ES2343803T3 - Preparacion de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona. - Google Patents
Preparacion de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de preparación de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituidos por un grupo carboxialquiloxi o carboxialquiltio, que comprende las siguientes etapas: (i) una puesta en contacto de al menos un derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituido en uno de los dos grupos fenilo por un grupo hidroxilo o tiol con al menos un compuesto halogenado representado por la fórmula general (II): **(Ver fórmula)** en la que Y representa un átomo de halógeno, R es una cadena alquilo de C1-C24 y R'' es un grupo terc-butilo, seleccionado como grupo protector sensible al ácido del ácido carboxílico; (ii) acidolisis del éster obtenido en la etapa (i) con ácido trifluoroacético.
Description
Preparación de derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento de preparación de derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos en uno de los dos grupos fenilo, por un grupo
carboxialquiloxi o un grupo carboxialquiltio.
Las
1,3-difenilpropen-1-onas
se preparan de forma general mediante reacción de condensación de un
aldehído con una cetona de acuerdo con la reacción de Claisen
Schmidt (March J, 1992 "Advanced Organic Chemistry", Fourth
Edition, 940, Wiley Interscience).
De manera convencional, las
1,3-difenilprop-2-en-1-onas
sustituidas por un grupo carboxialquiloxi se obtienen de acuerdo
con este procedimiento a partir de las materias primas (aldehído y
cetona) seleccionadas de forma que éstas sean sustituidas por un
grupo carboxialquiloxi o por el éster correspondiente. Esta sucesión
de etapas puede resumirse mediante uno de los siguientes esquemas
de reacción:
Sin embargo, el carácter ácido del compuesto
obtenido y la frecuente presencia en el medio de reacción de
productos secundarios y de materias primas que no hayan reaccionado
hacen a la purificación mediante recristalización o mediante
cromatografía en gel de sílice delicada y ocasionan una disminución
significativa del rendimiento.
De este modo, la utilización de esta estrategia
de síntesis para la preparación de los compuestos mencionados como
ejemplo 1 y ejemplo 3 en la presente solicitud no permitió alcanzar
rendimientos totales superiores al 10% (documento US 46 56
305).
Los inventores han diseñado ahora un
procedimiento sencillo de realizar que permite obtener las
1,3-difenilpro-2-pen-1-onas
sustituidas por un grupo carboxialquiloxi o un grupo
carboxialquiltio, con rendimientos elevados. El procedimiento se
distingue de la síntesis descrita anteriormente en que la función
carboxialquiloxi o carboxialquiltio se introduce en forma del éster
terc-butílico mediante reacción con un derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituido por un grupo hidroxilo o tiol. Este último se obtiene
generalmente mediante la reacción de Claisen Schmidt.
Uno de los medios del procedimiento de acuerdo
con la invención se basa en la utilización del grupo protector
sensible al ácido del ácido carboxílico de tipo
terc-butilo. Los inventores han demostrado que este
grupo puede introducirse y escindirse en condiciones compatibles
con la estructura química de las
difenil-1,3-prop-2-en-1-onas.
Los inventores aprovecharon estas ventajas para el desarrollo de un
nuevo procedimiento de síntesis que constituye el objeto de la
invención.
Las
1,3-difenilprop-2-en-1-onas
sustituidas por un grupo carboxialquiloxi o un grupo
carboxialquiltio obtenidas de este modo presentan un gran interés
en el ámbito farmacéutico o cosmético. En efecto, estos compuestos
presentan a la vez propiedades de activadores PPAR, de antioxidantes
y de antiinflamatorios y, como tales, presentan un alto potencial
terapéutico o profiláctico y en particular son utilizables para
tratar o prevenir patologías vasculares cerebrales, enfermedades
cardiovasculares, el síndrome X, restenosis, diabetes, obesidad,
hipertensión, enfermedades inflamatorias, cánceres o neoplasmas
(tumores benignos o malignos), enfermedades neurodegenerativas,
dermatológicas y los trastornos vinculados al estrés oxidativo, para
prevenir o tratar los efectos del envejecimiento en general y por
ejemplo el envejecimiento cutáneo, particularmente en el ámbito
cosmético (aparición de arrugas, etc.).
La presente invención tiene como objeto, por lo
tanto, proponer un procedimiento de preparación de derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos en uno de los dos grupos fenilo por un grupo
carboxialquiloxi o carboxialquiltio, sencillo de realizar y que
permite obtener rendimientos elevados.
Este y otros objetos son alcanzados por la
presente invención que tiene particularmente por objeto un
procedimiento de preparación de derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos por un grupo carboxialquiloxi o carboxialquiltio, que
comprende una etapa, llamada en adelante (i), de puesta en contacto
de al menos un derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituido en uno de los grupos fenilo por un grupo hidroxilo o
tiol con al menos un compuesto halogenado de fórmula general (II)
presentada a continuación, en la que Y representa un átomo de
halógeno, R es una cadena alquilo de C1-C24 (que
comprende de 1 a 24 átomos de carbono) y R' es un grupo
terc-butilo seleccionado como grupo protector
sensible al ácido del ácido carboxílico.
Esta etapa puede resumirse mediante uno de los
siguientes esquemas de reacción:
R = cadena alquilo y R' = grupo
terc-butilo
Etapa (i): primera ilustración
\vskip1.000000\baselineskip
R = cadena alquilo y R' = grupo
terc-butilo
Etapa (i): segunda ilustración
\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa se realiza ventajosamente a una
temperatura comprendida entre 25 y 120ºC y más preferentemente
entre 80 y 120ºC, preferentemente a presión atmosférica, en
presencia de un catalizador, tal como carbonato de potasio o de
cesio.
Preferentemente, esta etapa se reproduce
añadiendo varias veces el compuesto halogenado de fórmula general
(II) y eventualmente el catalizador, tal como carbonato de potasio o
de cesio, ventajosamente hasta la desaparición del derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituido en uno de los grupos fenilo por un grupo hidroxilo o
tiol.
La cadena alquilo R del compuesto halogenado de
fórmula general (II) se refiere a una cadena hidrocarbonada
saturada o no, lineal o cíclica que tiene de 1 a 24, preferentemente
de 1 a 10 miembros carbonados y más particularmente un átomo de
carbono. Esta cadena puede sustituirse por uno o más radicales
hidrocarbonados, saturados, lineales o cíclicos que tienen de 1 a
12 átomos de carbono, ventajosamente de 1 a 6 tales como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo,
n-hexilo y más particularmente metilo.
Ventajosamente, el derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituido por un grupo hidroxilo o tiol utilizado en el marco de
la etapa (i) descrita anteriormente se obtiene mediante una reacción
de Claisen Schmidt en medio ácido o básico de un compuesto de tipo
acetofenona con un derivado tio- o
hidroxi-benzaldehído, o de un derivado de tio- o
hidroxi-acetofenona con un derivado de tipo
benzaldehído.
El procedimiento de acuerdo con la invención
comprende, posteriormente a la etapa (i) tal como se ha descrito
anteriormente, una etapa denominada (ii) de preparación del derivado
de carboxialquiloxi o carboxialquiltio de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
mediante reacción de acidolisis del éster obtenido en la etapa (i)
con ácido trifluoroacético.
Esta etapa (ii) puede resumirse de acuerdo con
uno de los siguientes esquemas de reacción:
R = cadena alquilo y R' = grupo
terc-butilo
Etapa (ii): primera ilustración
\vskip1.000000\baselineskip
R = cadena alquilo y R' = grupo
terc-butilo
Etapa (ii): segunda ilustración
\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa de acidolisis se realiza poniendo en
contacto a un derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituido por un grupo alquiloxicarbonilalquiloxi o
alquiloxicarbonilalquiltio con ácido trifluoroacético. Generalmente,
la cantidad de ácido trifluoroacético es de 1 a 20 equivalentes, y
preferentemente de 8 a 12 equivalentes. Esta etapa se realiza
ventajosamente a una temperatura de 0 a 100ºC y más preferentemente
de 18 a 25ºC, y preferentemente a presión atmosférica.
La presente invención describe por lo tanto la
preparación de
1,3-difenilprop-2-en-1-onas
sustituidas por un grupo carboxialquiloxi o un grupo
carboxialquiltio. El interés de este procedimiento se basa en la
combinación de dos etapas de síntesis: síntesis de ésteres
terc-butílicos a partir de
1,3-difenilprop-2-en-1-onas
sustituidas en uno de los grupos fenilo por un grupo hidroxi o tiol
seguida de la reacción de acidolisis de los ésteres preparados de
forma intermedia con el ácido trifluoroacético.
\newpage
El grupo
terc-butiloxicarbonilalquilo se introduce
fácilmente, con un rendimiento elevado mediante reacción de
alquilación de un precursor químico
(hidroxi-1,3-difenilprop-2-en-1-ona
o su equivalente sulfurado) con un derivado halogenado. El éster
terc-butílico intermedio obtenido puede purificarse
fácilmente, particularmente mediante cromatografía en gel de sílice
o mediante recristalización.
El éster terc-butílico se
escinde en el ácido correspondiente mediante acción de ácido
trifluoroacético. Este procedimiento, adaptado a la escisión del
grupo terc-butilo permite obtener la transformación
total del éster en el ácido correspondiente. Los inventores han
descubierto que este procedimiento es compatible con la estructura
química de las 1,3-difenilprop
2-en-1-onas. Por
consiguiente, éste no provoca la aparición de productos de
degradación y permite obtener los ácidos con rendimientos más
elevados que los observados convencionalmente.
Las tres etapas que pueden emplearse en el marco
de la presente invención pueden resumirse de la siguiente
manera.
Primera
etapa
El precursor químico de tipo hidroxi
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
o su análogo sulfurado puede prepararse mediante la reacción
convencional de Claisen Schmidt en medio ácido o básico:
Los compuestos de tipo acetofenona,
hidroxi-acetofenona (o su análogo sulfurado),
benzaldehído e hidroxi-benzaldehído (o su análogo
sulfurado) empleados en esta reacción pueden estar eventualmente
sustituidos en los grupos fenilo. Estos sustituyentes se
seleccionan más particularmente entre un átomo de halógeno, un
radical alquilo, un grupo tionitroso, y un radical alquiloxi o
alquiltio.
Las condiciones de realización de esta reacción
en medio ácido o básico están al alcance del especialista en la
técnica y pueden variar en gran medida.
La puesta en contacto de estos dos compuestos se
realiza ventajosamente de manera estequiométrica. Ésta se realiza
preferentemente a temperatura ambiente (entre aproximadamente 18ºC y
25ºC) y a presión atmosférica.
En medio básico, la reacción se realiza
preferentemente en presencia de una base fuerte, tal como un
hidróxido de metal alcalino, como el hidróxido de sodio, o un
alcoholato de metal alcalino tal como el etilato de sodio.
En medio ácido, la reacción se realiza
preferentemente en presencia de un ácido fuerte, tal como el ácido
clorhídrico.
La síntesis en medio básico puede realizarse
ventajosamente de la siguiente manera:
La cetona a 1 equivalente molar y el aldehído a
1 equivalente molar se disuelven en una solución hidroalcohólica de
hidróxido de sodio a 20 equivalentes molares. El conjunto se agita
durante de 6 a 48 horas y preferentemente de 16 a 20 horas a una
temperatura de 0 a 100ºC y preferentemente de 18 a 25ºC. El medio se
acidifica a continuación (para alcanzar en particular un pH de
aproximadamente 2), con ácido clorhídrico. La hidroxi
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
(o su análogo sulfurado) esperada puede obtenerse mediante
precipitación o extracción sólido/líquido después de la evaporación
del medio de reacción. Ésta puede purificarse a continuación
mediante cromatografía en gel de sílice o mediante
recristalización.
La síntesis en medio ácido puede realizarse
ventajosamente de la siguiente manera:
La cetona a 1 equivalente molar y el aldehído a
1 equivalente molar se disuelven en una solución de etanol saturada
en ácido clorhídrico gaseoso. El conjunto se mantiene en agitación a
una temperatura de 0 a 100ºC y preferentemente a una temperatura de
18 a 25ºC durante de 1 a 24 horas y preferentemente de 1 a 6 horas,
preferentemente a presión atmosférica. El disolvente se elimina
particularmente mediante evaporación a presión reducida. La
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
se purifica, particularmente mediante cromatografía en gel de
sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Segunda
etapa
G representando un átomo de oxígeno o de
azufre,
Y representando un átomo de halógeno,
R es una cadena alquilo, preferentemente de C1 a
C6
R' = terc-butilo
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción puede realizarse de la siguiente
manera:
La hidroxi
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
(o el análogo sulfurado) a 1 equivalente molar se disuelve en un
disolvente, preferentemente en acetonitrilo o acetona. Se añaden de
1 a 10 equivalentes y preferentemente de 4 a 6 equivalentes de
carbonato de potasio o de cesio y a continuación se añade el
derivado de tipo halogenoéster terc-butílico (de 1
a 20 equivalentes molares y preferentemente de 4 a 8 equivalentes
molares y aún más preferentemente 6 equivalentes). El conjunto se
calienta con agitación (vigorosa) a una temperatura de 25 a 120ºC y
preferentemente de 100ºC durante de 1 a 24 horas y preferentemente
de 10 a 14 horas y aún más preferentemente 10 horas, en general a
presión atmosférica. El disolvente se elimina, particularmente
mediante evaporación a presión reducida. El medio de reacción se
vuelve a hacer reaccionar eventualmente con de 3 a 6 equivalentes
molares de derivado halogenado y de 3 a 5 equivalentes molares de
carbonato de potasio o de cesio, pudiendo repetirse esta operación
hasta la completa desaparición de la materia prima.
\newpage
La
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituida por un grupo
terc-butiloxicarbonilalquiloxi,
terc-butiloxicarbonilalquiltio,
isopropiloxicarbonilalquiloxi, o isopropiloxicarbonilalquiltio, se
purifica, particularmente mediante cromatografía en gel de
sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Tercera
etapa
G y R son tal como se han definido
anteriormente.
R' = terc-butilo
G y R son tal como se han definido
anteriormente.
R' = terc-butilo
\vskip1.000000\baselineskip
La
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituida por un grupo
terc-butiloxicarbonilalquiloxi, por un grupo
terc-butiloxicarbonilalquiltio, a 1 equivalente
molar se disuelve en un disolvente, tal como diclorometano. Se
añaden de 1 a 20 equivalentes y preferentemente de 8 a 12
equivalentes de ácido y más preferentemente 10 equivalentes de
ácido, siendo el ácido, ácido trifluoroacético. El conjunto se
mantiene en agitación vigorosa a una temperatura de 0 a 100ºC,
preferentemente de 18 a 25ºC, durante de 1 a 24 horas y
preferentemente de 8 a 14 horas y más preferentemente 12 horas,
preferentemente a presión atmosférica. El disolvente se elimina,
particularmente mediante evaporación a presión reducida. La
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituida por un grupo carboxialquiloxi o carboxialquiltio se
purifica, particularmente mediante cromatografía en gel de sílice.
La reacción se realiza preferentemente a presión atmosférica.
Este procedimiento puede emplearse
ventajosamente para la preparación de los compuestos descritos en la
solicitud de patente francesa Nº FR 02 08571 depositada por los
Solicitantes el 8 de julio de 2002. Estos compuestos responden a la
fórmula general:
en la
que:
- X1 representa un halógeno o un grupo -R1 o un grupo que responde a la siguiente fórmula: -G1-R1;
- X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o un grupo alquiloxi o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio;
- X3 representa un grupo -R3 o un grupo que responde a la siguiente fórmula: -G3-R3;
- X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que responde a la siguiente fórmula: -G4-R4;
- X5 representa un grupo -R5 o un grupo que responde a la siguiente fórmula: -G5-R5;
- R1, R3, R4, R5, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no por una función ácido carboxílico;
- G1, G3, G4, G5, iguales o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre;
con uno de los grupos X1, X3, X4 o X5
respondiendo a la fórmula -G_{1}-R_{1},
-G_{3}-R_{3}, -G_{4}-R_{4}
o -G_{5}-R_{5}, en la que R_{1}, R_{3},
R_{4} o R_{5} respectivamente es un radical alquilo que lleva
una función ácido carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Este procedimiento de síntesis permite
ventajosamente preparar los compuestos de la fórmula general (I) en
la que ninguno de los grupos X1, X2, X3 y X4 es un grupo hidroxi o
tiol.
Preferentemente, este procedimiento permite
preparar los compuestos de fórmula general (I) para los que al
menos uno de los grupos R3, R4 y R5 representa un radical alquilo
que tiene una función ácido carboxílico.
Preferentemente, R4 es un radical alquilo que
tiene una función ácido carboxílico.
Preferentemente, R4 es un radical alquilo que
tiene una función ácido carboxílico y X3 y X5 son alquilos no
sustituidos.
Más preferentemente, X4 es un grupo
carboxidimetilmetiloxi o carboxidimetilmetiltio.
Preferentemente, G4 es un átomo de oxígeno y R4
es un radical alquilo que tiene una función ácido carboxílico
Preferentemente, G4 es un átomo de oxígeno y R4
es un radical alquilo que tiene una función ácido carboxílico y X3
y X5 son alquilos no sustituidos.
Más preferentemente, X4 es un grupo
carboxidimetilmetiloxi.
Más preferentemente, X4 es un grupo
carboxidimetilmetiltio.
Los derivados de fórmula general (I) tales como
los descritos anteriormente pueden adoptar la conformación cis o
trans.
Ventajosamente, X3, X4 y X5 no son átomos de
hidrógeno.
De acuerdo con la presente invención, el término
"alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado saturado,
lineal, ramificado o cíclico, halogenado o no, que tiene más
particularmente de 1 a 24, preferentemente de 1 a 10, átomos de
carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo,
n-hexilo. Los grupos de
C_{1}-C_{2} o C_{2}-C_{7} se
prefieren particularmente. Los grupos metilo y etilo se prefieren
más particularmente.
El término tionitroso hace referencia a un grupo
nitroso unido al anillo aromático por medio de un átomo de
azufre.
El término halógeno representa un átomo de cloro
o un átomo de bromo o un átomo de yodo o un átomo de flúor.
El término alquiloxi hace referencia a una
cadena alquilo unida al anillo por medio de un átomo de oxígeno. La
cadena alquilo responde a la definición enunciada anteriormente.
El término alquiltio hace referencia a una
cadena alquilo unida al anillo aromático por medio de un átomo de
azufre (enlace tioéter). La cadena alquilo responde a la definición
enunciada anteriormente.
\newpage
Los compuestos o productos intermedios (ésteres)
obtenidos preferentemente mediante el procedimiento de acuerdo con
la invención se indican a continuación con las fórmulas que les
están asociadas:
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-metiltiofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-clorofenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
\newpage
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxi
dimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
Otros aspectos y ventajas de la presente
invención surgirán con la lectura de los siguientes ejemplos, que
deben considerarse ilustrativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
1
La hidroxi-acetofenona (o su
análogo sulfurado) a 1 equivalente molar y el aldehído a 1
equivalente molar, o el hidroxi-benzaldehído (o su
análogo sulfurado) a 1 equivalente molar y la cetona a 1 equivalente
molar, se disuelven en una solución de etanol saturada en ácido
clorhídrico gaseoso. El conjunto se agita a temperatura ambiente
durante de 1 a 6 h y a continuación se elimina el disolvente
mediante evaporación a presión reducida. La
hidroxi-1,3-difenilprop-2-en-1-ona
se purifica mediante cromatografía en gel de sílice o mediante
recristalización.
Procedimiento general
2
La
hidroxi-1,3-difenilpropen-1-ona
(o su análogo sulfurado) a 1 equivalente molar se disuelve en
acetonitrilo y se añaden el derivado halogenado a de 3 a 6
equivalentes molares y después el carbonato de potasio a de 3 a 5
equivalentes molares. El medio de reacción se mantiene
aproximadamente 10 horas en agitación vigorosa a reflujo. Las sales
se eliminan por filtración.
El medio de reacción se hace reaccionar de nuevo
eventualmente con de 3 a 6 equivalentes molares de derivado
halogenado y 3 equivalentes molares de carbonato de potasio. Esta
operación puede repetirse hasta la completa desaparición de la
materia prima.
El disolvente y el exceso de reactivo se
eliminan mediante evaporación a presión reducida, el producto
esperado se purifica mediante cromatografía en gel de sílice.
Procedimiento general
3
El éster terc-butílico de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
a 1 equivalente molar se disuelve en diclorometano, se añade ácido
trifluoroacético a 10 equivalentes molares, el conjunto se mantiene
12 horas en agitación a temperatura ambiente. El producto formado
se purifica mediante cromatografía en gel de sílice o mediante
recristalización.
El procedimiento permite la preparación de este
compuesto con un rendimiento global del 56%.
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 1)
Este compuesto se sintetizó a partir de
4-cloroacetofenona y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
de acuerdo con el procedimiento general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 95/5). Rendimiento: 91%
RMN 1H CDCl_{3} \delta ppm: 2,30 (s, 6H),
7,32 (s, 2H), 7,34 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,86 Hz,
2H), 7,75 (d, J = 15,26, 1H), 7,97 (d, J = 8,86 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 2)
Este compuesto se sintetizó a partir de
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 1) y de bromoisobutirato de terc-butilo
de acuerdo con el procedimiento general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 90/10). Rendimiento: 70%.
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 3)
Este compuesto se sintetizó a partir de
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimemetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 2) de acuerdo con el procedimiento general 3 descrito
anteriormente. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(diclorometano/metanol: 98/2). Rendimiento: 88%
RMN 1H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s,
6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 2H) 12,96 (s, 1H)
EM(Maldi-Tof): 373,3
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento permite la preparación de este
compuesto con un rendimiento global del 20%.
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 4)
Este compuesto se sintetizó a partir de
2-metoxiacetofenona y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
de acuerdo con el procedimiento general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 80/20). Rendimiento: 66%
RMN 1H CDCl3 \delta ppm: 2,27 (s, 6H), 3,87
(s, 3H), 6,97-7,05 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 15,96
Hz), 7,22 (s, 2H), 7,44 (m, 7,51 (d, 1H, J = 15,48 Hz), 7,56 (dd,
1H, J = 1,86 Hz, J = 7,5 Hz).
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 5)
Este compuesto se sintetizó a partir de
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 4) y de bromoisobutirato de terc-butilo
de acuerdo con el procedimiento general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 80/20). Rendimiento: 41%.
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 6)
Este compuesto se sintetizó a partir de
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 5) de acuerdo con el procedimiento general 3 descrito
anteriormente. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(diclorometano/metanol: 98/2). Rendimiento: 70%.
RMN 1H DMSO \delta ppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s,
6H), 3,93 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,25
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,46
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 12,93 (s, 1H)
EM (EN-EM): 367,1
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento permite la preparación de este
compuesto con un rendimiento global del 49%.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 7)
Este compuesto se sintetizó a partir de
4-metiltioacetofenona y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
de acuerdo con el procedimiento general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 80/20). Rendimiento: 86%.
RMN 1H DMSO \delta ppm: 1,22 (s, 6H), 2,54 (s,
3H), 7,36 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,7 Hz,
1H), 7,74 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 8,92 (s,
1H).
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 8)
Este compuesto se sintetizó a partir de
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 7) y de bromoisobutirato de
terc-butilo.
La
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
se disuelve en acetonitrilo y después se añaden el carbonato de
potasio a 3 equivalentes molares y el bromoisobutirato de
terc-butilo a 3 equivalentes molares. El conjunto
se mantiene en agitación a 80ºC durante 12 h, y después se lleva a
temperatura ambiente. Las sales se eliminan por filtración. Se
añaden 3 equivalentes molares de carbonato de potasio y 3
equivalentes molares de bromoisobutirato de
terc-butilo. El conjunto se lleva a reacción durante
12 h y después se lleva a temperatura ambiente. Las sales se
eliminan por filtración. Se añaden 3 equivalentes molares de
carbonato de potasio y 3 equivalentes molares de bromoisobutirato
de terc-butilo. El conjunto se mantiene en agitación
a 80ºC durante 12 h. Las sales se eliminan por filtración, los
disolventes se eliminan mediante evaporación a presión reducida.
Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 90/10). Rendimiento: 74%.
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 9)
Este compuesto se sintetizó a partir de
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 8) de acuerdo con el procedimiento general 3 descrito
anteriormente. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(diclorometanolmetanol: 98/2) Rendimiento: 81%.
RMN 1H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s,
6H), 2,57 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,62
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,55
Hz, 2H), 12,97(s, 1H)
EM(EN-EM): 383,3
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento permite la preparación de este
compuesto con un rendimiento global del 24%.
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 10)
Este compuesto se sintetizó a partir de
4-hexiloxiacetofenona y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
de acuerdo con el procedimiento general 1 descrito anteriormente.
El producto cristaliza al final de la reacción, el producto se
escurre. Rendimiento: 63%
RMN 1H DMSO \delta ppm: 0,88 (m, 3H),
1,28-1,43 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 4,05
(t, J = 6,42 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57
(d, J = 15,24 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 8,12 (d, J =
8,43 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H).
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 11)
Este compuesto se sintetizó a partir de
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 10) y de bromoisobutirato de terc-butilo
de acuerdo con el procedimiento general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 95/5). Rendimiento: 75%
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 12)
Este compuesto se sintetizó a partir de
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 11) de acuerdo con el procedimiento general 3 descrito
anteriormente. Purificación mediante recristalización en metanol.
Rendimiento: 51%
RMN 1H DMSO \delta ppm: 0,88 (t, J = 6,33 Hz,
3H), 1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,22
(s, 6H), 4,06 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,56
(s, 2H), 7,58 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,13
(d, J = 6,61 Hz, 2H)
EM(EN-EM): 437,2
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento permite la preparación de este
compuesto con un rendimiento global del 22%.
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 13)
Este compuesto se sintetizó a partir de
4-cloro-2-metoxiacetofenona
y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
de acuerdo con el procedimiento general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 85/15). Rendimiento: 72%
RMN 1H DMSO \delta ppm: 2,21 (s, 6H), 3,90 (s,
3H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,80 Hz,
1H), 7,38 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,41(s, 2H), 7,48 (d, J =
7,98 Hz, 1H).
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 14)
Este compuesto se sintetizó a partir de
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxidimetil-metiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 13) y de bromoisobutirato de terc-butilo
de acuerdo con el procedimiento general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 90/10). Rendimiento: 43%.
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 15)
Este compuesto se sintetizó a partir de
1-[2-metoxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 14) de acuerdo con el procedimiento general 3 descrito
anteriormente. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(diclorometano/metanol; 98/2). Rendimiento: 70%
RMN 1H DMSO \delta ppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s,
6H), 3,89 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 7,98, J = 1,71 Hz, 1H), 7,23 (d, J
= 15,56 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,7 Hz,
1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H)
EM(EN-EM): 401,2
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento permite la preparación de este
compuesto con un rendimiento global del 21%.
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 16)
Este compuesto se sintetizó a partir de
4-bromoacetofenona y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
de acuerdo con el procedimiento general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 90/10). Rendimiento: 37%.
RMN 1H DMSO \delta ppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 (s,
2H), 7,56-7,66 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15,27 Hz, 1H),
7,90 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 9,82 (s, 1H).
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 17)
Este compuesto se sintetizó a partir de
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 16) y de bromoisobutirato de terc-butilo
de acuerdo con el procedimiento general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 90/10). Rendimiento: 75%
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 18)
Este compuesto se sintetizó a partir de
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(Compuesto 17) de acuerdo con el procedimiento general 3 descrito
anteriormente. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(diclorometano/metanol: 98/2). Rendimiento: 38%
RMN 1H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s,
6H), 7,58 (s, 2H), 7,65 (d, J = 15,39 Hz, 1H),
7,84-7,77 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 13,01
(s, 1H).
EM(EN-EM): 417,2
(M-1).
Claims (10)
1. Procedimiento de preparación de derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
substituidos por un grupo carboxialquiloxi o carboxialquiltio, que
comprende las siguientes etapas:
- (i)
- una puesta en contacto de al menos un derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituido en uno de los dos grupos fenilo por un grupo hidroxilo o tiol con al menos un compuesto halogenado representado por la fórmula general (II):
- en la que Y representa un átomo de halógeno, R es una cadena alquilo de C1-C24 y R' es un grupo terc-butilo, seleccionado como grupo protector sensible al ácido del ácido carboxílico;
- (ii)
- acidolisis del éster obtenido en la etapa (i) con ácido trifluoroacético.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque el grupo R es una
cadena alquilo de C1-C10 sustituida por uno o más
radicales hidrocarbonados, saturados, lineales o cíclicos que tienen
de 1 a 12 átomos de carbono.
3. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
etapa (i) se realiza a una temperatura comprendida entre 25 y 120ºC
y más preferentemente entre 80 y 120ºC.
4. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
etapa (i) se realiza en presencia de un catalizador.
5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
etapa (i) se realiza en presencia de carbonato cesio o de potasio,
como catalizador.
6. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
etapa (i) se reproduce añadiendo varias veces el compuesto
halogenado de fórmula general (II) y, en caso necesario, el
catalizador.
7. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituido por un grupo hidroxilo o tiol utilizado en el marco de la
etapa (i) se obtiene mediante una reacción de Claisen Schmidt en
medio ácido o básico de un compuesto de tipo acetofenona con un
derivado tio o hidroxi-benzaldehído, o de un
derivado de tio- o hidroxi-acetofenona con un
derivado de tipo benzaldehído.
8. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
cantidad de ácido trifluoroacético utilizado durante la etapa (ii)
es de 1 a 20 equivalentes, y preferentemente de 8 a 12
equivalentes.
9. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
etapa (ii) se realiza a una temperatura de 0 a 100ºC y más
preferentemente de 18 a 25ºC.
10. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en producto
preparado responde a la siguiente fórmula general:
en la
que:
- X1 representa un halógeno o un grupo -R1 o un grupo que responde a la siguiente fórmula: -G1-R1;
- X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o un grupo alquiloxi o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio;
- X3 representa un grupo -R3 o un grupo que responde a la siguiente fórmula: -G3-R3;
- X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que responde a la siguiente fórmula: -G4-R4;
- X5 representa un grupo -R5 o un grupo que responde a la siguiente fórmula: -G5-R5;
- R1, R3, R4, R5, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no por una función ácido carboxílico;
- G1, G3, G4, G5, iguales o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre;
con uno de los grupos X1, X3, X4 o X5
respondiendo a la fórmula -G1-R1,
-G3-R3, -G4-R4, o
-G5-R5 respectivamente, en la que R1, R3, R4 o R5
respectivamente es un radical alquilo que tiene una función ácido
carboxílico.
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