) 2008-10-31 2014-06-24 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data
US9050251B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US8721583B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8725420B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9072799B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9060934B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US20100111857A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Boyden Edward S Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9060931B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US9050070B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US20100111841A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Searete Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8731840B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9050317B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9060926B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8793075B2 (en) 2008-10-31 2014-07-29 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8568363B2 (en) 2008-10-31 2013-10-29 The Invention Science Fund I, Llc Frozen compositions and methods for piercing a substrate
US8788211B2 (en) 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition
KR20110102420A (ko) 2008-12-10 2011-09-16 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 생분해성 및 생체적합성 캄토테신-중합체 접합체의 약학 제제
US8703717B2 (en) 2009-02-03 2014-04-22 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
BR122021021381B1 (pt) 2009-02-03 2023-05-16 Amunix Pharmaceuticals, Inc Método de aprimoramento de uma propriedade de uma proteína biologicamente ativa
US8680050B2 (en) 2009-02-03 2014-03-25 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same
US8808749B2 (en) 2009-05-15 2014-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
DK2440228T3 (en) 2009-06-08 2018-12-17 Amunix Operating Inc Glucose regulating polypeptides and methods for their preparation and use
US9849188B2 (en) 2009-06-08 2017-12-26 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
EP2451496B1 (en) 2009-07-10 2015-07-22 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for a drug delivery balloon
WO2011008393A2 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
JP2013502458A (ja) 2009-08-24 2013-01-24 アムニクス オペレーティング インコーポレイテッド 凝固第ｖｉｉ因子組成物ならびにそれを製造および使用する方法
JP6220126B2 (ja) * 2009-11-23 2017-10-25 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体
US20110160645A1 (en) * 2009-12-31 2011-06-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Cryo Activated Drug Delivery and Cutting Balloons
EP3263583A1 (en) 2010-02-12 2018-01-03 Pharmascience Inc. Iap bir domain binding compounds
WO2011119536A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention
MX2012011155A (es) 2010-03-29 2012-12-05 Abraxis Bioscience Llc Metodos para mejorar suministros de farmacos y efectividad de agentes terapeuticos.
RU2016119999A (ru) 2010-03-29 2018-11-08 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способы лечения онкологических заболеваний
WO2011123830A2 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Amunix Operating Inc. Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same
EP4450523A3 (en) 2010-04-02 2025-03-12 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
DE102010022588A1 (de) 2010-05-27 2011-12-01 Hemoteq Ag Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung
KR20190130050A (ko) 2010-06-04 2019-11-20 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
US20130178437A1 (en) 2010-07-09 2013-07-11 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
US20130217871A1 (en) 2010-07-09 2013-08-22 Helmut Knoller Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
AU2011276120B2 (en) 2010-07-09 2013-12-19 Azim Abul Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
EP2591008A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
CN102339813A (zh) 2010-07-14 2012-02-01 中国科学院微电子研究所 半导体结构及其制造方法
WO2012031236A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
JP5856069B2 (ja) 2010-11-17 2016-02-09 日本化薬株式会社 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
EP3222284A1 (en) 2011-02-11 2017-09-27 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and methods for improving prognosis of a human with subarachnoid hemorrhage
KR101302703B1 (ko) 2011-02-28 2013-09-03 부산대학교 산학협력단 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트
KR101328660B1 (ko) * 2011-02-28 2013-11-14 부산대학교 산학협력단 항암제 소라페닙을 담지한 폴리카프로락톤 고분자담지체 및 이를 이용한 약물조절 방출형 스텐트
KR101302698B1 (ko) * 2011-02-28 2013-09-03 부산대학교 산학협력단 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트.
AU2012240131B2 (en) 2011-04-05 2017-07-20 Edge Therapeutics Intraventricular drug delivery system for improving outcome after a brain injury affecting cerebral blood flow
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
CA2839526A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Dsm Ip Assets B.V. Micro- or nanoparticles comprising a biodegradable polyesteramide copolymer for use in the delivery of bioactive agents
CN102850301A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 水溶性紫杉醇衍生物及其药物组合物及其医药用途
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
WO2013028208A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
KR101849142B1 (ko) 2011-09-11 2018-04-16 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 블록 공중합체의 제조방법
CN103083680B (zh) 2011-11-07 2014-12-24 北京键凯科技有限公司 聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康药物结合物及其药物组合物
BR112014020694A2 (pt) 2012-02-15 2018-05-08 Amunix Operating Inc. proteína de fusão do fator viii compreendendo polipeptídeo do fator viii fusionado a polipeptí-deo recombinante estendido (xten) e seu método de fabricação, ácido nucleico, vetores, célula hospedeira, bem como composição farmacêutica e seu uso no tratamento de coagulopatia, episódio de hemorragia e hemofilia a
JP6383666B2 (ja) 2012-02-15 2018-08-29 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 組換え第ｖｉｉｉ因子タンパク質
CN104302408B (zh) 2012-02-27 2016-12-14 阿穆尼克斯运营公司 Xten缀合组合物和制造其的方法
WO2013146381A1 (ja) * 2012-03-27 2013-10-03 テルモ株式会社 薬剤コート層およびこれを有する医療機器
BR112014024848A2 (pt) 2012-04-04 2017-07-11 Halozyme Inc terapia de combinação com um agente antihialuronano e um taxano direcionamento ao tumor
CN102614110B (zh) * 2012-04-27 2013-12-25 北京大学 稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法
US9399019B2 (en) 2012-05-09 2016-07-26 Evonik Corporation Polymorph compositions, methods of making, and uses thereof
CN102702140B (zh) * 2012-06-19 2014-05-14 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN102731442B (zh) * 2012-07-18 2014-06-11 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
SG11201504041WA (en) 2012-11-30 2015-06-29 Novomedix Llc Substituted biaryl sulfonamides and the use thereof
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
EP2994174A1 (en) 2013-05-06 2016-03-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. A hollow stent filled with a therapeutic agent formulation
CN103263675B (zh) * 2013-05-16 2015-02-11 湘潭大学 一种聚ε-己内酯负载的抗肿瘤前药及其制备方法
WO2015023891A2 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Biogen Idec Ma Inc. Factor viii-xten fusions and uses thereof
CN104721830A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 Top肽
CN107106509B (zh) 2014-12-18 2021-11-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于递送酸敏感药物的药物递送系统
CN112807299B (zh) * 2015-05-15 2022-06-24 珠海贝海生物技术有限公司 包含多西他赛和人血清白蛋白的固体组合物及其制备方法和应用
KR101726728B1 (ko) * 2015-07-28 2017-04-14 주식회사 삼양바이오팜 고분자 담체 함유 약학 조성물의 유연물질 분석 방법
EA201890423A1 (ru) 2015-08-03 2018-07-31 Биовератив Терапьютикс Инк. Слитые белки фактора ix, способы их получения и применения
IL319047A (en) 2015-08-28 2025-04-01 Amunix Operating Inc Chimeric polypeptide composition and methods for its preparation and use
CN106554329B (zh) * 2015-09-26 2019-07-05 南京友怡医药科技有限公司 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用
CN106554330B (zh) * 2015-09-26 2019-07-05 南京友怡医药科技有限公司 水溶性多西他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用
US10695542B2 (en) 2016-04-04 2020-06-30 Medtronic Vascular, Inc. Drug coated balloon
CN109415378B (zh) * 2016-05-10 2021-11-09 浙江海正药业股份有限公司 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法
WO2017193757A1 (zh) * 2016-05-10 2017-11-16 浙江海正药业股份有限公司 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法
KR20260008164A (ko) 2016-12-02 2026-01-15 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. 키메라 응고 인자를 사용해 혈우병성 관절증을 치료하는 방법
CN108478804B (zh) * 2018-05-08 2020-09-22 辽宁大学 一种聚丙烯酸-s-s-药物共聚物及其制备方法
WO2019222435A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
MA52630B1 (fr) 2018-05-18 2025-07-31 Bioverativ Therapeutics Inc. Procédés de traitement de l'hémophilie a
MX2021008972A (es) * 2019-01-28 2021-09-23 Univ Texas Terapia de combinacion de quelante metalico para el tratamiento del cancer.
EP4058504A1 (en) 2019-11-12 2022-09-21 DSM IP Assets B.V. Polyesteramide copolymers possessing high glass transition temperatures
CN112604002A (zh) * 2020-07-12 2021-04-06 苏州裕泰医药科技有限公司 二硫键桥连的多西他赛-脂肪酸前药及其自组装纳米粒
US20230277490A1 (en) * 2020-07-31 2023-09-07 Cedars-Sinai Medical Center Glutamine as an anticancer therapy in solid tumors
CN113061154B (zh) * 2021-03-25 2022-07-08 天津海润家和创新医药研究有限责任公司 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356166A (en) * 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
IN165717B (pl) 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
US4942184A (en) 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US5169933A (en) * 1988-08-15 1992-12-08 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5059699A (en) 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
JPH05286868A (ja) 1992-04-03 1993-11-02 Kiyoshi Okawa 制がん剤複合体およびそのスクリーニング法
JPH069600A (ja) 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
WO1993024476A1 (en) * 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
CA2086874E (en) 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
US5489525A (en) * 1992-10-08 1996-02-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies to prostate cells
US5380751A (en) 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
WO1994017829A1 (en) * 1993-02-02 1994-08-18 Neorx Corporation Directed biodistribution of small molecules
WO1994020453A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Enzon, Inc. Taxol polyalkylene oxide conjugates of taxol and taxol intermediates
WO1994020089A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Enzon, Inc. Taxol-based compositions with enhanced bioactivity
US5468769A (en) 1993-07-15 1995-11-21 Abbott Laboratories Paclitaxel derivatives
NZ268326A (en) * 1993-07-19 1997-12-19 Angiogenesis Tech Inc Stent with a coating comprising an anti-angiogenic compound, such as taxol, and a polymeric carrier
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
EP0727992A4 (en) * 1993-10-20 2001-01-31 Enzon Inc SUBSTITUTED TAXOID SUBSTANCES IN 2 'AND / OR 7' POSITION
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5643575A (en) * 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5730968A (en) * 1994-03-31 1998-03-24 Sterling Winthrop Inc. Segmented chelating polymers as imaging and therapeutic agents
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
US5583153A (en) * 1994-10-06 1996-12-10 Regents Of The University Of California Use of taxol in the treatment of rheumatoid arthritis
US5489589A (en) 1994-12-07 1996-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of paclitaxel
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US5762909A (en) 1995-08-31 1998-06-09 General Electric Company Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation
DE69735057T2 (de) * 1996-03-12 2006-08-31 PG-TXL Co., L.P., Houston Wasserlösliche paclitaxel-prodrogen
US5854382A (en) 1997-08-18 1998-12-29 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses

Also Published As

Publication number Publication date
EP1683520B1 (en) 2013-11-20
CN101028259A (zh) 2007-09-05
DE69735057D1 (de) 2006-03-30
EP1683520A2 (en) 2006-07-26
KR100561788B1 (ko) 2006-09-20
DE69735057T2 (de) 2006-08-31
DK0932399T3 (da) 2006-05-15
ES2258790T3 (es) 2006-09-01
NO20072562L (no) 1998-11-11
CA2250295A1 (en) 1997-09-18
AU2580697A (en) 1997-10-01
KR20000067033A (ko) 2000-11-15
CN1217662A (zh) 1999-05-26
ES2448467T3 (es) 2014-03-14
JP2003063960A (ja) 2003-03-05
PT932399E (pt) 2006-05-31
EP1683520A3 (en) 2009-11-18
HUP9903952A2 (hu) 2001-05-28
AU735900B2 (en) 2001-07-19
UA68330C2 (en) 2004-08-16
NO324461B1 (no) 2007-10-22
NO984210L (no) 1998-11-11
CZ297979B6 (cs) 2007-05-16
EA199800817A1 (ru) 1999-04-29
US6262107B1 (en) 2001-07-17
CZ290898A3 (cs) 1999-07-14
EP0932399B1 (en) 2006-01-04
CN1304058C (zh) 2007-03-14
ATE314843T1 (de) 2006-02-15
NZ332234A (en) 2000-06-23
HU226646B1 (en) 2009-05-28
PL328807A1 (en) 1999-02-15
CA2250295C (en) 2008-12-30
HUP9903952A3 (en) 2001-06-28
NO984210D0 (no) 1998-09-11
IL126179A (en) 2003-04-10
US5977163A (en) 1999-11-02
BR9710646A (pt) 2000-01-11
EP0932399A1 (en) 1999-08-04
JP3737518B2 (ja) 2006-01-18
IL126179A0 (en) 1999-05-09
NO332539B1 (no) 2012-10-15
WO1997033552A1 (en) 1997-09-18
EA002400B1 (ru) 2002-04-25
JP2000507930A (ja) 2000-06-27
EP0932399A4 (en) 2002-10-24
SI0932399T1 (sl) 2006-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU735900B2 (en) Water soluble paclitaxel prodrugs
US6884817B2 (en) Water soluble paclitaxel derivatives
KR100547931B1 (ko) 수용성 파클리탁셀 전구약물을 포함하는 조성물 및 이러한조성물을 포함하는 이식가능한 의료장치
HK1094770A (en) Water-soluble paclitaxel produgs
MXPA98007442A (en) Soluble paclitaxel profarmacos in a
HK1082431A (en) Conjugates of a water-soluble amino acid polymer and a drug