ES2351949T3

ES2351949T3 - Derivados de azaspiro.

Info

Publication number: ES2351949T3
Application number: ES07857806T
Authority: ES
Inventors: Caterina Bissantz; Christophe Grundschober; Raffaello Masciadri; Hasane Ratni; Mark Rogers-Evans; Patrick Schnider
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-12-29
Filing date: 2007-12-19
Publication date: 2011-02-14
Anticipated expiration: 2027-12-19
Also published as: CA2674154A1; AU2007341379A1; BRPI0720827A2; AR064547A1; CN101589046A; US8044202B2; NO20092342L; CL2007003832A1; KR20090094172A; PT2125827E; WO2008080844A1; PE20081844A1; CN101589046B; US8039624B2; PL2125827T3; TW200835483A; RU2009124419A; US8034937B2; ATE486877T1; US20080161333A1

Abstract

Un compuesto con la fórmula general (I) **(Ver fórmula)**en el que U es O y V es CH2, o U es O y V es C=O, o U es CH2 y V es O, o U-V es -CH=CH-, o U-V es -CH2-CH2-, o U es CH2, V es NR7; o 10 U es C=O y V es NR7, o U es C=O y V es O; una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8; R1 es H, alquilo-C1-12, opcionalmente sustituido con CN u OH, haloalquilo-C1-6, alquenilo-C2-12, -(CRiRii)m-Ra, en el que Ri y Rii son independientemente el uno del otro H, metilo, o etilo; en el que m es de 0 a 4; en el que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o cicloalquilo de 3 a 7 miembros, que están opcionalmente sustituidos con uno o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo-C1-6, -S(O)2-alquilo-C1-6, o -C(O)-alquilo-C1-6, - (CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv son independientemente el uno del otro H, metilo, o etilo; en el que n es de 0 a 4; en el que Rd es alcoxi-C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo-C1-6, o -(alquileno-C2-6)-NRgRh; en el que Rg y Rh son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo-C1-6, o -C(O)Oalquilo-C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o cicloalquilo de 3 a 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más A, - S(O)2-fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, nitro, hidroxi o ciano; -S(O)2-alquilo-C1-6, -S(O)2N(alquilo-C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo-C1-6); A es halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquiloC1-6, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, -S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno-C1-6)-O-alquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-O-haloalquilo-C1-6, -(alqui-leno-C1-6)-OR''', -C(O)O alquilo-C1-6, -C(O) alquilo-C1-6, -C(O)OR''', -C(O)R''', -C(O)NR'R'', -S(O)2NR'R'', -(CH2)xNR'R'', -(CH2)x-NR'C(O)-alquilo-C1-6, -(CH2)x-NR'S(O)2alquilo-C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo-C3-6, -(CH2)x-R''', en los que x es de 0 a 4, R' y R'' son cada uno independientemente H o alquiloC1-6, o R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O o S, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, nitro y ciano, y R''' es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6, R2 es hidrógeno, alquilo-C1-6, -C(O)Rn, en el que Rn es alquilo-C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres alquilo-C1-6, -C(O)Oalquilo-C1-6, o -S(O)2-alquilo-C1-6, NRjRk, en el que Rj y Rk son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo-C1-6, -(alquileno-C2-6)-NRlRm; en el que Rl y Rm son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo-C1-6, o -C (O)O-alquilo-C1-6; R3, R4, R5, R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalcoxi-C1-6; o R1 y R6 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con residuos seleccionados de entre =O, C(O)Oalquilo-C1-6 o alquilo-C1-6; R7 es hidrógeno o alquilo-C1-6; R8 es hidrógeno, halo, metilo, metoxi, CF3, o OCF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol-3-il-carbonil-azaspiropiperidina como antagonistas del receptor V1a, con su elaboración, con composiciones farmacéuticas que los contienen y su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de la ansiedad, trastornos depresivos y otras enfermedades.

En particular, la presente invención está relacionada con los compuestos con la fórmula general (I)

imagen1 X

en la que U es O, y V es CH2, o

5 U es O, y V es C=O, o U es CH2, y V es O, o U-V es –CH=CH-, o U-V es –CH2-CH2-, o U es CH2, V es NR7; o

10 U es C=O, y V es NR7, o U es C=O y V es O; una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, sien

do el resto de las variables CR8;

R1 es H, alquilo-C1-12, opcionalmente sustituido con CN, u OH, haloalquilo-C1-6, alquenilo-C2-12, -(CRiRii)m-Ra,

en el que Ri y Rii son independientemente el uno del otro H, metilo, o etilo; en el que m es de 0 a 4; en el que Ra es

fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros

o cicloalquilo de 3 a 7 miembros, que están opcionalmente sustituidos con uno o más A,

-NRbRc, en el que Rb y Rc son cada uno inde

pendientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo-C1-6, -S(O)2-alquilo-C1-6, o -C(O)-alquilo-C1-6,

-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv son independientemente el uno del otro H, metilo o etilo; en el que n es de 0 a 4; en el que Rd es

alcoxi-C1-6,

-NReRf, en el que Re y Rf son cada uno inde

pendientemente hidrógeno, alquilo-C1-6, o -(alquileno-C2-6)-NRgRh; en el que Rg y Rh son independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, o –C(O)O

alquilo-C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o cicloalquilo de 3 a 7 miembros,

que está opcionalmente sustituido con

uno o más A, -S(O)2-fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, nitro, hidroxi o ciano; -S(O)2-alquilo-C1-6, -S(O)2N(alquilo-C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo-C1-6);

A es halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, hidroxi, ciano, (alquileno-C1-6)-O-alquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-Ohalo-alquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-OR’’’, -C(O)O alquilo-C1-6, -C(O) alquilo-C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x

NR’C(O)-alquilo-C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo-C1-6,

-(CH2)x-cicloalquilo-C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es de 0 a 4, R’ y R’’ son cada uno independientemente H o alquilo-C1-6, o R’ y R’’ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O o S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6,

R2 es hidrógeno, alquilo-C1-6, -C(O)Rn, en el que Rn es

alquilo-C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres alquilo-C1-6, -C(O)Oalquilo-C1-6, o -S(O)2-alquilo-C1-6, NRjRk, en el que Rj y Rk son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, -(alquileno-C2-6)-NRlRm; en el que Rl y Rm son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo- C1-6, o –C(O)O-alquilo-C1-6;

R3, R4, R5, R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o halo

alcoxi-C1-6;

: o R1 y R6 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros

que está opcionalmente sustituido con residuos seleccionados de entre =O, C(O)O-alquilo-C1-6 o alquilo-C1-6; R7 es hidrógeno o alquilo-C1-6; R8 es hidrógeno, halo, metilo, metoxi, CF3, o OCF3;

: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula (I) pueden elaborarse mediante los métodos proporcionados más adelante, mediante los métodos proporcionados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son conocidas por un experto en la materia. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos proporcionados más adelante, mediante los métodos proporcionados en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la materia.

Los compuestos de fórmula (I) poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor V1a. Más concretamente, los compuestos son antagonistas del receptor V1a.

La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos que se produce principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Se conocen tres receptores de la vasopresina, pertenecientes todos ellos a la clase I de receptores acoplados a proteína G. El receptor V1a se expresa en el cere

bro, hígado, músculo vascular liso, pulmones, útero y tes

tículos, el receptor V1b o V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria, y el receptor V2 se expresa en los riñones donde regula la excreción de agua y media los efectos antidiuréticos de la vasopresina.

En el sistema periférico, la vasopresina actúa como una neurohormona y estimula la vasoconstricción, la glicogenolisis y la antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como un neuromodulador y sus niveles aumentan en la amígdala durante el estrés ( Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). El receptor V1a se expresa ampliamente en el cerebro y particularmente en áreas límbicas como la amígdala, el septo lateral y el hipocampo que juegan un papel importante en el control de la ansiedad. Además, los ratones deficientes en V1a muestran una reducción en los comportamientos de ansiedad en el laberinto en cruz, en campo abierto y en la caja de luz-oscuridad ( Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology). La regulación negativa del receptor V1a utilizando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo, también provoca una reducción de los comportamientos de ansiedad (Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, so

cial discrimination abilities, and anxiety-related behavior

in rats." Regul Pept 59(2): 229-39).

El receptor V1a también es un mediador de los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro mediante la regulación central de la presión sanguínea y del ritmo cardiaco en el núcleo del tracto solitario (Michelini, L.

C. y M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci

897: 198-211). En el sistema periférico induce la contracción de la musculatura vascular lisa, y la inhibición crónica del receptor V1a mejora los parámetros hemodinámicos en ratas que han sufrido infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(12): 135-41).

Las US 2001 039 286 y US 2002 052 371 describen ambas derivados de 2-indol como antagonistas de taquiquinina.

Por lo tanto, es objeto de la presente invención proporcionar compuestos que actúen como moduladores del receptor V1a, y en particular, como antagonistas del receptor V1a. Tales antagonistas son útiles como terapéuticos en los estados de dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. las indicaciones preferibles en relación con la presente invención son el tratamiento de la ansiedad y trastornos depresivos.

En la presente descripción, el término “alquilo”, solo

: o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarbono monovalente de cadena sencilla o ramificada saturada. El término “alquilo-C1-6 ” denota un grupo hidrocarbono de cadena sencilla o ramificada saturada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilos isoméricos y similares. Un subgrupo preferible de alquilo-C1-6 es alquilo-C1-4, es decir, con de 1 a 4 átomos de carbono.

En la presente invención, el término “alquileno” se refiere a un radical hidrocarbono divalente saturado lineal

: o ramificado. En particular, “alquileno-C1-6”, significa un radical hidrocarbono divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbono divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, npropileno, 2-metilpropileno, 1-metil-etileno, 2-metiletileno y similares.

En la presente descripción, el término “alcoxi” y “alcoxi-C1-6 ” se refieren al grupo R’-O-, en el que R’ es alquilo o alquilo-C1-6 como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi y similares. Un subgrupo preferible de alcoxi-C1-6, y grupos alcoxi aún más preferibles son metoxi y/o etoxi.

En la presente descripción, el término “tioalquilo” y “tioalquilo-C1-6” se refiere al grupo R’-S-, en el que R’ es

alquilo o alquilo-C1-6 como se ha definido anteriormente. El

término “-S(O)0-2C1-6-alquilo” por lo tanto se refiere a los residuos –S-alquilo-C1-6, –S(O)-alquilo-C1-6, y –S(O)2alquilo-C1-6 en los que alquilo-C1-6 es como se ha definido anteriormente.

El término “alquilo-C1-6 sustituido con OH” es lo mismo que “hidroxialquilo-C1-6 ” o “hidroxil-alquilo-C1-6 ” y significa un grupo alquilo-C1-6 como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un grupo hidroxi.

El término “alquilo-C1-6 sustituido con CN” es sinónimo de “cianoalquilo-C1-6 ” o “ciano-alquilo-C1-6 ” y significa un grupo alquilo-C1-6 como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un grupo CN.

El término “halo” o “halógeno” se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I) siendo preferibles el flúor, cloro y bromo.

El término “halo-alquilo-C1-6 ” es sinónimo de “haloalquilo-C1-6 ” o “alquilo-C1-6 sustituido por halo” y significa un grupo alquilo-C1-6 como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un átomo de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, más preferiblemente flúor. Ejemplos de halo-alquilo-C1-6 incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o más átomos de Cl, F, Br o I, así como aquellos grupos específicamente

ilustrados en los ejemplos más adelante. Entre los grupos

halo-alquilo-C1-6 preferibles están el difluoro- o trifluoro-metilo o -etilo.

El término “halo-alcoxi-C1-6 ” es sinónimo de “haloalcoxi-C1-6” o “alcoxi-C1-6 sustituido por halo” y significa un grupo alcoxi-C1-6 como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un átomo de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, más preferiblemente flúor. Entre los grupos alcoxi halogenados preferibles están el difluoro- o trifluoro-metoxi o –etoxi.

El término “alquenilo-C2-12”, solo o en combinación, denota un residuo de hidrocarbono de cadena sencilla o ramificada de 2 a 12 átomos de carbono que comprende al menos un doble enlace. Un subgrupo preferible de alquenilo-C2-12 es alquenilo-C2-6. Son ejemplos de grupos alquenilo preferibles el etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo (alilo), buten-1ilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, penten-3-ilo, penten-4-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, hexen-4-ilo y hexen-5-ilo, así como aquellos ilustrados de forma específica en los ejemplos de más adelante.

El término “heteroarilo de 5 o 6 miembros” significa un anillo aromático monovalente de 5 o 6 átomos como miembros del anillo, que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados de entre N, O o S, siendo el resto átomos de carbono, en el que son preferibles uno, dos o tres heteroátomos, y son incluso más prefe

ribles uno o dos heteroátomos. Ejemplos de porciones de

heteroarilo incluyen, pero no se limitan a pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinónimo de furilo), tiofenilo (sinónimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo. El heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Estos sustituyentes opcionales incluyen halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C16, haloalcoxi-C1-6, -S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno-C1-6)-O-alquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-Ohaloalquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-OR’’’, -C(O)O alquilo-C16, -C(O) alquilo-C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo-C1-6, (CH2)x-NR’S(O)2-alquilo-C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo-C3-6, (CH2)x-R’’’, en los que x es de 0 a 4, R’ y R’’ son cada uno independientemente H o alquilo-C1-6, o R’ y R’’ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O o S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6. Son sustituyentes preferibles halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, ciano, cianoalquilo-C1-6, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, -C(O)Oalquilo-C1-6, -NR’C(O)-alquilo-C1-6, -NHS(O)2 alquilo-C1-6, -C(O)N(alquilo-C1-6)2, -C(O)NH(alquilo-C1-6), -S(O)2N(alquiloC1-6)2, o -S(O)2NH(alquilo-C1-6), o aquellos sustituyentes como los que se han indicado de forma específica aquí.

El término “heterocicloalquilo” significa un anillo saturado monovalente, que consiste en un anillo de 3 a 7, preferiblemente de 4 a 6 átomos como miembros del anillo, incluyendo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos escogidos de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo el resto átomos de carbono, por lo que son preferibles uno, dos o tres heteroátomos, y uno o dos heteroátomos son incluso más preferidos. Se entiende que el número de heteroátomos depende del tamaño del anillo, es decir, heterocicloalquilo de 3 y 4 miembros preferiblemente contiene un heteroátomo, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros preferiblemente contiene uno, dos o tres heteroátomos, e incluso más preferiblemente uno o dos heteroátomos. Ejemplos de porciones heterocíclicas incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo (sinónimo de tetrahidro-tienilo), pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazidinilo, isoxazidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha descrito aquí. El heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Estos sustituyentes opcionales incluyen halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, -S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno-C1-6)-O-alquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-O-haloalquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-OR’’’,

-C(O)O alquilo-C1-6, -C(O) alquilo-C1-6, -C(O)OR’’’,

C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)xNR’C(O)-alquilo-C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo-C1-6, -(CH2)xcicloalquilo-C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es de 0 a 4, R’ y R’’ son cada uno independientemente H o alquilo-C1-6, o R’ y R’’ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O o S, y R’’’ es fenilo

: o heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6. Son sustituyentes preferibles halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, ciano, cianoalquilo-C1-6, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, -C(O)O alquilo-C1-6, -NR’C(O)-alquilo-C1-6, -C(O)N(alquilo-C1-6)2, -C(O)NH(alquilo-C1-6), -NHS(O)2 alquilo-C1-6, -S(O)2N(alquilo-C1-6)2, o -S(O)2NH(alquilo-C1-6), o aquellos sustituyentes indicados de forma específica aquí.

El término “uno o más sustituyentes” indica que en principio cada posición en el residuo arilo (en particular fenilo), heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo puede ser portadora de dicho sustituyente. El residuo pentafluorofenilo puede mencionarse como un ejemplo. No obstante, en los anillos aromáticos de 5 a 6 miembros, son preferibles uno, dos, o tres sustituyentes. En los anillos saturados de 5 a 6 miembros, son preferibles uno, dos, tres

: o cuatro sustituyentes. En los anillos de 3 a 4 miembros,

son preferibles uno o dos sustituyentes. El término “heterociclo” en la definición “R’ y R’’,

junto con el nitrógeno al que están unidos forman un hete

rociclo de cinco o seis miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre” significa que tanto el heterocicloalquilo como el heterocicloalquilo parcialmente insaturado (sinóni5 mo de heterocicloalquenilo), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, nitro y ciano. Los heterociclos preferidos son piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, piperidina y

10 pirrolidina. Ejemplos de grupos que ilustran la expresión “R1 y R6 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por =O, C(O)O-alquilo-C1-6 o alquilo-C1-6” son preferiblemen

15 te:

imagen2

en los que Rx es hidrógeno, alquilo-C1-6, C(O)O-alquiloC1-6, y Ry es hidrógeno o =O. El término "sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable " o "sal farmacéuticamente aceptable" abarca las

20 sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maLa invención comprende además los isómeros ópticos in

leico,: ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,

ácido: metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y simila

25: res.

dividuales de los compuestos aquí referidos así como las

mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.

En detalle, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula general (I)

imagen1 X

en los que U es O, y V es CH2, o U es O, y V es C=O, o U es CH2, y V es O, o

10 U-V es –CH=CH-, o U-V es –CH2-CH2-, o U es CH2, V es NR7; o U es C=O, y V es NR7, o U es C=O y V es O;

15 una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8; R1 es H,

alquilo-C1-12, opcionalmente sustituido con CN, u OH, haloalquilo-C1-6, 20 alquenilo-C2-12,

-(CRiRii)m-Ra, en el que Ri y Rii son independientemente el uno del otro H, metilo, o etilo; en el que m es de 0 a 4;

en el que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o cicloalquilo de 3 a 7 miembros,

que están opcionalmente sustituido con

uno o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente

hidrógeno, hidroxi, alquilo-C1-6, -S(O)2-alquilo-C1-6, o -C(O)-alquilo-C1-6,

-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv son independientemente el uno del otro H, metilo, o etilo; en el que n es de 0 a 4; en el que Rd es

alcoxi-C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, o -(alquileno-C2-6)-NRgRh; en el que Rg y Rh son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo-C1-6, o –C(O)O-alquilo-C1-6,

fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, hete

rocicloalquilo de 3 a 7 miembros o cicloal

quilo de 3 a 7 miembros, que están opcionalmente sustituido con uno o más A,

-S(O)2-fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, nitro, hidroxi o ciano; -S(O)2-alquilo-C1-6, -S(O)2N(alquilo-C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo-C1-6);

A es halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C16, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, -S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno-C1-6)-Oalquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-O-haloalquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-OR’’’, -C(O)O alquilo-C1-6, -C(O) alquilo-C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)xNR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo-C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo-C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo-C3-6, -(CH2)x-R’’’,

en los que x es de 0 a 4, R’ y R’’ son cada uno independientemente H o alquiloC1-6, o R’ y R’’ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O o S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcio

nalmente sustituido con uno, dos, o tres halo, haloal

quilo-C1-6, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6,

R2 es hidrógeno, alquilo-C1-6, -C(O)Rn, en el que Rn es

hidrógeno, alquilo-C1-6, -(alquileno-C2-6)-NRlRm; en el que Rl y Rm son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6 o –C(O)O-alquilo-C1-6; R3, R4, R5, R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalcoxi-C1-6;

: o R1 y R6 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con residuos seleccionados de =O, C(O)O-alquiloC1-6 o alquilo-C1-6; R7 es hidrógeno o alquilo-C1-6; R8 es hidrógeno, halo, metilo, metoxi, CF3, o OCF3;

: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

A continuación, se describen ciertas realizaciones de la invención, por lo que la combinación de cada una de es

tas realizaciones con otra realización también está abarca

da por la presente invención.

En ciertas realizaciones de la invención, R1 es hidrógeno. No obstante, se prefiere que no todos los residuos R1 a R6 sean de forma simultánea hidrógeno.

En ciertas realizaciones de la invención, R1 es alquilo-C1-12, opcionalmente sustituido con CN u OH; o R1 es alquilo-C2-12, opcionalmente sustituido con CN u OH. Preferiblemente, R1 es alquilo-C1-6, opcionalmente sustituido con CN u OH; o R1 es alquilo-C2-6, opcionalmente sustituido con CN u OH.

En ciertas realizaciones de la invención, R1 es haloalquilo-C1-6 o alquenilo-C2-12. En el caso que R1 sea alquenilo, es preferible un alquenilo-C2-6.

En ciertas realizaciones de la invención, R1 es-(CRiRii)m-Ra, en el que Ri y Rii son independientemente el uno del

otro H, metilo, o etilo; en el que m es de 0 a 4; en el que Ra es

fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o cicloalquilo de 3 a 7 miembros,

que están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, -S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno-C1-6)-O-alquilo-C1-6,

-(alquileno-C1-6)-O-haloalquilo-C1-6, -(alquileno

C1-6)-OR’’’, -C(O)O alquilo-C1-6, -C(O) alquiloC1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)alquilo-C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo-C1-6, (CH2)x-cicloalquilo-C3-6, -(CH2)x-R’’’,

en los que x es de 0 a 4, R’ y R’’ son cada uno independientemente H o alquilo-C1-6, o R’ y R’’ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O

o S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6,

-NRbRc, en el que Rb y Rc son cada uno independiente

mente hidrógeno, hidroxi, alquilo-C1-6, -S(O)2-alquilo-C1-6, o -C(O)-alquilo-C1-6.

En -(CRiRii)m-Ra, preferiblemente, todos los Ri y Rii son hidrógeno, o un Ri es metilo y los demás Ri y Rii son hidrógeno. Son preferibles los siguientes enlazantes -(CRiRii)m–: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-,

-CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3) CH2-, o -CH2CH2CH(CH3)-.

La variable m en -(CRiRii)m-Ra es 0, 1, 2, 3 o 4. En el caso que Ra sea –NRbRc, m es preferiblemente 1, 2, 3 o 4.

Cuando Ra en -(CRiRii)m-Ra es heteroarilo de 5 a 6 miembros, entonces el heteroarilo de 5 a 6 miembros es como se ha definido anteriormente, es decir pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinónimo de furilo), tiofenilo (sinónimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. En el caso que m sea 0, es preferido piridinilo, en el caso que m sea 1, 2, 3 o 4, son preferibles piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o tiazolilo. Todos estos residuos están opcionalmente sustituidos como se ha descrito aquí.

Cuando Ra en -(CRiRii)m-Ra es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, entonces el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros es como se ha definido anteriormente, es decir oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo (sinónimo de tetrahidro-tienilo), pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazidinilo, isoxazidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo. Cuando Ra sea heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, son preferibles oxiranilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo. Todos estos residuos están opcionalmente sustituidos como se ha descrito aquí.

Cuando R’’’ es un heteroarilo de 5 a 6 miembros, entonces el heteroarilo de 5 a 6 miembros es como se ha definido anteriormente, es decir pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinónimo de furilo), tiofenilo (sinónimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo. Son preferibles piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o tiazolilo.

En ciertas realizaciones de la invención,

R1 es-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv son independientemente el uno del otro H, metilo, o etilo; en el que n es de 0 a 4; en el que Rd es

alcoxi-C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, o -(alquileno-C2-6)-NRgRh; en el que Rg y Rh son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6 o –C(O)O-alquilo-C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o cicloalquilo de 3 a 7 miembros,

que están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxi

alquilo-C1-6, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6,

haloalcoxi-C1-6, -S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno-C1-6)-O-alquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-O-haloalquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-OR’’’, -C(O)O alquilo-C1-6, -C(O) alquiloC1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)alquilo-C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo-C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo-C3-6, -(CH2)x-R’’’,

o S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6.

En -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, preferiblemente, todos los Riii y Riv

son hidrógeno, o un Riii es metilo y los demás Riii y Riv son hidrógeno. Son preferibles los siguientes enlazantes -(CRiRii)n–: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3) CH2-, o - CH2CH2CH(CH3)-.

La variable n en -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd es 0, 1, 2, 3 o 4. Cuando Rd en -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd es heteroarilo de 5 a 6

miembros, entonces el heteroarilo de 5 a 6 miembros es como

se ha definido anteriormente, es decir pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinónimo de furilo), tiofenilo (sinónimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo. Cuando Rd es heteroarilo de 5 a 6 miembros, es preferido piridinilo opcionalmente sustituido. Todos estos residuos están opcionalmente sustituidos como se ha descrito aquí.

Cuando Rd en -( CRiiiRiv)n-C(O)Rd es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, entonces el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros es como se ha definido anteriormente, es decir oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo (sinónimo de tetrahidro-tienilo), pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazidinilo, isoxazidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo. Cuando Rd es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, son preferibles piperidinilo, piperazidinilo, o morfolinilo opcionalmente sustituidos. Todos estos residuos están opcionalmente sustituidos como se ha descrito aquí.

Cuando R’’’ es heteroarilo de 5 a 6 miembros, entonces el heteroarilo de 5 a 6 miembros es como se ha definido anteriormente, es decir pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinónimo de furilo), tiofenilo (sinónimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo. Son preferibles piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo,

oxazolilo, isoxazolilo o tiazolilo.

En ciertas realizaciones de la invención, R1 es -S(O)2fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, nitro, hidroxi o ciano. Son sustituyentes preferidos halo, CF3, alquilo-C1-4, alcoxi-C1-6, OCF3 y ciano.

En ciertas realizaciones de la invención, R1 es -S(O)2alquilo-C1-6, -S(O)2N(alquilo-C1-6)2 o -S(O)2NH(alquilo-C1-6).

Se entiende que todos los residuos R1 anteriores están comprendidos por la presente invención en todas sus posibles combinaciones. A continuación se dan algunos ejemplos.

En ciertas realizaciones de la invención, A es halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C16, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, -S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, ciano, -(alquileno-C1-6)-O-alquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-OR’’’, -C(O)O alquilo-C1-6, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo-C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo-C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo-C3-6, -(CH2)x-R’’’,

en los que x es de 0 a 4,

R’ y R’’ son cada uno independientemente H o alquiloC1-6, o

R’ y R’’ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O o S, y

R’’’ es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos,

o tres halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6. En ciertas realizaciones de fórmula (I) de la inven

ción,

A es halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C16, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, tioalquiloC1-6, -S(O)2-alquilo-C1-6, ciano, -CH2OCH3, -C(O)O-alquiloC1-6, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -NR’C(O)-alquilo-C1-6, -NR’S(O)2-alquilo-C1-6, bencilo, o fenilo

en el que R’ y R’’ son cada uno independientemente H o alquilo-C1-6.

En ciertas realizaciones de fórmula (I) de la invención, R1 es H,

alquilo-C2-6, opcionalmente sustituido con CN u OH, haloalquilo-C1-6, -(CRiRii)m-Ra,

que están opcionalmente sustituidos con

uno o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, -S(O)2-alquiloC1-6, o -C(O)-alquilo-C1-6, -(CRiiiRiv)nC(O)Rd,

en el que Riii y Riv son independientemente el uno del otro H, metilo, o etilo; en el que n es de 0 a 4; en el que Rd es

alcoxi-C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, o –C(O)O

que está opcionalmente sustituido con

uno o más A, -S(O)2-alquilo-C1-6, -S(O)2N(alquilo-C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo-C1-6);

A es halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C16, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, -S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno-C1-6)-Oalquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-O-haloalquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-OR’’’, -C(O)O alquilo-C1-6, -C(O) alquiloC1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo-C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2

alquilo-C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo-C3-6, -(CH2)x-R’’’,

en los que x es de 0 a 4, R’ y R’’ son cada uno independientemente H o alquiloC1-6, o R’ y R’’ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O o S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6. En ciertas realizaciones de fórmula (I) de la inven

ción,

R1 es H, alquilo-C2-6, opcionalmente sustituido con CN u OH, haloalquilo-C1-6, -(CRiRii)m-Ra,

en el que Ri y Rii son independientemente el uno del otro H, metilo, o etilo; en el que m es de 1 a 4; en el que Ra es

que están opcionalmente sustituidos con uno

o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, -S(O)2-alquilo-C1-6 o

-C(O)-alquilo-C1-6,

alcoxi-C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, o –C(O)O

que está opcionalmente sustituido con uno o

más A, -S(O)2-alquilo-C1-6, -S(O)2N(alquilo-C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo-C1-6);

A es halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C16, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, -S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, ciano, -(alquileno-C1-6)-O-alquilo-C1-6, (alquileno-C1-6)-OR’’’, -C(O)O alquilo-C1-6, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo-C1-6,

-(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo-C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo-C3-6,

-(CH2)x-R’’’,

en los que x es de 0 a 4,

R’ y R’’ son cada uno independientemente H o alquilo

C1-6, o

R’ y R’’ junto con el nitrógeno al que están unidos

forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende

uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O o

S, y

R’’’ es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o

tres halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6 o alcoxi-C1-6. Preferiblemente, A se selecciona de entre

halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C16, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, tioalquiloC1-6, -S(O)2-alquilo-C1-6, ciano, -CH2OCH3, -C(O)O-alquilo-C1-6, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -NR’C(O)-alquilo-C1-6, -NR’S(O)2-alquilo-C1-6, bencilo o fenilo

en el que R’ y R’’ son cada uno independientemente

H o alquilo-C1-6.

Cuando Rn en –C(O)Rn de R2 es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, entonces el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros es como se ha definido anteriormente, es decir oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo (sinónimo de tetrahidro-tienilo), pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazidinilo, isoxazidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo. Cuando Rn es heterocicloalquilo de 3 a 7

miembros, son preferibles piperidinilo, piperazidinilo o

morfolinilo, opcionalmente sustituidos con un metilo.

En ciertas realizaciones de la invención, el R2 de los compuestos de fórmula (I) es hidrógeno o alquilo-C1-6.

En ciertas realizaciones de la invención, R3, R4, R5, R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo-C16, haloalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalcoxi-C1-6.

En ciertas realizaciones de la invención, R3 y R6 de fórmula (I) son hidrógeno.

En ciertas realizaciones de la invención, R4 de fórmula

(I): es hidrógeno, Cl, F o metilo. En ciertas realizaciones de la invención, R5 de fórmula

(I): es hidrógeno, halo, CF3, metoxi o –OCF3. Si R5 es hidrógeno, R1 es preferiblemente como se ha definido anteriormente, no obstante, excluido hidrógeno. En otras realizaciones, R5 es halo, CF3, metoxi o –OCF3. En otras realizaciones, R5 es Cl, F o metoxi; en otras realizaciones, R5 es Cl.

En ciertas realizaciones de la invención, R3 y R6 son hidrógeno, R4 es hidrógeno, F, Cl o metilo, y R5 es halo, CF3, metoxi o OCF3.

En realizaciones preferidas de la invención, no todos los R1 a R6 son hidrógeno a la vez.

En ciertas realizaciones de la invención, R7 es hidrógeno o alquilo-C1-6; preferiblemente hidrógeno.

En ciertas realizaciones de la invención, R8 es hidrógeno, halo, metilo, metoxi, CF3, o OCF3; preferiblemente, R8 es hidrógeno.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-a), es decir en los

que

U es O y V es CH2; y una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R6 y R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-a) en los que

U es O y V es CH2; y una de las variables W, X, Y y Z es nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R6 y R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención

son aquellos compuestos de fórmula (I-a) en los que U es O, V es CH2, W es N, X es CH, Y es CH y Z es CH, o U es O, V es CH2, W es CH, X es N, Y es CH y Z es CH, o U es O, V es CH2, W es CH, X es CH, Y es N y Z es CH, o U es O, V es CH2, W es CH, X es CH, Y es CH y Z es N, o U es O, V es CH2, W es N, X es CH, Y es N, y Z es CH, o U es O, V es CH2, W es N, X es CH, Y es CH, y Z es N, o U es O, V es CH2, W es CH, X es N, Y es N, y Z es CH, o U es O, V es CH2, W es CH, X es N, Y es CH, y Z es N; y en el que de R1 a R6 son como se ha definido en cual

quiera de las combinaciones dadas anteriormente. Las realizaciones preferidas de la invención son aque

llos compuestos de fórmula (I-a) en los que U es O, V es CH2, W es N, X es CH, Y es CH y Z es CH, o U es O, V es CH2, W es CH, X es N, Y es CH y Z es CH, o

U es O, V es CH2, W es CH, X es CH, Y es N y Z es CH, o

U es O, V es CH2, W es CH, X es CH, Y es CH y Z es N; y en el que de R1 a R6 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-b), es decir en los que

U es O y V es C=O; y una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R6 y R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-b) en los que

U es O y V es C=O; y una de las variables W, X, Y y Z es nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R6 y R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención

son aquellos compuestos de fórmula (I-b) en los que U es O, V es C=O, W es N, X es CH, Y es CH y Z es CH o U es O, V es C=O, W es CH, X es N, Y es CH y Z es CH o U es O, V es C=O, W es CH, X es CH, Y es N y Z es CH o U es O, V es C=O, W es CH, X es CH, Y es CH y Z es N o U es O, V es C=O, W es N, X es CH, Y es N y Z es CH, o U es O, V es C=O, W es N, X es CH, Y es CH y Z es N, o U es O, V es C=O, W es CH, X es N, Y es N y Z es CH, o U es O, V es C=O, W es CH, X es N, Y es CH y Z es N; y en el que de R1 a R6 son como se ha definido en cual

quiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-c), es decir en los que

U es CH2 y V es O; y una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R6 y R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-c) en los que

U es CH2 y V es O; y una de las variables W, X, Y y Z es nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R6 y R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención

son aquellos compuestos de fórmula (I-c) en los que U es CH2, V es O, W es N, X es CH, Y es CH y Z es CH, o U es CH2, V es O, W es CH, X es N, Y es CH y Z es CH, o U es CH2, V es O, W es CH, X es CH, Y es N y Z es CH, o U es CH2, V es O, W es CH, X es CH, Y es CH y Z es N, o U es CH2, V es O, W es N, X es CH, Y es N, y Z es CH, o U es CH2, V es O, W es N, X es CH, Y es CH, y Z es N, o U es CH2, V es O, W es CH, X es N, Y es N, y Z es CH, o U es CH2, V es O, W es CH, X es N, Y es CH, y Z es N; y en el que de R1 a R6 son como se ha definido en cual

quiera de las combinaciones dadas anteriormente. En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-d), es decir en los

que

U-V es –CH=CH-; y una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R6 y R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-d) en los que

U-V es –CH=CH-; y una de las variables W, X, Y y Z es nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R6 y R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención

son aquellos compuestos de fórmula (I-d) en los que U-V es –CH=CH-, W es N, X es CH, Y es CH, y Z es CH, o U-V es –CH=CH-, W es CH, X es N, Y es CH, y Z es CH, o U-V es –CH=CH-, W es CH, X es CH, Y es N, y Z es CH, o U-V es –CH=CH-, W es CH, X es CH, Y es CH, y Z es N, o U-V es –CH=CH-, W es N, X es CH, Y es N, y Z es CH, o U-V es –CH=CH-, W es N, X es CH, Y es CH, y Z es N, o U-V es –CH=CH-, W es CH, X es N, Y es N, y Z es CH, o U-V es –CH=CH-, W es CH, X es N, Y es CH, y Z es N; y en el que de R1 a R6 son como se ha definido en cual

quiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-e), es decir en los que

U-V es –CH2-CH2-; y una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que R1 a R6 y R8 son como se ha definido en cualquiera de

las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-e) en los que

U-V es –CH2-CH2-; y una de las variables W, X, Y y Z es nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R6 y R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención

son aquellos compuestos de fórmula (I-e) en los que U-V es –CH2-CH2-, W es N, X es CH, Y es CH y Z es CH, o U-V es –CH2-CH2-, W es CH, X es N, Y es CH y Z es CH, o U-V es –CH2-CH2-, W es CH, X es CH, Y es N y Z es CH, o U-V es –CH2-CH2-, W es CH, X es CH, Y es CH y Z es N, o U-V es –CH2-CH2-, W es N, X es CH, Y es N y Z es CH, o U-V es –CH2-CH2-, W es N, X es CH, Y es CH y Z es N, o U-V es –CH2-CH2-, W es CH, X es N, Y es N y Z es CH, o U-V es –CH2-CH2-, W es CH, X es N, Y es CH y Z es N; y en el que de R1 a R6 son como se ha definido en cual

quiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-f), es decir en los que

U es CH2, V es NR7; y una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención

son aquellos compuestos de fórmula (I-f) en los que

U es CH2, V es NR7; y una de las variables W, X, Y y Z es nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-f) en los que

U es CH2, V es NR7, W es N, X es CH, Y es CH y Z es CH, o

U es CH2, V es NR7, W es CH, X es N, Y es CH y Z es CH, o

U es CH2, V es NR7, W es CH, X es CH, Y es N y Z es CH, o

U es CH2, V es NR7, W es CH, X es CH, Y es CH y Z es N, o

U es CH2, V es NR7, W es N, X es CH, Y es N y Z es CH, o

U es CH2, V es NR7, W es N, X es CH, Y es CH y Z es N, o

U es CH2, V es NR7, W es CH, X es N, Y es N y Z es CH, o

U es CH2, V es NR7, W es CH, X es N, Y es CH y Z es N; y

en el que de R1 a R7 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-g), es decir en los que

U es C=O, V es NR7; y una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-g) en los que

U es C=O, V es NR7; y una de las variables W, X, Y y Z es nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

U es C=O, V es NR7, W es N, X es CH, Y es CH y Z es CH, o

U es C=O, V es NR7, W es CH, X es N, Y es CH y Z es CH, o

U es C=O, V es NR7, W es CH, X es CH, Y es N y Z es CH, o

U es C=O, V es NR7, W es CH, X es CH, Y es CH y Z es N, o

U es C=O, V es NR7, W es N, X es CH, Y es N y Z es CH, o

U es C=O, V es NR7, W es N, X es CH, Y es CH y Z es N, o

U es C=O, V es NR7, W es CH, X es N, Y es N y Z es CH, o

U es C=O, V es NR7, W es CH, X es N, Y es CH y Z es N; y

en el que de R1 a R7 son como se ha definido en cual

quiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-h), es decir en los que

U es C=O, V es O; y una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R6 y R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I-h) en los que

U es C=O, V es O; y una de las variables W, X, Y y Z es nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8, en el que de R1 a R6 y R8 son como se ha definido en cualquiera de las combinaciones dadas anteriormente.

En cierta realización, los compuestos de la invención

son aquellos compuestos de fórmula (I-h) en los que U es C=O, V es O, W es N, X es CH, Y es CH y Z es CH o U es C=O, V es O, W es CH, X es N, Y es CH y Z es CH o U es C=O, V es O, W es CH, X es CH, Y es N y Z es CH o U es C=O, V es O, W es CH, X es CH, Y es CH y Z es N o U es C=O, V es O, W es N, X es CH, Y es N y Z es CH, o U es C=O, V es O, W es N, X es CH, Y es CH y Z es N, o U es C=O, V es O, W es CH, X es N, Y es N y Z es CH; y U es C=O, V es O, W es CH, X es N, Y es CH y Z es N; y en el que de R1 a R6 son como se ha definido en cual

quiera de las combinaciones dadas anteriormente. La invención además comprende una realización de fór

mula (I)

imagen3

en la que U es O y V es CH2, o U es O y V es C=O, o

5 U es CH2 y V es O, o U-V es –CH=CH-, o U-V es –CH2-CH2-, o U es CH2, V es NR7; o U es C=O y V es NR7, o

10 U es C=O y V es O; una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8; R1 es H,

alquilo-C2-6, opcionalmente sustituido con CN u OH, 15 haloalquilo-C1-6,

20 en el que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o cicloal

quilo de 3 a 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más A,

-NRbRc, en el que Rb y Rc son cada uno inde

pendientemente hidrógeno, alquilo-C1-6, -S(O)2-alquiloC1-6 o -C(O)-alquilo-C1-6,

alcoxi-C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, o –C(O)O

que está opcionalmente sustituido con

uno o más A, -S(O)2-alquilo-C1-6, -S(O)2N(alquilo-C1-6)2,

-S(O)2NH(alquilo-C1-6); A es halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquiloC1-6, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, -S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno-C1-6)-Oalquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-O-haloalquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-OR’’’, -C(O)O alquilo-C1-6, -C(O) alquilo-C1-6, C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)xNR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo-C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2alquilo-C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo-C3-6, -(CH2)x-R’’’,

en los que x es de 0 a 4,

R’ y R’’ son cada uno independientemente H o alquilo

C1-6, o

R’ y R’’ junto con el nitrógeno al que están unidos

forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende

uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O o

S, y

R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcio

nalmente sustituido con uno, dos, o tres halo, haloal

quilo-C1-6, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6, R2 es hidrógeno o alquilo-C1-6; R3 y R6 son hidrógeno; R4 es hidrógeno, Cl, F o metilo; R5 es hidrógeno, halo, CF3, metoxi o –OCF3; R7 es hidrógeno o alquilo-C1-6; R8 es hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, de R1 a R6 no son de forma simultánea

hidrógeno.

La invención además comprende una realización de fórmula (I)

imagen3

en la que U es O y V es CH2, o

5 U es O y V es C=O, o U es CH2 y V es O, o U-V es –CH=CH-, o U-V es –CH2-CH2-, o U es CH2, V es NR7; o

10 U es C=O y V es NR7, o U es C=O y V es O; una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno,

siendo el resto de las variables CR8; R1 es H,

15 alquilo-C2-6, opcionalmente sustituido con CN u OH, haloalquilo-C1-6, -(CRiRii)m-Ra,

en el que Ri y Rii son independientemente el uno del otro H, metilo, o etilo; 20 en el que m es de 1 a 4; en el que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, hete

rocicloalquilo de 3 a 7 miembros o cicloal

quilo de 3 a 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más A,

-NRbRc, en el que Rb y Rc son cada uno inde

pendientemente hidrógeno, alquilo-C1-6, -S(O)2-alquiloC1-6, o -C(O)-alquilo-C1-6,

alcoxi-C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, o –C(O)O

que está opcionalmente sustituido con

uno o más A, -S(O)2-alquilo-C1-6 alquilo-C1-6, -S(O)2N(alquilo-C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo-C1-6);

A es halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquiloC1-6, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, tioalquilo-C1-6, -S(O)2-alquilo-C1-6, ciano, -CH2OCH3, -C(O)O

5 alquilo-C1-6, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -NR’C(O)-alquiloC1-6, -NR’S(O)2-alquilo-C1-6, bencilo o fenilo

en el que R’ y R’’ son cada uno independientemente H o alquilo-C1-6, R2 es hidrógeno o alquilo-C1-6;

10 R3 y R6 son hidrógeno; R4 es hidrógeno, Cl, F o metilo; R5 es hidrógeno, halo, CF3, metoxi o –OCF3; R7 es hidrógeno o alquilo-C1-6; R8 es hidrógeno;

15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, R1 a R6 no son de forma simultánea hidrógeno. La invención además comprende una realización de fórmula (I)

imagen1 X

en la que U es O, V es CH2, W es N, X es CH, Y es CH y Z es CH, o U es O, V es CH2, W es CH, X es CH, Y es N y Z es CH, o

U es O, V es CH2, W es CH, X es CH, Y es CH y Z es N; y

R1 es H, -CH2-Ra, en el que Ra es fenilo, o heterocicloalquilo de 5 miembros, 5 que está opcionalmente sustituido con uno o

más halo, alquilo-C1-6 o -C(O)O-alquilo-C1-6; R2 es hidrógeno; R3 , R4 y R6 son hidrógeno; R5 es Cl;

10 R8 es hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula (I-a) preferibles, en los que W es N y X, Y y Z son CH, son il]carbonil}-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'piperidina]

Compuesto Nº: Nombre

1: 1'-[(6-Cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-7Hspiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]

2: (2S)-2-{[6-cloro-3-(1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1Hindol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

3: diclorhidrato de 1'-({6-Cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-7Hspiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]

4: 1'-[(6-Cloro-1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2il]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]

5: 1'-{[6-Cloro-1-(3,5-difluorobencil)-1H-indol-3

Los compuestos de fórmula (I-a) preferibles, en los que Z es N y W, X y Y son CH, son

Compuesto Nº: Nombre

6: 1'-[(6-Cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5Hspiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]

7: (2S)-2-{[6-cloro-3-(1'H,5H-spiro[furo[3,4b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1Hindol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

8: diclorhidrato de 1'-({6-Cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-5Hspiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]

9: 1'-[(6-Cloro-1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2il]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-5Hspiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]

14: 1'-{[6-Cloro-1-(3,5-difluorobencil)-1H-indol-3il]carbonil}-5H-spiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'piperidina]

Los compuestos de fórmula (I-a) preferibles, en los que Y es N y W, X y Z son CH, son

Compuesto Nº: Nombre

10: 1'-[(6-Cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-1Hspiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina]

11: (2S)-2-{[6-cloro-3-(1H,1'H-spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1Hindol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

12: diclorhidrato de 1'-({6-Cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-1Hspiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina]

13: 1'-[(6-Cloro-1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-1H-spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina]

La invención también comprende los compuestos de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h) para su utilización en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, se

5 creción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.

La invención también comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (I-a), 10 (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h), cuya composición farmacéutica es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad y trastornos depresi

15 vos. La composición farmacéutica puede también comprender al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención además comprende el uso de un compuesto de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f),

(I-g) o (I-h), para la preparación de un medicamento que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsi

5 vo, ansiedad y trastornos depresivos.

En cierta realización, los compuestos de fórmula (I) de la invención pueden fabricarse de acuerdo con un proceso que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

R imagen4

2

R R

imagen5

II

10 con un compuesto de fórmula (III): imagen5 UV W

HN X

Z

Y

III

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, U, V, W, X, Y y Z son como se ha definido anteriormente para la fórmula (I).

15 En otra realización, los compuestos de fórmula (I) de la invención pueden fabricarse de acuerdo con un proceso que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-1), en el que R1 equivale a H:

imagen6

I-1

con un compuesto de fórmula R1-LG (en el que R1 es diferente de H), para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, U, V, W, X, Y y Z son como se ha definido anteriormente para la fórmula (I), LG es halógeno, -OS(O)2Me o -OS(O)2C6H4CH3, y con la condición de que R1 no sea H.

Estos procesos se describen en más detalle con los siguientes esquemas generales y procedimientos de A a D.

Esquema general A

imagen5 3O ROH R4

R2 HN imagen7

+

R5 N

1Z

6R

R

II III

I

imagen8

Procedimiento general A

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante un acoplamiento amida entre un ácido indol 3carboxílico (II) y un compuesto de fórmula (III). Se pueden

5 utilizar los reactivos normales y protocolos conocidos en la materia para efectuar el acoplamiento amida. Los ácidos indol 3-carboxílicos (II) también están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente utilizando un procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1991, 34, 140. Alter

10 nativamente, pueden prepararse siguiendo el esquema general C como se describe más adelante. Los compuestos de fórmula

(III) también están disponibles comercialmente o pueden prepararse utilizando métodos conocidos en la materia con materiales de partida. Alternativamente, pueden prepararse

15 siguiendo el esquema general D como se describe más adelante. El esquema general A se ilustra más adelante con los procedimientos generales IA, IB, II y III.

Esquema general B

I-1

I

LG = grupo saliente, pej. halógeno, OSO2Me o OSO2C6H4CH3

Procedimiento general B

Los compuestos de fórmula (I) con R1 diferente de H pueden prepararse utilizando los métodos conocidos en la materia, por ejemplo, mediante la N-desprotonación de un

5 compuesto de fórmula (I-1) (compuestos de fórmula (I) en el que R1 es H) seguido del tratamiento con un reactante electrofílico R1-LG (en el que LG es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno o sulfonilo) que están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente de acuerdo con

10 métodos bien conocidos en la materia y los materiales de partida. El esquema general B se ilustra más adelante con el procedimiento general IV.

imagen6

imagen9

Esquema general C

imagen5 R3 imagen5 R3F3C O imagen5 R3HO O 4H R4

R4

RTFA R2

imagen10 R2

R2 R5

N

N 5

N R5 R

6H R6H R6 HR

IV-1 V II-1

NaH o Cs CO / R1-LG

imagen5 23

imagen11 imagen5 F3C imagen5 HO

33 3

imagen5 R RO

imagen12 RO

4H 4

R4

R

RR2R2 R2 NNo 5

R5N R5 R

R1

66 6

R1 NaOSiMe 3 R1

RR R

DCE

IV-2 VI II

LG = grupo saliente, pej. halógeno, OSO Me o OSO2 CH CH

2 643

OSO

Procedimiento general C

El tratamiento de un derivado de indol (IV-1) con anhídrido trifluoroacético en DMF proporciona el intermediario (V) que puede ser hidrolizado con una solución acuosa

5 de hidróxido sódico para proporcionar el ácido 3carboxílico derivado de indol (II-1). Alternativamente, (V) puede reaccionar con un reactante electrofílico R1-LG para proporcionar (VI), que se convierte entonces en el correspondiente derivado de ácido carboxílico (II) con NaH/H2O en

10 DMF (véase J. Org Chem., 1993, 10, 2862). El intermediario

(VI) puede obtenerse de forma alternativa mediante el tratamiento de un derivado de indol (IV-2) con anhídrido trifluoroacético en un solvente adecuado, por ejemplo, DMF, diclorometano o 1,2-dicloroetano. La adición de una base

15 adecuada puede ser ventajoso.

Esquema general D

Y

imagen13

Procedimiento general D

El tratamiento de los compuestos de fórmula (VII) con cloruro de isopropil magnesio conduce a la formación de un reactivo de Grignard que se añade a la porción carbonilo de 5 la 1-bencil-4-piperidona (VIII) para formar compuestos de fórmula (IX). El tratamiento de un compuesto de fórmula

(IX) con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una base de amina como la trietilamina da lugar a derivados de spiropiperidina de fórmula (XI). Alternativamente, los com

10 puestos de fórmula (IX) pueden tratarse con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, formado in situ a partir de acetato de paladio y trifenilfosfina, y una base de amina para formar compuestos

spirolactona de fórmula (X). Los compuestos de fórmula (X)

pueden estar N-debencilados bajo condiciones hidrogenolíticas, por ejemplo, utilizando hidrógeno gas en presencia de paladio sobre carbón, para proporcionar compuestos de fórmula (III-2), o reducidos utilizando un procedimiento secuencial mediante el tratamiento consecutivo con hidruro de diisopropilaluminio, anhídrido acético en presencia de piridina y 4-N,N-dimetilaminopiridina, y trietilsilano en presencia de trifluoruro de boro para proporcionar compuestos de fórmula (XI). Los compuestos de fórmula (XI) pueden ser N-desbencilados bajo condiciones hidrogenolíticas, por ejemplo, utilizando gas hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón, para proporcionar compuestos de fórmula (III1).

Los compuestos de la presente invención presentan actividad V1a, que puede ser detectada como se describe a continuación:

Actividad V1a Materiales y Métodos:

El receptor V1a humano se clonó mediante RT-PCR a partir de RNA total de hígado humano. la secuencia codificante se subclonó en un vector de expresión tras su secuenciación para confirmar la identidad de la secuencia amplificada. Se realizaron estudios de unión para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención hacia el receptor V1a humano. Las membranas celulares se prepararon a partir de células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de expresión y que han crecido en fermentadores de

20 litros con el siguiente protocolo.

Se suspendieron 50 g de células en 30 ml de tampón de lisis recién preparado y enfriado con hielo (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 10 mM ajustado a pH= 7,4 + mezcla completa de inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics)). Se homogeneizó con Polytron durante 1 min. y se sonicó en hielo durante 2 x 2 minutos a una intensidad del 80% (sonicador Vibracell). La preparación se centrifugó 20 min. a 500 g y 4°C, se descartó el botón y el sobrenadante se centrifugó 1 hora a 43.000 g y 4°C (19.000 rpm). El botón se resuspendió en 12,5 ml de tampón de lisis + 12,5 ml de sacarosa al 20% y se homogeneizó utilizando un Polytron durante 1-2 min. La concentración de proteína se determinó mediante el método de Bradford y se almacenaron alícuotas a -80°C hasta su utilización. Para los ensayos de unión se mezclaron 60 mg de cuentas SPA de silicato de Ytrio (Amersham) con una alícuota de membranas en tampón de unión (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 10 mM) durante 15 minutos en agitación. Se añadieron entonces 50 ul de la mezcla de cuentas/ membranas a cada pocillo de una placa de 96 pocillos, seguido por 50 ul de 3H-Vasopresina 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para el análisis de la unión total se añadieron 100 ul de tampón de unión a cada uno de los pocillos, para la unión no específica se añadieron 100 ul de vasopresina fría 8,4 mM y para las pruebas del compuesto, 100 ul de una dilución seriada de cada compuesto en DMSO al 2%. La placa se incubó 1h a temperatura ambiente, se centrifugó 1 min. a 1000 g y se contabilizó con un con

tador Packard Top-Count. El contaje de unión no específica

se sustrajo de cada pocillo y los datos se normalizaron respecto a la unión máxima específica fijada al 100%. Para calcular la CI 50, la curva se ajustó utilizando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y la Ki se calculó utilizando la ecuación Cheng-Prussoff.

Compuesto Nº: pKi (hV1a) Compuesto Nº pKi (hV1a)

3: 7,60 9 9,00

4: 8,81 10 8,06

5: 8,36 11 7,63

6: 8,28 12 8,34

7: 7,64 13 8,96

8: 8,48 14 8,37

Se pueden utilizar los compuestos de fórmula (I), y de (I-a) a (I-h) así como sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones

10 farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede efectuarse, no obstante, por vía rectal, por ejemplo, en forma

15 de supositorios o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de fórmula (I), de (I-a) a (I-h) y sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes orgánicos o inorgánicos farma

20 céuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina. Pueden utilizarse como tales excipientes, por ejemplo, para comprimidos, grageas y cápsulas duras de gelatina, la lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc.

Excipientes adecuados para cápsulas blandas de gelatina son por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semisólidos, etc.

Excipientes adecuados para la fabricación de soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.

Excipientes adecuados para soluciones inyectables son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.

Excipientes adecuados para supositorios son por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos y semilíquidos, etc.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden también contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.

La dosificación puede variar dentro de amplios límites y podrá ajustarse, por supuesto, a las necesidades individuales de cada caso en particular. En general, en el caso de la administración oral, será apropiada una dosificación

diaria de alrededor de 10 a 1000 mg por persona de un com

puesto de fórmula general (I), aunque el límite superior anterior puede también excederse cuando sea necesario.

Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se proporcionan en grados Celsius.

Ejemplo A Los comprimidos de la siguiente composición se fabrican de la forma habitual:

mg/comprimido Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato magnésico 1 Peso del comprimido 100 Ejemplo B Se fabrican cápsulas con la siguiente composición:

mg/cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso del relleno de la cápsula 200 La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz se mez

claron primero en un mezclador y luego en un triturador. La mezcla se devolvió al mezclador, se le añadió el talco y se mezcló exhaustivamente. La mezcla se introdujo a máquina en cápsulas duras de gelatina.

Ejemplo C

Se fabrican supositorios con la siguiente composición: mg/supos.

Sustancia activa 15

5 Masa del supositorio 1285 Total 1300 La masa del supositorio se fundió en un recipiente de

vidrio o acero, se mezcló exhaustivamente y se enfrió hasta

45°C. Tras esto, se le añadió la sustancia activa finamente

10 pulverizada y se agitó hasta que se dispersó completamente. La mezcla se vertió en moldes de supositorio de un tamaño adecuado, que se dejaron enfriar; los supositorios se retiraron entonces de los moldes y se empaquetaron individualmente en papel de cera o de aluminio.

15 A continuación, se ejemplifica en profundidad la síntesis de los compuestos de fórmula (I): EJEMPLOS Intermediarios ácidos de fórmula II y II-1 Ácido 1

20 Ácido 6-Cloro-1H-indol-3-carboxílico

a) 1-(6-Cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona

A una solución de 1,0 g (6,6 mmol) de 6-cloroindol en 13 ml de DMF se le añadieron por goteo a 0°C 2,75 ml (19,8 mmol) de anhídrido trifluoroacético. Se agitó a esta tempe-

imagen14

25 ratura durante 90 min. seguido de la detección de la reac

ción con 30 ml de una solución acuosa de carbonato sódico 2 M, la dilución con 50 ml de agua y la extracción con tres porciones de 100 ml de metil éter de terc-butilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para proporcionar 1,3 g (80%) del compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino.

EM m/e (%): 246 (M-H+).

b) Ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico

imagen15

10 Una mezcla de 1,3 g (5,3 mmol) de 1-(6-cloro-1H-indol3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona y 26,5 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 4 M se calentó a reflujo durante 4,5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó con dos porciones de 100 ml de metil éter de terc

15 butilo. La fase acuosa se acidificó hasta pH 2-3 mediante la adición de una solución concentrada de ácido clorhídrico a 0°C. La extracción con tres porciones de 100 ml de metil éter de terc-butilo, el secado sobre sulfato sódico, la filtración y concentración al vacío proporcionaron 0,80 g

20 (78%) del compuesto del título bruto como un sólido de color marrón. EM m/e (%): 194 (M-H+). Ácido 2 Ácido 1-((S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2

25 ilmetil)-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico

a) (S)-2-[6-Cloro-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1ilmetil]-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

imagen16

Una mezcla de 2,2 g (8,7 mmol) de 1-(6-cloro-1H-indol3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona, 3,7 g (13 mmol) (S)-25 metanosulfoniloximetil-pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (preparación descrita en Tetrahedron 2006, 62, 45844589) y 5,7 g (18 mmol) de carbonato de cesio en 44 ml de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidropirimidinona seca (DMPU) se agitó durante 48 h a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó 10 con 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta la sequedad. Se eliminó la DMPU residual mediante destilación kugelrohr en vacío elevado (ca. 1 mbar) a 120°C. La cromatografía rápida 15 proporcionó el compuesto del título (1,7 g, 46 %) como un

sólido de color amarillo claro.

EM m/e (%): 489 (M+CH3CO2–, 100).

b) Ácido 1-((S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2

ilmetil)-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico

imagen17

A una solución de 1,7 g (4,0 mmol) de (S)-2-[6-cloro3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-ilmetil]-pirrolidina-1carboxilato de terc-butilo y 1,0 g (22 mmol) de hidruro sódico (50% en aceite) en 40 ml de N,N-dimetilformamida seca,

5 se le añadió por goteo 0,36 ml (20 mmol) de agua bajo enfriamiento con baño de agua. Tras agitar durante 45 min. la mezcla de reacción se diluyó con 80 ml de metil éter de terc-butilo. La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (2 x 100 ml). Las fases

10 acuosas combinadas se acidificaron hasta pH 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título

15 (1,4 g, 96 %) como un sólido de color amarillo claro. EM m/e (%): 377 (M-H+, 100). Ácido 3 Ácido 6-cloro-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3carboxílico

20 a) 1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-il]2,2,2-trifluoro-etanona

imagen18

F

Una mezcla de 2,0 g (9,4 mmol) de 1-(6-cloro-1H-indol3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona, 4,59 g de (14,1 mmol) carbonato de cesio y 2,14 g (10,4 mmol) de bromuro de 3,5difluorobencilo en 90 ml de acetonitrilo se calentó a 80°C durante 3 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la adición de 150 ml de agua fue seguida por la extracción con tres porciones de 150 ml de metil éter de terc-butilo. Las

5 fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se trituró en 30 ml de ciclohexano caliente. La filtración proporcionó 2,2 g (64%) del compuesto del título bruto como un sólido de color marrón claro.

10 EM m/e (%): 372 (M-H+). b) Ácido 6-Cloro-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3carboxílico

imagen19

F

A una solución de 2,2 g (6,5 mmol) de 1-[6-cloro-1(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoro

15 etanona en 65 ml de DMF se le añadieron 1,7 g (36 mmol) de hidruro sódico (al 50% en aceite) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 5 min. se le añadieron por goteo 0,59 ml (33 mmol) de agua. La agitación continuó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó

20 con 150 ml de metil éter de terc-butilo y se extrajo con dos porciones de 150 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M. Las fases acuosas combinadas se acidificaron hasta pH 1 con una solución concentrada de ácido clorhídri

co y se extrajo con tres porciones de 150 ml de acetato de

etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se secó en un vacío elevado a 80°C para proporcionar 2,0 g (95%) del compuesto del título bruto como un só

5 lido de color marrón. EM m/e (%): 320 (M-H+).

Intermediarios amina de fórmula III Amina 1 7H-Spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]

10 a) 1'-Bencil-2-bromo-2',3',5',6'-tetrahidro-1'H[3,4']-bipiridinil-4'-ol

imagen20

A una solución de 10 g (42 mmol) de 2,3-dibromopiridina en 210 ml de tetrahidrofurano seco a temperatura ambiente se le añadieron 22 ml (44 mmol) de solución de

15 cloruro de 2-propilmagnesio (2,0 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 7,9 g (44 mmol) de 1bencil-4-piperidona en 40 ml de tetrahidrofurano, y la agitación continuó durante 16 h. La mezcla de reacción se en

20 frió con agua, se basificó hasta pH 9 con solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y se extrajo con metil éter de tercbutilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (gel de sílice modificado con aminopropilo) proporcionó el compuesto del título (3,4 g, 23 %) como un sólido amorfo de color naranja.

EM m/e (%): 349, 347 (M+H+, 100, 97). b) 1'-Bencil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'piperidin]-7-ona

imagen21

Una mezcla de 3,4 g (9,7 mmol) de 1'-bencil-2-bromo2',3',5',6'-tetrahidro-1'H-[3,4']bipiridinil-4'-ol, 3,3 ml (1,9 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, 0,22 g (1,0 mmol)

10 de acetato de Pd(II) y 0,25 g (1,0 mmol) de trifenilfosfina en 100 ml de N,N-dimetilformamida se purgaron con monóxido de carbono y se agitaron bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 80°C durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con metil éter de terc-butilo y se lavó con agua (pH

15 ajustado a 8 con solución saturada acuosa de bicarbonato sódico). La fase acuosa se extrajo con dos porciones de metil éter de terc-butilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con dos porciones de agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta la sequedad.

20 La cromatografía rápida proporcionó el compuesto del título (1,2 g, 43%) como un sólido de color amarillo. EM m/e (%): 295 (M+H+, 100).

c) Acetato de (RS)-1'-Bencil-7H-spiro[furo[3,4b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ilo

imagen22

A una solución de 1,0 g (3,4 mmol) de 1'-bencil-7Hspiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona en 34 ml de 5 diclorometano a -78°C se le añadieron 6,8 ml (6,8 mmol) de solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en nhexano). Tras 45 min. se añadieron subsiguientemente 0,80 ml (10 mmol) de piridina, una solución de 0,83 g (6,8 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina en 2 ml de diclorometano y 10 1,9 ml (20 mmol) de anhídrido acético. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 14 h. La reacción se paró con 34 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio y 26 ml de solución saturada acuosa 1 M de tartrato de so-dio potasio y se agitó durante 30 min. La adición de solu15 ción saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sodio fue seguida por la extracción con tres porciones de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida proporcionó el compuesto del título (0,8 g; 70 %) 20 como un sólido de color amarillo claro.

EM m/e (%): 339 (M+H+, 100).

d) 1'-Bencil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'piperidina]

imagen23

A una solución de 0,80 g (2,4 mmol) de acetato de 1'bencil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ilo

5 en 47 ml de diclorometano se le añadieron subsiguientemente 2,8 ml (18 mmol) de trietilsilano y 2,2 ml (18 mmol) de eterato de trifluoruro de boro a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Se retiró entonces el baño de enfriamiento y la mezcla de

10 reacción se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con solución acuosa 2 M de hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (gel de

15 sílice modificado con aminopropilo) proporcionó el compuesto del título (0,59 g, 89%) como un aceite incoloro. EM m/e (%): 281 (M+H+, 100). e) 7H-Spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]

imagen23

H

Un recipiente de fondo redondo de 2 cuellos se cargó con 0,56 g (2,0 mmol) de 1'-bencil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] y 20 ml de 2,2,2-trifluoroetanol. La mezcla de reacción se purgó con argón antes de añadir 0,21 g (10 mol-%) de paladio sobre carbón activado. El frasco se evacuó, se rellenó con hidrógeno y se agitó durante 16 h. El catalizador se eliminó por filtración y se lavó con etanol. El filtrado se concentró hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título (0,43 g, cuantitativo, pureza de aprox. el 90%) como un sólido de color marrón claro.

EM m/e (%): 191 (M+H+, 100).

Amina 2 5H-Spiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]

a) (2-Bromo-piridin-3-il)-metanol

A una solución de 10 g (50 mmol) de ácido 2bromonicotínico y 7,2 ml (52 mmol) de trietilamina en 500 ml de tolueno a temperatura ambiente, se le añadieron 5,0 ml (52 mmol) de cloroformato de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró hasta la sequedad para proporcionar el anhídrido mezclado como un aceite incoloro. Una solución del anhídrido mezclado en 60 ml de tetrahidrofurano seco se añadió por goteo a una suspensión de 2,0 g (52 mmol) de hidruro de aluminio litio en 270 ml de tetrahidrofurano seco a -70°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y entonces se paró con 2,0 ml de agua,

2,0 ml de hidróxido sódico acuoso 2 M y 6,0 ml de agua. El

precipitado granular se eliminó por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título (7,8 g, 84 %) como un sólido de color blanquecino.

EM m/e (%): 188 (93), 190 (100) (M+H+). b) 1'-Bencil-3-hidroximetil-2',3',5',6'-tetrahidro1'H-[2,4']bipiridinil-4'-ol

imagen24

A una solución de 4,0 g (21 mmol) (2-bromo-piridin-3il)-metanol en 105 ml de tetrahidrofurano seco se le añadió 10 22 ml (45 mmol) de solución de cloruro de 2-propilmagnesio (2,0 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Una solución de 3,8 g (21 mmol) de 1-bencil-4-piperidona en 22 ml de tetrahidrofurano se añadió por goteo a una temperatura de aproximadamente 15 65°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y después se detuvo con agua. La fase acuosa se basificó hasta pH 9 con hidróxido sódico 1 M acuoso y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfa

20 to sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida proporcionó el compuesto del título (1,1 g, 17%) como un sólido de color marrón.

EM m/e (%): 299 (M+H+, 100).

c) 1'-Bencil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'piperidina]

imagen23

A una solución de 1,1 g (3,5 mmol) de 1'-bencil-3

5 hidroximetil-2',3',5',6'-tetrahidro-1'H-[2,4']bipiridinil4'-ol y 1,0 ml (7,4 mmol) de trietilamina en 35 ml de tetrahidrofurano seco se le añadieron 0,26 ml (3,3 mmol) de cloruro de metano sulfonilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y después

10 se enfrió con agua. La fase acuosa se basificó con hidróxido sódico 1 M acuoso y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (gel de sílice modificado con aminopropilo)

15 proporcionó el compuesto del título (0,62 g, 62%) como un sólido amorfo de color amarillo claro. EM m/e (%): 281 (M+H+, 100). d) 5H-Spiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]

imagen25

Una solución de 0,39 g (1,4 mmol) 1'-bencil-5H20 spiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina] en 14 ml de etanol se purgó con argón antes de añadir 0,15 g (10 mol %) de paladio sobre carbón activado. El recipiente se evacuó, se rellenó con gas hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. El catalizador se eliminó por filtración y se lavó con etanol. El filtrado se concentró hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título (0,24 g, 91 %) como un sólido amorfo.

EM m/e (%): 191 (M+H+, 100).

Amina 3 1H-Spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina]

a) (3-Bromo-piridin-4-il)-metanol

A una solución de 2,5 g (12 mmol) de ácido 3-bromo-4piridincarboxílico y 1,8 ml (13 mmol) de trietilamina en 120 ml de tolueno se le añadieron 1,2 ml (13 mmol) de cloroformato de etilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró hasta la sequedad para proporcionar el anhídrido mezclado como un aceite incoloro. Una solución del anhídrido mezclado en 13 ml de tetrahidrofurano seco se añadió por goteo a una suspensión de 0,52 g (13 mmol) de hidruro de aluminio litio en 70 ml de tetrahidrofurano seco a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y entonces se paró con 0,5 ml de agua, 0,5 ml de hidróxido sódico 2 M acuoso y 1,5 ml de agua. El precipitado granular se eliminó por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título (2,0 g, 85

%) como un sólido de color marrón claro.

EM m/e (%): 190, 188 (M+H+, 100, 92).

b) 1'-Bencil-4-hidroximetil-2',3',5',6'-tetrahidro1'H-[3,4']bipiridinil-4'-ol

imagen24

A una solución de 1,9 g (10 mmol) de (3-bromo-piridin

5 4-il)-metanol en 50 ml de tetrahidrofurano seco se le añadieron 11 ml (21 mmol) de solución de cloruro de 2propilmagnesio (2,0 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Una solución de 1,9 g (10 mmol) de 1-bencil-4-piperidona en 5 ml de te

10 trahidrofurano se añadió por goteo a una temperatura de aproximadamente 65°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se detuvo con agua. El tetrahidrofurano se evaporó. La fase acuosa se basificó hasta pH 10 con solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y se ex

15 trajo con tres porciones de metil éter de terc-butilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida proporcionó el compuesto del título (0,47 g, 16 %) como un sólido de color marrón.

20 EM m/e (%): 299 (M+H+, 100).

c) 1'-Bencil-1H-spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'piperidina]

imagen23

A una solución de 0,46 g (1,5 mmol) de 1'-bencil-4hidroximetil-2',3',5',6'-tetrahidro-1'H-[3,4']bipiridinil

5 4'-ol y 0,45 ml (3,2 mmol) de trietilamina en 15 ml de tetrahidrofurano seco se le añadieron 0,11 ml (1,5 mmol) de cloruro de metano sulfonilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y después se detuvo con agua. La fase acuosa se basificó con hidróxi

10 do sódico 1 M acuoso y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (gel de sílice modificado con aminopropilo) proporcionó el compuesto del título (0,52 g, 57 %) como un

15 sólido amorfo de color amarillo claro. EM m/e (%): 281 (M+H+, 100). d) 1H-Spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina]

imagen26

Una solución de 0,22 g (0,78 mmol) de 1'-bencil-1Hspiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina] en 8 ml de 2,2,2-trifluoroetanol se purgó con argón antes de añadir 0,08 g (10 mol %) de paladio sobre carbón activado. El frasco se evacuó, se llenó con gas hidrógeno y se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 20 h. El catalizador se eliminó por filtración y se lavó con etanol. El filtrado se concentró hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título (0,16 g, cuantitativo, pureza de aproximadamente 95%) como un sólido amorfo de color amarillo claro.

EM m/e (%): 191 (M+H+, 100).

Ejemplos Acoplamiento de amida: Procedimiento general IA:

A una solución 0,1 M de un derivado de ácido indol-3carboxílico (1 mmol) en diclorometano se le añadió unas gotas de N,N-dimetilformamida y cloruro de oxalilo (1,25 mmol) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Tras añadir una solución 1 M del derivado de amina (1,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,2 mmol) en diclorometano, la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La detención con agua y la basificación con solución acuosa 1 M de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación mediante cromatografía rápida (gel de sílice o gel de sílice modificado con aminopropilo) proporcionó un derivado de amida de

fórmula (I).

Procedimiento general IB:

A una solución 0,1 M de un derivado de ácido indol-3carboxílico (1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,1 mmol) en diclorometano se le añadió unas gotas de N,Ndimetilformamida y cloruro de oxalilo (1,25 mmol) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Tras añadir una solución 1 M del derivado de amina (1,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,1 mmol) en diclorometano, la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La detención con agua y la basificación con solución acuosa 1 M de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación mediante cromatografía rápida (gel de sílice o gel de sílice modificado con aminopropilo) proporcionó un derivado de amida de fórmula (I).

Procedimiento general II:

A una solución agitada de un derivado de ácido indol3-carboxílico (1 mmol) en 10 ml CH2Cl2 se le añadió (1,3 mmol) EDC, (1,3 mmol) HOBt, (1,3 mmol) trietilamina y (1 mmol) el derivado de amina. La mezcla se agitó durante la noche a TA y entonces se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fase orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida o HPLC preparativa proporcionó un derivado de amida de fórmula (I).

Procedimiento general III:

A una solución de un derivado de ácido indol-3

carboxílico (0,13 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,14 mmol) y TBTU o HATU (0,14 mmol) en 2 ml de N,Ndimetilformamida seca se le añadió el derivado de amina (0,14 mmol) a TA. La mezcla de reacción se paró con 0,5 M 5 de hidróxido sódico acuoso (20 ml) tras 2 h y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta la sequedad. La cromatografía rápida o HPLC preparativa proporcionó un deriva

10 do de amida de fórmula (I).

Indol-N-Alquilación: Procedimiento general IV:

A una solución agitada de un indol de fórmula (I-1) en el que R1 es H en DMF se le añadió 2,1 eq. de NaH (60% en 15 aceite). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. y después se le añadió el reactivo electrofílico R1-LG (1,1 eq.). La mezcla se agitó otras 14 horas a 60°C y entonces se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron

20 al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó los compuestos de fórmula (I) con R1 diferente de H.

Ejemplo 1 1'-[(6-Cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]

imagen27

imagen5 N imagen5

O

Cl N H

imagen5

El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color marrón claro en un rendimiento del 96% de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de amida descrito en el procedimiento general IA.

5 Ácido: Ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico Amina: 7H-Spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] EM m/e (%): 368 (M+H+, 100).

Ejemplo 2 (2S)-2-{[6-cloro-3-(1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridina10 5,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

imagen28

El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color blanquecino en un rendimiento del 90% de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de amida descrito en el

15 procedimiento general IB. Ácido: Ácido 1-((S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin2-ilmetil)-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico Amina: 7H-Spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] EM m/e (%): 551 (M+H+, 76).

20 Ejemplo 3 Diclorhidrato de 1'-({6-Cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-7H-spiro[furo[3,4b]piridina-5,4'-piperidina]

imagen29

Una solución de 0,19 g (0,34 mmol) de (2S)-2-{[6

5 cloro-3-(1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]1'-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en 2,8 ml de una solución 1,25 M de ácido clorhídrico (3,5 mmol) en metanol se agitó a 50°C durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró hasta la

10 sequedad para proporcionar el compuesto del título (0,18 g; 100 %) como un sólido de color blanquecino. EM m/e (%): 451 (M+H+, 100).

Ejemplo 4 1'-[(6-Cloro-1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}15 1H-indol-3-il)carbonil]-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'piperidina]

imagen30

Una solución de 0,15 g (0,29 mmol) de diclorhidrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indol-3il}carbonil)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina], 0,10 ml (0,72 mmol) de trietilamina y 0,070 g (2,3 mmol) de

5 paraformaldehído en 3 ml de metanol se calentó a reflujo durante 2 h. El enfriamiento de la mezcla de reacción a 0°C utilizando un baño de agua fría fue seguido por la adición de 0,030 g (0,43 mmol) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante

10 16 h, se enfrió con agua y se diluyó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante croma

15 tografía rápida en columna (gel de sílice modificado con aminopropilo) para proporcionar el compuesto del título (0,10 g; 77%) como un sólido de color blanquecino. EM m/e (%): 465 (M+H+, 100).

Ejemplo 5 20 1'-{[6-Cloro-1-(3,5-difluorobencil)-1H-indol-3il]carbonil}-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]

imagen31

El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color amarillo claro en un rendimiento del 61% de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de amida descrito en el procedimiento general IA.

5 Ácido: Ácido 6-cloro-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol

3-carboxílico Amina: 7H-Spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] EM m/e (%): 494 (M+H+, 100).

Ejemplo 6 10 1'-[(6-Cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5H-spiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]

imagen32

El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino en un rendimiento del 69% de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de amida descrito en el procedi

15 miento general IA. Ácido: Ácido 6-Cloro-1H-indol-3-carboxílico Amina: 5H-Spiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina] EM m/e (%): 368 (M+H+, 100).

Ejemplo 7

(2S)-2-{[6-cloro-3-(1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridina7,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

imagen33

El compuesto del título se obtuvo como un sólido de

5 color blanco en un rendimiento del 57% de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de amida descrito en el procedimiento general IB.

Ácido: Ácido 1-((S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin2-ilmetil)-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico. 10 Amina: 5H-Spiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina] EM m/e (%): 551 (M+H+, 100).

Ejemplo 8 Diclorhidrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-5H-spiro[furo[3,415 b]piridina-7,4'-piperidina]

imagen34

H

El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino en un rendimiento cuantitativo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de diclorhidrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indol-3

5 il}carbonil)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] utilizando (2S)-2-{[6-cloro-3-(1'H,5H-spiro[furo[3,4b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-1il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de (2S)-2-{[6-cloro-3-(1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridina

10 5,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. EM m/e (%): 451 (M+H+, 100).

Ejemplo 9 1'-[(6-Cloro-1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}15 1H-indol-3-il)carbonil]-5H-spiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'piperidina]

imagen35

El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en un rendimiento del 84% de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de 1'-[(6-cloro-1-{[(2S)-1

20 metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-7Hspiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] utilizando di-

clorhidrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]

1H-indol-3-il}carbonil)-5H-spiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'piperidina] en lugar de diclorhidrato de 1'-({6-cloro-1[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-7Hspiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina].

EM m/e (%): 465 (M+H+, 100).

Ejemplo 10 1'-[(6-Cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-1H-spiro[furo

[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina]

imagen36

El compuesto del título se obtuvo como un sólido blan

10 quecino en un rendimiento del 67% de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de amida descrito en el procedimiento general IA.

Ácido: Ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico Amina: 1H-Spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina] 15 EM m/e (%): 368 (M+H+, 100).

Ejemplo 11

(2S)-2-{[6-cloro-3-(1H,1'H-spiro[furo[3,4-c]piridina3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

imagen28

El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color amarillo claro en un rendimiento del 89% de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de amida descrito en el procedimiento general IB.

5 Ácido: Ácido 1-((S)-1-terc-Butoxicarbonil-pirrolidin

2-ilmetil)-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico Amina: 1H-Spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina] EM m/e (%): 551 (M+H+, 100).

Ejemplo 12 10 Diclorhidrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-1H-spiro[furo[3,4-c]

piridina-3,4'-piperidina]

imagen37

imagen5

imagen38

H

ClH

se obtuvo como un sólido de

imagen5 O

Cl N

N

El compuesto del título

color amarillo claro en un rendimiento del 94% de acuerdo

15 con el procedimiento descrito para la preparación de di-clorhidrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]1H-indol-3-il}carbonil)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'piperidina] utilizando (2S)-2-{[6-cloro-3-(1H,1'H-spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H

20 indol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de (2S)-2-{[6-cloro-3-(1'H,7H-spiro[furo[3,4b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]

metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. EM m/e (%): 451 (M+H+, 100).

Ejemplo 13

1'-[(6-Cloro-1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}

1H-indol-3-il)carbonil]-1H-spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'

piperidina]

imagen30

El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color blanco en un rendimiento del 60% de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de 1'-[(6-cloro

10 1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] utilizando diclorhidrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina] en lugar de diclorhidrato de 1'-({6

15 cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]. EM m/e (%): 465 (M+H+, 100). -.

Claims

1. Un compuesto con la fórmula general (I)

imagen1

en el que U es O y V es CH2, o

10 U es C=O y V es NR7, o

U es C=O y V es O; una o dos de las variables W, X, Y y Z son nitrógeno, siendo el resto de las variables CR8; R1 es H,

15 alquilo-C1-12, opcionalmente sustituido con CN u OH, haloalquilo-C1-6, alquenilo-C2-12, -(CRiRii)m-Ra,

en el que Ri y Rii son independientemente el uno

20 del otro H, metilo, o etilo; en el que m es de 0 a 4; en el que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o cicloalquilo de 3 a 7 miembros,

que están opcionalmente sustituidos con

uno o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente

hidrógeno, hidroxi, alquilo-C1-6, -S(O)2-alquilo-C1-6, o -C(O)-alquilo-C1-6,

alcoxi-C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, o –C(O)Oalquilo-C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, hete

rocicloalquilo de 3 a 7 miembros o cicloal

quilo de 3 a 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más A,

A es halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquiloC1-6, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, -S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno-C1-6)-O-alquilo-C1-6, -(alquileno-C1-6)-O-haloalquilo-C1-6, -(alqui-leno-C1-6)-OR’’’, -C(O)O alquilo-C1-6, -C(O) alquilo-C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)xNR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo-C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2alquilo-C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo-C3-6, -(CH2)x-R’’’,

en los que x es de 0 a 4, R’ y R’’ son cada uno independientemente H o alquiloC1-6, o R’ y R’’ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O o S, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6,

nitro y ciano, y

R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres halo, haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6,

R2 es hidrógeno, alquilo-C1-6, -C(O)Rn, en el que Rn es

alquilo-C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres alquilo-C1-6, -C(O)Oalquilo-C1-6, o -S(O)2-alquilo-C1-6,

NRjRk, en el que Rj y Rk son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo-C1-6, -(alquileno-C2-6)-NRlRm; en el que Rl y Rm son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, o –C(O)O-alquilo-C1-6; R3, R4, R5, R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalcoxi-C1-6;

: o R1 y R6 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con residuos seleccionados de entre =O, C(O)Oalquilo-C1-6 o alquilo-C1-6; R7 es hidrógeno o alquilo-C1-6; R8 es hidrógeno, halo, metilo, metoxi, CF3, o OCF3;

: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto con la fórmula general (I) de acuerdo

con la reivindicación 1, en el que

R1 es H,

alquilo-C2-6, opcionalmente sustituido con CN u OH, haloalquilo-C1-6,

-(CRiRii)m-Ra, en el que Ri y Rii son independientemente el uno del otro H, metilo, o etilo; en el que m es de 0 a 4; en el que Ra es

que está opcionalmente sustituido con

uno o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, -S(O)2-alquiloC1-6, o -C(O)-alquilo-C1-6,

alcoxi-C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf son cada uno independientemente

hidrógeno, alquilo-C1-6, o -(alquileno-C2-6)-NRgRh; en el que Rg y Rh

son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo-C1-6, o –C(O)Oalquilo-C1-6,

que están opcionalmente sustituidos con

A es halo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, hidroxialquiloC1-6, cianoalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalcoxi-C1-6, -S(O)0-2 alquilo-C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno-C1-6)-O-alquilo--C1-6, -(alquileno--C1-6)-O-haloalquilo-C1-6, -(alqui-leno-C1-6)-OR’’’, -C(O)O alquilo-C1-6, -C(O) alquilo-C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo-C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2alquilo-C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo-C3-6, -(CH2)x-R’’’,

nalmente sustituido con uno, dos, o tres halo, haloal

quilo-C1-6, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6.

3.: El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R1, R2, R3, R4, R5, y R6 no son de forma simultánea hidrógeno.

4.: El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 y R6 son hidrógeno.

5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cual

quiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que U es O y V es CH2, o U es O y V es C=O, o U es CH2 y V es O, o U-V es –CH=CH-, o U-V es –CH2-CH2-, o U es CH2, V es NR7.

6. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cual

quiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W es N, X es CH, Y es CH y Z es CH, o W es CH, X es N, Y es CH y Z es CH, o W es CH, X es CH, Y es N y Z es CH, o W es CH, X es CH, Y es CH y Z es N, o W es N, X es CH, Y es N y Z es CH, o W es N, X es CH, Y es CH y Z es N, o W es CH, X es N, Y es N y Z es CH, o W es CH, X es N, Y es CH y Z es N.

7. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la rei

vindicación 6, en el que

U es O y V es CH2, o U es O y V es C=O, o U es CH2 y V es O, o U-V es –CH=CH-.

8. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto es

1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina],

(2S)-2-{[6-cloro-3-(1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridina5,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo,

diclorhidrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina],

1'-[(6-cloro-1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}1H-indol-3-il)carbonil]-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'piperidina],

1'-{[6-cloro-1-(3,5-difluorobencil)-1H-indol-3il]carbonil}-7H-spiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina],

1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-1H-spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina],

(2S)-2-{[6-cloro-3-(1H,1'H-spiro[furo[3,4-c]piridina3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo,

diclorhidrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina],

1'-[(6-cloro-1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}1H-indol-3-il)carbonil]-1H-spiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'piperidina],

1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5H-spiro[furo5 [3,4-b]piridina-7,4'-piperidina],

(2S)-2-{[6-cloro-3-(1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridina7,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo,

diclorhidrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-210 ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-5H-spiro[furo[3,4b]piridina-7,4'-piperidina],

1'-[(6-cloro-1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}1H-indol-3-il)carbonil]-5H-spiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'piperidina], o

15 1'-{[6-cloro-1-(3,5-difluorobencil)-1H-indol-3il]carbonil}-5H-spiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina].

9. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula

20 (II):

R imagen2

2

R

imagen3

II

con un compuesto de fórmula (III):

imagen3 UV WHN X

Z

Y

III

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que R1,

R2, R3, R4, R5, R6, U, V, W, X, Y y Z son como se ha definido

en la reivindicación 1.

10. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-1):

imagen4 X

I-1

10 con un electrófilo de fórmula R1-LG, en el que LG es halógeno, -OS(O)2Me o -OS(O)2C6H4CH3, para proporcionar un compuesto de fórmula general (I), en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, U, V, W, X, Y y Z son como se ha definido en la reivindicación 1 con la condición que R1 no sea H.

15 11. Un compuesto de fórmula (I) que se puede obtener mediante un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10.

12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización en

20 la prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la

5 reivindicación 13, en el que es útil frente a dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.

10 15. El uso de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el medicamento es útil frente a la dismenorrea, hiper

15 tensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.