ES2343430T3 - Ciclopentanos o ciclopentanonas sustituidos para el tratamiento de afecciones hipertensivas oculares. - Google Patents

Ciclopentanos o ciclopentanonas sustituidos para el tratamiento de afecciones hipertensivas oculares. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que comprende **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco que se convierte en dicho compuesto por hidrólisis; en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3- o -CH2C≡C-(CH2)3-, en la que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o- en la que Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno o interpiridinileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH2 puede estar sustituido por S u O; B es C=O, CH2, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN; G es OH o H; y D es arilo o heteroarilo que puede estar sustituido con un sustituyente que tiene hasta 12 átomos sin hidrógeno cada uno y tantos átomos de hidrógeno como sea necesario.

Description

Ciclopentanos o ciclopentanonas sustituidos para el tratamiento de afecciones hipertensivas oculares.
Antecedentes
Los agentes hipotensivos oculares son útiles en el tratamiento de una serie de diversas afecciones hipertensivas oculares, tales como episodios hipertensivos oculares post-quirúrgicos y posteriores a una trabeculectomía con láser, glaucoma, y como complementos prequirúrgicos.
El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por un aumento de la presión intraocular. En base a su etiología, el glaucoma se ha clasificado en primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de cierre en ángulo abierto o en ángulo agudo o crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares pre-existentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata agrandada.
Las causas subyacentes de glaucoma primario aún no se conocen. La mayor tensión intraocular se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración se estrecha, y el iris puede obstruir el trabajo de la malla trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar a la raíz del iris hacia delante contra el ángulo, y puede producir el bloqueo pupilar y de este modo precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior agudos están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudo de diversos grados de gravedad.
El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia en el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente, en el canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir el escape acuoso causando sinequia posterior completa en iris abombado, y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena central de la retina, traumatismos en el ojo, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.
Considerando todos los tipos de forma conjunta, el glaucoma se produce en aproximadamente el 2% de todas las personas por encima de los 40 años y puede ser asintomático durante años antes de avanzar a la rápida pérdida de visión. En casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas tópicos de \beta-adrenorreceptor han sido tradicionalmente los fármacos elegidos para tratar el glaucoma.
Algunos eicosanoides y sus derivados están actualmente disponibles en el mercado para su uso en la gestión del glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados de ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:
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Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y de los sustituyentes que lleva el anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. Una clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado mediante subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina E_{1} (PGE_{1}), prostaglandina E_{2} (PGE_{2})], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicada mediante \alpha o \beta [por ejemplo prostaglandina F_{2 \alpha} (PGF_{2 \beta})].
El documento HU46301 describe compuestos tales como el que se muestra a continuacion, en el que R^{2} es H, OH, O-alquilo, etc.; y R^{4} es H CH_{2}XR^{5}, alquilo, CH_{2}Y, CHO, en los que X es O o S; y R^{5} es H alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo.
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La Patente de Estados Unidos Nº 3.980.700 describe qué compuestos tales como uno de los que se muestran a continuacion son antagonistas de prostaglandina.
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La Patente de Estados Unidos Nº 6.426.359 y el documento WO98/27976 describen
ácido 7-{[2-(3,5-Dicloro-fenoxi)-etil]-metanosulfonil-amino}-heptanoico,
ácido 5-(3-([3-(3-Cloro-fenil)-propil]-metanosulfonil-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico,
ácido [3-(([3-(3,5-Dicloro-fenil)-alil]-metanosulfonil-amino)-metil)-fenil]-acético, y
N-[2-(3,5-Dicloro-fenoxi)-etil]-N-[6-H-tetrazol-5-il)-hexil]-metanosulfonamida.
Los documentos JP2001163779, WO9858911, WO2003074483 y WO2004089411 también describen otros compuestos de interés.
Se cree que los agonistas selectivos de prostaglandina EP_{2} tienen varios usos médicos. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.437.146 enseña el uso de agonistas selectivos de prostaglandina EP_{2} "para tratar o prevenir inflamación y dolor en la articulación y el músculo (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, etc.), afección cutánea inflamatoria (por ejemplo, quemadura solar, quemaduras, eccema, dermatitis, etc.), afección ocular inflamatoria (por ejemplo, conjuntivitis, etc.), trastorno pulmonar en el que está implicado la inflamación (por ejemplo, asma, bronquitis, alveolitis alérgica de los avicultores, alveolitis alérgica de los agricultores, etc.), afección del tracto gastrointestinal asociada con inflamación (por ejemplo, afta, enfermedad de Chrohn, gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileitis regional, síndrome del intestino irritable, etc.), gingivitis, inflamación, dolor y tumescencia después de una operación o lesión, pirexia, dolor y otras afecciones asociadas con la inflamación, enfermedad alérgica, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjgren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes de tipo I, complicación diabética (microangiopatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, etc.), síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia gravis, uveítis, dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, disfunción renal (nefritis, síndrome nefrítico, etc.), disfución hepática (hepatitis, cirrosis, etc.), disfunción gastrointestinal (diarrea, enfermedad intestinal inflamatoria, etc.) choque, enfermedad ósea caracterizada por metabolismo óseo anormal tal como osteoporosis (especialmente, osteoporosis postmenopáusica), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia de malignidad con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerosa, calculosis, litiasis (especialmente, urolitiasis), carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa mesangial, edema (por ejemplo edema cardiaco, edema cerebral, etc.), hipertensión tal como hipertensión maligna o similares, tensión premenstrual, cálculos urinarios, oliguria tal como la causada por fallo agudo o crónico, hiperfosfaturia, o similares".
La Patente de Estados Unidos Nº 6.710.072 enseña el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o prevención de "osteoporosis, estreñimiento, trastornos renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y en trastornos de la regulación inmune... diversas enfermedades patofisiológicas incluyendo infarto de miocardio agudo, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, fallo cardiaco congestivo y angina de pecho".
Breve descripción de las figuras dibujadas
La Figura 1-16 ilustra un modo de preparar los compuestos que se describen en este documento.
Descripción de la invención
Se describe en este documento un compuesto que comprende
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o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco
en el que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en la que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN;
G es OH o H; y
D es arilo o heteroarilo.
Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo. Un grupo funcional ácido orgánico es un grupo funcional ácido sobre una molécula orgánica. Aunque no pretenden ser limitantes, los grupos funcionales de ácido orgánico generalmente comprenden un óxido de carbono, azufre o fósforo. Por lo tanto, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención en ningún modo, en algunos compuestos Y es un grupo funcional ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido fosfónico, es decir una de las estructuras que se muestran a continuación.
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También se contemplan sales de cualquiera de estos ácidos de cualquier forma farmacéuticamente aceptable.
Además, también se contempla una amida o éster de uno de los ácidos orgánicos que se han mostrado anteriormente que comprende hasta 12 átomos de carbono. En un éster, un resto hidrocarbilo reemplaza un átomo de hidrógeno de un ácido tal como en un éster de ácido carboxílico, por ejemplo CO_{2}Me, CO_{2}Et, etc.
En una amida, un grupo amina reemplaza un OH del ácido. Los ejemplos de amidas incluyen CON(R^{2})_{2}, CON(OR^{2})R^{2}, CON(CH_{2}CH_{2}OH)_{2} y CONH(CH_{2}CH_{2}OH) en las que R^{2} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bifenilo. Los restos tales como CONHSO_{2}R^{2} también son amidas de ácido carboxílico a pesar del hecho de que también pueden considerarse amidas de ácido sulfónico R^{2}-SO_{3}H.
Aunque no pretende limitar el alcance de la invención de ningún modo, Y también puede ser hidroximetilo o un éter del mismo que comprenda hasta 12 átomos de carbono. Por lo tanto, son posibles compuestos que tienen una estructura que se muestra a continuación.
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Además, también son posibles éteres de estos compuestos. Un éter es un grupo funcional en el que un hidrógeno de un hidroxilo está reemplazado por carbono, por ejemplo, Y es CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, etc.
Finalmente, aunque sin pretender limitar el alcance de la invención de ningún modo, Y puede ser un grupo funcional tetrazolilo, tal como compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la siguiente fórmula.
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Un grupo funcional tetrazolilo sin sustituir tiene dos formas tautoméricas, que pueden interconvertirse rápidamente en un medio acuoso o biológico y, por tanto, son equivalentes entre sí. A continuación se muestran estos tautómeros.
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Además, si R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bifenilo, también son posibles otras formas isoméricas del grupo funcional tetrazolilo tal como el que se muestra a continuación y cada uno de estos se consideran dentro del alcance del término "tetrazolilo".
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Aunque no pretende limitar el alcance de la invención de ningún modo, en una realización, Y se selecciona entre el grupo constituido por CO_{2}(R^{2}), CON(R^{2})_{2}, CON(OR^{2})R^{2}, CON(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, CONH(CH_{2}CH_{2}OH), CH_{2}OH, P(O)(OH)_{2}, CONHSO_{2}R^{2}, SO_{2}N(R^{2})_{2}, SO_{2}NHR^{2} y tetrazolil-R^{2}; en las que R^{2} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, o bifenilo.
En relación con la identidad de A que se describe en las estructuras químicas presentes en este documento, A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O.
Aunque no pretende ser limitante, A puede ser -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-.
Como alternativa, A puede ser un grupo que está relacionado con uno de estos tres restos en los que cualquier carbono está sustituido por S y/o O. Por ejemplo, aunque sin pretender limitar el alcance de la invención de ningún modo, A puede ser un resto de S sustituido tal como uno de los siguientes o similares.
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Como alternativa, aunque sin pretender limitar el alcance de la invención de ningún modo, A puede ser un resto de O sustituido tal como uno de los siguientes o similares.
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Como alternativa, aunque sin pretender limitar el alcance de la invención de ningún modo, A puede tener tanto un O como un S sustituido en la cadena, tal como uno de los siguientes o similares.
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Como alternativa, aunque sin pretender limitar el alcance de la invención de ningún modo, en ciertas realizaciones A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y O es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O. En otras palabras, aunque sin pretender limitar el alcance de la invención de ningún modo, en una realización A comprende de 1 a 4 restos de CH_{2} y Ar, por ejemplo -CH_{2}-Ar-, -(CH_{2})_{2}-Ar-, -CH_{2}-ArCH_{2}-, -CH_{2}Ar (CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-Ar(CH_{2})_{2}- y similares; o
A comprende O, de 0 a 3 restos de CH_{2} y Ar, por ejemplo, -O-Ar-, Ar-CH_{2}O-, -O-Ar-(CH_{2})_{2}-, -O-CH_{2}-Ar-, -O-CH_{2}-Ar-(CH_{2})_{2} y similares; o
A comprende S, de 0 a 3 restos de CH_{2} y Ar, por ejemplo, -S-Ar-, Ar-CH_{2}-S-, -S-Ar-(CH_{2})_{2}-, -S-CH_{2}-Ar-, -S-CH_{2}-Ar-(CH_{2})_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-S-Ar- y similares.
El interarileno o heterointerarileno se refiere a un anillo o sistema anular arilo o un anillo o sistema anular heteroarilo que conecta dos partes distintas de una molécula, es decir las dos partes están únicas al anillo en dos posiciones del anillo distintas. El interarileno o heterointerarileno puede estar sustituido o sin sustituir. El interarileno o heterointerarileno sin sustituir no tiene sustituyentes distintos de las dos partes de la molécula a la que se conecta. El interarileno o heterointerarileno sustituido tiene sustituyentes además de las dos partes de la molécula a la que se conecta.
En una realización, Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno o interpiridinileno sustituido o sin sustituir. En otra realización, Ar es interfenileno (Ph). En otra realización, A es -(CH_{2})_{2}-Ph-. Aunque no pretenden limitar el alcance de la invención de ningún modo, los sustituyentes puede tener 4 o menos átomos pesados, o en otras palabras, no tiene átomos de hidrógeno. También se incluirá cualquier número de átomos de hidrógeno requerido para un sustituyente en particular. Por lo tanto, el sustituyente puede ser hidrocarbilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, incluyendo alquilo hasta C_{4}, alquenilo, alquinilo y similares; hidrocarbiloxi hasta C_{3}; CF_{3}; halo, tales como F, Cl o Br; hidroxilo; NH_{2} y grupos funcionales alquilamina hasta C_{3}; otros N o S que contienen sustituyentes; y similares.
En una realización, A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interfenileno, la suma de m y o es de 1 a 3, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O.
En otra realización A es -CH_{2}-Ar-OCH_{2}-. En otra realización A es -CH_{2}-Ar-OCH_{2}- y Ar es interfenileno. En otra realización, Ar está unido en las posiciones 1 y 3, tal como cuando A tiene la estructura que se muestra a continuación.
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En otra realización A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH_{2})_{2}-Ph- en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O.
En otra realización A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH_{2})_{2}-Ph-.
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN. Por lo tanto, aunque sin pretender limitar el alcance de la invención de ningún modo, son posibles compuestos tales como los que se describen por las siguientes fórmulas estructurales, o sales o profármacos o metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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En una realización B es CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.
En otra realización B es C=O, CH_{2}, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.
En otra realización B es C=O.
En otra realización B es CH_{2}.
En otra realización B es CHOH.
En otra realización B es CHCl.
En otra realización B es CHF.
En otra realización B es CHCN.
En otra realización B es CHBr.
G es OH o H.
En una realización G es OH.
En otra realización G es H.
Por lo tanto, aunque sin pretender limitar el alcance de la invención de ningún modo, son posibles compuestos tales como los que se describen por las siguientes fórmulas estructurales, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
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D es arilo o heteroarilo.
Arilo es un anillo o sistema anular aromático sin sustituir o sustituido tal como fenilo, naftilo, bifenilo y similares.
Heteroarilo es un arilo que tiene uno o más átomos N, O o S en el anillo, es decir un carbono del anillo está sustituido por N, O, o S. Aunque no pretende ser limitante, los ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, piridinilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo, imidizololilo, indolilo sin sustituir o sustituidos y similares.
Los sustituyentes arilo o heteroarilo pueden tener hasta 12 átomos sin hidrógeno cada uno y tantos átomos de hidrógeno como sea necesario. Por lo tanto, aunque sin pretender limitar el alcance de la invención de ningún modo, los sustituyentes pueden ser:
hidrocarbilo, tales como alquilo, alquenilo, alquinilo y similares, incluyendo hidrocarbilo lineal, ramificado o cíclico y combinaciones de los mismos;
hidrocarbiloxi, refiriéndose a O-hidrocarbilo tal como OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, O-ciclohexilo, etc, hasta 11 átomos de carbono;
hidroxihidrocarbilo, refiriéndose a hidrocarbil-OH tal como CH_{2}OH, C(CH_{3})_{2}OH, etc, hasta 11 átomos de carbono;
sustituyentes nitrógenados tales como NO_{2}, CN y similares, incluyendo amino, tales como NH_{2}, NH(CH_{2}CH_{3}OH), NHCH_{3}, y similares hasta 11 átomos de carbono;
sustituyentes carboxílicos, tales como CO_{2}H, éster, amida y similares;
halógeno, tales como cloro, flúor, bromo y similares;
fluorocarbilo, tales como CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, etc.;
sustituyentes fosforados, tales como PO_{3}^{2-}, y similares;
sustituyentes sulfurados, incluyendo S-hidrocarbilo, SH, SO_{3}H, SO_{2}-hidrocarbilo, SO_{3}-hidrocarbilo y similares.
En ciertas realizaciones, el número de átomos sin hidrógeno es 6 o menor en un sustituyente. En otras realizaciones, el número de átomos sin hidrógeno es 3 o menor en un sustituyente. En otras realizaciones, el número de átomos sin hidrógeno en un sustituyente es 1.
En ciertas realizaciones, los sustituyentes únicamente contienen hidrógeno, carbono, oxígeno, halógeno, nitrógeno y azufre. En otras realizaciones, los sustituyentes contienen únicamente hidrógeno, carbono, oxígeno y halógeno.
A menos que se indique otra cosa, las referencias a arilo, heteroarilo, fenilo, tienilo, benzotienilo y similares pretenden referirse tanto al resto sustituido como al resto sin sustituir.
Por lo tanto, se contemplan en este documento compuestos en los que D es cualquiera de las clases o especies anteriores de arilo o heteroarilo.
Además, aunque sin pretender limitar el alcance de la invención de ningún modo, en una realización D es fenilo. En otra realización D es clorofenilo, refiriéndose a fenilo con uno o más sustituyentes cloro. En otra realización D es 3,5-diclorofenilo. En otra realización D es fenilo sin sustituir.
Una realización comprende
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o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco
en la que A e Y son como se describen en este documento;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o
CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
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Otra realización comprende
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o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco;
en la que A e Y son como se describen en este documento;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
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Otra realización comprende
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o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco;
en la que A e Y son como se describen en este documento;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3};
R^{4} es hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; y
n es de 0 a 3,
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Otras realizaciones comprenden compuestos de acuerdo con las siguientes estructuras, o sales, profármacos o metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En estas realizaciones A es como se describe en este documento;
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF o CHCN, o como alternativa B es CHCl, CHF o CH_{2}; y
Y, R^{3} y n son como se describen en este documento.
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Otra realización comprende
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o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco;
en la que una línea de puntos indica la presencia o ausencia de un enlace covalente
A es como se describe en este documento;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o
CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
Otras realizaciones comprenden compuestos de acuerdo con las siguientes estructuras, o sales, profármacos o metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En estas realizaciones B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF o CHCN, o como alternativa B es CHCl, CHF o CH_{2}; y
Y, R^{3} y n son como se describen en este documento.
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Otra realización es un compuesto que comprende un ciclopentilariloximetano o un ciclopentilheteroariloximetano, comprendiendo dicho compuesto ciclopenilo sustituido y arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, y siendo dicho compuesto activo en un receptor de prostaglandina EP2.
Ciclopentilariloximetano es metano que tiene un sustituyente ciclopentilo y un sustituyente -OAr, en el que Ar es arilo. Ciclopentilheteroariloximetano es metano que tiene un sustituyente ciclopentilo y un sustituyente -OHet, en el que Het es heteroarilo. Aunque no pretende limitar el alcance de la invención de ningún modo, los siguientes son ejemplos de compuestos útiles:
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,25,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico y ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
ácido (Z)-7-[(1R,25,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-2-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-2-iloximetil)-ciclopentil]-heptanoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-1-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-1-iloximetil)-ciclopentil]-heptanoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2-cloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-cloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,SR)-5-cloro-3-hidroxi-2-m-toliloximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-isopropil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(3-terc-butil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-metoxi-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
benzoato de 3-[(1S,2R,3R,5R)-2-((Z)-6-carboxi-hex-2-enil)-3-cloro-5-hidroxi-ciclopentilmetoxi]-fenilo;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-hidroxi-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S3R,5R)-5-cloro-2-(2,6-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,4-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3,4,5-trimetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-cloro-3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-cloro-naftalen-1-iloximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-formil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-butil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-metoxi-butil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-{(1R,25,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-formil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-{(1R,25,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-hexil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-butil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,SR)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(I-hidroxi-2-fenil-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(2-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-3,5-dimetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-
enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,25,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-metoximetil-3,5-dimetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,25,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-oxo-indan-4-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-4-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[2-(2-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(2-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,25,3R,5R)-2-(3-Acetoximetil-5-cloro-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-5-hidroximetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-etil)-3,5-dimetil-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico; y
éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico.
Las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados anteriormente también se contemplan.
La determinación de si un compuesto es activo en un receptor de prostaglandina EP2 está al alcance de un especialista en la técnica. Aunque sin pretender limitar de ninguna manera el alcance de la invención, en los ejemplos en este documento también se proporciona un método para realizar dicha determinación.
Los compuestos descritos en este documento son útiles para la prevención o el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en mamíferos, o para la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. También son útiles para el tratamiento de aquellas enfermedades descritas en la técnica como susceptibles al tratamiento mediante agonistas de prostaglandina EP_{2}, tales como las enumeradas anteriormente.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal que conserva la actividad del compuesto parental y no ejerce ningún efecto perjudicial o adverso adicional sobre el sujeto al que se administra y en el contexto en el que se administra, en comparación con el compuesto parental. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que puede formarse in vivo como resultado de la administración de un ácido, otra sal, o un profármaco que se convierte en un ácido o una sal.
Las sales farmacéuticamente aceptables de grupos funcionales ácidos pueden obtenerse de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede comprender un ión mono o polivalente. Son de particular interés los iones inorgánicos, litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales orgánicas pueden prepararse con aminas, particularmente sales de amonio tales como mono-, di- y trialquilaminas o etanolaminas. Las sales también pueden formarse con cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido clorhídrico o algún otro ácido farmacéuticamente aceptable pueden formar una sal con un compuesto que incluye un grupo básico, tal como una amina o un anillo de piridina.
Un "profármaco" es un compuesto que se convierte en un compuesto terapéuticamente activo después de la administración, y el término debe interpretarse tan ampliamente en este documento como se entiende generalmente en la técnica. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención, la conversión puede producirse mediante hidrólisis de un grupo éster o cualquier otro grupo biológicamente lábil. Generalmente, pero no necesariamente, un profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto terapéuticamente activo en el que se convierte. Los profármacos de éster de los compuestos descritos en este documento se contemplan específicamente. Un éster puede obtenerse de un ácido carboxílico de Cl (es decir el ácido carboxílico terminal de una prostaglandina natural), o un éster puede obtenerse de un grupo funcional ácido carboxílico en otra parte de la molécula, tal como en un anillo fenilo. Aunque sin pretender ser limitante, un éster puede ser un éster de alquilo, un éster de arilo, o un éster de heteroarilo. El término alquilo tiene el significado entendido generalmente por los especialistas en la técnica y se refiere a restos de alquilo lineales, ramificados o cíclicos. Los ésteres de alquilo C_{1-6} son particularmente útiles, en los que la parte alquilo del éster tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, isómeros de pentilo, isómeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y combinaciones de los mismos que tienen de 1-6 átomos de carbono, etc.
Un metabolito se define ampliamente como un compuesto que se forma in vivo a partir del compuesto descrito.
Los especialistas en la técnica entenderán fácilmente que, para la administración o la preparación de medicamentos, los compuestos descritos en este documento pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables que son bien conocidos per se en la técnica. Específicamente, un fármaco para administrarlo sistémicamente, puede confeccionarse en forma de un polvo, píldora, comprimido o similares, o en forma de una solución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elixir adecuado para administración oral o parenteral o inhalación.
Para formas farmacéuticas o medicamentos sólidos, los vehículos sólidos no tóxicos incluyen, aunque sin limitación, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, los polialquilenglicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. Las formas farmacéuticas sólidas pueden ser sin recubrimiento o pueden tener un recubrimiento realizado mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y, de este modo, proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante la técnica descrita en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.256.108, 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para controlar la liberación. Las formas farmacéuticas líquidas administrables farmacéuticamente pueden comprender, por ejemplo, una solución o suspensión de uno o más de los compuestos usados actualmente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo, tal como por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar de este modo una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que se administrará también puede contener cantidades mínimas de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladoras de pH y similares. Los ejemplos típicos de dichos agentes auxiliares son acetato sódico, monolaurato de sorbitán, trietanolamina, acetato sódico, oleato de trietanolamina, etc. Los auténticos métodos de preparación de dichas formas farmacéuticas son conocidos, o serán evidentes, para los especialistas en la técnica; por ejemplo, véase el documento Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16ª Edición, 1980. La composición de la formulación que se administrará, en cualquier caso, contiene una cantidad de uno o más de los compuestos útiles actualmente en una cantidad eficaz para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
La administración parenteral se caracteriza generalmente por inyección, por vía subcutánea, por vía intramuscular o por vía intravenosa. Los inyectables pueden prepararse de formas convencionales, en forma de soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o en forma de emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol y similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables que se administrarán también pueden contener cantidades mínimas de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de ajuste del pH y similares.
La cantidad del compuesto o compuestos usados actualmente administrada depende, por supuesto, del efecto o efectos terapéuticos deseados, del mamífero específico que se está tratando, de la gravedad y naturaleza de la afección del mamífero, de la manera de administración, de la potencia y farmacodinámica del compuesto o compuestos particulares empleados, y del juicio del facultativo que realiza la prescripción. La dosificación terapéuticamente eficaz del compuesto o compuestos actualmente útiles está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 o aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg/día.
Un líquido que es oftálmicamente aceptable se formula de modo que pueda administrarse por vía tópica al ojo. La comodidad debe maximizarse en la medida de lo posible, aunque algunas veces las consideraciones de formulación (por ejemplo estabilidad del fármaco) pueden requerir una comodidad inferior a la óptima. En el caso en que la comodidad no pueda maximizarse, el líquido debe formularse de modo que el líquido sea tolerable para el paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, un líquido oftálmicamente aceptable debe envasarse para uso único, o contener un conservante para evitar la contaminación durante múltiples usos.
Para la aplicación oftálmica, las soluciones o medicamentos se preparan a menudo usando una solución salina fisiológica como vehículo principal. Las soluciones oftálmicas deben mantenerse preferiblemente a un pH cómodo con un sistema tampón adecuado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Los conservantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, aunque sin limitación, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo útil es, por ejemplo, Tween 80. Del mismo modo, pueden usarse diversos vehículos útiles en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, aunque sin limitación, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.
Pueden añadirse ajustadores de tonicidad según sea necesario o conveniente. Estos incluyen, aunque sin limitación, sales, particularmente cloruro sódico, cloruro potásico, manitol y glicerina, o cualquier ajustador de tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado.
Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH, siempre que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones, según sea necesario.
En un estilo similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable para su uso en la presente invención incluye, aunque sin limitación, metabisulfito sódico, tiosulfato sódico, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Otros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. Un agente quelante útil es edetato disódico, aunque pueden usarse otros agentes quelantes en lugar de o junto con éste.
Los ingredientes se usan habitualmente en las siguientes cantidades:
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Para uso tópico, se emplean, cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto descrito en este documento. Las formulaciones tópicas pueden estar constituidas generalmente por un vehículo, co-disolvente, emulsionante, potenciador de la penetración, sistema conservante y emoliente farmacéutico.
La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico, y de la afección a tratar; la selección de la dosis apropiada es bien conocida por el especialista en la técnica.
Los compuestos descritos en este documento también son útiles junto con otros fármacos útiles para el tratamiento de glaucoma u otras afecciones.
Para el tratamiento de glaucoma, se contempla el tratamiento de combinación con las siguientes clases de fármacos:
\beta-Bloqueantes (o antagonistas\beta-adrenérgicos) incluyendo carteolol, levobunolol, metiparanolol, hemihidrato de timolol, maleato de timolol, antagonistas \beta1-selectivos tales como betaxolol, y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Agonistas Adrenérgicos incluyendo
agonistas adrenérgicos no selectivos tales como borato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina, y dipivefrina y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
agonistas adrenérgicos\alpha_{2}-selectivos tales como apraclonidina, brimonidina y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Inhibidores de Anhidrasa Carbónica incluyendo acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Agonistas Colinérgicos incluyendo
agonistas colinérgicos de acción directa tales como carbacol, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarbina, pilocarpina y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
inhibidores de colinesterasa tales como demecario, ecotiofato, fisostigmina y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Antagonistas de Glutamato tales como memantina, amantadina, rimantadina, nitroglicerina, dextrorfano, dextrometorfano, CGS-19755, dihidropiridinas, verapamilo, emopamilo, benzotiazepinas, bepridilo, difenilbutilpiperidinas, difenilpiperazinas, HOE 166 y fármacos relacionados, fluspirileno, eliprodilo, ifenprodilo, CP-101,606, tibalosina, 2309BT y 840S, flunarizina, nicardipino, nifedimpino, nimodipino, barnidipino, verapamilo, lidoflazina, prenilamina lactato, amilorida y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Prostamidas tales como bimatoprost, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
Prostaglandinas incluyendo travoprost, UFO-21, cloprostenol, fluprostenol, 13,14-dihidro-cloprostenol, latanoprost y similares.
Ejemplo de Referencia 1
Éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico (6a, Figura 1)
Etapa 1
Reacción de Mitsonobu de fenol y 1 para dar 2a
Una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 194 \mul, 1,0 mmol) en THF (1,5 ml) se añadió a una solución del alcohol 1 (441 mg, 1,0 mmol), trifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmol) y fenol (94 mg, 1,0 mmol) en THF (3,0 ml). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno y el residuo se suspendió en Et_{2}O (50 ml). La mezcla se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), después la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (hexano \rightarrow EtOAc al 50%/hexano, gradiente) produjo 218 mg del éter 2a desead contaminado con fenol (fenol al aproximadamente 15% por análisis de ^{1}H RMN) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
Desprotección de 2a para dar 3a
Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (PPT 9 mg, 0,036 mmol) a una solución del producto 2a impuro (218 mg, -0,36 mmol) en metanol (3,6 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 50ºC durante 4 h, después se enfrió y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 60%/hexano \rightarrow EtOAc, gradiente) produjo 112 mg (al 32% en dos etapas) del diol 3a.
Etapa 3
Sililación de 3a para dar 4a
Se añadieron secuencialmente trietilamina (67 \mul, 0,48 mmol), dimetilaminopiridina (8 mg, 0,065 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (54 mg, 0,36 mmol) a una solución de 3a (112 mg, 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,6 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, después se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 25% \rightarrow 60%/hexano \rightarrow EtOAc, gradiente) produjo 96 mg (al 65%) del producto 4a
deseado.
Etapa 4
Oxidación de 4a para dar 5a
Se añadieron N-óxido de 4-metilmorfolina (17,5 mg, 0,15 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (25 mg) a una solución de 4a (46 mg, 0,10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió en una porción perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP, 1,8 mg, 0,005 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 15% \rightarrow 60%/hexano) produjo 27 mg (al 59%) de 5a y 6 mg (al 18%) del compuesto del título (6a).
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Ejemplo 2 Éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil)-ciclopentil)-hept-5-enoico (7a, Figura 1)
Se añadió HF-piridina (100 \mul) a una solución de 5a (27 mg, 0,059 mmol) en CH_{3}CN (1,2 ml) en un vial de centelleo de plástico a temperatura ambiente. Después de 18 h, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 40%/hexano) produjo 9 mg (al 44%) del compuesto del título (7a) y 4 mg (al 21%) del producto 6a.
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Ejemplo de Referencia 3 y Ejemplo 4
Ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil)-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico (8a)
y
Àcido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico (9a)
Se añadió esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución de 6a (5,0 mg, 0,022 mmol) en MeCN (0,1 ml) y tampón pH 7,2 (0,72 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeCN (5 ml) y se concentró a sequedad. El residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2}, se filtró a través de celite y se concentró. La purificación del residuo en bruto resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 70%/hexano \rightarrow EtOAc \rightarrow MeOH al 2%/EtOAc, gradiente) produjo 0,9 mg (al 20%) del compuesto del título 8a y 3,0 mg (al 63%) del compuesto del título 9a.
Ejemplo 5 Éster metílico del ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico (10a, Figura 2)
Se añadió paladio sobre carbón (al 10% en peso, 3 mg) a una solución de 6a (9,0 mg, 0,027 mmol) en EtOAc (0,65 ml). Se estableció atmósfera de hidrógeno por vacío y recarga con hidrógeno (3 x) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando con EtOAc, y el filtrado se concentró al vacío, produciendo 7,5 mg (al 82%) del compuesto del título (10a).
Ejemplo 6 Ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico (11a, Figura 2)
El producto del ejemplo 5 (10a, 6,5 mg, 0,020 mmol) se convirtió en el compuesto del título (11a, 4,0 mg (al 64%)) de acuerdo con el procedimiento en los Ejemplos 3 y 4.
Ejemplo 7 Éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico (14a, Figura 3)
Etapa 1
Mesilación del producto 4a para dar 12a
Se añadieron secuencialmente trietilamina (23 \mul, 0,17 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (11 \mul, 0,14 mmol) a una solución de 4a (51 mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,8 ml) a temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura ambiente, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 25%/hexano) produjo 47 mg (al 79%) de 12a.
Etapa 2
Conversión del producto 12a en el cloruro 13a
Se añadió cloruro de tetrabutilamonio (250 mg, 0,90 mmol) a una solución de 12a (47 mg, 0,087 mmol) en tolueno (2,9 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 h. La mezcla enfriada se diluyó con salmuera (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 15%/hexano) produjo 32 mg (al 77%) del producto 13a.
Etapa 3
Desprotección del producto 13a para dar el producto 14a
Se añadió HF-piridina (100 \mul) a una solución del producto 13a (27 mg, 0,059 mmol) en CH_{3}CN (1,3 ml) en un vial de centelleo de plástico a temperatura ambiente. Después de 18 h, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 25%/hexano) produjo 20 mg (al 82%) del compuesto del título (14a).
Ejemplo 8 Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico (15a, Figura 3)
El producto del ejemplo 7 (14a, 6,0 mg, 0,020 mmol) se convirtió en el compuesto del título (15a, 2,5 mg (al 44%)) de acuerdo con el procedimiento en los Ejemplos 3 y 4.
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Ejemplo 9 Éster metílico del ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico (16a, Figura 4)
Se añadió paladio sobre carbón (al 10% en peso, 3 mg) a una solución del producto 14a (9,0 mg, 0,027 mmol) en EtOAc (0,7 ml). Se estableció atmósfera de hidrógeno por vacío y recarga con hidrógeno (5 x) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando con EtOAc, y el filtrado se concentró al vacío, produciendo 9,0 mg (cuant.) del compuesto del título (16a).
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Ejemplo 10 Ácido 7-((1R,25,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico (17a, Figura 4)
El producto del ejemplo 9 (16a, 8,0 mg, 0,021 mmol) se convirtió en el compuesto del título (17a, 2,0 mg (al 26%)) de acuerdo con el procedimiento en los Ejemplos 3 y 4.
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Ejemplo 11 Éster metílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (14a, Figura 3 [véase también la Figura 1])
Etapa 1
Reacción de Mitsonobu de 3,5-diclorofenol y 1 para dar el producto 2b
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 342 \mul, 1,76 mmol) a una solución del alcohol 1 (676 mg, 1,53 mmol), trifenilfosfina (613 mg, 2,34 mmol) y 3,5-diclorofenol (281 mg, 1,72 mmol) en THF (7,6 ml). Después de agitar durante 64 h a temperatura ambiente, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. El residuo se diluyó con EtOAc (75 ml), después se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 30 ml) y salmuera (30 ml), después la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 15%/hexano) produjo 627 mg del éter 2b deseado contaminado con 3,5-diclorofenol (fenol al aproximadamente 14% por análisis de ^{1}H RMN) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
Desprotección del producto 2b para dar el producto 3b
Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (PPT, 23 mg, 0,092 mmol) a una solución del producto 2b impuro (627 mg, -0,92 mmol) en metanol (9,2 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 50ºC durante 16 h, después se enfrió y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 65%/hexano \rightarrow EtOAc, gradiente) produjo 220 mg (al 34% en dos etapas) del diol 3b.
Etapa 3
Sililación del producto 3b para dar el producto 4b
Se añadieron secuencialmente trietilamina (110 \mul, 0,79 mmol), dimetilaminopiridina (13 mg, 0,11 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (88 mg, 0,58 mmol) a una solución del producto 3b (220 mg, 0,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,6 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno, después se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (30 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 15% \rightarrow 70%/ hexano \rightarrow EtOAc, gradiente) produjo 163 mg (al 58%) del producto 4b.
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Etapa 4
Mesilación del producto 4b para dar el producto 12b
Se añadieron secuencialmente trietilamina (31 \mul, 0,22 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (15 \mul, 0,19 mmol) a una solución de 4b (80 mg, 0,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,1 ml) a temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura ambiente, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 15%/hexano) produjo 53 mg (al 58%) del producto 12b.
Etapa 5
Conversión del producto 12b en el cloruro 13b y 14b
Se añadió cloruro de tetrabutilamonio (250 mg, 0,90 mmol) a una solución del producto 12b (53 mg, 0,087 mmol) en tolueno (2,9 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 h. La mezcla enfriada se diluyó con salmuera (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10% \rightarrow 50%/hexano, gradiente) produjo 33 mg (al 69%) del producto 13b y 10 mg (al 26%) del compuesto del título (14b).
Etapa 6
Desprotección del producto 13b para dar el producto 14b
Se añadió HF-piridina (100 \mul) a una solución del producto 13a (33 mg, 0,060 mmol) en CH_{3}CN (1,2 ml) en un vial de centelleo de plástico a temperatura ambiente. Después de 18 h, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 25%/hexano) produjo 25 mg (al 96%) del compuesto del título (14b).
Ejemplo 12 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15b, Figura 3)
El producto del ejemplo 11 (14b, 10 mg, 0,023 mmol) se convirtió en el compuesto del título (15b, 3,0 mg (al 31%)) de acuerdo con el procedimiento en los Ejemplos 3 y 4
Ejemplo 13 Éster metílico del ácido 7-[(1R,25,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico (16b, Figura 4)
Se añadió paladio sobre carbón (al 10% en peso, 3 mg) a una solución del producto 14b (9,0 mg, 0,027 mmol) en EtOAc (0,5 ml). Se estableció atmósfera de hidrógeno por vacío y recarga con hidrógeno (5 x) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando con EtOAc y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 15%/hexano) produjo 2,5 mg (al 28%) del compuesto del título (16b).
Ejemplo 14 Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico (17b, Figura 4)
El producto del ejemplo 13 (16b, 2,0 mg, 0,005 mmol) se convirtió en el compuesto del título (17b, 0,6 mg (al 31%)) de acuerdo con el procedimiento en los Ejemplos 3 y 4.
Preparación 1
Éster alílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-hidroximetil-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentil]-hept-5-enoico (21, Figura 5)
Etapa 1
Mesilación del producto 18 para dar el producto 19
Se añadieron secuencialmente trietilamina (4,2 ml, 30 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,9 ml, 24 mmol) a una solución de éster arílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-hidroxi-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentil]-hept-5-enoico (18, 9,94 g, 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta. Después de 18 h a ta, la mezcla de reacción se añadió a NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml) y el CH_{2}Cl_{2} se retiró al vacío. La mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 11,5 g (cuant.) del mesilato 19 en forma de un aceite de color amarillo pálido.
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Etapa 2
Conversión del producto 19 en los cloruros 20 y 21
Una mezcla de 19 (1,73 g, 3,01 mmol) y cloruro de tetrabutilamonio (8,4 g, 30,2 mmol) en tolueno (100 ml) se agitó a 50ºC. Después de 18 h, la reacción se enfrió a ta y se añadió salmuera (150 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10% \rightarrow 25% \rightarrow 50%/hexano, gradiente) produjo 695 mg (al 45%) del cloruro 20 junto con 223 mg (al 18%) del compuesto del título (21).
Etapa 3
Desprotección del producto 20 para dar el producto 21
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4,0 ml de una solución 1,0 M de THF, 4,0 mmol) a una solución del producto 20 (695 mg, 1,35 mmol) en THF (5,4 ml) a 0ºC en atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta. Después de 18 h a ta, se retiró THF en una corriente de N_{2}. Se añadió EtOAc (100 ml) y la mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexano) produjo 392 mg (al 72%) del compuesto del título (21) en forma de un aceite incoloro.
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Ejemplo 15 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15c, Figura 6)
Etapa 1
Reacción de Mitsunobu del producto 21 e hidroxiarilo para dar el producto 22c
Se añadió DIAD (50 \mul, 0,26 mmol) a una solución del alcohol 21 (88 mg, 0,22 mmol), trifenilfosfina (88 mg, 0,34 mmol) y 3,5-bis(trifluorometil)fenol (40 \mul, 0,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,1 ml). Después de agitar durante una noche a ta, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. El residuo se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml), después la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexano) produjo 112 mg (al 83%) del éter 22c deseado.
Etapa 2
Desprotección del producto 22c para dar el producto 23c
Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (PPT, 5 mg, 0,019 mmol) a una solución de 22c (112 mg, 0,18 mmol) en metanol (1,8 ml) a ta en atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 50ºC durante una noche, después se enfrió y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 25%/hexano \rightarrow EtOAc, gradiente) produjo 24 mg (al 25%) del producto 22c puro y 67 mg (al -70%) del producto 22c contaminado con el -10% de una impureza ligeramente más polar.
Etapa 3
Saponificación del producto 22c para dar el producto 15c
Se añadió hidróxido de litio (0,05 ml de de una solución acuosa 1,0 M, 0,05 mmol) a una solución del éster 22c (9 mg, 0,017 mmol) en THF (0,17 ml). Después de agitar durante una noche a ta, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. Se añadió H_{2}O (2 ml), la mezcla se acidificó con HCl acuoso 1,0 M (0,5 ml) y la solución turbia resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 8 mg (al 96%) del compuesto del título (15c).
Ejemplo 16 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R.5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico (17c, Figura 7)
Etapa 1
Hidrogenación del producto 23c para dar el producto 24c
Se añadió paladio sobre carbón (al 10% en peso, 3 mg) a una solución del producto 23c (12 mg, 0,023 mmol) en EtOAc (0,5 ml). Se estableció atmósfera de hidrógeno por vacío y recarga con hidrógeno (5 x) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando con EtOAc y el filtrado se concentró al vacío, produciendo 12 mg (al 99%) de éster propílico 24c.
Etapa 2
Saponificación del producto 24c para dar el producto 17c.
Se añadió hidróxido de litio (0,1 ml de de una solución acuosa 1,0 M, 0,1 mmol) a una solución del éster 24c (10 mg, 0,019 mmol) en THF (0,19 ml). La mezcla se calentó a 40ºC durante 3 h, después se enfrió y el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. Se añadió H_{2}O (2 ml), la mezcla se acidificó con HCl acuoso 1,0 M (0,5 ml) y la solución turbia resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 25% \rightarrow 50%/hexano, gradiente) produjo 8,5 mg (al 85%) del material de partida 24c y 1,3 mg (al 14%) del compuesto del título (17c).
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Ejemplo 17 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-2-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15d)
El alcohol 21 (86 mg, 0,21 mmol) y 2-naftol (37 mg, 0,26 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15d) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 18 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-2-iloximetil)-ciclopentil]-heptanoico (17d)
Etapa 1
Hidrogenación del producto 23d para dar el producto 24d
El alqueno 23d del Ejemplo 17, etapa 2 (21 mg, 0,047 mmol) se convirtió en 20 mg (al 94%) del éster propílico 24d de acuerdo con etapa 1 del Ejemplo 16.
Etapa 2
Reacción de esterasa del producto 24d para dar el producto 17d
El éster propílico 24d (19 mg, 0,043 mmol) en 2 mg (al 12%) del compuesto del título (17d) de acuerdo con el procedimiento en los Ejemplos 3 y 4; también se recuperaron 8 mg (al 42%) del éster de partida (24d).
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Ejemplo 19 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-1-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15e)
El alcohol 21 (51 mg, 0,13 mmol) y 1-naftol (22 mg, 0,15 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15e) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 20 Ácido (Z)-7-[(1R,25,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-1-iloximetil)-ciclopentil]-heptanoico (17e)
El alqueno 23e del Ejemplo 19, etapa 2 (16 mg, 0,036 mmol) se convirtió en el compuesto del título (17e) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 16; la segunda etapa se realizó a 40ºC durante 20 h.
Ejemplo 21 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2-cloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15f)
El alcohol 21 (78 mg, 0,20 mmol) y 2-clorofenol (23 \mul, 0,23 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15f) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 22 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15 g)
El alcohol 21 (78 mg, 0,20 mmol) y 3-clorofenol (24 \mul, 0,23 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15 g) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 23 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-cloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15h)
El alcohol 21 (78 mg, 0,20 mmol) y 4-clorofenol (29 mg, 0,23 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15h) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 24 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15i)
El alcohol 21 (100 mg, 0,25 mmol) y 3-trifluorometilfenol (36 \mul, 0,30 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15i) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 25 Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-m-toliloximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico (15j)
El alcohol 21 (109 mg, 0,27 mmol) y m-cresol (36 \mul, 0,33 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15j) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 26 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-isopropil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15k)
El alcohol 21 (105 mg, 0,26 mmol) y 3-isopropilfenol (43 \mul, 0,31 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15k) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 27 Ácido (Z)-7-[(1R.2S.3R,5R)-2-(3-terc-butil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (151)
El alcohol 21 (121 mg, 0,30 mmol) y 3-terc-butilfenol (54 mg, 0,36 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (151) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 28 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-metoxi-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15m)
El alcohol 21 (104 mg, 0,26 mmol) y 3-metoxifenol (34 \mul, 0,31 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15m) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 29 3-[(1S,2R,3R,5R)-2-((Z)-6-carboxi-hex-2-enil)-3-cloro-5-hidroxi-ciclopentilmetoxi]-fenilbenzoato (15n, Figura 8)
Etapa 1 y 2
Reacción de Mitsunobu y desprotección de THP para dar el producto 23n
El alcohol 21 (70 mg, 0,18 mmol) y monobenzoil resorcinol (43 mg, 0,20 mmol) se convirtieron en benzoato 23n de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15, etapas 1 y 2.
Etapa 3
Desalilación del producto 23n para dar el producto 15n
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2 mg, 0,0017 mmol) a una solución del éster arílico 23n (17,5 mg, 0,034 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,34 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió pirrolidina (3,1 ml, 0,037 mmol). Después de 15 min a 0ºC, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. Se añadieron H_{2}O (2 ml) y HCl acuoso 1,0 M (1 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 60% \rightarrow 80%/hexano \rightarrow EtOAc \rightarrow MeOH al 10%/EtOAc, gradiente) produjo 1,7 mg (al 11%) del compuesto del título (15n).
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Ejemplo 30 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-hidroxi-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15o, Figura 8)
El éster 23n del Ejemplo 29, etapa 2 se convirtió en el compuesto del título (15o) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
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Ejemplo 31 Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,SR)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15p)
El alcohol 21 (130 mg, 0,32 mmol) y 4-cumilfenol (83 mg, 0,39 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15p) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 32 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15q)
El alcohol 21 (153 mg, 0,38 mmol) y 2,3-dimetilfenol (56 mg, 0,46 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15q) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 33 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15r)
El alcohol 21 (117 mg, 0,29 mmol) y 2,4-dimetilfenol (42 \mul, 0,35 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15r) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 34 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15s)
El alcohol 21 (118 mg, 0,29 mmol) y 2,5-dimetilfenol (43 mg, 0,35 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15s) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 35 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2,6-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15t)
El alcohol 21 (131 mg, 0,33 mmol) y 2,6-dimetil fenol (50 mg, 0,41 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15t) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 36 Ácido (2)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15u)
El alcohol 21 (112 mg, 0,28 mmol) y 3,5-dimetilfenol (41 mg, 0,34 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15u) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 37 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,SR)-5-cloro-2-(3,4-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15v)
El alcohol 21 (150 mg, 0,37 mmol) y 3,4-dimetilfenol (55 mg, 0,45 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15v) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 38 Ácido (2)-7-[(1R,2S,3R,SR)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3,4,5-trimetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15w)
El alcohol 21 (70 mg, 0,18 mmol) y 3,4,5-trimetilfenol (28 mg, 0,21 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15w) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 39 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-cloro-3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15x)
El alcohol 21 (33 mg, 0,082 mmol) y 4-cloro-3,5-dimetilfenol (15 mg, 0,096 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15x) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 40 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,SR)-5-cloro-2-(4-cloro-naftalen-1-iloximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15y)
El alcohol 21 (78 mg, 0,20 mmol) y 4-cloro-1-naftnol (40 mg, 0,22 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15y) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 41 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15z)
El alcohol 21 (78 mg, 0,20 mmol) y 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilfenol (49 mg, 0,23 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15z) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 42 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-formil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15aa)
El alcohol 21 (155 mg, 0,39 mmol) y 4-hidroxibenzaldehído (55 mg, 0,45 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15aa) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 43 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15bb, Figura 9)
Etapa 1
Reducción del aldehído 22aa para dar el alcohol 22bb
Se añadieron secuencialmente borohidruro sódico (1,8 mg, 0,048 mmol) y metanol (0,05 ml) a una solución del aldehído 22aa del Ejemplo 42, etapa 1 (25 mg, 0,048 mmol) a 0ºC. Después de 5 min a 0ºC, la reacción se interrumpió mediante la adición de HCl acuoso 1,0 M (0,5 ml). La mezcla se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexano) produjo 15 mg (60%) del alcohol 22bb.
Etapa 2
Desprotección del producto 22bb para dar el producto 23bb
El alcohol 22bb (15 mg, 0,030 mmol) se convirtió en 10 mg (al 80%) del diol 23bb de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 2.
Etapa 3
Saponificación del producto 23bb para dar el producto 15bb
El diol éster 23bb (10 mg, 0,024 mmol) se convirtió en 9 mg (al 99%) del compuesto del título (15bb) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
Ejemplo 44 Ácido (2)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-butil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15cc, Figuras 9 y 10)
Etapa 1
Adición de Grignard al aldehído 22aa
Se añadió cloruro de n-propilmagnesio (solución 2,0 M en Et_{2}O, 30 \mul, 0,06 mmol) a una solución del aldehído 22aa del Ejemplo 42, etapa 1 (30 mg, 0,059 mmol) en THF (0,3 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h a 0ºC, la reacción se interrumpió mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado (5 ml) y THF se retiró en una corriente de nitrógeno. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 32 mg (al 98%) del alcohol 22cc.
Etapa 2
Desprotección del producto 22cc para dar los productos 23cc y 23dd
El éter 22cc (32 mg, 0,058 mmol) se convirtió en 4 mg (al 15%) del diol 23cc y 20 mg (al 72%) de éter metílico 23dd de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 2.
Etapa 3
Saponificación del producto 23cc para dar el producto 15cc
El éster 23cc (4 mg, 0,009 mmol) se convirtió en 3 mg (al 82%) del compuesto del título (15cc) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
Ejemplo 45 Ácido (Z)-7-{(1R-2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-metoxi-butil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15dd, Figuras 9 y 10)
El éster 23dd del Ejemplo 44, etapa 2 (10 mg, 0,021 mmol) se convirtió en 8,5 mg (al 92%) del compuesto del título (15dd) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
Ejemplo 46 Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15ee, Figuras 9 y 11)
Etapa 1
Adición de Grignard al aldehído 22aa
La adición de bromuro de pentilmagnesio (2,0 M en Et_{2}O, 20 \mul, 0,04 mmol) al aldehído 22aa del Ejemplo 42, etapa 1 (19 mg, 0,038 mmol) se realizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 44, etapa 1, produciendo 5 mg (al 23%) del alcohol 22ee.
Etapa 2
Desprotección del alcohol 22ee para dar el diol 23ee
Se añadió una mezcla de ácido acético, THF y H_{2}O (4:2:1, 0,2 ml) al alcohol 22ee (5 mg, 0,009 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 40ºC durante una noche. Después de 18 h, la reacción se dejó enfriar a ta, después se añadió tolueno (5 ml) y la mezcla se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 35%/hexano) produjo 2 mg (al 47%) del diol 23ee.
Etapa 3
Saponificación del producto 23ee para dar el producto 15ee
El éster 23ee (3 mg, 0,004 mmol) se convirtió en 1,8 mg (al 98%) del compuesto del título (15ee) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
Ejemplo 47 Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15ff, Figuras 9 y 11)
Se convirtieron bromuro de metilmagnesio (3,0 M en Et_{2}O, 20 \mul, 0,06 mmol) y el aldehído 22aa del Ejemplo 42, etapa 1 (22 mg, 0,044 mmol) en el compuesto del título (15ff ) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo
46.
Ejemplo 48 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-formil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15 gg)
El alcohol 21 (206 mg, 0,51 mmol) y 3-hidroxibenzaldehído (73 mg, 0,60 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15 gg) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
Ejemplo 49 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15hh, Figura 9)
El aldehído 22gg del Ejemplo 48, etapa 1 se convirtió en el compuesto del título (15hh) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 43.
Ejemplo 50 Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-hexil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15ii, Figura 9)
Etapa 1
Adición de Grignard al aldehído 22gg
La adición de bromuro de pentilmagnesio (2,0 M en Et_{2}O, 32 ml, 0,064 mmol) al aldehído 22gg del Ejemplo 48, etapa 1 (16 mg, 0,032 mmol) se realizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 44, etapa 1, produciendo 17 mg (al 100%) del alcohol 22ii.
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Etapa 2
Desprotección del alcohol 22ii para dar el diol 23ii
El éter 22ii (17 mg, 0,032 mmol) se convirtió en 11 mg (al 70%) de diol 23ii de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 2.
Etapa 3
Saponificación del producto 23ii para dar el producto 15ii
El éster 23ii (11 mg, 0,022 mmol) se convirtió en 9 mg (al 89%) del compuesto del título (15ii) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
Ejemplo 51 Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15jj, Figura 9)
El cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en Et_{2}O, 30 \mul, 0,06 mmol) y el aldehído 22 gg del Ejemplo 48, etapa 1 (15,5 mg, 0,031 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15jj) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 50.
Ejemplo 52 Ácido (Z)-7-{(1R.2S,3R.5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-butil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15kk, Figura 9)
El cloruro de n-propilmagnesio (2,0 M en Et_{2}O, 30 \mul, 0,06 mmol) y el aldehído 22gg del Ejemplo 48, etapa 1 (15,7 mg, 0,031 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15kk) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 50.
Ejemplo 53 Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-2-fenil-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15ll, Figura 9)
El cloruro de bencilmagnesio (2,0 M en THF, 35 \mul, 0,07 mmol) y el aldehído 22gg del Ejemplo 48, etapa 1 (17,5 mg, 0,035 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15ll) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 50.
Ejemplo 54 Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15mm, Figura 9)
El bromuro de metilmagnesio (3,0 M en Et_{2}O, 21 \mul, 0,063 mmol) y el aldehído 22gg del Ejemplo 48, etapa 1 (15,7 mg, 0,031 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15mm) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 50.
Ejemplo 55 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(2-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15nn)
El alcohol 21 (150 mg, 0,37 mmol) y 2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-fenol (véase Ankala, S. V. y Fenteany, G., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4729-4732, 104 mg, 0,43 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15nn) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
Ejemplo 56 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-3,5-dimetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15pp)
Etapa 1: El alcohol 21 (73 mg, 0,18 mmol) y 2,6-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (32 mg, 0,21 mmol) se convirtieron en 53 mg (al 54%) del aldehído 22oo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 1.
Etapa 2: El aldehído 22oo (53 mg, 0,10 mmol) se convirtió en 53 mg (cuant.) del alcohol 22pp de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 43, etapa 1.
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Etapa 3: El alcohol 22pp (24 mg, 0,045 mmol) se convirtió en 5 mg (al 52%) de diol 23pp de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 46, etapa 2.
Etapa 4: El éster 23pp (10 mg, 0,022 mmol) se convirtió en 5 mg (al 53%) del compuesto del título (15pp) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
Ejemplo 57 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-metoximetil-3,5-dimetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15qq)
Etapa 1: El alcohol 22pp del Ejemplo 56, etapa 2 (22 mg, 0,041 mmol) se convirtió en 10 mg (al 52%) del éter metílico 23qq xx de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 2.
Etapa 2: El éster 23qq (10 mg, 0,022 mmol) se convirtió en 5 mg (al 53%) del compuesto del título (15qq) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
Ejemplo 58 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-oxo-indan-4-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15rr)
El alcohol 21 (100 mg, 0,25 mmol) y 4-hidroxiindanona (43 mg, 0,29 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15rr) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
Ejemplo 59 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-4-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15ss)
Etapa 1: La cetona 22rr del ejemplo 58, etapa 1 (55 mg, 0,10 mmol) se convirtió en 11 mg (al 20%) del alcohol 22ss de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 43, etapa 1; la reacción se realizó durante 30 min, y también se aislaron 35 mg (al 64%) de la cetona de partida 22rr.
Etapa 2: El éter 22ss (11 mg, 0,021 mmol) se convirtió en 5 mg (54%) del diol 23ss de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 2.
Etapa 3: El éster 23ss (5 mg, 0,01 mmol) se convirtió en 4 mg (88%) del compuesto del título (15ss) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
Ejemplo 60 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3,hidroxi-2-(5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15tt)
El alcohol 21 (127 mg, 0,32 mmol) y 5-hidroxi-1-tetralona (62 mg, 0,38 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15tt) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15 y el Ejemplo 43, etapa 1; la etapa de reducción se realizó después de la hidrólisis por PPT y antes de la saponificación con éster.
Ejemplo 61 Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[2-(2-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15uu)
Etapa 1
Bis-acilación del hidroxifenol 25a para dar el producto 26a (Figura 12)
Se añadieron secuencialmente trietilamina (0,63 ml, 4,5 mmol), dimetilaminopiridina (37 mg, 0,30 mmol) y anhídrido acético (0,43 ml, 4,5 mmol) a una solución de alcohol de 2-hidroxifenetilo (25a, 417 mg, 3,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml). Después de agitar a ta durante una noche, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexano) produjo 355 mg (al 53%) del diacetato 26a.
Etapa 2
Mono-desacilación del producto 26a para dar el producto 27a (Figura 12)
Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) a una solución del diacetato 26a (355 mg, 1,60 mmol) en MeOH (4 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. Después de 24 h, la reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 35%/hexano) produjo 90 mg (al 31%) de fenol 27a.
Etapas 3-5
El alcohol 21 (166 mg, 0,41 mmol) y el fenol 27a (90 mg, 0,50 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15uu) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
Ejemplo 62 Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(2-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15vv)
El 2-(3-hidroxifenil)etanol (25b) se convirtió en el compuesto del título (15vv) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 61.
Ejemplo 63 Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15ww)
El alcohol 21 (140 mg, .035 mmol) y 2-(4-hidroxifenil)-acetato de etilo (véase Procopiou y col. J. Org. Chem. 1998, 63, 2342-2347, 76 mg, 0,42 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15ww) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Preparación 2
Acetato de 3-cloro-5-hidroxibencilo (33, Figura 13)
Etapa 1
Metilación del producto 28 para dar el producto 29
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,04 ml, 0,48 mmol) a una solución de ácido 3-cloro-5-hidroxi-benzoico (28, 500 mg, 2,9 mmol) en MeOH (3,5 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 5,5 h. La reacción se dejó enfriar a ta y después se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 540 mg (al 99%) del éster 29.
Etapa 2
Sililación del producto 29 para dar el producto 30
Se añadieron diisopropiletilamina (0,37 ml, 2,1 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo cloruro (250 mg, 1,7 mmol) a una solución de fenol 29 (280 mg, 1,5 mmol) en DMF (1 ml) a 0ºC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se vertió en EtOAc (50 ml) y H_{2}O (25 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (25 ml) y salmuera (20 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano \rightarrow EtOAc al 5%/hexano) produjo 449 mg (al 99%) del silil éter 30.
Etapa 3
Reducción del éster 30 para dar el alcohol 31
Se añadió una solución del éster 30 (220 mg, 0,73 mmol) en THF (1 ml) mediante una jeringa a una suspensión de LiBH_{4} (24 mg, 1,1 mmol) en THF (0,5 ml) a 0ºC. La solución se calentó a reflujo. La reacción se enfrió a ta y se vertió en una mezcla de hielo y ácido acético al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con H_{2}O y salmuera, después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexano) produjo 149 mg (al 75%) del alcohol 31.
Etapa 4
Acilación del alcohol 31 para dar el acetato 32
Se añadieron secuencialmente piridina (49 \mul, 0,61 mmol) y cloruro de acetilo (43 \mul, 0,61 mmol) a una solución del alcohol 31 (150 mg, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml). Después de 5 min, la mezcla de reacción se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexano) produjo 135 mg (al 78%) del acetato 32.
Etapa 5
Disililación del producto 32 para dar el fenol 33
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 1,28 ml, 1,28 mmol) a una solución del silil éter 32 (135 mg, 0,43 mmol) en THF (1,0 ml) y la reacción se dejó en agitación durante una noche a ta. Después, la reacción se repartió entre H_{2}O (10 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 15 ml) y salmuera (10 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexano) produjo 40 mg (al 56%) del compuesto del título (33).
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Ejemplo 64 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,SR)-2-(3-Acetoximetil-5-cloro-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15 xx, Figura 14)
Etapa 1: El alcohol 21 (80 mg, 0,20 mmol) y el fenol 33 de la Preparación 2 (40 mg, 0,24 mmol) se convirtieron en 70 mg (al 60%) del éter 22xx de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 1.
Etapa 2: El éster 22xx (70 mg, 0,12 mmol) se convirtió en 60 mg (impuro, contaminado con PPh_{3}) del ácido 34 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 29, etapa 3.
Etapa 3: El éter 34 (30 mg, 0,55 mmol) se convirtió en 5 mg (al 20%) del compuesto del título (15 xx) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 2.
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Ejemplo 65 Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,SR)-5-cloro-2-(3-cloro-5-hidroximetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15yy)
El acetato 15xx del Ejemplo 64 (1,7 mg, 0,037 mmol) se convirtió en 1,3 mg (al 84%) del compuesto del título (15yy) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3; el tiempo de reacción fue de 2 h.
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Preparación 3
2-(4-Hidroxi-2,6-dimetilfenil)-acetato de etilo (41, Figura 15)
Etapa 1
Protección del fenol 35 para dar el aldehído 36
Se añadió una solución de cloruro de 4-metoxibencilo (0,22 ml, 1,6 mmol) en DMF (2 ml) a una mezcla de 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldehído (35, 200 mg, 1,33 mmol) y K_{2}CO_{3} (460 mg, 3,32 mmol) en DMF (8 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h, después se enfrió a ta y se repartió entre H_{2}O acuoso saturado (25 ml) y EtOAc (40 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexano) produjo 326 mg (al 91%) del producto 36.
Etapa 2
Reacción de Wittig del producto 36 para dar el enol éter 37
Se añadió terc-butóxido potásico (104 mg, 0,93 mmol) a una solución de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (152 mg, 0,444 mmol) en THF (2 ml) a 0ºC. Después de 30 min a 0ºC, se añadió una solución del aldehído 36 (100 mg, 0,37 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió a 0ºC mediante la adición lenta de H_{2}O y después se repartió entre HCl acuoso al 10% (20 ml) y EtOAc (40 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexano) produjo 83 mg (al 76%) del enol éter 37.
Etapa 3
Hidrólisis del enol éter 37 para dar el aldehído 38
Se añadió HCl acuoso 0,1 M (90 \mul, 0,09 mmol) a una solución del enol éter 37 (83 mg, 0,28 mmol) en dioxano (2,8 ml). Después de 1 h a ta, la mezcla se calentó a 60ºC durante 2,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexano) produjo 23 mg (al 29%) del aldehído 38.
Etapa 4
Reducción del aldehído 38 para dar el alcohol 39
Se añadió borohidruro sódico (15 mg, 0,40 mmol) a una solución del aldehído 38 (75 mg, 0,26 mmol) en MeOH (3,4 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a ta. Después de 20 min a ta, la reacción se enfrió a 0ºC y se interrumpió mediante la adición lenta de H_{2}O. Después, la mezcla se diluyó con H_{2}O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 35 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexano) produjo 63 mg (al 84%) del alcohol 39.
Etapa 5
Acilación del producto 39 para dar el compuesto 40
El alcohol 39 (63 mg, 0,22 mmol) se convirtió en 71 mg (al 99%) del acetato 40 de acuerdo con el procedimiento de Preparación 2, etapa 4.
Etapa 6
Desprotección del producto 40 para dar el fenol 41
Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ, 23 mg, 0,10 mmol) a una mezcla del éter 40 (30 mg, 0,091 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,9 ml) y H_{2}O (47 \mul) a 0ºC. Después de 1 h a 0ºC, la reacción se dejó calentar a ta. Después de 4 h a ta, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexano) produjo 10 mg (al 53%) del compuesto del título (41).
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Ejemplo 66 Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-etil)-3,5-dimetil-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (15zz)
El alcohol 21 (60 mg, 0,15 mmol) y el fenol 41 de la Preparación 3 (26 mg, 0,13 mmol) se convirtieron en el compuesto del título de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
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Ejemplo 67 Éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (42b, Figura 16)
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7 \mul, 0,05 mmol) a una solución del ácido 15b del Ejemplo 12 (12,5 mg, 0,03 mmol) en acetona (0,3 ml) a ta. Después de 5 min, se añadió 2-yodopropano (15 ml, 0,15 mmol). Después de 18 h a ta, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. El residuo se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con HCl acuoso 1,0 M (10 ml) y salmuera (10 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío.
La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel sílice (EtOAc al 25%/hexano \rightarrow EtOAc, gradiente) produjo 10 mg (al 73%) del compuesto del título (42b) junto con 2,5 mg (al 20%) del material de partida recuperado 15b.
Ejemplo 68 Éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (42c)
El ácido 15c del Ejemplo 15 (7 mg, 0,14 mmol) se convirtió en 7 mg (al 92%) del compuesto del título (42c) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 67.
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Ejemplo 69 Éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (42i)
El ácido 15i del Ejemplo 24 (17 mg, 0,04 mmol) se convirtió en 15 mg (al 80%) del compuesto del título (42i) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 67.
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Ejemplo 70 Éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (42u)
El ácido 15u del Ejemplo 36 (47 mg, 0,13 mmol) se convirtió en el compuesto del título (42u) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 67.
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Ejemplo 71 Éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (42bb)
Etapa 1: El ácido 15aa del Ejemplo 42 (10 mg, 0,026 mmol) se convirtió en 6,5 mg (al 59%) del éster isopropílico 42aa de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 67.
Etapa 2: El aldehído 42aa (6,5 mg, 0,015 mmol) se convirtió en 5,4 mg (al 83%) del compuesto del título (42bb) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 43, etapa 1.
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Datos de Unión Ki
Se realizaron experimentos de unión competitiva en un medio que contenía solución salina equilibrada de Hank, Hepes 20 mM, pH 7,3, membranas (\sim60 \mug de proteína) o 2x10^{5} células de células HEK 293 que expresan de forma estable receptores de EP2 humanos, [^{3}H]PGE2 (10 nM) y diversas concentraciones de compuesto de ensayo en un volumen total de 300 \mul. Las mezclas de reacción se incubaron a 23ºC durante 60 minutos, y se filtraron en filtros Whatman GF/B al vacío. Los filtros se lavaron tres veces con 5 ml de tampón enfriado con hielo que contenía Tris/HCl 50 mM (pH 7,3). La unión no específica se estimó en presencia de exceso de PGE2 no marcado (10 \muM). Los datos de unión se ajustaban al modelo de unión para una única clase de sitios de unión, usando análisis de regresión no lineal. Los valores de CI_{50} obtenidos de este modo se convirtieron en Ki usando la ecuación de Ki = (CI_{50}/(1+[L]/K_{D}) en la que [L] representa la concentración de PGE2 (10 nM) y K_{D} la constante de disociación para [3H]PGE2 en receptores de EP2 humanos (40 nM).
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Unión a Radioligando Células que Expresan de forma Estable Receptores de EP_{1}, EP_{2}, EP_{4} y FP
Células HEK-293 que expresan de forma estable el receptor de FP humano o felino, o los receptores de EP_{1}, EP_{2}, o EP_{4} se lavaron con tampón TME, se rasparon del fondo de los matraces, y se homogeneizaron durante 30 segundos usando un aparato Brinkman PT 10/35 polytron. Se añadió tampón TME para conseguir un volumen final de 40 ml en los tubos de centrífuga (la composición de TME es base TRIS 100 mM, MgCl_{2} 20 mM, EDTA 2 M; se añade HCl 10 N para conseguir un pH de 7,4).
El homogeneizado celular se centrifugó a 19000 r.p.m. durante 20 minutos a 4ºC usando un rotor Beckman Ti-60. El sedimento resultante se resuspendió en tampón TME para dar una concentración final de proteína de 1 mg/ml, según lo determinado mediante ensayo de Biorad. Se realizaron ensayos de unión competitiva a radioligando frente a [^{3}H-]17-fenil PGF_{2 \alpha}, (5 nM) en un volumen de 100 \mul durante 60 minutos. Las reacciones de unión se iniciaron añadiendo fracción de la membrana plasmática. La reacción se interrumpió mediante la adición de 4 ml de tampón TRIS-HCl enfriado con hielo y la rápida filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/B usando un recolector de células Brandel. Los filtros se lavaron 3 veces con tampón enfriado con hielo y se secaron en un horno durante una hora.
Se usó [^{3}H-] PGE_{2} (actividad específica 180 Ci mmol) como radioligando para receptores de EP. Se empleó [^{3}H] 17-fenil PGF_{2 \alpha} para estudios de unión al receptor de FP. Se realizaron por duplicado estudios de unión empleando receptores de EP_{1}, EP_{2}, EP_{4} y FP en al menos tres experimentos diferentes. Se usó un volumen de ensayo de 200 \mul. Las incubaciones fueron durante 60 minutos a 25ºC y se interrumpieron mediante la adición de 4 ml de TRIS-HCl 50 mM enfriado con hielo, seguida de filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B y tres lavados adicionales con 4 ml en un recolector de células (Brandel). Se realizaron estudios de competición usando una concentración final de [^{3}H]-PGE_{2} 5 nM, o [^{3}H] 17-fenil PGF_{2 \alpha} 5 nM y la unión no específica se determinó con 10^{-5} M de PGE_{2} no marcado, o 17-fenil PGF_{2 \alpha}, de acuerdo con el subtipo de receptor estudiado.
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Métodos para estudios con FLIPR^{TM} (a) Cultivo celular
Células HEK-293(EBNA), que expresan de forma estable un tipo o subtipo de receptores de prostaglandina humanos recombinantes (receptores de prostaglandina expresados: hDP/Gqs5; hEP_{1}; hEP_{2}/Gqs5; hEP_{3A}/Gqi5; hEP_{4}/Gqs5; hFP; hIP; hTP), se cultivaron en placas de cultivo de 100 mm en medio DMEM con alta concentración de glucosa que contenía el 10% de suero fetal bovino, 1-glutamina 2 mM, 250 \mug/ml de geneticina (G418) y 200 \mug/ml de higromicina B como marcadores de selección, y 100 unidades/ml de penicilina G, 100 \mug/ml de estreptomicina y 0,25 \mug/ml de anfotericina B.
(b) Estudios de señal de calcio en el FLIPR^{TM}
Se sembraron las células a una densidad de 5x10^{4} células por pocillo en placas de 96 pocillos Biocoat® de fondo transparente y paredes negras recubiertas con Poli-D-lisina (Becton-Dickinson) y se les dejó unirse durante una noche en una incubadora a 37ºC. Las células se lavaron a continuación dos veces con tampón HBSS-HEPES (Solución salina equilibrada de Hanks sin bicarbonato y rojo fenol, HEPES 20 mM, pH 7,4) usando un lavador de placas Denley Cell (Labsystems). Después de 45 minutos de carga de tinte en la oscuridad, usando el tinte sensible a calcio Fluo-4 AM a una concentración final de 2 \muM, las placas se lavaron cuatro veces con tampón HBSS-HEPES para retirar el exceso de tinte dejando 100 \mul en cada pocillo. Las placas se re-equilibraron a 37ºC durante unos pocos minutos.
Las células se excitaron con un láser de Argón a 488 nm, y se midió la emisión a través de un filtro de emisión de 510-570 nm de ancho de banda (FLIPR^{TM}, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Se añadió solución del fármaco en un volumen de 50 \mul a cada pocillo para dar la concentración final deseada. El aumento máximo de la intensidad de fluorescencia se registró para cada pocillo. En cada placa, cuatro pocillos servían cada uno como controles negativo (tampón HBSS-HEPES) y positivo (agonistas convencionales: BW245C (hDP); PGE_{2} (hEP_{1}; hEP_{2}/Gqs5; hEP_{3A}/Gqi5; hEP_{4}/Gqs5); PGF_{2 \alpha} (hFP); carbaciclina (hIP); U-46619 (hTP), dependiendo del receptor). El cambio máximo de fluorescencia en cada pocillo que contenía fármaco se expresó a continuación con respecto a los controles.
Los compuestos se ensayaron en formato de alto rendimiento (HTS) o de respuesta a la concentración (CoRe). En el formato HTS, se examinaron cuarenta y cuatro compuestos por placa por duplicado a una concentración de 10^{-5} M. Para generar curvas de respuesta a la concentración, se ensayaron cuatro compuestos por placa por duplicado en un intervalo de concentración entre 10^{-5} y 10^{-11} M. Los valores duplicados se promediaron. En cada formato, HTS o CoRe, cada compuesto se ensayó en al menos 3 placas diferentes usando células de diferentes pases para dar un n \geq 3.
Los resultados de los estudios de unión y actividad, presentados en la Tabla 1 a continuación, demuestran que los compuestos descritos en este documento son agonistas de prostaglandina EP_{2} selectivos y son, por lo tanto, útiles para el tratamiento de glaucoma, hipertensión ocular, las demás enfermedades o afecciones descritas en este documento. Todos los compuestos individuales representados en las Tablas, y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos en ellas, se contemplan específicamente para su uso en las composiciones, métodos y medicamentos descritos en este documento, o como realizaciones de compuestos individuales, por sí mismos.
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Ejemplos In Vivo
Se ensayó el ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15b) a múltiples concentraciones en perros normotensos, dosificación una vez al día durante 5 días. Al 0,05%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 4,3 mm de Hg (30%) a las 6 h; el valor de OSH máximo fue de 0,6 a las 6 h. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 4,8 mm de Hg (34%) a las 102 h; el valor de OSH máximo fue de 1,3 a las 6 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 6 mm de Hg (19%) a las 6 h.
Se ensayó el éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (42b) en perros normotensos al 0,05%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 3 mm de Hg (19%) a las 6 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,6 a las 74 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,01%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 6 mm de Hg (16%) a las 6 h.
Se ensayó el ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-
hept-5-enoico (15c) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 4,8 mm de Hg (35%) a las 100 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,9 a las 52 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 11 mm de Hg (30%) a las 6 h.
Se ensayó el éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (42c) en perros normotensos al 0,03%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 2,3 mm de Hg (14%) a las 100 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,7 a las 78 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,03%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 4 mm de Hg (11%) a las 6 h.
Se ensayó el ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-1-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15e) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 5,8 mm de Hg (41%) a las 6 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,8 a las 54 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 11,8 mm de Hg (31%) a las 6 h.
Se ensayó el ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (15u) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 6,5 mm de Hg (46%) a las 52 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 1,2 a las 28 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 9 mm de Hg (25%) a las 2 h.
Se ensayó el éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (42u) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 4,3 mm de Hg (30%) a las 30 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,9 a las 74 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 8 mm de Hg (23%) a las 6 h.
Se ensayó el ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15i) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 2,5 mm de Hg (16%) a las 78 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,5 a las 6 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 10,8 mm de Hg (28%) a las 6 h.
Se ensayó el éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (42i) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 2,7 mm de Hg (19%) a las 2 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,6 a las 50 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 4,7 mm de Hg (14%) a las 6 h.
Se ensayó el ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-
enoico (15bb) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 2,8 mm de Hg (20%) a las 98 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,6 a las 98 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 2 mm de Hg (6%) a las 6 h.
Se ensayó el éster isopropílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (42bb) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 4,6 mm de Hg (33%) a las 100 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,6 a las 30 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 5,5 mm de Hg (16%) a las 6 h.
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Realizaciones consideradas específicamente
Además de cualquier y todas las realizaciones que se describen en este documento, se consideran específicamente las siguientes realizaciones.
Una realización es el uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en un mamífero, comprendiendo dicho compuesto
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o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco;
en el que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN;
G es OH o H; y
D es arilo o heteroarilo.
En otra realización D es fenilo.
En otra realización D es clorofenilo.
En otra realización D es 3,5-diclorofenilo.
En otra realización D es fenilo sin sustituir.
En otra realización A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equiv-C-(CH_{2})_{3}-.
En otra realización B es C=O.
En otra realización B es CHCl.
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En otra realización dicho compuesto comprende
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o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco;
en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S o O; o A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y
en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
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En otra realización dicho compuesto comprende
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o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco;
en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis -CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S o O; o A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3};
R^{4} es hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; y
n es de 0 a 3.
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En otra realización dicho compuesto comprende
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o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco;
en la que la línea de puntos indica la presencia o ausencia de un enlace covalente;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, metilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
En otra realización dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido por
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico y ácido (Z)-7-(1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,SR)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
y
ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico.
En otra realización B es CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.
En otra realización B es CH_{2}.
En otra realización G es H.
En otra realización B es C=O, CH_{2}, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.
Otra realización es el uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en un mamífero, comprendiendo dicho compuesto un ciclopentilariloximetano o un ciclopentilheteroariloximetano, comprendiendo dicho compuesto ciclopenilo sustituido y arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, y siendo dicho compuesto activo en un receptor de prostaglandina EP2.
Una realización es un líquido que comprende un compuesto siendo dicho líquido oftálmicamente aceptable, comprendiendo dicho compuesto
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o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco;
en el que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C=C-(CH_{2})_{3}-, en la que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN;
G es OH o H; y
D es arilo o heteroarilo.
En otra realización D es fenilo.
En otra realización D es clorofenilo.
En otra realización D es 3,5-diclorofenilo.
En otra realización D es fenilo sin sustituir.
En otra realización A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-.
En otra realización B es C=O.
En otra realización B es CHCl.
En otra realización dicho compuesto comprende
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o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco;
en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en la que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
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En otra realización dicho compuesto comprende
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o una sal, un profármaco o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en la que ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3};
R^{4} es hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; y
n es de 0 a 3.
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En otra realización dicho compuesto comprende
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o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco;
en la que una línea de puntos indica la presencia o ausencia de un enlace covalente;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2}, o CF_{3}; y
n es de 0 a 3,
En otra realización dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido por
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico y ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico
éster metílico del ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico; y
ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico.
En otra realización B es CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.
En otra realización B es CH_{2}.
En otra realización G es H.
En otra realización B es C=O, CH_{2}, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.
Otra realización es un líquido que comprende un compuesto, siendo dicho líquido oftálmicamente aceptable, comprendiendo dicho compuesto un ciclopentilariloximetano o un ciclopentilheteroariloximetano, comprendiendo dicho compuesto ciclopentilo sustituido y arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, y siendo dicho compuesto activo en un receptor de protaglandina EP2.
Una realización es un compuesto que comprende
61
o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco;
en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN;
G es OH o H; y
D es arilo o heteroarilo.
En otra realización D es fenilo.
En otra realización D es clorofenilo.
En otra realización D es 3,5-diclorofenilo.
En otra realización D es fenilo sin sustituir.
En otra realización A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-,
En otra realización B es C=O.
En otra realización B es CHCl.
Otra realización comprende
62
o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco;
en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en la que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S o O; o A es -(CH_{2})_{m} Ar-(CH_{2})_{o} en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
En otra realización comprende
63
o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco; en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono;
o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S o O; o A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3};
R^{4} es hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; y
n es de 0 a 3.
Otra realización comprende
64
o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco; en el que una línea de puntos indica la presencia o ausencia de un enlace covalente;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2}, o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
Otra realización comprende un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico y ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico o;
éster metílico del ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (2)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico; y
ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico.
En otra realización B es CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.
En otra realización B es CH_{2},
En otra realización G es H.
En otra realización B es C=O, CH_{2}, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.
Otra realización es un compuesto que comprende un ciclopentilariloximetano o un ciclopentilheteroariloximetano, comprendiendo dicho compuesto ciclopentilo sustituido y arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, y siendo dicho compuesto activo en un receptor de prostaglandina EP2.
Una realización es un compuesto que comprende
65
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco farmacéuticamente aceptable,
en el que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O; y
D es fenilo sustituido.
En una realización, D es fenilo 3,5-disustituido.
En otra realización, D es fenilo con dos sustituyentes meta.
En otra realización, D es fenilo que tiene más de un sustituyente, en el que uno de dichos sustituyentes es CF_{3}, Cl o metilo en la posición meta.
En otra realización, D es fenilo que tiene más de un sustituyente, en el que ambas posiciones meta están sustituidas, y en el que los sustituyentes son Cl, F, metilo, CF_{3} o CH_{2}OH.
También se contemplan procedimientos para la preparación de medicamentos para su uso en el tratamiento o prevención de glaucoma o hipertensión ocular u otras enfermedades o afecciones que se describen en este documento, y composiciones y medicamentos para cada uno de estos compuestos.
Otra realización es un compuesto que comprende
66
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo;
en el que D es fenilo sustituido.
En una realización, D es fenilo 3,5-disustituido.
En otra realización, D es fenilo con dos sustituyentes meta.
En otra realización, D es fenilo que tiene más de un sustituyente, en el que uno de dichos sustituyentes es CF_{3}, Cl o metilo en la posición meta.
En otra realización, D es fenilo que tiene más de un sustituyente, en el que ambas posiciones meta están sustituidas, y en el que los sustituyentes son Cl, F, metilo, CF_{3} o CH_{2}OH.
También se contemplan procedimientos para la preparación de medicamentos para su uso en el tratamiento o prevención de glaucoma o hipertensión ocular, u otras enfermedades o afecciones que se describen en este documento, y composiciones y medicamentos para cada uno de estos compuestos.
La descripción anterior detalla procedimientos y composiciones específicos que pueden emplearse para practicar la presente invención, y representa el mejor modo considerado. Sin embargo, es evidente para un experto en la materia que pueden prepararse compuestos adicionales con las propiedades farmacológicas deseadas de una forma análoga, y que los compuestos que se describen también pueden obtenerse a partir de diferentes compuestos de partida por diferentes reacciones químicas. De forma análoga, pueden prepararse y usarse diferentes composiciones farmacéuticas con básicamente el mismo resultado. Por lo tanto, sin embargo, lo anterior detallado que puede aparecer en el texto, no debe interpretarse como limitante del alcance global del mismo; preferentemente, el alcance de la presente invención se gobernará únicamente por la interpretación legal de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (18)

1. Un compuesto que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
67
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco que se convierte en dicho compuesto por hidrólisis;
en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o
Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en la que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o
A es -(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}- en la que Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno o interpiridinileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN;
G es OH o H; y
D es arilo o heteroarilo que puede estar sustituido con un sustituyente que tiene hasta 12 átomos sin hidrógeno cada uno y tantos átomos de hidrógeno como sea necesario.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que D es fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que D es clorofenilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que D es 3,5-diclorofenilo.
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que D es fenilo sin sustituir.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es C=O.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es CHCl.
9. El compuesto de la reivindicación 2 que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
68
o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco que se convierte en dicho compuesto por hidrólisis;
en la que B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
10. El compuesto de la reivindicación 9 que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco que se convierte en dicho compuesto hidrólisis;
en la que una línea de puntos indica la presencia o ausencia de un enlace covalente.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la reivindicación 10 seleccionado entre el grupo constituido por
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico:
ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico y ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido 7-((1R,2S,3RSR)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico; y
ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que B es CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el que B es CH_{2}.
14. El compuesto de la reivindicación 1 en el que G es H.
15. El compuesto de la reivindicación 1 en el que B es C=O, CH_{2}, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.
\newpage
16. El compuesto de la reivindicación 2 que comprende
70
o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco que se convierte en dicho compuesto por hidrólisis;
en la que B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3};
R^{4} es hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; y
n es de 0 a 3.
17. Un líquido que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, siendo dicho líquido oftálmicamente aceptable.
18. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en un mamífero.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US8039507B2 (en) 2005-06-29 2011-10-18 Allergan, Inc. Therapeutic substituted gamma lactams
US7429669B2 (en) 2006-06-20 2008-09-30 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
WO2008008700A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Allergan, Inc. Substituted cyclopentane derivatives as therapeutic agents
US20080015219A1 (en) * 2006-07-11 2008-01-17 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US7507817B2 (en) * 2006-11-17 2009-03-24 Allergan, Inc. Prostaglandin prodrugs
WO2008091810A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Allergan, Inc. Substituted arylcylopentenes as therapeutic agents
RU2010103149A (ru) * 2007-07-03 2011-08-10 Аллерган, Инк. (Us) Терапевтические замещенные циклопентаны для уменьшения внутриглазного давления
BRPI0819707A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Allergan Inc Ciclopentanos substituídas tendo atividade de prostaglandina
CA2722403C (en) * 2008-04-24 2017-03-07 Allergan, Inc. Substituted arylcyclopentenes as therapeutic agents
CN105682645B (zh) 2013-10-31 2019-09-06 阿勒根公司 含前列腺酰胺的眼内植入物及其使用方法
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US9981938B2 (en) 2014-05-12 2018-05-29 Allergan, Inc. Quaternary ammonium alkyl esters as stable prodrugs

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980700A (en) 1971-10-07 1976-09-14 G. D. Searle & Co. Prostaglandin intermediates and optically active isomers thereof
SE436037B (sv) * 1976-04-30 1984-11-05 Roussel Uclaf Sett att framstella nya 11-desoxi-prostaglandin-f?712-derivat
US5510383A (en) * 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
WO1998027976A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Pfizer Inc. Prevention and treatment of skeletal disorder with ep2 receptor subtype selective prostaglandin e2 agonists
AU7349298A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pfizer Inc. Prostaglandin agonists
US6437146B1 (en) 1998-09-25 2002-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists
EP1108426A3 (en) 1999-12-02 2002-10-02 Pfizer Products Inc. Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
US6291522B1 (en) * 2000-09-27 2001-09-18 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-thiocarbamoyloxy and 2-carbamoyloxy compounds as therapeutic agents
MXPA04004164A (es) 2001-11-05 2004-09-06 Allergan Inc Analogos de omega-cicloalquil 17-heteroaril prostaglandina e2 como agonistas del receptor ep2.
AU2003211574A1 (en) 2002-03-05 2003-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
WO2004089411A1 (ja) 2003-04-03 2004-10-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 脊柱管狭窄症治療剤
US7323591B2 (en) * 2006-01-10 2008-01-29 Allergan, Inc. Substituted cyclopentanes or cyclopentanones as therapeutic agents
US7429669B2 (en) * 2006-06-20 2008-09-30 Allergan, Inc. Therapeutic compounds

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