ES2343286T3

ES2343286T3 - Derivados de espiro-piperidina.

Info

Publication number: ES2343286T3
Application number: ES07847384T
Authority: ES
Inventors: Caterina Bissantz; Christophe Grundschober; Raffaello Masciadri; Hasane Ratni; Mark Rogers-Evans; Patrick Schnider
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-12-07
Filing date: 2007-11-27
Publication date: 2010-07-27
Anticipated expiration: 2027-11-27
Also published as: CL2007003483A1; DE602007006989D1; CA2670671A1; KR20090080112A; KR101111022B1; AR064136A1; US8022213B2; TW200843758A; EP2099799A1; WO2008068159A1; PE20081489A1; IL198549A0; EP2099799B1; US20080161298A1; NO20091766L; US20080161299A1; ZA200903175B; AU2007329066B2; CN101541797A; MX2009005507A

Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que: X es O o CH2; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NRcRd, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 u -O-alquenilo C2-10; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; o R4 y R5 junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en ellos -R4-R5- es -O-(CH2)n-O-, en el que n es el número 1 ó 2; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, -(C1-3-alquileno)-Rm, en el que Rm es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano; o R5 y R6 junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en los que -R5-R6- es: -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- u -O-(CH2)n-O-, en los que n es el número 1 ó 2; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R8, R9, R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo-alcoxi C1-6; Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl; en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; Rc, Rd, Rg y Rh con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Re, o -S(O)2Re, en el que Re se elige entre: hidrógeno, alquilo C1-6 o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, o Rc y Rd o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o Rc y Rd o Rg y Rh junto con el nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona; Rf se elige entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6; y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de espiro-piperidina.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol-2-il-carbonil-espiro-piperidina como antagonistas del receptor de V1a, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de la ansiedad, de trastornos depresivos y de otras enfermedades.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)

1

en la que

X: es O o CH_{2};

R^{1}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b};

R^{2}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},

\quad: bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano, o

\quad: fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano;

R^{3}: es hidrógeno,

\quad: halógeno o

\quad: alquilo C_{1-6};

R^{4}: es hidrógeno,

\quad: halógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: halo-alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alcoxi C_{1-6} u

\quad: -O-alquenilo C_{2-10};

\global\parskip0.980000\baselineskip

R^{5}: es hidrógeno,

\quad: halógeno,

\quad: alquilo C_{1-6} o

\quad: alcoxi C_{1-6};

\quad: o R^{4} y R^{5} junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en ellos

\quad: -R^{4}-R^{5}- es -O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el número 1 ó 2;

R^{6}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},

\quad: -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano,

\quad: nitro,

\quad: halógeno,

\quad: ciano,

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},

\quad: fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano,

\quad: -(C_{1-3}-alquileno)-R^{m},

\quad: en el que R^{m} es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano;

o R^{5} y R^{6} junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en los que

\quad: -R^{5}-R^{6}- es -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-O- u

\quad: -O-(CH_{2})_{n}-O- en los que n es el número 1 ó 2;

R^{7}: es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halo-alcoxi C_{1-6};

R^{a}, R^{b}, R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l};

\quad: en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6},

\quad: o R^{a} y R^{b}, o R^{i} y R^{j} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;

\global\parskip1.000000\baselineskip

R^{c}, R^{d}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e},

\quad: en el que R^{e} se elige entre

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6} o

\quad: fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más

\quad: halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano, o

\vocalinvisible: \textoinvisible

R^{c} y R^{d} o R^{g} y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o

R^{c} y R^{d} o R^{g} y R^{h} junto con el nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona;

R^{f}: se elige entre

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6}; y

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por métodos que se describen en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas de reacción para los pasos individuales ya son conocidas de los expertos en química orgánica. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los que se describen a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.

Los compuestos de la fórmula (I) poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de la V1a. De modo más especial, los compuestos son antagonistas del receptor de la V1a.

La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos, producido principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor de la V1a se expresa en el cerebro, el hígado, el músculo liso vascular, el pulmón, el útero y los testículos; el receptor de la V1b o V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria; el receptor de la V2 se expresa en los riñones, en los que regula la excreción de agua y media en los efectos antidiuréticos de la vasopresina.

En la periferia, la vasopresina actúa como neurohormona y estimula con vasoconstricción, la glucogenólisis y la antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulador y tiene una concentración elevada en la amígdala durante el estrés (Ebner, K., C.T. Wotjak y col., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping stragegies in rats", Eur. J. Neurosci. 15(2), 384-8, 2002). El receptor V1a se expresa extensamente en el cerebro y en especial en las zonas de limbo, por ejemplo la amígdala, el septo lateral y el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. En efecto, el ratón knock-out V1a muestra una reducción del comportamiento de ansiedad en la ensayo "plus-maze", en campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky, I.F., S.B. Hu y col., "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice", Neuropsychopharmacology, 2003. La regulación hacia valores bajos del receptor de la V1a aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo puede producirse además una reducción del comportamiento de ansiedad (Landgraf, R., R. Gerstberger y col., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities and anxiety-related behavior in rats", Regul. Pept. 59(2), 229-39, 1995).

El receptor de la V1a media también los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro, regulando centralmente la presión sanguínea y las pulsaciones cardíacas en el núcleo del tracto solitario (Michelini, L.C. y M. Morris, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise", Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999). En la periferia induce la contracción de los músculos lisos vasculares y la inhibición crónica del receptor V1a mejora los parámetros hemodinámicos en ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen y col., "Chronic vasopressin V(1a) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats", Eur. J. Pharmacol. 449(1-2), 135-41, 2002).

La WO 2007077122 describe derivados de indol-3-il-carbonil-espiro-piperidina que actúan como antagonistas del receptor V1a. Clark Robin D. et al. describe espirociclos antihipertensivos (Clark Robin D. et al. "synthesis and antihypertensive activity of 4'-substituted spiro-[4h-3,1-benzoxazine-4,4'-piperidin]-2 (1h)-ones" Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society. Washington, US, Vol. 26, nº 5, 1983, páginas 657-661) y Perregaard J et al. describe espirociclos antipsicóticos. Perregaard J et al.: "sigma ligands with subnanomolar affinity and preference for the sigma 2 binding site. 1. 3-(omega-aminoalkil)-1H-indoles" Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society. Washington, US, Vol. 38, Nº 11, 26 mayo 1995 (1995-05-26), páginas 1998-2008).

Es, pues, un objeto de la presente invención el proporcionar compuestos que actúen como moduladores del receptor de la V1a y en particular como antagonistas del receptor de la V1a. Tales antagonistas son útiles como agentes terapéuticos en los estados de dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión. Las indicaciones preferidas en lo que respecta a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad y los trastornos depresivos.

En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo C_{1-6}" denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo y similares. Un subgrupo preferido de alquilo C_{1-6} es el alquilo C_{1-4}, es decir, los que tienen 1-4 átomos de carbono.

En la presente invención, el término "alquileno" indica un resto hidrocarburo saturado divalente, de cadena lineal o ramificada. En concreto, "alquileno C_{1-6}" denota un resto hidrocarburo saturado divalente, de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilpropileno y similares.

En la presente descripción, el término "alcoxi" o "alcoxi C_{1-6}" denota un grupo R'-O-, en el que R' es alquilo C_{1-6}, ya definido antes. Los ejemplos de grupos alcoxi son el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi y similares. Un subgrupo preferido de alcoxi C_{1-6} y los grupos alcoxi todavía más preferidos son el metoxi y/o el etoxi.

En la presente descripción, el término "tioalquilo" y "tioalquilo C_{1-6}" indican el grupo R'-S-, en el que R' es alquilo C_{1-6} ya definido antes.

El término "hidroxialquilo C_{1-6}" o "alquilo C_{1-6} sustituido por OH" significa un grupo alquilo C_{1-6} ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxilo.

El término "ciano-alquilo C_{1-6}" o "alquilo C_{1-6} sustituido por CN" significa un grupo alquilo C_{1-6} ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo CN.

El término "halógeno" o "halo" indica cloro (Cl), yodo (I), flúor (F) o bromo (Br).

El término "halo-alquilo C_{1-6}" denota un grupo alquilo C_{1-6} ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Los halo-alquilo C_{1-6} incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los grupos halo-alquilo C_{1-6} preferidos son el difluor- o trifluor-metilo o -etilo.

El término "halo-alcoxi C_{1-6}" significa un grupo alcoxi C_{1-6} ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alcoxi halogenados cabe mencionar al difluor- o trifluor-metoxi o -etoxi.

El término "alquenilo C_{2-12}" solo o en combinación, indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y contiene por lo menos un doble enlace. Un subgrupo preferido de alquenilo C_{2-12} es el alquenilo C_{2-6}. Los ejemplos de grupos alquenilo preferidos son el etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo (alilo), buten-1-ilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, penten-3-ilo, penten-4-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, hexen-4-ilo y hexen-5-ilo, así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.

El término "heteroarilo de 5 ó 6 eslabones" significa un anillo aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás son átomos de carbono. El heteroarilo de 5 ó 6 eslabones puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente se elige con independencia entre el grupo formado por hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, tioalquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})-carbonilo, amino, (alquil C_{1-6})-amino, di(alquil C_{1-6})-amino, aminocarbonilo o carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los sustituyentes preferidos son: halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro y ciano. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido y los que aquí se ejemplifican específicamente.

El término "heterocicloalquilo" significa un resto saturado monovalente, que contiene un anillo de 3 a 7 átomos como eslabones de dicho anillo, con preferencia de 4 a 6 átomos, incluidos uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, los demás son átomos de carbono. El heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente es con independencia hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, tioalquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})-carbonilo, amino, (alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})-amino, aminocarbonilo o carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los sustituyentes preferidos son halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro y ciano. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: tetrahidro-furanilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido y similares o los que se ejemplifican específicamente en esta descripción.

El término "heterociclo" de la expresión "R^{a} y R^{b}, R^{c} y R^{d}, R^{g} y R^{h}, R^{i} y R^{j} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre" significa un heterocicloalquilo o un heteroarilo en el sentido recién definido, que puede estar opcionalmente sustituido del modo indicado antes. Con preferencia, el "heterociclo" puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro y ciano. Los heterociclos preferidos son piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, piperidina y pirrolidina.

El término "uno o más" sustituyentes significa con preferencia uno, dos o tres sustituyentes por anillo.

El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico y similares.

Con detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)

2

en la que

X: es O o CH_{2};

R^{1}: es hidrógeno,

R^{2}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},

R^{3}: es hidrógeno,

\quad: halógeno o

\quad: alquilo C_{1-6};

R^{4}: es hidrógeno,

\quad: halógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: halo-alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alcoxi C_{1-6} o

\quad: -O-alquenilo C_{2-10};

R^{5}: es hidrógeno,

\quad: halógeno,

\quad: alquilo C_{1-6} o

\quad: alcoxi C_{1-6};

o R^{4} y R^{5} junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en el que -R^{4}-R^{5}- es -O-(CH_{2})_{n}-O- en el que n es el número 1 ó 2;

R^{6}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},

\quad: nitro,

\quad: halógeno,

\quad: ciano,

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},

\quad: -(C_{1-3}-alquileno)-R^{m},

\quad: en el que R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano;

o R^{5} y R^{6} junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en el que

\quad: -R^{5}-R^{6}- es -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-O- o

\quad: -O-(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2;

R^{7}: es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halo-alcoxi C_{1-6};

R^{a}, R^{b}, R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l};

o R^{a} y R^{b} o R^{i} y R^{j} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{c}, R^{d}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: -C(O)R^{e} o -S(O)_{2}R^{e},

\quad: en los que R^{e} se elige entre:

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6} o

\quad: fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano, o

\vocalinvisible: \textoinvisible

R^{c} y R^{d}, o R^{g} y R^{h} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o

R^{c} y R^{d}, o R^{g} y R^{h} junto con el nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona;

R^{f}: se elige entre:

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6}; o

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

En ciertas formas de ejecución de la invención, R^{a} y R^{b}, R^{c} y R^{d}, R^{i} y R^{j}, o R^{g} y R^{h} junto con el nitrógeno al que están unidos forman una piperazina, 4-(alquil C_{1-6})-piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, piperidina o pirrolidina.

En ciertas formas de ejecución de la invención, en las que R^{m} es un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, el heteroarilo preferido se elige entre el grupo formado por la piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, pirazol, oxazol, e isoxazol.

En las formas de ejecución de la invención, en las que R^{m} es un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones, el heterocicloalquilo preferido se elige entre el grupo formado por la pirrolidina, oxetano, tetrahidropirano, piperidina, morfolina y piperazina.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN u OH.

En ciertas formas de ejecución de la invención,

R^{2}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d},

\quad: en el que R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son

\quad: hidrógeno,

\quad: -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e},

\quad: en el que R^{e} se elige entre:

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6} y

\quad: R^{c} y R^{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona;

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},

\quad: en el que R^{f} se elige entre:

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6} y

\quad: bencilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano, o

\quad: fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano.

\vskip1.000000\baselineskip

En ciertas formas de ejecución de la invención, R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R^{3} es hidrógeno.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R^{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6}.

En ciertas formas de ejecución de la invención,

R^{6}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,

\global\parskip0.910000\baselineskip

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},

\quad: en el que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; o en el que

\quad: R^{g} y R^{h} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado nitrógeno, oxígeno y azufre,

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},

\quad: en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l},

\quad: o R^{i} y R^{j} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,

\quad: nitro,

\quad: halógeno,

\quad: ciano,

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},

\quad: R^{f} se elige entre:

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6} o

\quad: fenilo opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano,

\quad: -(C_{1-3}-alquileno)-R^{m}, en el que R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano.

\vskip1.000000\baselineskip

En ciertas formas de ejecución de la invención,

R^{6}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},

\quad: en el que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; o en el que R^{g} y R^{h} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},

\quad: en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son:

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l},

\quad: en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o R^{i} y R^{j} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno.

\vskip1.000000\baselineskip

En ciertas formas de ejecución de la invención, R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R^{7} es hidrógeno.

En ciertas formas de ejecución, todos los restos de R^{8} a R^{11} son hidrógeno.

En ciertas formas de ejecución, los restos de R^{8} a R^{11} son con independencia hidrógeno o halógeno.

En ciertas formas de ejecución, R^{9} es flúor, y R^{8}, R^{10} y R^{11} son hidrógeno.

En ciertas formas de ejecución, R^{8}, R^{9} y R^{11} son hidrógeno y R^{10} es bromo.

En ciertas formas de ejecución, de R^{8} a R^{11} son con independencia hidrógeno o metilo.

En ciertas formas de ejecución, de R^{8} a R^{10} son hidrógeno y R^{11} es metilo.

En ciertas formas de ejecución de la invención, X es O, es decir, compuestos de la fórmula (Ia)

\vskip1.000000\baselineskip

3

en la que de R^{1} a R^{11} tienen los significados definidos anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

En ciertas formas de ejecución de la invención, X es CH_{2}, es decir, compuestos de la fórmula (Ib)

4

en la que de R^{1} a R^{11} tienen los significados definidos anteriormente.

\global\parskip1.000000\baselineskip

En ciertas formas de ejecución de la invención, de R^{1} a R^{6} no todos son hidrógeno.

En ciertas formas de ejecución de la invención, de R^{1} a R^{11} no todos son hidrógeno.

La invención abarca además una forma de ejecución que es el compuesto de la fórmula (I), en la que

X: es O o CH_{2};

R^{1}: es hidrógeno;

\quad: alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH;

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b},

\quad: en el que R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6},

R^{2}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d},

\quad: en el que R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno,

\quad: -C(O)R^{e} o -S(O)_{2}R^{e},

\quad: en el que R^{e} se elige entre

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6} y

\quad: R^{c} y R^{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona,

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},

\quad: en el que R^{f} se elige entre:

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6} y

\quad: bencilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano o

\quad: fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano;

R^{3}: es hidrógeno,

\quad: halógeno o

\quad: alquilo C_{1-6};

R^{4}: es hidrógeno,

\quad: halógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: halo-alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alcoxi C_{1-6} o

\quad: -O-alquenilo C_{2-10};

R^{5}: es hidrógeno,

\quad: halógeno,

\quad: alquilo C_{1-6} o

\quad: alcoxi C_{1-6};

R^{6}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},

\quad: en el que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o en el que

\quad: R^{g} y R^{h} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},

\quad: en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l},

\quad: en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6};

\quad: o R^{i} y R^{j} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;

\quad: nitro,

\quad: halógeno,

\quad: ciano,

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f}; en el que

\quad: R^{f} se elige entre:

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6}, o

\quad: -(C_{1-3}-alquileno)-R^{m}, en el que R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano;

o R^{5} y R^{6} junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en el que -R^{5}-R^{6}- es:

\quad: -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-O- u

\quad: -O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el número 1 ó 2,

R^{7}: es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o halo-alquilo C_{1-6}.

\vskip1.000000\baselineskip

La invención abarca además una forma de ejecución que es un compuesto de la fórmula (I), en la que:

X: es O o CH_{2};

R^{1}: es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN u OH;

R^{2}: es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{3}: es hidrógeno;

R^{4}: es hidrógeno,

\quad: halógeno,

\quad: alquilo C_{1-6} o

\quad: alcoxi C_{1-6};

R^{5}: es hidrógeno o halógeno;

o R^{4} y R^{5} junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en el que -R^{4}-R^{5}- es -O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el número 1 ó 2,

R^{6}: es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN u OH;

R^{7}: es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

La invención abarca además una forma de ejecución que es el compuesto de la fórmula (Ia), en la que

X: es O;

R^{2}: es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{3}: es hidrógeno;

R^{4}: es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6};

R^{5}: es hidrógeno o halógeno;

R^{7}: es hidrógeno;

R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

La invención abarca además una forma de ejecución que es el compuesto de la fórmula (Ib), en la que

X: es CH_{2};

R^{1}: es hidrógeno, o alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH;

R^{2}: es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{3}: es hidrógeno;

R^{4}: es hidrógeno, halógeno, o alcoxi C_{1-6};

R^{5}: es hidrógeno;

R^{6}: es hidrógeno;

R^{7}: es hidrógeno;

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos preferidos de la invención son los que se presentan en los ejemplos.

Los compuestos más preferidos de la fórmula Ia son:

1'-[(5-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona,

{2-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}acetonitrilo y

{5-cloro-2-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}acetoni-
trilo.

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto más preferido de la fórmula Ib es:

{2-[(6'-bromo-2'-oxo-2',3'-dihidro-1H,1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-1-il)carbonil]-5-cloro-1H-indol-1-il}
acetonitrilo.

\vskip1.000000\baselineskip

La invención abarca también los compuestos de la fórmula (I), para el uso en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.

La invención abarca también una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), dicha composición farmacéutica es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. La composición farmacéutica puede contener también por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención contempla además el uso de compuesto de la fórmula (I), para la fabricación de un medicamento que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.

\newpage

En cierta forma de ejecución, el compuesto de la invención puede obtenerse con arreglo a un proceso que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

con una amina de la fórmula 1

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6

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en la que de R^{1} a R^{11} y X tienen los significados definidos anteriormente.

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En cierta forma de ejecución, el compuesto de la invención puede obtenerse con arreglo a un proceso que consta de un paso de reacción de un compuesto de la fórmula (I-1):

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

con un electrófilo de la fórmula R^{1}-hal, obteniéndose un compuesto de la fórmula general (I) ya definida antes.

\newpage

La síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) se describe con mayor detalle a continuación y en los ejemplos.

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Esquema general A

8

en la que A es:

9

en la que X es O o CH_{3}.

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Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por adición de amida entre un ácido indol 2-carboxílico (II) y un compuesto de la fórmula (A-H), en la que A tiene el significado definido anteriormente. Para efectuar la adición de amida pueden utilizarse los reactivos habituales y aplicarse métodos ya conocidos de la técnica. Los ácidos indol-2-carboxílicos (II) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente aplicando los procedimientos que se describen a continuación. Los compuestos de la fórmula (A-H) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica partiendo de materiales que son productos comerciales. El esquema general A se ilustra a continuación con el procedimiento general I.

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Esquema general B

10

Los compuestos de la fórmula (I-2) (compuestos de la fórmula (I), en la que R^{1} es diferente de H), pueden obtenerse por alquilación del derivado de indol de la fórmula (I-1), con un electrófilo de la fórmula R^{1}-hal (producto comercial, en el que hal es halógeno, con preferencia Cl o Br) aplicando procedimientos estándar. Los derivados (I-1) se obtienen aplicando la adición de amida del modo descrito en el esquema general A.

Esquema general C

Preparación de los ácidos II

11

Los ácidos indol-2-carboxílicos sustituidos pueden obtenerse con arreglo al esquema general C. Los indoles V se obtienen por una síntesis de indol de Fischer a partir de una aril-hidrazina III y un \alpha-cetoéster IV. Por saponificación se obtiene el ácido de la fórmula II-a. Como alternativa, por protección con Boc del nitrógeno del indol nitrógeno se obtiene el compuesto VI. Por bromación selectiva del grupo metilo de la posición 7 del indol con NBS se obtiene el compuesto VII. Con la posterior sustitución nucleófila del compuesto intermedio 7-bromometil-indol VII con NaCN o una amina secundaria se obtienen los compuestos intermedios VIII y IX, respectivamente. Después de la desprotección del N y la saponificación del resto éster se obtienen los correspondientes ácidos carboxílicos II-b y II-c.

Abreviaturas que se emplean:

NBS = N-bromosuccinimida

Boc = tert-butoxicarbonil

EDC = clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida

HOBt = 1-hidroxibenzotriazol

DMF = N,N-dimetilformamida

DMSO = sulfóxido de dimetilo

DMAP = 4-dimetilaminopiridina

TFA = ácido trifluoracético

Actividad sobre la V1a Material & método

Se clona el receptor V1a humano mediante RT-PCR a partir de RNA total de hígado humano. Se subclona la secuencia codificadora en un vector de expresión después de una secuenciación para confirmar la identidad de la secuencia amplificada. Se realizan estudios de fijación para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención con el receptor de la V1a humana. Se preparan membranas celulares de células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de expresión y se cultivan en fermentadores de 20 litros con arreglo al método siguiente.

Se suspenden de nuevo 50 g de células en 30 ml de un tampón de lisis recién preparado y enfriado con hielo (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, ajustado a pH = 7,4 + cóctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics)). Se homogeneíza en el Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo durante 2x 2 minutos con una intensidad del 80% (aparato de ultrasonidos de tipo Vibracell). Se centrifuga la mezcla resultante a 500 rpm y 4ºC durante 20 min, se rechaza el culote y se centrifuga el líquido sobrenadante a 4ºC y 43.000 rpm durante 1 hora (19.000 rpm). Se suspende de nuevo el culote en 12,5 ml de tampón de lisis + 12,5 ml de sucrosa del 20% y se homogeneíza en un Polytron durante 1-2 min. Se determina la concentración de proteína por el método de Bradford y se guardan partes alícuotas a -80ºC hasta el momento del uso. Para los estudios de fijación se mezclan 60 mg de esferillas SPA de silicato de itrio (Amersham) con una parte alícuota de membrana en el tampón de fijación (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2) durante 15 minutos con agitación. Se añaden a cada hoyo de una placa de 96 hoyos 50 \mul de la mezcla de esferillas/membrana, después se añaden 50 \mul de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para medir la fijación total se añaden 100 \mul de tampón de fijación a los hoyos en cuestión, para la fijación no específica se añaden 100 \mul de vasopresina 8,4 mM fría y para el compuesto a ensayar 100 \mul de una serie de diluciones de cada compuesto en DMSO del 2%. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 h, se centrifuga a 1000 rpm durante 1 min y se hace el recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan las cuentas de fijación no específica de cada hoy y se normalizan los datos a la fijación específica máxima, que se establece en el 100%. Para calcular los valores de la IC50 se ajusta la curva empleando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y se calcula el valor Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff.

12

Los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., p.ej. para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.

Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.

Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.

Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.

Los excipientes idóneos para supositorios son p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similíquidos y líquidos, etc.

\newpage

Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.

La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, para el caso de la administración puede ser apropiada una dosis diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de general formula (I) por persona, aunque el límite superior podrá rebasarse si fuera necesario.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados.

Ejemplo A

Por el método habitual pueden fabricarse tabletas de la siguiente composición:

13

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Ejemplo B

Se fabrican cápsulas de la composición siguiente:

14

En primer lugar se mezclan en una mezcladora la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después en una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se le añade talco y se mezcla a fondo. Con una máquina se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina dura.

\newpage

Ejemplo C

Se fabrican supositorios de la composición siguiente:

15

En un reactor de vidrio o de acero se funde la masa de supositorio, se mezcla a fondo y se enfría a 45ºC. A continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se haya dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño apropiado y se deja enfriar; después se extraen los supositorios de los moldes y se envasan en papel encerado o en láminas de aluminio.

A continuación se ejemplifican las síntesis de los compuestos de la fórmula (I).

Ejemplos

Procedimiento general I

Formación de amidas

A una solución agitada 0,1 M de un derivado de ácido indol-2-carboxílico del tipo (II) en CH_{2}Cl_{2} se le añaden el EDC (1,3 eq.), HOBt (1,3 eq.), Et_{3}N (1,3 eq.) y el derivado de amina (A-H, ya definido antes, 1 eq.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío. Por cromatografía flash o por HPLC preparativa se obtiene un compuesto de la fórmula (I).

Procedimiento general II

Alquilación

A una solución agitada 0,1 M de un derivado de la fórmula general (I-1) en DMF se le añade el NaH (al 60% en aceite, 2,1 eq.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. y se le añade el reactivo electrófilo R^{1}-hal (1,1 eq.). Se agita la mezcla a 60ºC durante 14 horas más, después se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío. Por purificación mediante HPLC preparativa se obtienen los correspondientes derivados de la fórmula general (I-2).

Ejemplo 1 6'-bromo-1-[(5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona

16

Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Amina: 6'-bromo-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona (obtenida del modo aquí descrito),

- Ácido: ácido 5-metoxi-3-metil-1H-indol-2-carboxílico,

EM-ES m/e (%) = 482,4 (M+H^{+}).

6'-bromo-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona (esquema 1)

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Esquema 1

17

1'-(tert-butiloxicarbonil)espiro(indeno-1,4'-piperidina) 3

A una solución de indeno 1 (34,6 g, 298 mmoles) en THF seco (40 ml) mantenida en atmósfera de nitrógeno se le añade la bis(trimetilsilil)-amida de litio (596 ml de una solución 1,0 M en THF; 596 mmoles) durante 30 min. Se agita la mezcla en frío durante 30 min y después con una cánula se vierte sobre una solución de carbamato de N,N-bis(2-cloroetil)-tert-butilo 2 (68 g, 281 mmoles) en THF seco (40 ml) y se agita en un baño de hielo. Se agita la mezcla en frío durante 2 horas, a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 min y se concentra con vacío, obteniéndose una espuma. Se le añade cloruro de metileno y se cromatografía la mezcla reaccionante resultante a través de gel de sílice(mezcla 1:20 de acetato de etilo-hexano). Se concentran a sequedad las fracciones de producto con vacío, obteniéndose (49 g, 57%) de la 1'-(tert-butiloxicarbonil)espiro(indeno-1,4'-piperidina) 3 en forma de sólido blanco, p.f. = 128ºC. IR (KBr) = 3435, 2964, 2856, 1679, 1427, 1165 cm-1; RMN-H^{1} (CDCl3, 400 MHz) \delta = 1,26 (ancha d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,93 (dt, J = 12,9, 4,5 Hz, 2H), 3,04 (dt, J = 13,0, 2,7 Hz, 2H), 4,11 (ancha d, J = 13,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H); RMN-C^{13} (CDCl3, 100 MHz) \delta = 28,47, 33,39, 42,48, 52,03, 79,56, 121,45, 121,65, 125,30, 126,98, 130,25, 140,32, 142,73, 151,65, 155,01; CG+EM (EI) m/z = 285.

1'-(tert-butiloxicarbonil)espiro(indan-1-ol-4'-piperidina) 5

A través de una solución agitada del compuesto 3 (20 g, 70,2 mmoles) en cloruro de metileno seco (450 ml) se hace burbujear HBr gaseoso durante 12 horas. Se neutraliza cuidadosamente la mezcla reaccionante con una solución saturada de bicarbonato sódico (150 ml). Se separa la fase acuosa y se extrae de nuevo la fase orgánica con una solución saturada de bicarbonato sódico (2x50 ml). Al extracto acuoso y a los lavados reunidos se les añaden 14,7 g de bicarbonato sódico sólido, 400 ml de cloruro de metileno y después 15,4 g (70,2 mmoles) de pirocarbonato de di-tert-butilo. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se separa la fase orgánica y se lava la fase acuosa sucesivamente con cloruro de metileno (3x50 ml), se seca y se concentra con vacío, obteniéndose un líquido espumante, que se cromatografía a través de gel de sílice (mezcla 3:7 de acetato de etilo-hexano y después mezcla 1:1 de acetato de etilo-hexano), obteniéndose la 1'-(tert-butiloxicarbonil)espiro(indan-1-ol-4'-piperidina) 5 (21 g, 99%) en forma de líquido viscoso. IR (film) = 3401, 2925, 2347, 1691,1669, 1425, 1365, 1166 cm-1; RMN-H^{1} (CDCl3, 400 MHz) \delta = 1,37 (dd, J = 13,4, 2,0 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,62 (dd, J = 13,2, 1,9 Hz, 1H), 1,73 (dt, J = 13,0, 4,4 Hz, 1 H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,49 (dd, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 2,62 (ancha s, 1H), 2,92 (tt, J = 11,7, 2,9 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 11 Hz, 2H), 5,25 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,09 Hz, 1H); RMN-C^{13} (CDCl3, 100 MHz) \delta = 28,39, 37,04, 38,04, 41,21, 41,37, 44,70, 44,94, 73,98, 79,52, 122,59, 124,43, 127,48, 128,64, 143,96, 150,10, 154,90; EM (EI) m/z = 303.

1'-(tert-butiloxicarbonil)-espiro-(indan-1-ona-4'-piperidina) 6

Se trata una solución agitada del compuesto 5 (20 g, 66 mmoles) en acetato de etilo (300 ml) con ácido o-yodoxibenzoico (IBX) (37 g, 132 mmoles) y se calienta a 80ºC durante 12 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y después se filtra con el vacío generado por una bomba. Se lava el residuo a fondo con acetato de etilo (3x100 ml). Se concentran con vacío el líquido filtrado junto con los líquidos de lavado reunidos, obteniéndose un residuo sólido, que se cromatografía a través de gel de sílice (mezcla 1:10 de acetato de etilo-hexano y después mezcla 1:3 de acetato de etilo-hexano), obteniéndose la 1'-(tert-butiloxicarbonil)-espiro-(indan-1-ona-4'-piperidina) 6 (19,5 g, 98%) en forma de sólido blanco, p.f. = 121ºC. IR (KBr) = 3388, 2980, 2917, 2847, 1704, 1688, 1603, 1418, 1364, 1278, 1160 cm-1; RMN-H^{1} (CDCl3, 400 MHz) \delta = 1,46 (s, 9H), 1,49 (m, 2H), 1,95 (dt, J = 13,2, 4,6 Hz, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,83 (dt, J = 13,3, 2,5 Hz, 2H), 4,19 (td, J = 13,7, 4,3 Hz, 2H), 7,38 (dt, J = 7,1, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H). RMN-C^{13} (CDCl3, 100 MHz) \delta = 28,38, 37,52, 41,47, 41,58, 46,84, 79,73, 123,62, 123,87, 128,03, 135,09, 135,61, 154,75, 162,02; CG-EM (EI) m/z = 301.

1'-(tert-butiloxicarbonil)espiro(tetrahidroquinol-2-ona)-4'-piperidina 10 y 1'-(tert-butiloxicarbonil)espiro(tetrahidroisoquinol-1-ona)-4'-piperidina 9

A una solución enfriada del compuesto 6 (10 g, 33 mmoles) en benceno seco (40 ml) se le añade con agitación el ácido sulfúrico concentrado. A continuación se mantiene la mezcla reaccionante a 40ºC con agitación y después se le añade por goteo una solución recién preparada de ácido hidrazoico (2,84 g, 66 mmoles) en benceno [se prepara una pasta con 4,26 g de azida sódica y se le añaden 4,26 ml de agua y 56,8 ml de benceno]. Se enfría la mezcla a 0ºC y se le añaden por goteo 1,18 ml de ácido sulfúrico concentrado controlando que la temperatura se mantenga en 0-5ºC. Se separa la fase orgánica (una solución de ácido hidrazoico en benceno), se seca con sulfato sódico y se emplea para la reacción. Una vez ha cesado la efervescencia, se separa cuidadosamente la fase bencénica por decantación y se lava el residuo con benceno (2x10 ml). Se eliminan con vacío las trazas de benceno, se disuelve el residuo en 70 ml de agua después se neutraliza con amoníaco acuoso (10 ml). Se trata la mezcla reaccionante con 7 g de bicarbonato sódico sólido, pirocarbonato de di-tert-butilo (7,2 g) en 250 ml de cloruro de metileno y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separa la fase orgánica y se lava la fase acuosa con cloruro de metileno (2x50 ml). Se reúnen los extractos orgánicos y líquidos de lavado, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4 anhidro) y se concentran con vacío, obteniéndose un material espumoso, que se cromatografía a través de gel de sílice (mezcla 1:3 de acetato de etilo-hexano y después mezcla 1:1 de acetato de etilo-hexano), obteniéndose la 1'-(tert-butiloxicarbonil)espiro(tetrahidroquinol-2-ona)-4'-piperidina 10 (6,7 g, 64%) en forma de sólido blanco cremoso, p.f. = 198ºC; IR (KBr) = 3205, 3080, 2978, 1681, 1591, 1487, 1432, 1381, 1252, 1174 cm-1; RMN-H^{1} (CDCl3, 400 MHz) \delta = 1,46 (s, 9H), 1,67 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,88 (ancha t, J = 10,1 Hz, 2H), 2,70 (s, 2H), 3,08 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 4,00 (ancha d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H), 8,75 (ancha s, 1H); RMN-C^{13} (CDCl3, 100 MHz) \delta = 28,39, 33,69, 35,32, 37,75, 39,31, 79,73, 116,38, 123,82, 124,00, 127,89, 131,25, 136,24, 154,76, 170,67; CG-EM (EI) m/z = 316.

1'-(tert-butiloxicarbonil)espiro(tetrahidro-isoquinol-1-ona)-4'-piperidina 9

Se eluye este compuesto con una mezcla 1:1 de acetato de etilo-hexano (3,8 g, 36%); p.f. = 182ºC; IR (KBr) = 3337, 3232, 2867, 1692, 1679, 1635, 1603, 1415, 1165 cm-1; RMN-H^{1} (CDCl3, 400 MHz) \delta = 1,47(s, 9H), 1,78 (m, 2H), 1,94 (ancha s, 2H), 2,99 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 3,57 (ancha d, J = 1,7 Hz, 2H), 4,01 (ancha d, J = 15,6 Hz, 2H), 6,24 (ancha s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H); RMN-C^{13} (CDCl3, 100 MHz) \delta = 28,35, 29,59, 32,59, 35,63, 44,79, 79,73, 122,99, 127,04, 127,83, 128,46, 132,83, 146,36, 154,74; GC-MS (EI) m/z: (M-100).

6-bromo-1'-(tert-butiloxicarbonil)espiro(tetrahidro-quinol-2-ona)-4'-piperidina 11

Se enfría a -10ºC una solución del compuesto 10 (10 g, 31,6 mmoles) en acetonitrilo seco (250 ml) y se le añade en porción y con agitación la N-bromosuccinimida (5,62 g, 31,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a -10ºC durante 1 h a 0ºC durante 2 h y final a temperatura ambiente durante 24 h. Se elimina el disolvente y se disuelve el residuo en cloruro de metileno (500 ml), se lava el extracto orgánico con salmuera-agua (1:1) (3x50 ml), se seca (Na2SO4 anhidro) y se concentra con vacío, obteniéndose un sólido blanco cremoso, que se cromatografía a través de gel de sílice (mezcla 1:3 de acetato de etilo-hexano y después mezcla 1:1 de acetato de etilo-hexano), obteniéndose la 6-bromo-1'-(tert-butiloxicarbonil)-espiro(tetrahidroquinol-2-ona)-4'-piperidina 11 (11,8 g, 94%) en forma de sólido blanco, de p.f. = 226ºC. IR (KBr) = 3178, 3083, 2923, 1686, 1586, 1491, 1432, 1380, 1255, 1171 cm-1; RMN-H^{1} (CDCl3, 400 MHz) \delta = 1,46 (s, 9H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (ancha t, 2H), 2,69 (ancha s, 2H), 3,05 (ancha t, 2H), 4,02 (ancha s, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H); RMN-C^{13} (CDCl3, 100 MHz) \delta = 28,38, 33,56, 35,58, 37,31, 79,88, 116,46, 117,93, 127,31, 130,76, 133,33, 135,39, 154,62, 170,58; CG-EM (EI) m/z = (M-100) 294.

6'-bromo-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona 12

A través de una solución agitada del compuesto 11 (10 g, 25,3 mmoles) en 750 ml de metanol se hace burbujear HCl seco durante 10 h y se continúa la agitación durante una noche. Se neutraliza la mezcla reaccionante con amoníaco acuoso (75 ml) enfriando con hielo. Se eliminan con vacío el metanol y el exceso de amoníaco, se disuelve el residuo en cloruro de metileno (500 ml) y después se le añaden 25 ml de amoníaco acuoso para disolver el sólido restante. Se separa la fase orgánica, se lava la fase acuosa, se extrae con cloruro de metileno (3x150 ml), se seca (Na2SO4 anhidro) y se concentra con vacío, obteniéndose la 6-bromo-espiro(tetrahidroquilon-2-ona)-4'-piperidina 12 en forma de sólido blanco cremoso (7,0 g, 94%), de p.f. = 218ºC. IR (KBr) = 3434, 3318, 3180, 2823, 1668, 1600, 1483, 1389 cm-1; RMN-H^{1} (CDCl3, 400 MHz) \delta = 1,45 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,71 (dt, J = 12,3, 4,8 Hz, 2H); 2,57 (ancha s, 2H), 2,68-2,78 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (ancha d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,3 (ancha s, 1H); RMN-H^{1} (intercambio de D_{2}O, DMSO-d6, 400 MHz) \delta = 1,43 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,71 (dt, J = 12,2, 4,8 Hz, 2H), 2,55 (ancha s, 2H), 2,65-2,76 (m, 4H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (ancha d, J = 1,9 Hz, 1H); RMN-C^{13} (DMSO-d6, 100 MHz) \delta = 34,14, 35,58, 37,34, 41,06, 114,28, 117,57, 126,75, 129,89, 134,74, 136,56, 168,73; CG-EM (EI) m/z = 294.

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Ejemplo 2 6'-bromo-1-(5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-ilcarbonil)-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona

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Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Amina: 6'-bromo-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona (obtenida del modo descrito anteriormente),

- Ácido: ácido 5H-[1,3]Dioxolo[4,5-f]indol-6-carboxílico.

EM-ES m/e (%) = 482,3 (M+H^{+}).

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Ejemplo 3 6'-bromo-1-[(5-metoxi-1H-indol-2-il)carbonil]-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona

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Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Amina: 6'-bromo-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona (obtenida del modo descrito antes),

- Ácido: ácido 5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico.

EM-ES m/e (%) = 468,4 (M+H^{+}).

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Ejemplo 4 6'-bromo-1-[(5-fluor-1H-indol-2-il)carbonil]-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona

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20

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Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Ácido: ácido 5-fluor-1H-indol-2-carboxílico.

EM-ES m/e (%) = 456,4 (M+H^{+}).

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Ejemplo 5 6'-bromo-1-[(5-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona

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Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Ácido: ácido 5-cloro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico.

EM-ES m/e (%) = 488,3 (M+H^{+}).

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Ejemplo 6 {2-[(6'-bromo-2'-oxo-2',3'-dihidro-1H,1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-1-il)carbonil]-1H-indol-1-il}acetoni- trilo

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Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Ácido: ácido 1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (obtenido del modo descrito a continuación).

EM-ES m/e (%) = 477,4 (M+H^{+}).

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ácido cianometil-1H-indol-2-carboxílico

23

A una solución de 1,0 eq. de 1-cianometil-1H-indol-2-carboxilato de etilo en una mezcla 9/1 de THF/H_{2}O se le añade el LiOH.H_{2}O (1,0 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 6 h, se acidifica a pH = 2, se concentra parcialmente hasta que precipita el producto en bruto, que se separa por filtración, se lava con Et_{2}O y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (70%).

EM-ES m/e (%) = 199,0 (M-H^{+}).

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Ejemplo 7 {2-[(6'-bromo-2'-oxo-2',3'-dihidro-1H,1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-1-il)carbonil]-5-cloro-1H-indol-1-il} acetonitrilo

24

Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Ácido: ácido 5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (obtenido del modo descrito a continuación).

EM-ES m/e (%) = 511,0 (M+H^{+}).

ácido 5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico

25

A una solución de 1,0 eq. del 5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (obtenido con arreglo a Indian Journal of Chemistry, sección B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 28B(12), 1065-8, 1989) en una mezcla de THF/H_{2}O ((9/1) se le añade el LiOH.H_{2}O (1,0 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 6 h, se acidifica a pH = 2, se concentra parcialmente hasta que precipita el producto en bruto, que se separa por filtración, se lava con Et_{2}O y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (84%).

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Ejemplo 8 1-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona

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26

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Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Amina: clorhidrato de la 1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona (obtenido del modo descrito antes),

- Ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.

EM-ES m/e (%) = 394,4 (M+H^{+}).

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Ejemplo 9 6'-bromo-1-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona

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27

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Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.

EM-ES m/e (%) = 470,3 (M-H^{+}).

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Ejemplo 10 1'-[(3-metil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

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Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Amina: espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona (descrita en Chemical & Pharmaceutical Bulletin
33(3), 1129-39, 1985),

- Ácido: ácido 3-metil-1H-indol-2-carboxílico.

EM-ES m/e (%) = 374,4 (M-H^{+}).

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Ejemplo 11 1'-[(7-metil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

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Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Ácido: ácido 7-metil-1H-indol-2-carboxílico.

EM-ES m/e (%) = 376,4 (M+H^{+}).

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Ejemplo 12 1'-[(6-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

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30

\vskip1.000000\baselineskip

Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Ácido: ácido 6-cloro-1H-indol-2-carboxílico.

EM-ES m/e (%) = 396,4 (M+H^{+}).

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Ejemplo 13 1'-[(5-metil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

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31

\vskip1.000000\baselineskip

Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Ácido: ácido 5-metil-1H-indol-2-carboxílico.

EM-ES m/e (%) = 376,4 (M+H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14 1'-[(5-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

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32

\vskip1.000000\baselineskip

Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Ácido: ácido 5-cloro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico.

EM-ES m/e (%) = 410,4 (M+H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 15 {2-[(2-Oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}acetonitrilo

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33

\vskip1.000000\baselineskip

Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Ácido: ácido 1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (obtenido del modo descrito antes).

EM-ES m/e (%) = 401,4 (M+H^{+}).

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Ejemplo 16 {5-cloro-2-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}acetonitrilo

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34

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Formación de amida con arreglo al procedimiento general I:

- Ácido: ácido 5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (obtenido del modo descrito antes).

EM-ES m/e (%) = 435,4 (M+H^{+}).

Claims

1. Un compuesto de la fórmula general (I)

35

en la que:

X: es O o CH_{2};

R^{1}: es hidrógeno,

R^{2}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},

R^{3}: es hidrógeno,

\quad: halógeno o

\quad: alquilo C_{1-6};

R^{4}: es hidrógeno,

\quad: halógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: halo-alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alcoxi C_{1-6} u

\quad: -O-alquenilo C_{2-10};

R^{5}: es hidrógeno,

\quad: halógeno,

\quad: alquilo C_{1-6} o

\quad: alcoxi C_{1-6};

o R^{4} y R^{5} junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en ellos -R^{4}-R^{5}- es -O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el número 1 ó 2;

\quad: R^{6} es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},

\quad: nitro,

\quad: halógeno,

\quad: ciano,

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},

\quad: -(C_{1-3}-alquileno)-R^{m},

o R^{5} y R^{6} junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en los que -R^{5}-R^{6}- es:

\quad: -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-O- u

\quad: -O-(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2;

R^{7}: es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{a}, R^{b}, R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l};

\vocalinvisible: \textoinvisible

o R^{a} y R^{b}, o R^{i} y R^{j} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;

\newpage

R^{c}, R^{d}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son:

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e},

\quad: en el que R^{e} se elige entre:

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6} o

\vocalinvisible: \textoinvisible

R^{f}: se elige entre

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6}; y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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2. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN u OH.

3. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que

R^{2}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d},

\quad: en el que R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno,

\quad: -C(O)R^{e} o -S(O)_{2}R^{e},

\quad: en el que R^{e} se elige entre

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6} y

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},

\quad: en el que R^{f} se elige entre:

\quad: hidrógeno,

\global\parskip0.950000\baselineskip

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6} y

\vskip1.000000\baselineskip

4. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R^{2} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6}.

5. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que R^{3} es hidrógeno.

6. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que R^{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6}.

7. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que:

R^{6}: es hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},

\quad: en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l},

\quad: o R^{i} y R^{j} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno o azufre;

\quad: nitro,

\quad: halógeno,

\quad: ciano,

\quad: alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alcoxi C_{1-6},

\quad: halo-alquilo C_{1-6},

\quad: -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f}; en el que

\quad: R^{f} se elige entre:

\quad: hidrógeno,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alcoxi C_{1-6} o

\quad: -(C_{1-3}-alquileno)-R^{m}, en el que R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro o ciano.

8. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN u OH.

9. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son con independencia hidrógeno o halógeno.

10. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que X es O.

11. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que X es CH_{2}.

12. El compuesto de la fórmula (I), que se elige entre el grupo formado por:

{2-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}acetonitrilo,

{5-cloro-2-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}acetoni-
trilo y

13. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):

36

con una amina de la fórmula 1

37

para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que de R^{1} a R^{11} y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

14. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el paso de la reacción un compuesto de la fórmula (I-1)

38

con un electrófilo de la fórmula R^{1}-hal, para obtener un compuesto de la fórmula general (I), en la que de R^{1} a R^{11} y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con la condición de que R^{1} no sea H.

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15. Un compuesto de la fórmula (I) que puede obtenerse con un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14.

16. Un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para el uso en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, la ansiedad y trastornos depresivos.

17. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12.

18. Una composición farmacéutica según la reivindicación 17, que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.

19. Uso de un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, para la fabricación de un medicamento.

20. Uso según la reivindicación 19, en el que el medicamento es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.