ES2285970T3 - Composiciones de limpieza del colon. - Google Patents

Abstract

Una composición seca para mezclar con agua, comprendiendo la composición seca, por litro de solución acuosa a preparar, los siguientes componentes: a) de 80 a 350 g de polietilenglicol b) de 3 a 20 g de ácido ascórbico, una o más sales de ácido ascórbico o una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico c) de 1 a 15 g de un sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o una mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo; y d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados entre cloruro sódico, cloruro potásico e hidrogenocarbonato sódico seleccionándose los componentes de la composición de modo que una solución acuosa compuesta de hasta 1 litro tenga lina osmolaridad en el intervalo de 300 a 700 mOsmol/kg.

Description

Composiciones de limpieza del colon.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a soluciones de lavado ortostático, evacuantes de colon o composiciones de limpieza de colon, también conocidas como composiciones de lavado para limpiar el tracto gastrointestinal, y procedimientos de uso de tales composiciones.

Antecedentes generales

La limpieza de colon es importante antes de realizar numerosos procedimientos diagnósticos y quirúrgicos, por ejemplo, antes de la realización de colonoscopia, exploración con enema de bario o cirugía de colon. También es útil para prevenir las infecciones en el intestino delgado posteriores a la cirugía. La limpieza de colon también se conoce como despeje de colon.

Se conocen diversos procedimientos para la limpieza de colon. Tradicionalmente se han usado manipulación dietética, laxantes, catárticos y enemas (Thomas, G. y col., Gastroenterology, 1982, 82, 435-437). También se han utilizado soluciones de fosfato sódico (Clarkston, W.K. y col., Gastrointestinal Endoscopy, 1996, 43, 43-48) y soluciones de citrato de magnesio/picosulfato sódico (Regev, A.y col., Am. J. Gastroenterol., 1998, 93, 1478-1482).

Dichos procedimientos presentan varias desventajas. La manipulación dietética y los laxantes consumen mucho tiempo; los enemas son incómodos para el paciente; y con catárticos, enemas y soluciones de fosfato sódico se pueden producir pérdidas peligrosas de sales y agua.

Las soluciones de fosfato sódico, tales como las disponibles en C.B. Fleet Company Inc. (4615 Murray Place, PO Box 11349, Lynchburg, Virginia 24506, EE.UU.) bajo la marca comercial Phosphosoda® son soluciones hiperosmóticas que incrementan la retención de agua en el intestino y, de de este modo, mejoran el movimiento de los intestinos. Phospho-soda comprende, por porción de 5 ml, 2,4 g de monohidrato fosfato sódico monobásico con 0,9 g de heptahidrato de fosfato sódico dibásico en una solución acuosa tamponado. Normalmente un paciente adulto toma de 20 a 45 ml, seguidos por una gran cantidad de agua. Si no se toma el agua, puede dar como resultado niveles elevados de sodio y fosfato en suero, que producen problemas renales serios. El riesgo de los efectos secundarios hace necesario que haya supervisión médica directa durante la administración de Phospho-soda.

Otro enfoque de la limpieza de colon es el lavado intestinal ortostático, en el cual se ingiere un gran volumen de solución electrolítica, bien mediante bebida o bien mediante infusión a través de una sonda nasogástrica. Tales soluciones de lavado son conocidas también como soluciones de lavado intestinal. El consumo de la solución da como resultado diarrea inducida por volumen y, por tanto, la limpieza del colon. Generalmente, el procedimiento es más rápido que los planteamientos tradicionales. El componente principal de las primeras soluciones de lavado era cloruro sódico. Sin embargo, un porcentaje significativo de tales soluciones de lavado a base de solución salina se absorbe hacia el torrente sanguíneo en los intestinos del paciente, con lo que se produce un rápido incremento del volumen intravascular, lo que ha causado serias complicaciones en algunos pacientes.

En 1980, Davis y colaboradores comunicaron el desarrollo de una solución de lavado, que describieron como asociada a una mínima absorción o secreción de electrolitos y de agua (Davis G.R. y col., Gastroenterology, 1980, 78, 991-995). La solución incluyó sulfato sódico y polietilenglicol. Los iones sulfato se absorben mal en los intestinos. Como resultado, la absorción de sodio se reduce notablemente cuando el contraanion predominante presente en una solución de lavado en el intestino es sulfato, en lugar de cloruro o bicarbonato. Además del sulfato sódico (40,0 mM, 5,68 g/l), la solución descrita por Davis y col. comprende cloruro sódico (25 mM, 1,463 g/l), cloruro potásico (10 mM, 0,745 g/l), bicarbonato de sodio (20 mM, 1,680 g/l), polietilenglicol (PEG 4000 "carbowax", 64 g/l) y agua. La solución se administró en una cantidad de 4 litros. La solución demostró ser eficaz en la limpieza del tracto gastrointestinal y se ha comercializado bajo la marca comercial GoLYTELY® (Braintree Laboratorios Inc, Braintree, Massachussets, EE.UU.). La composición GoLYTELY comercialmente disponible, también conocida como Klean Prep®, disponible después de Agosto de 1996 y en el momento de la presentación véase, por ejemplo, la entrada de Zokliste 35-075 de 1997, se suministra en forma de polvo seco que comprende sulfato sódico (40,0 mM, 5,685 g/l), cloruro sódico (25 mM, 1,464 g/l), cloruro potásico (10 mM, 0,743 g/l), bicarbonato de sodio (20 mM, 1,685 g/l) y PEG 3350 polietilenglicol (59 g/l) para componer hasta 4 litros. GoLYTELY se suministra también en solución acuosa.

La solución GoLYTELY, aunque es eficaz, tiene un sabor muy salado, lo cual afecta adversamente al cumplimiento del paciente. Típicamente, la composición se presenta en forma de cuatro o más litros de solución acuosa, y es importante que se consuma todo el volumen prescrito. El consumo de volúmenes tan grandes de líquido también puede afectar adversamente al cumplimiento.

Fordtran y col. (documento WO87/00754) desarrolló subsecuentemente una solución de sulfato sódico reducido (RSS) que no comprende sulfato sódico sino que en cambio tiene una concentración relativamente alta de polietilenglicol (75 a 300 g/l). La solución preferida descrita en el documento WO87/00754 comprende PEG 3350 (120 g/l), bicarbonato de sodio (1,68 g/l), cloruro potásico (0,74 g/l) y cloruro sódico (1,46 g/l) y también se administra en una cantidad de 4 litros. Una solución muy similar a la solución preferida del documento WO87/00754 se comercializa en Braintree Laboratorios Inc (Braintree, Massachussets, E.U.A.) bajo el nombre NuLYTELY® (inicialmente también bajo el nombre GoLYTELY-RSS). La composición NuLYTELY comprende PEG 3350 (105 g/l), bicarbonato sódico (1,43 g/l), cloruro potásico (0,37 g/l) y cloruro sódico (2,80 g/l) y se suministra en forma de polvo seco para componer hasta 4 litros.

Aunque siguen siendo eficaces en la limpieza de colon en la clínica, ambas soluciones, tanto GoLYTELY como NuLYTELY, deben ingerirse en grandes cantidades, normalmente cuatro litros. La ingesta de tales volúmenes de solución de lavado intestinal generalmente es incómoda físicamente o incluso imposible para muchos pacientes, puede dar como resultado náuseas, y consume mucho tiempo. A pesar de la ausencia de sulfato sódico en NuLYTELY, tanto NuLYTELY como GoLYTELY tienen un sabor salado desagradable. El sabor desagradable exacerba el problema del cumplimiento del paciente, particularmente cuando el paciente no se encuentra bajo supervisión médica.

En el documento WO 89/05659 (Borody) se describe una solución de lavado ortostático que comprende polietilenglicol, electrolitos y de 0,25 a 50 g/l de ácido ascórbico (vitamina C) o una sal del mismo. Se dice que la presencia de ácido ascórbico o una sal del mismo reducen el volumen requerido de solución a 3 litros o menos. Aunque pueden absorberse aproximadamente 3 g de ácido ascórbico en el intestino (Hornig, D. y col., Int. J. Vit. Nutr. Res., 1980, 50, 309) en el documento WO 89/05659 se ha informado que cualquier cantidad adicional de ácido ascórbico adicional contribuye a la diarrea y e inhibe la generación de gas por parte de las bacterias y la reproducción bacteriana. También se dice que el ácido ascórbico facilita la ingesta de la solución de lavado debido a que su sabor ácido agradable enmascara el sabor nauseabundo usual de la solución salada de polietilenglicol.

Las soluciones descritas por Borody comprenden polietilenglicol (preferentemente PEG 3350 o PEG 4000) a una concentración de 30-60 g/litro junto con electrolitos inorgánicos (cloruro sódico, cloruro potásico, carbonato de hidrógeno de sodio y sulfato sódico). En cualquier solución dada, se describe una cantidad de PEG ajustada de manera tal que osmolaridad de la solución sea de aproximadamente 289 mOsmol/L (289 mol m^{-3}) (es decir, isotónica). La osmolaridad de una solución puede medirse utilizando técnicas convencionales de laboratorio. También es posible calcular la osmolaridad a partir del conocimiento de los componentes de una solución. Los detalles de los cálculos de osmolaridad se determinan en la presente a continuación.

Una formulación como la descrita por Borody ha estado disponible en el mercado en Australia durante más de 10 años bajo la marca comercial GLYCOPREP C (Pharmatel). La composición seca GLYCOPREP C comprende PEG 3350 (53 g/l), cloruro sódico (2,63 g/l), cloruro potásico (0,743 g/l), sulfato sódico (5,6 g/l), ácido ascórbico (6 g/l), ácido aspártico (0,360 g/l), ácido cítrico (0,900 g/l) y aromatizante de limón (0,090 g/l). Generalmente se administran 3 litros de la solución.

Aunque la adición de ácido ascórbico está dirigida de algún modo a proporcionar una preparación intestinal mejorada, esa preparación debe ingerirse en cantidades de aproximadamente 3 litros. La ingesta de tales volúmenes de solución de lavado intestinal sigue generalmente sienfo físicamente desagradable o, para algunos pacientes, aún imposible, puede tener como resultado náuseas, y consume mucho tiempo. De acuerdo con lo anterior, existe un requisito de soluciones de lavado con un sabor más agradable que sean eficaces en un volumen más pequeño.

El despeje de colon es importante antes de la realización de numerosos procedimientos quirúrgicos o diagnósticos, incluidos colonoscopia, exploración con enema de bario, sigmoidoscopia y cirugía de colon. Es deseable que el despeje de colon lo realice el mismo paciente sin supervisión médica en el hogar antes de acudir al hospital o al quirófano donde va a tener lugar el procedimiento quirúrgico o diagnóstico. Es importante que el cumplimiento del paciente sea bueno sin supervisión médica si se quiere conseguir un despeje satisfactorio del colon.

Las composiciones de la técnica anterior se resumen en la Tabla 1. En dicha tabla, las cantidades indicadas son las cantidades presentes por litro de solución acuosa. La osmolaridad calculada de las soluciones (en mOsmol/L o mol m^{-3}) también se expone en la tabla junto con la dosis recomendada (en litros).

TABLA 1 Composición de tratamientos de limpieza de colon de la técnica anterior

1

Descripción de la invención

Ahora, se ha descubierto, sorprendentemente, que una solución limpiadora que comprende un sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo, ácido ascórbico y/o una o más sales de los mismos, una concentración relativamente alta de PEG y, opcionalmente, electrolitos adicionales, tiene una acción limpiadora que es eficaz cuando se administra en volúmenes pequeños, y es sabrosa. La solución limpiadora que comprende una composición de la invención alcanza una limpieza satisfactoria de colon cuando se utiliza en una cantidad de aproximadamente 2 litros. Las soluciones limpiadoras convencionales deben utilizarse en una cantidad de al menos 3 o 4 litros.

Se sabe que el PEG contribuye al efecto de producción de diarrea de soluciones que contienen PEG al mejorar la mala absorción de los electrolitos. Sin embargo, ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que una solución limpiadora que comprende un sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo, ácido ascórbico y/o una o más sales del mismo, una concentración relativamente alta de PEG y, opcionalmente, electrolitos adicionales, tiene una potente acción limpiadora o purgadora. Por tanto, se ha descubierto que son necesarios volúmenes más pequeños de solución y que la solución siga siendo sabrosa. La solución limpiadora consigue una limpieza satisfactoria de colon, para, por ejemplo, una colonoscopia, cuando se usa en una cantidad de aproximadamente 2 litros.

La invención proporciona una composición seca para la mezcla con agua, en la que la composición seca comprende, por litro de solución acuosa que se ha de realizar, los componentes siguientes:

a)

de 80 a 350 g de un polietilenglicol;

b)

de 3 a 20 g de ácido ascórbico, una o más sales de ácido ascórbico o una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico ("el componente ascorbato");

c)

de 1 a 15 g de un sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o una mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo; y

d)

opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados a partir de cloruro sódico, cloruro potásico y carbonato ácido de sodio;

en la que los componentes de la composición se seleccionan de manera tal que la solución acuosa tiene una osmolaridad en el intervalo entre 300 y 700 mOsmol/L (300 a 700 mol m^{-3}).

La invención proporciona también una solución limpiadora que comprende una solución acuosa de la composición seca de la invención, teniendo los componentes las concentraciones establecidas anteriormente, teniendo la composición una osmolaridad dentro del intervalo definido con anterioridad, y el volumen de la composición se encuentra desde 0,5 l hasta 5 l.

Las soluciones de la invención no son isotónicas, es decir, no tienen la misma presión osmótica que la sangre en la vasculatura intestinal. Sin embargo, las soluciones son aproximadamente iso-osmolares, es decir, la solución excretada por el paciente tiene substancialmente el mismo contenido iónico que la solución ingerida. Consecuentemente, no existe cambio neto substancial en los niveles iónicos en la sangre del paciente.

La osmolaridad de una solución es el número de partículas no permeables disueltas en una solución. Para una substancia que permanece completamente asociada como una unidad en solución (por ejemplo, una molécula orgánica neutral) la osmolaridad y la molaridad de una solución son esencialmente iguales. Para una substancia que se disocia cuando se disuelve (por ejemplo, una sal iónica), la osmolaridad es el número de moles de especies disueltas individuales en solución después de la disolución.

La osmolaridad de una solución puede medirse utilizando técnicas convencionales de laboratorio. Puede calcularse también a partir del conocimiento de los componentes de una solución. Como ejemplo, la osmolaridad de la solución GoLytely puede calcularse como se explica a continuación:

PEG:

60 g, PM=3350, una especie por mol en solución:

\quad

Contribución = 60/3350*1 = 18,0 mOsmol/L (18,0 mol m^{-3})

\vskip1.000000\baselineskip

Na_{2}SO_{4}:

5,7 g, PM=142, tres especies por mol en solución:

\quad

Contribución = 5,7/142*3 = 120,4 mOsmol/L (120,4 mol m^{-3})

\vskip1.000000\baselineskip

NaHCO_{3}:

1,93 g, PM=84, dos especies por mol en solución:

\quad

Contribución = 1,93/84*2 = 46,0 mOsmol/L (46,0 mol m^{-3})

\vskip1.000000\baselineskip

NaCl:

1,46 g, PM=58,5, dos especies por mol en solución:

\quad

Contribución = 1,46/58,5*2 = 50,0 mOsmol/L (50,0 mol m^{-3}))

\vskip1.000000\baselineskip

KCl:

0,75 g, PM=74,5, dos especies por mol en solución:

\quad

Contribución = 0,75/74,5*2 = 20,1 mOsmol/L (20,1 mol m^{-3})

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

Osmolaridad total = 255 mOsmol/L (255 mol m^{-3})

\vskip1.000000\baselineskip

En algunos casos, una osmolaridad calculada no concuerda con una osmolaridad medida. Existen diversas razones posibles para ello, en su mayoría conectadas con el hecho de que el número de especies disueltas libres en solución puede no ser exactamente el supuesto a partir del comportamiento ideal. Por ejemplo, si se encuentran presentes varios componentes, se pueden agregar y conducir al número de especies disueltas independientes que son menores a lo calculado. Como ejemplo adicional, en dependencia del pH de la solución, los ácidos y las bases orgánicos pueden disociarse o asociarse de forma incompleta.

Una solución limpiadora que comprende PEG a una concentración de más de 100 g/l se ha descrito con anterioridad (NuLYTELY). Generalmente se ha supuesto que las soluciones limpiadoras deben ser isotónicas, es decir, tienen la misma osmolaridad que el fluido vascular en los intestinos. Por tanto, la concentración alta de PEG se acopañó de una concentración baja de sales electrolíticas de manera que la solución limpiadora fuera isotónica. Por ejemplo, el sulfato sódico se omite de la solución NuLYTELY. Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que no es necesario que la solución limpiadora sea isotónica y, además, que una solución hipertónica que comprende PEG, un sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o una mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo, electrolitos y ácido ascórbico y/o una o más sales del mismo es una solución limpiadora que es más eficaz que las soluciones isotónicas de la técnica anterior.

En voluntarios sanos, a un volumen administrado de 2 litros, se ha descubierto que una solución limpiadora hipertónica de la presente invención ocasiona un incremento del 50% en peso de materia fecal y volumen de materia fecal expulsada en comparación con una solución isotónica que carece de sulfato sódico y ácido ascórbico pero que, por lo demás, tienen la misma composición, es decir, las mismas concentraciones de PEG, bicarbonato de sodio, cloruro sódico y cloruro potásico. No se observaron efectos secundarios adversos. También se descubrió que la solución limpiadora hipertónica de la invención es más eficaz al volumen administrado que las composiciones de la técnica anterior que son isotónicas y comprenden una concentración menor de sulfato sódico.

Preferentemente, la osmolaridad de una solución limpiadora de la presente invención es 330 mOsmol/L (330 mol m^{-3}) o mayor, más preferentemente 350 mOsmol/L (350 mol m^{-3}) o mayor, aún más preferentemente 400 mOsmol/L (400 mol m^{-3}) o mayor, por ejemplo 460 mOsmol/L (460 mol m^{-3}) o mayor. Preferentemente, la osmolaridad de la solución limpiadora de la presente invención es de 600 mOsmol/L (600 mol m^{-3}) o menor, más preferentemente 550 mOsmol/L (500 mol m^{-3}) o menor, aún más preferentemente 500 mOsmol/L (500 mol m^{-3}) o menor, por ejemplo, 470 mOsmol/L (470 mol m^{-3}) o menor. Por ejemplo, la osmolaridad puede encontrarse en un intervalo en el que el límite inferior se selecciona a partir de 330, 350, 400 y 460 mOsmol/L (mol m^{-3}), y se selecciona el límite superior, de forma independiente, a partir de cualquiera de entre 600, 550, 500 y 470 mOsmol/L (mol m^{-3}).

Aunque anteriormente se pensaba que era necesario que una solución limpiadora fuese isomolar, y se realizaban todos los esfuerzos posibles para ajustarlas para que lo fueran, ahora, sorprendentemente se ha descubierto, que la osmolaridad alta no es solamente segura, sino más eficaz que las soluciones de la técnica anterior y que los pacientes son menos propensos a vomitar con el volumen menor de fluido ingerido. Cuando el PEG contribuye ala osmolaridad, el efecto doble de la concentración alta de PEG y la osmolaridad incrementada acciona la solución limpiadora a un ritmo mayor con menores efectos secundarios y, sin embargo, con mayor seguridad. A partir de las mediciones del volumen de efluente resultante los inventores han descubierto que la combinación de los dos efectos es sinergística.

El polietilenglicol (PEG) usado en una composición de la presente invención tiene, preferentemente, un peso molecular promedio de 2000 o mayor. Preferentemente, el PEG tiene un peso molecular promedio de 2500 o mayor. Preferentemente, el PEG tiene un peso molecular promedio de 4500 o menor. Por ejemplo, el PEG puede ser PEG 3350 o PEG 4000. Opcionalmente, el PEG utilizado en una composición de la invención puede comprender dos o más especies diferentes de PEG. Una composición de la invención comprende preferentemente 90 g o más de PEG por litro, más preferentemente 100 g o más de PEG por litro. Preferentemente, una composición de la invención comprende 250 g o menos de PEG por litro, más preferentemente 150 g o menos de PEG por litro, aún más preferentemente 140 g o menos de PEG por litro, aún más preferentemente 125 g o menos de PEG por litro. Por ejemplo, una composición de la presente invención puede comprender PEG en una concentración dentro de un intervalo donde el límite inferior es 90 o 100 g por litro y el límite superior es, independientemente, 350, 250, 150 o 125 g por litro. Por ejemplo, una composición de la invención puede comprender 100 o 125 g por litro. Muy preferentemente, una composición de la invención comprende 100 g de PEG por litro.

Preferentemente, el sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o la mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo se encuentra presente en una composición limpiadora de la invención en una cantidad de 2 g o más por litro, más preferentemente en una cantidad de 3 g o más por litro, aún más preferentemente en una cantidad de 5 g o más por litro. Preferentemente, el sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o la mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo se encuentra presente en las composiciones de limpieza de la invención en una cantidad de 10 g o menos por litro, más preferentemente en una cantidad de 9 g o menos por litro, aún más preferentemente en una cantidad de 7,5 g o menos por litro. Por ejemplo, el sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o la mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo puede estar presente en una cantidad dentro de un intervalo en el cual el límite inferior se selecciona a partir de cualquiera de entre 2, 3 y 5 g por litro y el límite superior se selecciona, independientemente, de cualquiera de entre 10, 9 y 7,5 g por litro. Por ejemplo, el sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o la mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo se encuentra presente en una cantidad de 5 g o 7,5 g por litro, muy preferentemente 7,5 g por litro.

El metal alcalino o el metal alcalino térreo puede ser, por ejemplo, sodio, magnesio o calcio. Generalmente se prefiere el sodio, pero pueden utilizarse magnesio o calcio.

Una composición de la invención comprende, preferentemente, cloruro sódico. El cloruro sódico se encuentra preferentemente presente en una cantidad de 0,5 g o más por litro, más preferentemente 1 g o más por litro, aún más preferentemente una cantidad de 2 g o más por litro. El cloruro sódico se encuentra preferentemente presente en una cantidad de 7 g o menos por litro, más preferentemente 5 g o menos por litro, aún más preferentemente una cantidad de 4 g o menos por litro. Por ejemplo, el cloruro sódico puede estar presente en una concentración dentro de un intervalo en el cual el límite inferior se selecciona a partir de cualquiera entre 0,5, 1 y 2 g por litro y el límite superior se selecciona, independientemente, de cualquiera de 7, 5 y 4 g por litro.

Una composición de la invención comprende preferentemente cloruro potásico. Preferentemente, el cloruro potásico se encuentra presente en una cantidad de 0,2 g o más por litro, más preferentemente en una cantidad de 0,5 g o más por litro, muy preferentemente en una cantidad de 0,7 g o más por litro. Preferentemente, el cloruro potásico se encuentra presente en una cantidad de 4 g o menos por litro, más preferentemente en una cantidad de 2 g o menos por litro, muy preferentemente en una cantidad de 1,3 g o menos por litro. Por ejemplo, el cloruro potásico puede estar presente en una concentración dentro de un intervalo en el cual el límite inferior se selecciona a partir de cualquiera de 0,2, 0,5 y 0,7 g por litro y el límite superior se selecciona, independientemente, de cualquiera de 4, 2, y 1,3 g por litro.

Una composición de la invención puede comprender bicarbonato de sodio. Debido a la reacción entre el bicarbonato de sodio y los ácidos, generalmente se destruyen los iones de bicarbonato, se produce con efervescencia acompañante como CO_{2}, además de agua a una composición que comprende ácido ascórbico y un bicarbonato. La misma reacción puede ocurrir en una composición de polvo seco si se encuentran presentes cantidades pequeñas de humedad, por ejemplo, humedad atmosférica. La reacción entre bicarbonato y ácido ascórbico en la composición de polvo seco puede evitarse si se utiliza ácido ascórbico recubierto. La reacción puede evitarse también envasando la composición seca en dos unidades individuales separadas de manera tal que el bicarbonato y el ácido ascórbico no estén en contacto.

El término "componente de ascorbato" se utiliza en la presente para denotar el ácido ascórbico, una o más sales del mismo o una mezcla de ácido ascórbico que se utiliza en una composición de la presente invención. El componente de ascorbato se encuentra presente en una composición de la invención en una cantidad de desde 3-20 g por litro de solución. Preferentemente, el componente de ascorbato se encuentra presente en una cantidad de 4 g o más por litro, más preferentemente en una cantidad de 5 g o más por litro. Preferentemente, el componente de ascorbato se encuentra presente en una cantidad de 15 g o menos por litro, más preferentemente en una cantidad de 10 g o menos por litro. Por ejemplo, el componente de ascorbato puede estar presente en una cantidad dentro de un intervalo en el cual el límite inferior es de 4 o 5 g por litro y el límite superior es, independientemente, 15 o 10 g por litro. Por ejemplo, el componente de ascorbato se encuentra presente en una cantidad de 5 a 10 g por litro, por ejemplo, 5 o 10 g por litro.

Las sales de ácido ascórbico preferidas son sales de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, por ejemplo, ascorbato de sodio, ascorbato de potasio, ascorbato de magnesio y ascorbato de calcio. Una sal de ácido ascórbico particularmente preferida es ascorbato de sodio. Preferentemente, el componente de ascorbato comprende tanto ácido ascórbico como una o más sales del mismo. Preferentemente el ácido ascórbico y la(s) sal(es) del mismo se encuentra(n)
presente(s) en una relación de peso dentro del intervalo de 1:9 hasta 9:1. El ácido ascórbico y las sales del mismo pueden, en la práctica, proporcionarse como hidratos. Si se utiliza un hidrato, el peso y/o relación de peso aquí mencionados son el peso y/o relación de peso del ácido ascórbico o sal(es) del mismo sin agua de hidratación. Preferentemente, el ácido ascórbico y la(s) sal(es) del mismo se encuentran presentes en un relación de peso dentro del intervalo desde 2:8 hasta 8:2, más preferentemente 3:7 a 7:3, aún más preferentemente 4:6 a 6:4, por ejemplo 4,7 a 5,9.

Se ha descubierto con anterioridad por otros que el nivel de iones de bicarbonato de plasma puede caer después de utilizar soluciones limpiadoras basadas en una solución salina al 0,9% o manitol al 7,2% que no contienen una cantidad balanceada de bicarbonato. Un nivel disminuido de bicarbonato de plasma puede tener serias consecuencias clínicas adversas asociadas con un pH de sangre reducido (acidosis) y una capacidad reducida consecuente para transportar CO_{2} en el torrente sanguíneo. La acidosis puede conducir a debilidad, desorientación, coma y eventualmente la muerte. Sin embargo, se ha descubierto recientemente que de acuerdo con la presente invención esa disminución de bicarbonato de plasma se reduce bastante por el uso de una composición que comprende tanto ácido ascórbico como una o más sales del mismo. La presencia de una sal de ascorbato contribuye a la carga osmótica de la solución y ayuda también al mantenimiento del nivel de bicarbonato. Esto es una ventaja adicional de las composiciones de la presente invención.

Las composiciones de la invención son preferentemente aromatizadas. La aromatización para su uso en composiciones de la invención debe enmascarar preferentemente la salinidad, debe ser relativamente dulce pero no excesivamente, y ser estable en la composición. La aromatización hace más sabrosas las soluciones y consecuentemente contribuye al cumplimiento del paciente. Las aromatizaciones preferidas incluyen limón, por ejemplo, Limón Ungerer (disponible por Ungerer Limited, Sealand Road, Chester, Inglaterra CH1 4LP), fresa, por ejemplo, Fresa Ungerer, pomelo, por ejemplo, polvo de sabor Pomelo Ungerer, grosella, por ejemplo, Grosella Ungerer, piña, por ejemplo, polvo de sabor Piña IFF (International Flavours and Fragances) y vainilla/limón y lima, por ejemplo, Vainilla IFF y Limón Givaudin Roure y Lima Flav-o-lok. Esos y otros aromatizantes adecuados se encuentran disponibles en International Flavours and Fragantes Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, Inglaterra), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, Inglaterra CH1 4LP) o Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN). Los aromatizantes más preferidos son limón, kiwi, fresa y pomelo. El aromatizante más preferido es limón.

Preferentemente, las composiciones de la invención comprenden un edulcorante. Los edulcorantes basados en azúcar no son adecuados debido a que el suministro de azúcares no absorbidos al colon proporciona un substrato para las bacterias. Tales azúcares pueden metabolizarse por las bacterias para formar gases explosivos tales como hidrógeno y metano. La presencia de gases explosivos en el colon puede ser altamente peligrosa cuando se va a utilizar el aparato eléctrico durante la colonoscopia u otros procedimientos. Los edulcorantes preferidos incluyen aspartamo, acesulfamo K y sacarina o combinaciones de los mismos. El ácido cítrico también puede estar presente como un mejorador de sabor.

El ácido ascórbico y/o sal(es) del ácido ascórbico en una composición seca de la presente invención pueden ser recubiertos. Un recubrimiento ayuda a mantener la estabilidad del ácido ascórbico y/o la(s) sal(es) del mismo. Como se estableció con anterioridad, el ácido ascórbico y sales del mismo son de otra manera pobremente estables en presencia de humedad.

Una composición seca de acuerdo con la invención puede estar en forma de polvo, granular o cualquier otra forma física adecuada. Una composición seca de la invención puede proporcionarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en un sobre. Preferentemente, se proporciona una composición seca en forma de dos o más componentes, en la cual el ácido ascórbico y/o la(s) sal(es) del mismo se envasan separadamente de otros componentes. Por ejemplo, un primer componente, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, por ejemplo, un sobre puede contener polietilenglicol, sulfato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, agentes edulcorantes y aromatizantes, y un segundo componente, por ejemplo, una forma de dosis unitaria, por ejemplo, un sobre que contiene ácido ascórbico y ascorbato de sodio.

Una composición de la invención puede proporcionarse como una solución en agua, por ejemplo, en uno o más recipientes, que contienen cada uno de ellos, por ejemplo, 0,5 o 1 litro de solución.

La presente invención proporciona también un procedimiento para limpiar el colon de un mamífero, que comprende administrar oralmente al mamífero un fluido limpiador que comprende, por litro, los siguientes componentes:

a)

80 a 350 g de polietilenglicol;

b)

3 a 20 g de ácido ascórbico, una o más sales de ácido ascórbico o una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico ("el componente ascorbato");

c)

1 a 15 g de un sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o una mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo; y

d)

opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados a partir de cloruro sódico, cloruro potásico y carbonato de hidrógeno de sodio;

seleccionándose los componentes de la composición de manera tal que el fluido limpiador tiene una osmolaridad en el intervalo de 300 hasta 700 mOsmol/L (300 a 700 mol m^{-3}), siendo el volumen de fluido administrado de 1,5 a 3 litros para un ser humano adulto y pro rata para un mamífero diferente a un ser humano adulto.

La cantidad exacta de la solución de la invención a administrarse dependerá del paciente a tratarse. Por ejemplo, un volumen menor de solución limpiadora es apropiado en el tratamiento de niños pequeños y un volumen mayor de solución limpiadora es apropiado en pacientes con tiempos de tránsito colónicos prolongados.

El procedimiento puede utilizarse para limpiar el colon antes de realizar un procedimiento diagnóstico, terapéutico o quirúrgico en el colon, recto o ano o en cualquier parte en el abdomen. El procedimiento diagnóstico o quirúrgico, por ejemplo, puede ser colonoscopia, exploración con enema de bario, sigmoidoscopIa o cirugía de colon.

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El procedimiento puede utilizarse también en el tratamiento de infecciones gastrointestinales agudas, por ejemplo, gastroenteritis bacteriana o vírica. El objetivo en tal tratamiento es eliminar la materia fecal del colon infectado de manera que el paciente absorba menos toxinas y tenga un periodo más corto de diarrea, toxicidad, anorexia, náusea o vómito. Después de desarrollar diarrea, cólicos y lamentar, el uso del producto purgante elimina del intestino la columna infectada que produce los malestares de flora intestinal, de modo que mejora la infección en un breve periodo de tiempo.

Preferentemente, el volumen total de solución se administra durante 1 a 4 horas. Las 1 a 4 horas pueden ser en un periodo continuo o un periodo discontinuo. En la administración discontinua, una porción de la solución, típicamente aproximadamente la mitad, puede administrarse la noche anterior a la realización del procedimiento diagnóstico, terapéutico o quirúrgico, administrándose el resto de la solución el día del procedimiento.

Además se describe una composición seca para la mezcla con agua en la que la composición seca comprende, por litro de solución acuosa a realizarse, los siguientes componentes:

-

30 a 350 g de un polietilenglicol

-

3 a 20 g de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico

-

opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de entre cloruro sódico, cloruro potásico, carbonato de hidrógeno de sodio y los sulfatos de metal alcalino o de metal alcalino-térreo.

La invención proporciona también una solución de la composición seca anterior.

Se ha encontrado, sorprendentemente, que una solución limpiadora de colon que comprende ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico tiene menos efectos secundarios que una solución limpiadora que comprende ácido ascórbico y ninguna sal del mismo. Además, se ha descubierto que una solución limpiadora de colon que comprende ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico son aún más eficaces en su acción limpiadora de colon que una solución que comprende ácido ascórbico y ninguna sal del mismo. Se ha descubierto también que las soluciones limpiadoras que comprenden una sal de ácido ascórbico pero ningún ácido ascórbico son menos eficaces que las soluciones que comprenden tanto ácido ascórbico como una o más sales del mismo.

Los niveles de bicarbonato de plasma y otro anión pueden caer durante el uso de soluciones limpiadoras que comprenden solamente ácido ascórbico. La presencia de una o más sales de ácido ascórbico contribuye a la carga osmótica de la solución y también ayuda al mantenimiento del nivel de bicarbonato de plasma. La caída en el nivel de bicarbonato de plasma se reduce bastante por el uso de una composición que comprende tanto ácido ascórbico como una o más sales del mismo.

Puede utilizarse cualquier sal adecuada de ácido ascórbico. Las sales preferidas de ácido ascórbico son sales de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, por ejemplo, ascorbato de sodio, ascorbato de potasio, ascorbato de magnesio y ascorbato de calcio. Una sal particularmente preferida de ácido ascórbico es ascorbato de sodio. Preferentemente, la sal es ascorbato de sodio.

Preferentemente el ácido ascórbico y la(s) sal(es) del mismo se encuentra(n) presente(s) en una relación de peso en el intervalo desde 1:9 hasta 9:1. El ácido ascórbico o sales del mismo pueden, en la práctica, proporcionarse como hidratos. Si se utiliza un hidrato, el peso y/o relación de peso mencionada en la presente es el peso y/o la relación de peso del ácido ascórbico y la sal del mismo sin agua de hidratación. Preferentemente, el ácido ascórbico y la sal del mismo se encuentran presentes en una relación de peso en el intervalo de 2:8 a 8:2, más preferentemente 3:7 a 7:3, aún más preferentemente 4:6 a 6:4, por ejemplo, 4,7:5,9.

Preferentemente, una composición de la invención que comprende ácido ascórbico y una o más sales del mismo comprende además uno o más electrolitos seleccionados de entre cloruro sódico, cloruro potásico, carbonato de hidrógeno de sodio y sulfato sódico. Preferentemente, una composición de la invención comprende sulfato sódico.

Puede proporcionarse una composición de la invención como se describe con anterioridad como una solución en agua o como una composición seca para conformarse en una solución. En tal formulación seca, el ácido ascórbico y/o la(s) sal(es) de ácido ascórbico puede(n) ser recubierta(s). Tal recubrimiento ayuda a mantener la estabilidad del ácido ascórbico o la(s) sal(es) del mismo. El ácido ascórbico y las sales del mismo son de otra manera pobremente estables en presencia de humedad.

Puede proporcionarse una composición seca en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en un sobre. Puede proporcionarse una composición seca en forma de dos o más componentes, en la cual el ácido ascórbico y/o las sales del mismo se envasan separadamente de los demás componentes. Por ejemplo, una primera forma de dosis unitaria, por ejemplo, un primer sobre puede contener polietilenglicol, sulfato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, edulcorante y aromatizante y una segunda forma de dosis unitaria, por ejemplo, un segund sobre puede contener ácido ascórbico y ascorbato de sodio.

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Además se describe un procedimiento para limpiar el colon de un mamífero, que comprende administrarle oralmente al mamífero una preparación que comprende, por litro los siguientes componentes:

-

30 a 350 g de un polietilenglicol

-

3 a 20 g de una mezcla de ácido ascórbico y una sal de ácido ascórbico

-

opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de entre cloruro sódico, cloruro potásico, carbonato de hidrógeno de sodio y los sulfatos de metal alcalino o de metal alcalino-térreo,

siendo el volumen de la composición administrada desde 1,5 hasta 4 litros para un ser humano adulto y pro rata para un mamífero diferente a un ser humano adulto. La cantidad exacta de la solución a administrarse dependerá del paciente a tratarse. Por ejemplo, una dosis menor de solución limpiadora es apropiada en el tratamiento de niños pequeños y una dosis mayor de solución limpiadora es apropiada en pacientes con tiempos de tránsito colónicos prolongados.

Un procedimiento de la presente invención puede utilizarse para limpiar el colon antes de realizar un procedimiento diagnóstico, terapéutico o quirúrgico en el colon, recto o ano o en cualquier parte en el abdomen. Un procedimiento diagnóstico o quirúrgico, por ejemplo, puede ser, por ejemplo, colonoscopia, exploración con enema de bario, sigmoidoscopia o cirugía de colon. El procedimiento de la presente invención también puede utilizarse en el tratamiento de infecciones gastrointestinales agudas, por ejemplo, gastroenteritis bacterianas o víricas.

Preferentemente, el volumen total de fluido se administra durante 1 a 4 horas. Las 1 a 4 horas pueden ser en un periodo continuo o pueden ser en un periodo discontinuo. En un modo de administración, una porción de la solución, típicamente aproximadamente la mitad, puede administrarse la noche anterior a la realización del procedimiento diagnóstico, terapéutico o quirúrgico, administrándose el resto de la solución el día del procedimiento.

Un ácido ascórbico y una preparación que contiene sal de ácido ascórbico para su uso en un procedimiento de la invención tiene las características preferidas descritas con anterioridad respecto al ácido ascórbico correspondiente y a la preparación que contiene sal de ácido ascórbico de la invención.

Además se describe el uso de un PEG para la elaboración de un medicamento para limpiar el colon de un mamífero de acuerdo con un régimen de administración que comprende los pasos consecutivos para

a) administrar 0,5 a 3,0 litros de una solución limpiadora de colon que comprende un PEG (volumen V_{PEG}) durante un periodo de tiempo t_{1} y

b) administrar 0,3 a 2,0 litros de fluido claro (volumen V_{cf}) durante un periodo de tiempo t_{2}.

Además se describe un procedimiento para limpiar el colon de un mamífero, que comprende administrar oralmente al mamífero en pasos consecutivos:

a) 0,5 a 3,0 litros de una solución limpiadora que comprende PEG (volumen V_{PEG}) durante un periodo de tiempo t_{1} y

b) 0,3 a 2,0 litros de fluido claro (volumen V_{cf}) durante un periodo de tiempo t_{2}.

t_{1} es preferentemente hasta 2 horas, más preferentemente hasta 1 hora 30 minutos, típicamente aproximadamente una hora. t_{1} es preferentemente mayor que 15 minutos, más preferentemente mayor que 30 minutos. De manera similar, t_{2} es preferentemente hasta 2 horas, más preferentemente hasta 1 hora 30 minutos, típicamente aproximadamente una hora. t_{2} es preferentemente mayor que 15 minutos, más preferentemente mayor que 30 minutos.

Preferentemente, V_{PEG} es 500 ml o mayor, más preferentemente, V_{PEG} es 800 ml o mayor. Preferentemente, V_{PEG} es 2000 ml o menor, más preferentemente, V_{PEG} es 1500 ml o menor. Por ejemplo, V_{PEG} es aproximadamente 1000 ml. Preferentemente, V_{cf} es 300 ml o mayor, más preferentemente, 400 ml o mayor. Preferentemente, V_{cf} es 1500 ml o menor, preferentemente 1000 ml o menor. Por ejemplo, V_{cf} es aproximadamente 500 ml. En la práctica, bajo la supervisión en la clínica, el fluido claro puede determinarse hasta que la materia fecal expulsada sea clara y ya no contenga cualquier material sólido.

Utilizando el régimen de la invención, se descubre, sorprendentemente, que el peso de la materia fecal recuperada se incrementa en comparación con un régimen limpiador normal, en el cual solamente se administra una solución limpiadora de colon. La invención saluda el inicio de una nueva era en la cual el uso de soluciones hipertónicas que comprende PEG, conjuntamente con electrolitos agregados significa que los pacientes tendrán que beber agua añadida para proporcionar la potencia de lavado ortostático. El volumen reducido notablemente de la solución activa requerida para beberse puede seguirse por cualquier fluido que elija el paciente, incluyendo agua, limonada y
otros.

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Los presentes inventores postulan que la carga osmótica ingerida total es de importancia para determinar el éxito de la acción limpiadora de colon. Utilizando el régimen de la invención, la ingestión de la carga osmótica requerida es posible en un periodo de tiempo más corto lo cual hace el inicio del efecto de la limpieza más rápido.

El uso de un líquido transparente permite evaluar el progreso de la limpieza de colon, incluido el criterio de valoración, mediante inspección visual de la materia fecal expulsada. Cuando la materia fecal expulsada es clara, el paciente no necesita ingerir ningún líquido adicional. El líquido transparente puede ser cualquier líquido que permita la inspección de la salida colónica. Típicamente, el líquido transparente es una bebida a base de agua,, incluidas, por ejemplo, agua, limonada, bebidas de cola, refrescos obtenidos de concentrados de zumos, zumos transparentes de frutas e incluso bebidas transparentes que contengan alcohol, por ejemplo, cerveza. Es deseable que el líquido transparente no contenga cantidades sustanciales, o esencialmente ninguna, de fibra dietética, dado que tal fibra interfiere con la limpieza del colon de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con lo anterior, los zumos de frutas, por ejemplo, zumo de naranja y zumo de kiwi, y los "batidos" de frutas deben filtrarse antes de su uso. Normalmente son adecuados los refrescos transparentes realizados a partir ce concentrados de frutas, por ejemplo, refresco de lima. En vista de la deseabilidad de evitar bebidas que contienen glucosa, a fin de reducir el riesgo de concentraciones explosivas de hidrógeno o metano que se conforman en los intestinos, las bebidas de "dieta" que no contienen o contienen poca azúcar son especialmente adecuadas, por ejemplo, bebidas líquidas para diabéticos, Coca-cola dietética (RTM), limonada dietética, bebidas carbonatadas dietéticas o cordiales dietéticos.

En general, cuanto más grande sea el volumen de la solución limpiadora que se administra, mayor es la cantidad de materia fecal que se recoge. Como se menciona en la introducción con relación a la técnica anterior, generalmente se administran 4 litros de solución limpiadora de colon durante 3 a 4 horas. Las soluciones limpiadoras de colon generalmente tienen un sabor desagradable y muchos pacientes tienen dificultad para ingerir la gran cantidad de solución que normalmente es necesario. Se ha descubierto ahora que de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención que puede conseguirse una limpieza de colon altamente eficaz mediante la administración de una primera solución limpiadora, en la que el volumen es menor que el volumen descrito en la técnica anterior, seguido por la administración de un líquido transparente.

Las soluciones limpiadoras de colon adecuadas para su uso en el procedimiento incluyen, en particular, las soluciones limpiadoras de colon de la presente invención descritas en lo que antecede.

El cumplimiento del paciente mejora porque el volumen de solución limpiadora que debe ingerirse es más pequeño que en los procedimientos de la técnica anterior. En comparación con la ingesta de una solución limpiadora de volumen (V_{PEG} + V_{cf}) pero con la misma cantidad total de componentes de la composición, la eficacia sorprendentemente, no se reduce. El agua sola no es activa como solución limpiadora. Normalmente se absorbe simplemente en los
intestinos.

Preferentemente, el colon se despeja antes de realizar un procedimiento diagnóstico, terapéutico o quirúrgico en el colon, recto o ano, o en cualquier otra parte en el abdomen. El procedimiento diagnóstico o quirúrgico puede, por ejemplo, ser colonoscopia, exploración con enema de bario, sigmoidoscopia o cirugía de colon.

Como variante del uso en dos etapas de la invención, se proporciona el uso de un PEG para la elaboración de un medicamento para limpiar el colon de un paciente de acuerdo con un régimen de administración que comprende las etapas consecutivas de:

a) administrar de 0,5 a 3,0 litros de una primera solución limpiadora de colon que contiene PEG (volumen V_{PEG}) durante un periodo de tiempo t_{1}

b) administrar de 0,3 a 2,0 litros de fluido claro (volumen V_{cf}) durante un periodo de tiempo t_{2}, y

c) administrar de 0,5 a 3,0 litros de una segunda solución limpiadora de colon que contiene PEG (volumen V2_{PEG}) durante un periodo de tiempo t_{3}.

También se describe un procedimiento para limpiar el colon de un paciente de acuerdo con un régimen de administración que comprende las etapas consecutivas de:

a) administrar de 0,5 a 3,0 litros de una primera solución limpiadora de colon que contiene PEG (volumen V_{PEG}) durante un periodo de tiempo t_{1}

b) administrar de 0,3 a 2,0 litros de líquido transparente (volumen V_{cf}) durante un periodo de tiempo t_{2}, y

c) administrar de 0,5 a 3,0 litros de una segunda solución limpiadora de colon que contiene PEG (volumen V2_{PEG}) durante un periodo de tiempo t_{3}.

Se ha descubierto que la eficacia y el cumplimiento del paciente se incrementa adicionalmente cuando la solución limpiadora de colon se administra en dos dosis separadas por la ingesta de un volumen de agua, en comparación con la administración de una dosis individual de un volumen igual total (es decir, V_{PEG} + V2_{PEG}).

Preferentemente, V_{PEG} es 500 ml o mayor, más preferentemente, V_{PEG} es 800 ml o mayor. Preferentemente, V_{PEG} es 2000 ml o menor, más preferentemente, V_{PEG} es 1500 ml o menor. Por ejemplo, V_{PEG} es aproximadamente 1000 ml. Preferentemente, V2_{PEG} es 500 ml o mayor, más preferentemente, V2_{PEG} es 800 ml o mayor. Preferentemente, V2_{PEG} es 2000 ml o menor, más preferentemente, V2_{PEG} es 1500 ml o menor. Por ejemplo, V2_{PEG} es aproximadamente 1000 ml. Preferentemente, V_{cf} es 300 ml o mayor, más preferentemente, 400 ml o mayor. Preferentemente, V_{cf} es 1500 ml o menor, preferentemente 1000 ml o menor. Por ejemplo, V_{cf} es aproximadamente 500 ml.

t_{1} es preferentemente 15 minutos o mayor, más preferentemente desde 30 minutos o mayor. t_{1} es preferentemente 2 horas o menos, más preferentemente 1 hora 30 minutos o menos. Típicamente, t_{1} es aproximadamente una hora. De manera similar, t_{2} es preferentemente 15 minutos o mayor, más preferentemente desde 30 minutos o mayor. t_{2} es preferentemente 2 horas o menos, más preferentemente 1 hora 30 minutos o menos. Típicamente, t_{2} es aproximadamente una hora. t_{3} es preferentemente 15 minutos o mayor, más preferentemente 30 minutos o mayor. t_{3} es preferentemente 2 horas o menos, más preferentemente 1 hora 30 minutos o menos. Típicamente, t_{3} es aproximadamente una hora.

Preferentemente, a la administración de la segunda dosis de la solución limpiadora de colon se sigue una segunda dosis de líquido transparente (V2_{cf}) durante un periodo de tiempo t_{4}. Preferentemente, V2_{cf} es 500 ml o mayor, más preferentemente, 800 ml o mayor. Preferentemente, V2_{cf} es 2000 ml o menos, preferentemente 1500 ml o menos. Por ejemplo, V2_{cf} es aproximadamente 1000 ml. En la práctica, bajo la supervisión en la clínica, el líquido transparente puede administrarse hasta que la materia fecal expulsada sea clara y ya no contenga ningún material sólido. Preferentemente, t_{4} es de 30 minutos o mayor, más preferentemente 1 hora o mayor. t_{4} es preferentemente 3 horas o menos, más preferentemente 2 horas 30 minutos o menos. Típicamente, t_{4} es aproximadamente dos horas.

El volumen de materia fecal producido se incrementa significativamente por la adición de etapas en las que el líquido transparente se administra de acuerdo con la invención. La aceptabilidad del tratamiento por el paciente se incrementa mucho. De nueve pacientes voluntarios, ocho prefirieron la administración de la solución limpiadora en dos dosis separadas por una dosis de agua durante la administración de la solución limpiadora en una sola dosis grande.

Las composiciones de limpieza de colon adecuadas para su uso en el procedimiento de la invención incluyen, en particular, las composiciones de la invención descritas anteriormente.

Una composición puede proporcionarse en forma de dos o más componentes. Por ejemplo, un primer componente puede ser una composición para conformar una primera solución limpiadora de colon que contiene PEG, siendo un segundo componente una composición para conformar una segunda solución limpiadora de colon que contiene PEG. Preferentemente, uno o ambos componentes comprende(n) ácido ascórbico y/o una sal del mismo. Los dos componentes se encuentran preferentemente en forma de dosis unitaria, por ejemplo, que comprende la composición en un sobre u otro recipiente apropiado. En tal configuración, el ácido ascórbico y/o las sales del mismo se envasan preferentemente separadamente de los demás componentes. Por ejemplo, un primer sobre puede contener polietilenglicol, sulfato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, edulcorante y aromatizante y un segundo sobre puede contener ácido ascórbico y ascorbato de sodio, estando juntos esos sobres para conformar la primera solución limpiadora de colon. Puede proporcionarse un tercer sobre, que contiene polietilenglicol, sulfato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, edulcorante y aromatizante y un cuarto sobre que contiene ácido ascórbico y ascorbato de sodio, estando juntas esos sobres para conformar la segunda solución limpiadora de colon.

Los diversos dos o más sistemas de componentes para proporcionar composiciones de la invención generalmente comprenden la composición relevante en forma de dosis unitaria. Generalmente, una dosis unitaria es una cantidad de composición seca adecuada para conformar un volumen definido con agua. El volumen puede ser cualquier volumen adecuado, por ejemplo, para su uso en un régimen de dos etapas o de múltiples etapas, como se ha descrito en lo que antecede, cada dosis unitaria puede ser adecuada para elaborar el volumen total de solución para su uso en una de las etapas de limpieza definidas. Como alternativa puede ser adecuada una dosis unitaria para componer un volumen definido, por ejemplo, un litro de solución limpiadora.

Es conveniente para el paciente proporcionar la composición seca en forma de kit, por ejemplo, una caja, que comprende la composición e instrucciones para su uso. La composición se encuentra preferentemente en forma de componente(s) de dosis unitaria como se ha descrito en lo que antecede.

La presente invención proporciona también el uso de una solución que comprende ácido ascórbico y/o una o más sales del mismo, un sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo, una concentración relativamente alta de PEG y, opcionalmente, electrolitos adicionales para el tratamiento de pacientes con estreñimiento, gas intestinal, síntomas de cólicos recurrentes o irritación anorrectal. El PEG se consume a una dosis de 200 g o más por día, preferentemente más de 200 g por día, preferentemente más de 300 g por día, en dosis divididas. Puede proporcionarse en forma sólida la cual puede dispersarse en un medio acuoso y se administra de 1 a 4 veces al día, preferentemente de 1 a 2 veces por día. El número de administraciones por día depende de la gravedad del estreñimiento.

Los ensayos clínicos de fase III en los que se compara la eficacia, la seguridad y la aceptación por el paciente de una composición de la presente invención (NRL994) con una composición de polietilenglicol + electrolito (PEG+E) Klean+Prep® (también conocida como GoLYTELY) y con una solución de fosfato de sodio (NaP, conocida también como FLEETS) demuestran una eficacia igual a la de PEG+E y las composiciones de NaP, véase el Ejemplo 6.

Además, la composición de la invención se aceptó mejor que la de PGE+E, cuya aceptación está relacionada con el sabor mejorado y el menor volumen que el paciente ha de tomar. Además, se demostró que NRL994 era tan segura como PGE+E en un grupo de pacientes con mayores factores de riesgo (pacientes hospitalizados). Además, la comparación con NaP indicó un perfil de seguridad mejorado para la composición de la invención sin alteraciones o trastornos electrolíticos clínicamente significativos. En conjunto, la composición de la invención proporciona un procedimiento de limpieza intestinal eficaz y segura con un cumplimiento por el paciente equivalente al de NaP. Además, la composición de la invención evita la necesidad de limitar su uso a los pacientes más jóvenes y sanos sometidos a una colonoscopia rutinaria, tal y como se requiere con NaP.

De acuerdo con lo anterior, una composición de la presente invención puede usarse para tratar poblaciones de pacientes para las cuales PGE+E o especialmente, NaP, se considerarían inadecuados o inseguros; por ejemplo, los pacientes no hospitalizados, los pacientes jóvenes y ancianos, y los pacientes con trastornos clínicos que los haría inadecuados para el tratamiento, especialmente con NaP.

Ejemplos Ejemplo 1 Comparación de la eficacia de soluciones de 2 litros de Movicol, Movicol + ácido ascórbico y Movicol + ácido ascórbico + sulfato sódico

A 6 voluntarios sanos se les administró una dosis de 2 litros de cada uno de A) Movicol, B) Movicol + ácido ascórbico y C) Movicol + ácido ascórbico + sulfato sódico y se midió el volumen de materiales fecales producido. Movicol es una marca comercial registrada de Norgine Limited y se utiliza en conexión con un producto de la formulación expuesta en la Tabla 2 a continuación. El ensayo se realizó e forma de un estudio con doble enmascaramiento, con grupos cruzados y con 2 periodos de ejecución para las formulaciones A y B. A cada voluntario se le administró la formulación A y la formulación B una vez a cada uno en orden aleatorio. A los voluntarios y a los profesionales médicos encargados de la administración se les ocultó la formulación que se administró en primer lugar. Se añadió un tercer estudio, abierto, para la investigación de la formulación C. La composición de Movicol se muestra en la Tabla 2. Las composiciones de las tres formulaciones se muestran en la Tabla 3.

TABLA 2 Composición por litro de Movicol

2

*sabor

SN292403 Lima/Limón Nat. Trusil J2076 disponible por Internacional Flavours and Fragantes (IFF).

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TABLA 3 Composiciones por litro de las formulaciones A, B y C

3

Los valores de osmolaridad determinados en la Tabla 3 son valores calculados basados en la información de la composición de la formulación. Movicol tiene una osmolaridad calculada de 171 mOsmol/L (171 mol m^{-3}). En los cálculos, se supone que el polietilenglicol no tiene impurezas iónicas y se supone que el pH es tal que el ácido ascórbico se asocia esencialmente por completo.

La saccharose se incluyó en la Formulación A para minimizar las diferencias de sabor entre las formulaciones. El ácido ascórbico tiene un efecto que mejora el sabor en las formulaciones de preparación intestinal.

A cada voluntario se le administraron 2 litros de cada formulación durante dos horas a una velocidad de 250 ml por 15 minutos. Se recogió la materia fecal ocho horas después del inicio del tratamiento. La cantidad de materia fecal producida se muestra en la Tabla 4.

TABLA 4 Resultados de los experimentos de comparación de formulación

4

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TABLA 5 Significado estadístico (p) de los experimentos de comparación de formulación

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Como se observa en las Tabla 4 y 5, la adición de 10 g/l de ácido ascórbico a una formulación de Movicol conduce a un incremento estadísticamente significativo en el peso de la materia fecal y volumen de la materia fecal.

Además, la adición de 10 g/l de ácido ascórbico y 5,6 g/l de sulfato sódico a una formulación de Movicol conduce a un incremento estadísticamente significativo aún mayor del peso y volumen de la materia fecal. La preparación C ocasionó que se excretase casi el doble del peso y volumen de materia fecal de la preparación A. Al comparar los resultados para la preparación B y la preparación C, el peso y volumen de la materia fecal se incrementan en aproximadamente un 50% (significación estadística p= 0,002 para peso de materia fecal, p=0,003 para volumen de materia fecal).

Las soluciones que contienen ácido ascórbico se toleraron razonablemente bien. Tres voluntarios experimentaron náuseas mientras bebían la preparación A (sin ácido ascórbico), mientras que solamente dos voluntarios experimentaron náuseas mientras bebían la preparación B y solamente dos voluntarios experimentaron náuseas mientras bebían la preparación C. Las soluciones B y C se consideraron ambas más agradables que la solución A. La solución C, sorprendentemente, no se consideró menos agradable que la solución B. Además, a pesar del hecho de que la solución C era hipertónica, no se observaron efectos secundarios adversos.

No se observó ningún otro efecto colateral ni adverso. Se registró un ligero incremento (estadísticamente no significativo) en los niveles de potasio de sangre y se observó un incremento neto en la ascorbemia en los voluntarios después de tomar las soluciones incluyendo el ácido ascórbico.

En conclusión, la adición de 10 g/l de ácido ascórbico a una composición de Movicol conduce a un incremento sustancial y estadísticamente significativo en el peso de la materia fecal y el volumen de la materia fecal. El peso y volumen de la materia fecal se incrementa espectacularmente de manera estadísticamente significativa mediante la adición de 5,6 g/l de sulfato sódico a la composición de Movicol/ácido ascórbico. La solución que comprende Movicol, ácido ascórbico y sulfato sódico fue, de acuerdo con lo anterior, la solución limpiadora más eficaz, y, sorprendentemente, la mejor eficacia no estuvo acompañada de ningún efecto colateral adverso ni se vio comprometido el sabor.

Ensayos adicionales en los que las propiedades de las composiciones de la presente invención se comparan con composiciones que actualmente se encuentran disponibles muestran también que las composiciones y procedimientos de la presente invención son aquéllas con propiedades sorprendentemente superiores.

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Ejemplo 2 Comparación de las composiciones de la invención

Se realizó un ensayo para investigar el efecto sobre la eficacia de las soluciones limpiadoras de la invención para alterar, de forma independiente, las cantidades de los componentes PEG, sulfato sódico y ácido ascórbico. Se investigaron seis composiciones. Las formulaciones se prepararon en forma de soluciones acuosas que comprenden las composiciones A a F. La cantidad de cada componente en las composiciones A a F por litro de formulación se muestra en la Tabla 6.

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TABLA 6 Composiciones A a F de la invención

6

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NB Todas las composiciones tenían sabor a limón. El aromatizante a limón fue Ungerer Lemon SDF obtenido de RSSL Pharma.

La composición E (que contiene 100 g de PEG, 5 g de fosfato de sodio, 5 g de ácido ascórbico, 5 g de ascorbato de sodio, electrolitos y aromatizante) fue la composición de referencia para el estudio.

A los voluntarios se les informó de los objetivos y procedimientos del estudio y se obtuvo el consentimiento informado. Se obtuvo la historia clínica de cada voluntario y se realizó una exploración física. Se reclutaron 30 voluntarios. A cada voluntario se le asignó aleatoriamente dos composiciones de tratamiento diferentes, de manera que, en total, cada composición se probó 10 veces. La prueba de cada composición tardó en realizarse un día y las dos pruebas para cada voluntario se separaron por un periodo de "lavado" de 7 a 15 días.

Se recogieron muestras de orina procedentes de cada voluntario durante el día anterior al ensayo clínico. A los voluntarios se les instruyó para que ayunaran toda la noche antes del ensayo y, el día del ensayo, llegaron a la clínica a las 8am. Cada voluntario bebió 2 litros de la composición asignada durante un periodo de 2 horas (dos vasos de 125 ml aproximadamente cada 15 minutos). El volumen y peso de la materia fecal se evaluaron desde el inicio de la bebida y durante las 8 horas posteriores. A los voluntarios generalmente no se les permitió comer durante el periodo de prueba pero los voluntarios que se quejaron de sed y/o parecieron deshidratados se les permitió beber agua 4 horas después del inicio del estudio.

El peso, la presión arterial y la frecuencia del pulso se midieron antes del tratamiento y 8 horas después del inicio del tratamiento, o tan pronto como fue necesario a juicio del investigador. Se tomó una muestra de sangre 4 horas después del inicio del tratamiento para análisis de electrolitos, urea, creatina, hematocrito, y proteína total en suero. Se congeló una segunda muestra de sangre para la evaluación posterior del ácido ascórbico. Se recogió orina entre el inicio del tratamiento y el final del periodo de prueba. También se evaluaron los electrolitos en la orina en un volumen recogido durante el día de la prueba. Otra muestra de orina se congeló para su evaluación posterior de ácido ascórbico.

Los voluntarios dieron una evaluación del sabor de la preparación inmediatamente después de terminar de beber la cantidad total de la solución.

En caso de abandono, de incumplimiento, o de un acontecimiento adverso serio no relacionado con el estudio, los voluntarios fueron reemplazados de manera tal que se obtuvieron 30 conjuntos de datos útiles. De manera similar, también se reemplazaron todos los voluntarios que necesitaron algún medicamento durante pruébale ensayo que pudiese influir sobre el tránsito intestinal o interferir con el medicamento de estudio. En total se tuvieron que reemplazar a 6 voluntarios durante el estudio.

A cada voluntario se le administró aleatoriamente una de las 6 composiciones para la primera prueba y una diferente de las 6 composiciones para la segunda prueba. Cada voluntario es, por tanto, su propio control y se incrementa la potencia del estudio. Cada composición de PEG tuvo un aspecto visual similar y después de la disolución en agua, el volumen y aspecto de las composiciones fueron similares. Las composiciones tenían diferentes sabores.

La mayoría de las materiales fecales se entregaron 4 horas después del inicio del estudio.

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Resultados de la efectividad de las composiciones de la invención

El volumen y los pesos de las materiales fecales recogidas durante el estudio se muestran en la Tabla 7.

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TABLA 7 Volumen y peso totales de la materia fecal

7

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El volumen medio de materia fecal osciló entre 1,9 y 2,6 litros.

Como se observa en la Tabla 7, el volumen medio de materia fecal para las seis composiciones oscila entre 1,9 y 2,6 litros. Considerando los valores medios, las composiciones D, F y C dieron como resultado en un mayor volumen de materia fecal que las composiciones B y E las cuales a su vez dieron como resultado un mayor volumen de materia fecal que la composición A. La variabilidad en cada muestra fue mayor que lo esperado (desviación estándar promedio 443 ml) y consecuentemente una comparación general entre las composiciones no fue estadísticamente significativa (p<0,217). Se observaron resultados similares para el peso de la materia fecal (p<0,318). Cuatro voluntarios individuales (uno en cada tratamiento A, B, C y F) no se adhirieron estrictamente al protocolo. En el caso de la composición B y la composición F, tuvo lugar una pequeña cantidad de vómito durante la toma de tratamiento para uno de los pacientes, y en el caso de las composiciones A y C, se ingirió una cantidad reducida de solución de composición (1000cc y 1500cc respectivamente) por uno de los pacientes. Cuando los resultados se analizaron excluyendo aquellos tratamientos, la interpretación estadística permaneció sin cambios.

Se registró el tiempo necesario para que los voluntarios ingiriesen las soluciones de tratamiento y los resultados se muestran en la Tabla 8.

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TABLA 8 Tiempo para ingesta de formulación

8

No hubo ninguna correlación entre el tiempo de ingesta de la formulación y el volumen de la materia fecal (r = -0,125 p<0,340).

Se pidió a los voluntarios que clasificaran el sabor de las soluciones en cuanto a sal, ácido y dulzura en una escala de 0 a 3 en la cual 0 = muy agradable, 1 = no es malo, 2 = tolerable y 3 = intolerable. Los resultados de la respuesta del sabor se muestran en la Tabla 9.

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TABLA 9 Puntuaciones de sabor

9

No hubo diferencias significativas entre las soluciones cuando se evaluó la salinidad (p<0,459) o la dulzura (p<0,238). Sin embargo, la evaluación del sabor ácido de las diferentes soluciones fue significativamente diferente (p<0,039), siendo la composición A la menos ácida y la composición B la más ácida. Cabría esperar que la composición A fuese menos ácida dado que no contiene nada de ácido ascórbico.

En términos de eficacia no hubo diferencias generales estadísticamente significativas entre las composiciones. Esto se debió básicamente al gran grado de variabilidad. Sin embargo, la adición de 10 g de ácido ascórbico (ácido ascórbico o mezcla de ácidos ascórbicos y ascorbato de sodio) dio los mejores resultados. Por tanto, se concluyó que los tratamientos C y D eran las soluciones más eficaces.

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Evaluación clínica de laboratorio

Se analizó el contenido iónico de la materia fecal. Los resultados para la composición D se muestran en la Tabla 10.

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TABLA 10 Resultados del ionograma de materia fecal para la composición D

10

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los ionogramas de los seis tratamientos diferentes.

El hematocrito en % se midió antes y después del tratamiento y los resultados para la composición D se muestran en la Tabla 11.

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TABLA 11 Hematocritos en % antes y después del tratamiento para la composición D

11

Múltiples comparaciones entre el hematocrito en % para las diferentes composiciones no revelaron diferencias estadísticamente significativas. Se obtuvieron resultados similares para las composiciones A, B, C, E y F.

Se midieron las concentraciones de sodio, potasio, cloro y bicarbonato en la sangre antes y después de la ingesta de las composiciones. Los resultados se muestran en las Tablas 12, 13, 14 y 15.

TABLA 12 Cambio en la concentración de sodio en sangre (mmol/l)

12

Como se ve en la Tabla 12, se observó una diferencia significativa límite entre las composiciones B y C (p = 0,053). Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre las composiciones B y F (p = 0,016) y entre las compo-
siciones E y F (p = 0,039). La composición F ocasionó el incremento más grande en los niveles de sodio en sangre.

TABLA 13 Cambio en la concentración de potasio en sangre (mmol/l)

13

Las múltiples comparaciones no mostraron diferencias significativas entre las composiciones.

TABLA 14 Cambio en la concentración de cloro de la sangre (mmol/l)

14

Como se observa en la Tabla 14 se observó una diferencia significativa de límite entre las composiciones A y D (p = 0,056). Se observó una diferencia significativa entre las composiciones A y F (p = 0,010), las composiciones B y F (p = 1,036), las composiciones D y E (p = 0,031) y las composiciones E y F (p = 0,005). La composición F ocasionó el incremento más grande en la concentración de cloro en sangre.

TABLA 15 Cambio en la concentración de bicarbonato en sangre (mmol/l)

15

Múltiples comparaciones mostraron una diferencia significativa entre las composiciones A y D (p = 0,010) y entre las composiciones E y F (p = 0,035).

Se midieron la urea de la sangre, creatinemia y protidemia. Los resultados para la composición D se muestran en la Tabla 16.

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TABLA 16 Cambio en los niveles de urea en sangre, creatinemia y protidemia para la composición D

16

Múltiples comparaciones entre las composiciones no mostraron diferencias significativas. Se obtuvieron resultados similares para las composiciones A, B, C, E y F.

Un análisis multivariado de diferencias para todos los parámetros biológicos no mostró resultados significativos.

También se analizó el contenido de sodio, potasio y cloro de la orina. Los resultados para el grupo de voluntarios a los que se les dio la composición D se muestran en la Tabla 17.

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TABLA 17 Cambios en el contenido de sodio, potasio y cloro de la orina para la composición D

17

18

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Se observó una ligera disminución estadísticamente no significativa en el nivel de sodio, potasio y cloro de la orina. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento de la composición. Los resultados similares se obtuvieron para las composiciones A, B, C, E y F.

Se midió también la ascorburia y los resultados se muestran en las Tablas 18 y 19.

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TABLA 18 Ascorburia (\mumol/litro)

19

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TABLA 19 Ascorburia (\mumol)

20

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No hubo diferencias significativas entre las composiciones en términos de \mumol/litro o \mumol de ascorburia (pc 0,303 y pc 0,641, respectivamente). Como se espera, la composición A mostró el nivel más bajo de ascorburia debido a que la solución no contenía nada de ácido ascórbico ni de sales de sodio.

En conclusión, todas las alteraciones bioquímicas no tuvieron significación clínica y todas las composiciones se toleraron clínica y biológicamente bien.

Conclusiones de experimentos dirigidos a las composiciones de la invención

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TABLA 20 Resumen de resultados para las composiciones A a F

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Como se observa a partir de los datos en la Tabla 20, las composiciones que comprenden 7,5 g de sulfato sódico (A, B, C, D y F) dieron origen a un mayor volumen de materia fecal que la composición que comprende solamente 5 g de sulfato sódico (E). No se observaron diferencias significativas entre las soluciones equivalentes con contenido 100 g de polietilenglicol (C) y 125 g de polietilenglicol (F). Las composiciones que contienen ácido ascórbico y/o ascorbato de sodio (B, C, D, E y F) dio origen a volúmenes mayores de materia fecal que la composición sin ácido ascórbico o ascorbato de sodio (A). Las composiciones que contienen 10 g de ácido ascórbico (D) o 5 g de ácido ascórbico más ascorbato de sodio (C, E y F) dieron origen a un mayor volumen de materia fecal que las composiciones que contienen 5 g de ácido ascórbico solamente (B). La preparación que contiene 100 g de polietilenglicol, 7,5 g de sulfato sódico y 10 g de ácido ascórbico indujo una caída clínicamente significativa en los niveles de bicarbonato de plasma (D). Esa caída no se observó en el caso de la composición que contiene 100 g de polietilenglicol, 7,5 g de sulfato sódico, 5 g de ácido ascórbico y 5 g de ascorbato de sodio (C).

La pérdida de peso fue de aproximadamente 1kg para todos los voluntarios a pesar de una disminución en el volumen de orina (200-300 ml durante 8 horas). La protidemia y el hematocrito se incrementaron, lo que explica una ligera deshidratación. La natremia y la potasemia también se incrementaron ligeramente. La concentración de polietilenglicol en la materia fecal se evaluó en los grupos de tratamiento D y F solamente. Los volúmenes de materia fecal apenas se correlacionaron con la cantidad de PEG medida en la materia fecal recogidas.

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Ejemplo 3 Estudio de la ingestión de la composición limpiadora de colon intercalada con la ingestión de agua

Se reclutaron diez sujetos para el estudio y se entregó un consentimiento informado escrito antes de su inicio. A cada voluntario se le administraron 2 litros de la composición D como se define en el Ejemplo 2. La composición se administró de acuerdo con dos modos diferentes de administración en dos ocasiones diferentes separadas por un periodo de lavado. En el modo de administración 1, el voluntario bebió 2 litros de la composición D en 2 horas como en el caso del Ejemplo 2. De acuerdo con el modo de administración 2, el voluntario bebió 1 litro de composición en 1 hora, seguido por 500 ml de agua durante la siguiente hora, seguido por un segundo litro de la composición durante la siguiente hora, seguido por 1000 ml de agua durante las 2 horas siguientes.

La materia fecal se recogió durante las 8 horas siguientes al inicio de la administración. Una comparación de los pesos de la materia fecal obtenida por los dos modos de administración se muestra en la Tabla 21.

TABLA 21 Comparación del peso de materia fecal de acuerdo con el modo de administración

22

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El volumen de materia fecal generado después de la administración de la composición D se incrementa en aproximadamente 300 ml utilizando el modo 2 en comparación con el modo 1. Cuando se solicitó clasificar su impresión de la tolerancia del tratamiento en una escala visual analógica (VAS) en la cual 0 mm= apreciación excelente y 100 mm= muy mala apreciación, la tolerancia se clasificó como se muestra en la Tabla 22.

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TABLA 22 Comparación de la tolerabilidad en la escala VAS de acuerdo con el modo de administración

23

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Se observó una disminución estadísticamente significativa (p<0,0276) de 10 mm en la escala VAS a favor de una mejor tolerabilidad para el modo de administración 2. Entre nueve pacientes, ocho prefirieron el segundo modo de administración.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplo 4 Evaluación de la eficacia y la seguridad de la solución limpiadora de colon en pacientes sometidos a endoscopia

A 30 pacientes (12 varones, 18 mujeres, media de edad 51 +/- 11) se les administraron 2 litros de una composición limpiadora de colon que comprende para un litro de solución los materiales mostrados en la Tabla 23.

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TABLA 23 Experimento de endoscopia con solución limpiadora de colon

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La solución limpiadora de colon se brindó en un régimen como se explica a continuación:

Primera hora: 1 litro de solución ingerida oralmente.

Segunda hora: 0,5 litros de agua ingerida oralmente.

Tercera hora: 1 litro de solución ingerida oralmente

Cuarta hora: al menos 0,5 litros de agua ingerida oralmente en 1,5 horas

La limpieza del colon se evaluó por el colonoscopista en una escala de 4 puntos (muy buena para todos los segmentos de colon = grado 4, buena para todos los segmentos de colon = grado 3, al menos un segmento de colon con heces fecales residuales totalmente o parcialmente eliminables = grado 2 o 1, al menos un segmento de colon con materia fecal dura pesada = grado 0). Después se clasificaron las puntuaciones como A para el grado 3 o 4, B para el grado 1 o 2 y C para el grado 0. El investigador juzgó la calidad de la preparación de colon como muy buena o buena en 20 pacientes, en al menos una sección moderada en 6, mala en 3 y muy mala en 1, lo que lleva a una puntuación final de 20A, 9B y 1C.

El peso medio de materia fecal de 2866 +/- 667 g y el volumen medio de fluido eliminado del colon durante la colonoscopia fue 130 +/- 124 ml. La tolerancia digestiva de la preparación fue buena en 26 pacientes, moderada en 2 y mala en 2. Solamente un paciente experimentó un vómito profuso. No se observaron cambios estadísticamente significativos en las concentraciones iónicas de cloruro o bicarbonato de la sangre durante el periodo del tratamiento.

Ejemplo 5 Ejemplos de Formulación Formulación 1 de producto aromatizado

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TABLA 23 Composición LIMÓN UNGERER

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La talina es un potenciador de sabor que comprende Taumatina (disponible en The Talin Food Company, Merseyide, Inglaterra). NHDC (dihidrocloruro de neohesperidina) es un edulcorante, (disponible en Evesa, P.O. Box 103, 11300 La línea de la Concepción, Cádiz, España). Natrosol 250 m es una hidroxietilcelulosa disponible de Hercules Incorporated via Aqualon.

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Formulación 2 de producto aromatizado

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TABLA 24 Producto de composición FRESA UNGERER

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Formulación 3 de producto aromatizado TABLA 25 Composición de aromatizante de pomelo IFF

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Formulación de Producto 4 con aromatizante TABLA 26 Composición de GROSELLA UNGERER

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Formulación 5 de producto aromatizado TABLA 27 Aromatizante de piña IFF

29

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Formulación 6 de producto aromatizado TABLA 28 Composición de Vainilla IFF + Flav-o-lok de lima y limón Givaudan-Roure

30

31

En el siguiente ejemplo, el ácido ascórbico y los componentes de ascorbato de sodio se envasan por separado de otros componentes para mejorar su estabilidad.

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a) Composición que contiene ácido cítrico

La composición se proporciona en dos sobres. El contenido de los dos sobres componen juntos hasta un litro de solución limpiadora de colon mediante la adición de agua.

310

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311

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b) Composición que contiene aspartamo

La composición se proporciona en dos sobres. El contenido de los dos sobres componen juntos hasta un litro de solución limpiadora de colon mediante la adición de agua.

312

313

Ejemplos Comparativos

Se realizaron diversas investigaciones sobre la reducción del volumen de soluciones de la técnica anterior requerida para alcanzar un despeje satisfactorio de colon. Se añadieron laxantes estimulantes, por ejemplo, bisacodilo, picosulfato o senna, a una solución de GoLYTELY. Fueron eficaces para alcanzar el despeje intestinal, pero se incrementó el riesgo de trastornos de electrolíticos en plasma. En un experimento adicional, se descubrió que una solución de GoLYTELY hiper concentrada (polvo para dos dosis de un litro conformaron solamente hasta un litro) fue eficaz en el despeje intestinal, pero la solución no fue agradable, es decir, los participantes en la prueba encontraron el sabor de la solución tan desagradable que la ingestión de la solución fue muy difícil. En ausencia de supervisión directa por un profesional médico, es probable que ese grado de desagrabilidad conduzca al incumplimiento del paciente.

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Ejemplo 6 Ensayos clínicos

Se realizaron dos ensayos clínicos de fase III con el objetivo de demostrar una seguridad igual a la de una composición de polietilenglicol + electrolitos (PGE+E) y una aceptación de paciente igual a la de soluciones de fosfato sódico, ambas preparaciones en uso actual para la limpieza del intestino antes de una colonoscopia.

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Ensayo clínico 1

Centro(s) de estudio

Ensayo clínico multicéntrico que involucra un total de 12 unidades especializadas de gastroenterología de Alemania.

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Objetivos

Demostrar que la solución oral de limpieza intestinal NRL994 (véase más adelante) no es menos eficaz que el tratamiento convencional actual (PGE+E, Klean-Prep®, véase más adelante) con respecto a la calidad general de la preparación intestinal en pacientes en los que se ha programado una colonoscopia.

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Metodología

El estudio se realizó como un estudio aleatorizado, de fase III, individuaron enmascaramiento sencillol, controlado con compuesto activo, multicéntrico, de no inferioridad con dos grupos de tratamiento paralelos. Los pacientes fueron pacientes internados en hospitales y reclutados uno o dos días antes del procedimiento endoscópico electivo. Se tomaron ambos productos de investigación en dos dosis divididas iguales; la limpieza inicial comenzó la tarde antes de la intervención, cuando se debía tomar la primera mitad de la solución de limpieza; la preparación intestinal continuó la mañana de la colonoscopia con la segunda mitad de la dosis. La participación de un paciente en el estudio acabó una vez finalizado el procedimiento endoscópico.

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Número de sujetos

Se reclutaron 362 pacientes hospitalizados para la realización de una colonoscopia completa programada.

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Diagnóstico y criterios de inclusión

Los pacientes hospitalizados, hombres o mujeres, que han otrogado su consentimiento informado escrito, de 18 a 85 años de edad, para los que se ha programado la realización de una colonoscopia, sin historial de cirugías colónicas, sin contraindicaciones para colonoscopia o para el tratamiento con NRL994.

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Producto de prueba NRL 994, dosis, modo de administración

Producto de prueba: una dosis de NRL994 consta de 100 g de PEG 3350, 7,5 g de sulfato sódico, 4,7 g de ácido ascórbico, 5,9 g de ascorbato de sodio, 46 mmol de cloruro sódico, y 12,46 mmol de cloruro potásico. El producto se aromatiza con aromatizante de limón (2,015 g), ácido cítrico anhidro (1,565 g), y acesulfamo potásico (0,35 g). (El producto es el mismo que el usado en el Ejemplo 4, véase la Tabla 23). El polvo de una dosis ha de diluirse en 1.000 ml de agua.

Dosis total: dos dosis cada una de 1 litro (total, 2 litros).

Metodología: Cada dosis de un litro de NRL994 debe ingerirse en una hora, seguida por 500 ml de líquido transparente adicional.

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Duración de tratamiento

La ingesta de NRL994 fue en dos dosis divididas de un litro cada una, separada por una pausa nocturna: la primera dosis tuvo que tomarse en la tarde o la noche antes de la intervención (hasta las 22:00) y la segunda dosis en la mañana de la colonoscopia (desde las 06:00 en adelante). Se requirió un intervalo de tiempo al menos de una hora entre el final de la toma y el inicio de la colonoscopia.

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Terapia de referencia, dosis, modo de administración

Producto de referencia: PEG+E (Klean-Prep®) constaba de 59 g de PEG 3350, 5,7 g de sulfato sódico, 1,5 g de cloruro sódico, 0,7 g de cloruro potásico, y 1,7 g de bicarbonato sódico. El producto se aromatizó con aromatizante de vainilla y edulcorante. El polvo de una dosis debía diluirse en 1.000 ml de agua.

Dosis total: cuatro dosis cada una de 1 litro (total, 4 litros)

Metodología: un litro debía ingerirse en una hora (250 ml por 15 minutos).

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Duración del tratamiento

La toma de las cuatro dosis de PEG+E (Klean-Prep®) fue también en cantidades divididas, separadas por una pausa nocturna: se tuvieron que tomar dos dosis (2 litros) en la tarde o noche antes de la intervención (hasta 22:00) y dos dosis adicionales (2 litros) en la mañana de colonoscopia desde las 05:00 en adelante. Se requirió un intervalo de tiempo de al menos una hora entre el final de la toma y el inicio de la colonoscopia.

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Medicamento concomitante

No se permitió la administración concomitante de otros productos conocidos por tener una acción limpiadora intestinal (soluciones de lavado intestinal, laxantes potentes, enemas).

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Valoración del cumplimiento

A los pacientes se les proporcionaron instrucciones detalladas sobre cómo preparar y utilizar la solución NRL994 o PEG+E (Klean-Prep®); en la mayoría de los casos el medicamento se tomó bajo supervisión de un profesional de enfermería. Adicionalmente, el cumplimiento del paciente se valoró comparando el número de sobres distribuidos con la de los sobres usados. Todos los pacientes debían registrar los volúmenes reales de NRL994 o solución de PEG+E (Klean-Prep®) ingeridos y cualquier cantidad restante.

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Criterios de evaluación

Programa:

Día -2 o Día -1:

evaluación de la elegibilidad, los antecedentes médicos y el análisis de laboratorio;

Día -1:

por a noche, inicio de preparación intestinal (primera dosis de NRL994 o primeras dos dosis de PEG+E [Klean-Prep®];

Día 0:

por la mañana, finalización de la preparación intestinal (segunda dosis de PEG+E [Klean-Prep®], seguido por colonoscopia al menos una hora después de haber completado la toma de la última dosis.

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Criterios para evaluar la eficacia

El criterio principal de eficacia fue la calidad general de limpieza intestinal juzgada por un panel de expertos en gastroenterología independientes y con enmscaramiento sobre la base de las cintas de vídeo registradas durante el procedimiento de colonoscopia. Otros criterios de valoración fueron el grado de limpieza intestinal por segmento intestinal definido, la calidad general de la limpieza intestinal evaluada por el endoscopista local, el uso general de la solución de lavado intestinal y la facilidad general para realizar la colonoscopia. La aceptación del paciente se documentó mediante una tarjeta diario para los siguientes parámetros: evaluación del sabor, evaluación global del sabor, grado de satisfacción del paciente, aceptabilidad global del paciente y cumplimiento del paciente con la toma de volumen y las restricciones dietéticas. Además, se evaluó la seguridad y la tolerabilidad

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Métodos estadísticos

El objetivo principal del estudio fue demostrar que el efecto limpiador de intestino de una NRL994 de bajo volumen no es peor que el de un régimen limpiador intestinal convencional de alto volumen (PEG+E). Se concluiría la no inferioridad de la NRL994 si el límite inferior del intervalo de confianza unilateral del 97,5% de la diferencia en los índices de éxito entre los dos grupos de tratamiento no superaba el -15%.

Se realizaron un análisis por protocolo (APP) y un análisis por intención de tratar (ITT). Aunque el primero se basó exclusivamente en las clasificaciones del panel de expertos independientes, en el último se reemplazaron los resultados no disponibles del panel de expertos por las clasificaciones del colonoscopista; los pacientes en quienes no se dispuso de ninguna clasificación se trataron como fallos de tratamiento. Además, el análisis de inyección de tratar modificado (ITTm) se realizó usando una definición diferente de cumplimiento del tratamiento para los pacientes asignados a este conjunto de datos.

El análisis de eficacia principal se realizó sobre la base de la población por protocolo y usando los índices de éxito calculados a partir de las clasificaciones realizadas por el panel de expertos independientes.

Los datos paramétricos se analizaron por medio de estadísticas resumen convencional habituales (media, SD, mediana, mín., máx.); para los datos categóricos se calcularon las tablas de frecuencia.

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Resumen de resultados

Este estudio fue un estudio de no inferioridad para un parámetro de eficacia (limpieza intestinal). Se reclutó un total de 362 pacientes. Dos pacientes abandonaron el estudio antes de la aleatorización y de la ingesta del medicamento de estudio. Un paciente adicional se retiró después de la aleatorización debido a alergia al sabor a vainilla en la solución PEG+E. Un total de 359 pacientes (NRL994: n= 180 y PEG+E: n= 179) recibieron al menos algunas cantidades del medicamento de estudio (población de ITT). La edad promedio de los pacientes incluidos fue de aproximadamente 60 años (NRL994: 58,0 \pm 16,0 años). Los análisis ITT y PP mostraron para la limpieza de colon una no inferioridad de NRL994 frente a PEG+E con un índice de éxito de limpieza de colon de 88,9% para NRL994 frente a 94,8% para PGE+E. En general, los resultados de eficacia muestran que la ingesta de un volumen bajo (2 litros) de NRL994 es clínicamente no inferior (\pm15%) a la preparación del intestino usando un volumen grande convencional (4 litros) de preparación de PEG+E, la cual se considera como la preparación de referencia. Los pacientes prefirieron de un modo consistente y estadísticamente significativo NRL994 sobre PGE+E sobre la base de varios parámetros que evalúan la aceptación de los pacientes, entre los que se incluyen el sabor y el volumen a ingerir. NRL994 fue tan segura como PEG+E y, en general, se tolerón bien. No se observó ningún acontecimiento adverso serio. Los acontecimientos adversos observados con mayor frecuencia fueron indisposición malestar, náuseas, dolor abdominal y vómitos relacionados con el tratamiento. No se observó ninguna diferencia entre NRL994 y PEG+E.

En resumen, la preparación NRL994 es tan eficaz y segura como PEG+E y es importante el hecho de que proporciona una aceptación mejorada del paciente relacionada con la ingesta de un menor volumen.

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Ensayo clínico 2

Investigadores: 17 médicos endoscopistas de hospitales especializados; 4 críticos expertos seleccionados entre los 17 investigadores.

Centro(s) de estudios: 17 centros endoscópicos de hospitales especializados localizados en Francia.

Objetivos: Evaluar la equivalencia de la eficacia y comparar la seguridad de NRL994 contra una solución de NaP para la limpieza intestinal antes de la colonoscopia.

Metodología: Estudio aleatorizado, con enmascaramiento sencillo (investigador), multicéntrico, controlado con compuesto activo, con dos grupos paralelos y con evaluador enmascarado para la variable primaria de la eficacia.

Número de Pacientes: 181 hombres, 171 mujeres, total 352.

Diagnóstico y criterios de inclusión:

Hombres o mujeres que ha dado su consentimiento informado por escrito, pacientes ambulatorios y hospitalizados de 18 a 75 años de edad , fueron enviados a la planta de endoscopia para la realización de colonoscopia diagnóstica o terapéutica.

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Criterios de exclusión

\bullet

Edad <18 o >75 años de edad,

\bullet

Íleo,

\bullet

Sospecha de una oclusión o perforación intestinal ,

\bullet

Megacolon tóxico o congénito

\bullet

Antecedentes de resección colónica,

\bullet

Pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa,

\bullet

Insuficiencia congestiva cardíaca de grado III o IV según la clasificación NYHA,

\bullet

Historial de insuficiencia renal documentado con creatinina >170 microM/l,

\bullet

Hipersensibilidad conocida a los polietilenglicoles o fosfato Na y/o Vitamina C,

\bullet

Deficiencia conocida de G6PD, fenilcetonuria,

\bullet

Participación simultánea en un estudio con fármaco en investigación o participación en los 90 días anteriores a la entrada en el estudio,

\bullet

Mujeres que están embarazadas, o que planean un embarazo, mujeres con capacidad para la concepción que no están usando métodos fiables de anticoncepción,

\bullet

El sujeto tiene una enfermedad o se encuentra en una situación que, en opinión de los investigadores, pueda poner al sujeto en riesgo significativo, confundir los resultados del estudio, o pueda interferir significativamente en el mismo.

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Producto de prueba, dosis, modo de administración

Producto de prueba: NRL994 (véase en lo que antecede).

Dosis total: dos dosis de NRL994, cada una de 1 litro (total 2 litros).

Metodología: cada litro se beberá en 1 hora. Además, se tomarán al menos 1000 ml (o más) de cualquier líquido transparente adicional, excepto leche, después de la ingesta de los 2 litros de NRL994.

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Terapia de referencia, dosis, modo de administración

Producto de referencia: Solución de NaP (Fleet Phospho Soda®)

Dosis & Metodología: el tratamiento (1 paquete) consta de 2 matraces, cada uno de 45 ml. Cada matraz contiene 21,6 g de monohidrato de fosfato sódico monobásico con 8,1 g de heptahidrato de fosfato sódico dibásico en una solución acuosa tamponada. Cada matraz debe disolverse en 125 ml de agua. Cada ingesta de solución de NaP debe precederse y seguirse por 250 ml (o más si es necesario) de bebidas transparentes (no leche). Debe haber un retraso de al menos 12 horas entre la toma de las dos dosis de 45 ml de solución de NaP. Además, deben beberse 750 ml de líquidos transparentes (que no sean leche) o más si es necesario entre las dos tomas.

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Duración del tratamiento

Ambos tratamientos deberán tomarse el día antes del procedimiento de colonoscopia.

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Criterios de evaluación

El criterio principal de valoración fue la calidad general de la limpieza intestinal, juzgada por un endoscopista procedente de un panel de revisores endoscopistas, enmascarado para la preparación asignada al sujeto y sobre la base de las cintas de vídeo grabadas durante el procedimiento de colonoscopia. Otros criterios de valoración de la eficacia fueron la calidad general de la limpieza intestinal y la evaluación global realizada por el endoscopista local. La aceptación del paciente se documentó mediante una tarjeta diario para los siguientes parámetros: satisfacción global del paciente con la preparación intestinal, volumen bebido, facilidad de beber la solución de lavado intestinal, cumplimiento de las restricciones dietéticas, voluntad de beber nuevamente la misma preparación intestinal y el sabor. Además, se evaluó la seguridad y tolerabilidad.

Estadística: Como en el ensayo clínico 1.

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Resumen de resultados

Este estudio es un estudio de equivalencia para un parámetro de eficacia (limpieza intestinal). Se reclutó a un total de 352 pacientes. Se excluyeron seis pacientes de cada grupo de todos los análisis. Un total de 340 pacientes (NRL994: n= 169 y NaP: n= 171) recibió al menos algunas cantidades del medicamento de estudio (población de ITT para la seguridad). La edad promedio de los pacientes incluidos fue de aproximadamente 53 años para ambos grupos. El análisis de ITT y PP demostró para la limpieza de colon una equivalencia de NRL994 a NaP con un índice de éxitos en la limpieza de colon de 72,5% para NRL994 frente a 63,9% para NaP (la ventaja observada para NRL994 sobre NaP fue +8,6%, n.s.). En general, los resultados de la eficacia demuestran que la ingesta de 2 litros de NRL994 es equivalente en términos clínicos a la preparación intestinal usando una solución de NaP.

Los parámetros de aceptabilidad para la preparación intestinal de NRL994 demostraron ventajas significativas en comparación con NaP con un sabor mejorado, efecto sobre las actividades personales, recomendación dietética y voluntad de tomar la misma preparación intestinal de nuevo. Se prefirió el NaP por su cumplimiento y la facilidad para beber la solución de preparación intestinal.

No se observó ningún acontecimiento adverso serio en el grupo que recibió NRL994, aunque sí se observaron dos casos de hipopotasemia clínica significativa en el grupo que recibió NaP. El número de pacientes que presentaron al menos un acontecimiento adverso relacionado con el medicamento de estudio es significativamente mayor en el grupo que recibió NaP (11,1% de pacientes) frente al grupo que recibió NRL994 (3,0%). En particular, el grupo tratado con NaP mostró un número significativo de casos con hiperfosfatemia e hipopotasemia, lo que indica un riesgo para pacientes vulnerables a los que se excluyó de la participación en el estudio realizado debido a los riesgos conocidos asociados con el NaP.

En resumen, la NRL994 es igualmente eficaz como NaP, pero proporciona una ventaja significativa de comodidad y seguridad para el paciente en comparación con NaP.

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Conclusión

En ambos ensayos de fase III se demuestra una eficacia de la NRL994 igual a la de las soluciones a base de polietilenglicol + electrolitos (PEG+E) o de fosfato sódico (NaP) que con frecuencia se usan en la práctica clínica actual. Además, NRL994 se aceptó mejor que la solución de PGE+E, cuya mejor aceptación está relacionada con el mejor sabor y el menor volumen que se ha de ingerir. Además, se demostró que la solución NRL994 era tan segura como la solución de PEG+E en un grupo de pacientes con mayores factores de riesgo (pacientes hospitalizados). Además, la comparación con NaP indicó un perfil de seguridad mejorado para NRL994 sin que se produjeran alteraciones ni trastornos electrolíticos clínicos significativos. En general, NRL994 proporciona un procedimiento de limpieza intestinal eficaz y seguro con un cumplimiento por parte del paciente equivalente al observado con NaP. Además, la solución NRL994 evita la necesidad de limitar su uso a pacientes más jóvenes y más sanos que van a ser sometidos a una colonoscopia de rutina, tal y como se requiere con NaP.

Claims (63)

1. Una composición seca para la mezcla con agua, en la que la composición seca comprende, por litro de solución acuosa a realizarse, los siguientes componentes:

a) 80 a 350 g de un polietilenglicol;

b) 3 a 20 g de ácido ascórbico, una o más sales de ácido ascórbico o una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico ("el componente ascorbato");

c) 1 a 15 g de un sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o una mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo; y

d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados a partir de cloruro sódico, cloruro potásico y carbonato de ácido de sodio;

seleccionándose los componentes de la composición de manera tal que la solución acuosa tiene una osmolaridad en el intervalo de 300 hasta 700 mOsmol/L (300 a 700 mol m^{-3}).

2. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la solución acuosa tiene una osmolaridad de 330 mOsmol/L (330 mol m^{-3}) o más.

3. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende ácido ascórbico y una sal del mismo.

4. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende ácido ascórbico y una sal del mismo en una proporción en peso dentro del intervalo de 1:9 a 9:1.

5. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende ácido ascórbico y una sal del mismo en una proporción en peso dentro del intervalo de 2:8 a 8:2.

6. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende ácido ascórbico y una sal del mismo en una proporción en peso dentro del intervalo de 3:7 a 7:3.

7. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende ácido ascórbico y una sal del mismo en una proporción en peso dentro del intervalo de 4:6 a 6:4.

8. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el ácido ascórbico es una sal de metal alcalino o de metal alcalino térreo.

9. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la sal de ácido ascórbico se selecciona de ascorbato de sodio, ascorbato de potasio, ascorbato de magnesio y ascorbato de calcio.

10. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende ascorbato de sodio.

11. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende el componente ascorbato en una cantidad de 5 g o más por litro.

12. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende el componente ascorbato en una cantidad de 15 g o menos por litro.

13. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la solución acuosa tiene una osmolaridad en el intervalo de 550 mOsm/l (550 mol m^{-3}) o menor.

14. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 2000 dalton o más.

15. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 4500 o menos.

16. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 3350 o 4000.

17. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende 90 g o más de polietilenglicol por litro.

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18. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende 150 g o menos de polietilenglicol por litro.

19. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende 100 g de polietilenglicol por litro.

20. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o la mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo en una cantidad de 3 g o más por litro.

21. Una composición seca según la reivindicación 1 a 20, que comprende sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o la mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo en una cantidad de 9 g o menos por litro.

22. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 20 a 21, caracterizada porque comprende el sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o la mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo en una cantidad de 7,5 g por litro.

23. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la que el metal alcalino o el metal alcalino-térreo es magnesio.

24. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la que el metal alcalino o metal alcalino-térreo es sodio.

25. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 que comprende cloruro sódico.

26. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 25 que comprende cloruro sódico en una cantidad de 2 g o más por litro.

27. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 que comprende cloruro potásico.

28. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 27 que comprende cloruro potásico en una cantidad de 0,5 g o más por litro.

29. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 que comprende adicionalmente un aromatizante.

30. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 29, en la que el aromatizante es limón.

31. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 que comprende adicionalmente un edulcorante que no es un sustrato para las bacterias del intestino.

32. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 31, en la que el edulcorante se selecciona entre aspartamo, acesulfamo K, sacarina o combinaciones de los mismos.

33. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 32, en la que está presente ácido cítrico.

34. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en la que el ácido ascórbico y/o la sal de ácido ascórbico está revestido.

35. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o 20 a 34, cuando no dependen de la reivindicación 19, que comprende, por litro de solución a preparar.

- de 90 a 125 g de PEG 3350 o PEG 4000.

36. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o 8 a 34, cuando no dependen de la reivindicación 7, que comprende, por litro de solución a preparar.

- de 5 a 15 g de un componente ascorbato compuesto por ácido ascórbico y ascorbato sódico en una proporción en peso de 3:7 a 7:3.

37. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o 24 a 34, cuando no dependen de la reivindicación 22 o 23, que comprende, por litro de solución a preparar.

- de 5 a 10 g de sulfato sódico.

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38. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, que comprende, por litro de solución a preparar.

- de 2 a 4 g de cloruro sódico.

39. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, que comprende, por litro de solución a preparar.

- de 0,7 a 1,3 g de cloruro potásico

40. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, que comprende los componentes en una cantidad para preparar una solución en 2 litros de agua.

41. Una composición seca de acuerdo con la reivindicación 40, en la que la composición seca comprende los componentes siguientes:

a) 160 a 170 g de polietilenglicol

b) 6 a 40 g de ácido ascórbico, una o más sales de ácido ascórbico o una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico

c) 2 a 30 g de un sulfato de metal alcalino o metal alcalino-térreo o una mezcla de sulfatos de metal alcalino o metal alcalino-térreo; y

d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados entre cloruro sódico, cloruro potásico y carbonato ácido sódico.

seleccionándose los componentes de modo que una solución acuosa de hasta 2 litros tenga una osmolaridad en el intervalo de 300 a 700 mOsmol/L (300 a 700 mol m^{-3}).

42. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, que está en forma de polvo.

43. Una solución en agua de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42.

44. Una solución de acuerdo con la reivindicación 43, para la limpieza del colon de un mamífero.

45. Una solución de acuerdo con la reivindicación 43, para usar como solución limpiadora de colon.

46. Una solución de acuerdo con la reivindicación 43, para administración oral.

47. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 43 a 46, que se prporciona en uno o más envases.

48. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 presentada en un sobre.

49. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 o 48 en forma de dosificación unitaria.

50. Una composición seca de acuerdo la reivindicación 49, que se proporciona en un sobre.

51. Una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 o 48 a 50, que está en forma de dos o más componentes en los que el componente ascorbato está envasado por separado de los demás componentes.

52. Una composición que comprende dos componentes, siendo el primer componente una composición para preparar una primera solución de limpieza del colon que contiene PEG de cauerdo con la reivindicación 43 y siendo el segundo componente una composición para componer una segunda solución de limpieza del colon que contiene PEG de acuerdo con la reivindicación 43.

53. Una composición de acuerdo con la reivindicación 52, en la que el primer componente es una composición en forma de dosificación unitaria.

54. Una composición de acuerdo con la reivindicación 53, en la que el primer componente es una composición que se proporciona en un sobre.

55. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 52 a 54, en la que el primer componente es una composición en la que el componente ascorbato está envasado por separado de otros componentes.

56. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 52 a 55, en la que el segundo componente es una composición en forma de dosificación unitaria.

57. Una composición de acuerdo con la reivindicación 56, en la que el segundo componente es una composición que se proporciona en un sobre.

58. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, en la que el segundo componente es una composición en la que el componente ascorbato está envasado por separado de otros componentes.

59. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 52 a 58, que comprende cuatro sobres en los que el primer sobre contiene polietilenglicol, sulfato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, edulcorante y aromatizante, un segundo sobre contiene ácido ascórbico y ascorbato sódico, siendo dichos sobres juntos para preparar una primera solución limpiadora de colon, un tercer sobre contiene polietilenglicol, sulfato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, edlucorante y aromatizante, y un cuarto sobre contiene ácido ascórbico y ascorbato sódico, siendo dichos sobres juntos para preparar una segunda solución limpiadora de colon.

60. Un kit que comprende una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 o 48 a 59, e instrucciones para su uso.

61. Un kit de acuerdo con la reivindicación 60, en el que las instrucciones de uso instruyen sobre un modo de administración en el que una porción de la solución se administra por la noche antes de realizar un procedimiento diagnóstico, terapéutico o quirúrgico, administrándose el resto de la solución el día del procedimiento.

62. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 o 48 a 59, que comprende dos sobres que tienen los componentes:

100

63. Uso de una composición seca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, 48 a 59 o 62, una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 43 a 47, para la fabricación de un medicamento para limpiar el colon de un mamífero.