ES2343872T3 - Antagonistas del receptor vainilloide vr1 con una subestructura ionica. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: Y es un grupo de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: R'' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, fenilo, naftilo, fenoxi, naftoxi o fenilamino cuyo anillo aromático opcionalmente esta sustituido con uno o varios de los grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y trifluorometilo; R es metilo o hidrógeno; n es 0 o 1; X se selecciona entre fenilo, piridinilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y trifluorometilo, con la exclusión de los siguientes compuestos: **(Ver fórmula)**
Description
Antagonistas del receptor vainilloide VR1 con
una subestructura iónica.
La presente invención se refiere a antagonistas
del receptor vainilloide, en particular a antagonistas de TRPV1.
El Receptor Potencial Transitorio Vainilloide 1
(TRPV1) juega un papel fundamental en el desarrollo de la
hiperplasia posinflamatoria; por ello, los ligandos de TRPV1 podrían
ser clínicamente útiles en fármacos analgésicos y
antiinflamatorios.
Los compuestos que derivan de productos
naturales y que se denominan capsaicinoides y resiniferonoides son
ligandos de TRPV1 conocidos. Entre ellos, retvanil, la vainillamida
del ácido retinoico, es un agonista potente ^{1}.
Ber. der Deutschen Chem. Gesellschaft, vol. 70,
págs. 1009-1012, describe la síntesis de los
compuestos siguientes:
pero no menciona sus propiedades
biológicas.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 03/024920 menciona el uso de
retinoides para el tratamiento de la artritis y trastornos
dermatológicos inflamatorios.
Chem. Pharm. Bull. 43(1
100-107 (1995) describe, en particular, los
compuestos siguientes:
en los que R es hidrógeno y R' es
hidrógeno o metilo y su actividad de
retinoide.
El documento WO 03/049702, J. Med. Chem. vol.
48, nº. 1, 2005, págs. 71-90 y Neuropharmacology,
vol. 46, nº. 1, 2004, págs. 133-149, describen
N-aril-cinamidas que contienen un
resto que se puede representar como sigue:
en el que A es arilo sustituido.
Estos compuestos son antagonistas del receptor vainilloide y se
pueden usar para el tratamiento de varias afecciones
inflamatorias.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 03/049702 describe ligandos del
receptor vainilloide que tienen la estructura general (fórmula
I):
y composiciones que los contienen,
para el tratamiento de varias enfermedades, tales como dolor agudo,
inflamatorio y neuropático, dolor de dientes, dolor de cabeza en
general, migraña, cefalea histamínica, síndromes mixtos vasculares
y no vasculares, cefalea tensional, artritis general de inflamación,
enfermedades reumatoides, osteoartritis, trastornos del intestino
inflamatorio, trastornos inflamatorios oculares, trastornos
inflamatorios o inestables de la vejiga, psoriasis, dolencias de la
piel con componentes inflamatorios, afecciones inflamatorias
crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas,
dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor de
neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpáticamente,
síndromes desaferentes, asma, lesión o disfunción de tejido
epitelial, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en
las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o
vascular, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas cutáneas,
pruritis, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales,
ulceración gástrica, úlceras de duodeno, diarrea, lesiones
gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento de pelo,
rinitis vasomotora o alérgica, trastornos de los bronquios o
trastornos de la
vejiga.
En el artículo Discovery of potent, orally
available vainilloid receptor-1 antagonist.
Strictire-activity relationship of
N-aryl cinnamides, Doherty Elizabeth M. y otros,
Journal of Medicinal Chemistry, vol. 48, nº. 1, 13 de enero de
2005, págs. 71-90. se identifica la
(E)-3-(4-t-butilfenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acrilamida,
un antagonista que bloquea la incorporación de ^{45}Ca^{2+}
inducida por capsaicina e inducida por pH en células de ovario de
hamster chino que expresan TRPV1 con valores de CI_{50} de
17\pm5 y 150\pm80 nM, respectivamente.
Gunthorpe M.J. y otros, Identification and
characterisation of SB-366791, a potent and
selective vainilloid receptor (VR1/TRPV1) antagonist,
Neuropharmacology, Pergamon Press, Oxford, GB, vol. 46, nº. 1, enero
de 2004, págs. 133-149, describen un compuesto,
SB-366791, como un nuevo antagonista de TRPV1
cinamida aislado mediante exploración de alta producción de una
gran biblioteca química en un ensayo de Ca^{2+} basado en FLIPR;
SB-366791 produjo una inhibición dependiente de la
concentración de la respuesta a la capsaicina con una pK_{b}
aparente de 7,74\pm0,08. En experimentos electrofisiológicos,
SB-366791 demostró ser un antagonista eficaz de
TRPV1h cuando se activó de diferentes modos, tales como por
capsaicina, ácido o calentamiento nocivo (50ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a inhibidores
de TRPV1 de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Y es un grupo de fórmula:
en las
que:
R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, alquilamino
C_{1-6}, fenilo, naftilo, fenoxi, naftoxi o
fenilamino cuyo anillo aromático opcionalmente esta sustituido con
uno o varios de los grupos halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y
trifluorometilo;
R es metilo o hidrógeno;
n es 0 o 1;
X se selecciona entre fenilo, piridinilo,
naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con
uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y
trifluorometilo,
con la exclusión de los siguientes
compuestos:
De acuerdo con una primera realización
preferente, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
en la que n es 0 y X es 5-isoquinolinilo. Entre
ellos son particularmente preferidos los compuestos en los que R es
hidrógeno e Y es un grupo de fórmula:
en la que R' es lo definido antes,
más preferiblemente hidrógeno, metoxi o fenoxi opcionalmente
sustituido como se ha indicado
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Son ejemplos de compuestos de fórmula (I) los
siguientes:
(2E)-N-(4-clorofenil)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,
(2E)-N-(4-clorobencil)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,
(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,
(2E)-N-(4-clorofenil)-5-il)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-2-enil)acrilamida,
(2E)-3-(2,6,6-trimetilciclohex1-enil-1-enil)-N-(naftalen-1-il)
acrilamida,
(2E)-N-(4-clorofenil)-3-(2,6,6-trimetil-3-fenoxiciclohex-1-enil)acrilamida,
(2E)-N-(3-metoxifenil)-3-(2,6,6-trimetiliclohex-1-enil)acrilamida,
(2E)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,
(2E)-N-(4-clorofenil-2-il)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1,3-dienil)acrilamida,
(2E)-N-(4-trifluorometil)fenil-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,
(2E)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(quinolin-3-il)acrilamida,
(2E)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(quinolin-5-il)acrilamida,
(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(3-metoxi-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,
(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(2,6,6-trimetil-3-fenoxiciclohex-1-enil)acrilamida,
(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(3-(3-metoxifenil)-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,
(2E)-3-(3-(4-clorofenoxi)-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(isoquinolin-5-il)acrilamida,
(2E)-3-(3-(4-fluorofenoxi)-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(isoquinolin-5-il)acrilamida,
(2E)-3-(3-(3-fluorofenoxi)-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(isoquinolin-5-il)acrilamida,
(2E)-3-(3-(3,4-difluorofenoxi)-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(isoquinolin-5-il)acrilamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por procedimientos convencionales tales como la reacción de un
compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y y R son lo definido
antes y el grupo carboxi está activado adecuadamente para la
reacción de amidación con un compuesto adquirible comercialmente de
fórmula
(III):
(III)X(CH_{2})_{n}NH_{2}
en la que X es lo definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se ilustrará ahora mediante los
ejemplos y esquemas siguientes.
Todos los compuestos disponibles comercialmente
se compraron de Aldrich y se usaron sin purificarlos más. El
transcurso de las reacciones se controló por cromatografía en capa
fina sobre gel de sílice (placas de Merck revestidas con F_{254})
las manchas se examinaron con luz UV y se visualizaron con
KMnO_{4}. La cromatografía rápida se realizó usando gel de sílice
Merck (tamiz 230-240). Los espectros de RMN ^{1}H
se registraron con un espectrofotómetro Varian 400 MHz usando TMS
como patrón interno. Los espectros de masas se obtuvieron con un
espectrómetro Waters-Micromass ZMD. Los puntos de
fusión se determinaron con un aparato Buchi-Tottoli
y son sin corregir.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido 1 se preparó a partir de
\beta-ionona comercial por reacción halofórmica
como se describe en la bibliogtrafía^{2}. Se disolvió 1,0 mmol
(194 mg) del ácido 1 en 8 ml de DMF anhidra. Se añadieron
secuencialmente a 0ºC EDCl (1,2 equiv, 1,2 mmol, 230 mg), HOBt (1,2
equiv, 1,2 mmol, 162 mg) y 5-aminoisoquinolina (1,2
equiv, 1,2 mmol, 173 mg). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h. Se evaporó a presión reducida el
disolvente y el residuo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y solución saturada de
cloruro sódico (1 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se
concentró en vacío. El residuo en bruto se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano
3/7 y seguidamente acetato de etilo) y finalmente se recristalizó en
dietil éter, obteniéndose 150 mg de un sólido beige. Rendimiento:
47%. p.f. (dietil éter): 131-133ºC. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,10 (6H, s), 1,49 (2H, m), 1,62
(2H, m), 1,81 (3H, s), 2,05 (2H, m), 6,18 (1H, d), 7,62 (2H, m),
7,70 (2H, m), 7,81 (1H, d), 8,38 (1H, sa), 8,53 (1H, d, J = 5,6
Hz), 9,25 (1H, s); [M^{+1}] 321,7 (C_{21}H_{24}N_{2}O
requiere 320,43).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Una suspensión del éster 2 (8 mmol) y
N-bromosuccinimida (1,1 equiv, 8,8 mmol, 1,56 g) en
CCl_{4} (30 ml) se mantuvo a reflujo durante 1 h. Después de
filtrar a través de celita, se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en MeOH (20 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo a
reflujo durante la noche, Se evaporó el disolvente y el residuo en
bruto se disolvió en dietil éter (30 ml) y se lavó con agua (1 x 20
ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró
en vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna
usando como eluyente acetato de etilo/éter de petróleo 1/9 dio 715
mg de un aceite incoloro. Rendimiento: 37,5% (2 etapas). RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,02 (3H, s), 1,04 (3H, s),
1,38 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,79 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,51 (1H,
m), 3,75 (3H, s), 5,84 (1H, d, J = 16 Hz), 7,33 (1H, d, J = 16 Hz);
[M^{+1}] 239,1 (C_{14}H_{22}O_{3} requiere 238,32).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió LiOH (5 equiv, 630 mg) a 0ºC a una
solución del éster 3 (3 mmol, 715 mg) en THF/MeOH/agua 3/1/1 (15
ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se
eliminaron los disolventes a presión reducida y el residuo se
diluyó con agua (20 ml). Se precipitó el ácido añadiendo HCl al 10%
y luego se sometió a extracción con AcOEt (3 x 15 ml) La
combinación de las capas orgánicas se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se evaporó en vacío, obteniéndose 600 mg de un producto oleoso.
Rendimiento: 89%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,03
(3H, s), 1,05 (3H, s), 1,38 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,80 (3H, s),
3,38 (3H, s), 3,52 (1H, m), 3,75 (3H, s), 5,86 (1H, d, J = 16 Hz),
7,45 (1H, d, J = 16 Hz); [M^{+1}] 225,5 (C_{13}H_{20}O_{3}
requiere 223,3).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se disolvió 1,0 mmol (224 mg) del ácido 4 en 10
ml de DMF anhidra. Se añadieron secuencialmente EDCl (1,2 equiv,
1,2 mmol, 230 mg), HOBt (1,2 equiv, 1,2 mmol, 162 mg) y
5-aminoisoquinolina (1,2 equiv. 1,2 mmol, 173 mg)
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h.
Se evaporó a presión reducida el disolvente y el residuo se
disolvió en 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
agua (2 x 20 ml) y solución saturada de cloruro sódico (1 x 10 ml),
se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. El residuo en
bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
acetato de etilo) y finalmente se recristalizó en dietil éter,
obteniéndose 160 mg de un sólido amorfo amarillo. Rendimiento: 45%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,07 (6H, s), 1,42 (2H,
m), 1,66 (3H, s), 1,86 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,48 (1H, m), 6,18
(1H, d), 7,51 (1H, m), 7,65 (3H, m), 7,84 (1H, d), 8,38 (1H, sa),
8,55 (1H, d, J = 6 Hz), 9,26 (1H, s); [M^{+1}] 351,2
(C_{22}H_{26}N_{2}O_{2} requiere 350,45).
Preparación
1
Se mantuvo a reflujo durante 1 h una suspensión
del éster 2 (3,12 mmol, 650 mg) y N-bromosuccinimida
(1,1 equiv, 3,43 mmol, 64,1 mg) en CCl_{4} (15 ml). Después de
filtrar a través de celita, se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió a gotas a una solución de
fenóxido sódico (6,24 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla
resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa fría de
hidróxido sódico (15 ml) y el producto se sometió a extracción con
éter (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 10 ml),
salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró en
vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna
usando como eluyente acetato de etilo/éter de petróleo 1/9 dio 350
mg de un aceite incoloro. Rendimiento: 37,5% (2 etapas). RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,07 (3H, s), 1,12 (3H, s),
1,42 (2H, m), 1,78 (2H, s), 1,86 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,57 (1H,
m), 5,92 (1H, d, J = 16,4 Hz), 6,95 (3H, m), 7,29 (2H, m), 7,44
(1H, d, J = 16,4 Hz); [M^{+1}] 301,2 (C_{19}H_{24}O_{3}
requiere 300, 39).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió LiOH (5 equiv, 243 mg) a 0ºC a una
solución del éster 5 (1,16 mmol, 350 mg) en THF/MeOH/agua 3/1/1
(12,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y el
residuo se diluyó con agua (20 ml). Se precipitó el ácido añadiendo
HCl al 10% y luego se sometió a extracción con AcOEt (3 x 15 ml)
Loa combinación de las capas orgánicas se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó en vacío, obteniéndose 300 mg de un
sólido blanco. Rendimiento: 90%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 1,08 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,44 (2H, m), 1,76 (2H, m),
1,87 (3H, s), 4,58 (1H, m), 5,94 (1H, d, J = 16,4 Hz), 6,96 (3H,
m), 7,29 (2H, m); 7,52 (1H, d, J = 16,4 Hz); [M^{+1}] 287,5
(C_{18}H_{22}O_{3} requiere 286,37).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se disolvieron 0,5 mmol (143 mg) del ácido 6 en
10 ml de DMF anhidra. Se añadieron secuencialmente EDCl (1,2 equiv,
0,6 mmol, 115,2 mg), HOBt (1,2 equiv, 0,6 mmol, 81 mg) y
5-aminoisoquinolina (1,2 equiv. 0,6 mmol, 86,51 mg)
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h.
Se evaporó a presión reducida el disolvente y el residuo se
disolvió en 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
agua (2 x 10 ml) y solución saturada de cloruro sódico (1 x 10 ml),
se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. El residuo en
bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
acetato de etilo/éter de petróleo 8/2) y finalmente se recristalizó
en dietil éter, obteniéndose 100 mg de un sólido blanco.
Rendimiento: 48,5%. p.f. 141-143ºC. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,14 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,47 (2H,
m), 1,78 (2H, m), 1,95 (3H, s), 4,60 (1H, m), 6,41 (1H, d), 6,97
(2H, d, J = 7,2 Hz), 7,26 (4H, m), 7,59 (1H, d, J = 16 Hz), 7,80
(1H, t, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,17 (1H, m), 8,52 (1H,
sa), 9,26 (1H, s); [M^{+1}] 413,6 (C_{22}H_{28}N_{2}O_{2}
requiere 412,52).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la preparación 2, partiendo de
0,5 mmol del ácido 6d, se obtuvieron 150 mg del compuesto Id como
un sólido blanco. Rendimiento: 67%. p.f. (dietil éter): 168ºC. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,11 (3H, s), 1,14 (3H, s),
1,45 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,86 (3H, s), 4,76 (1H, m), 6,61 (1H,
d), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,8
Hz), 7,69 (1H, t, J = 8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, m),
8,27 (1H, sa), 8,58 (1H, d, J = 6 Hz), 9,33 (1H, s); [M^{+1}]
448,4 (C_{27}H_{27}ClN_{2}O_{2}) requiere 446,97).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la preparación 2, partiendo de
0,5 mmol del ácido 6e, se obtuvieron 100 mg del compuesto Ie como
un sólido blanco. Rendimiento: 48%. p.f. (dietil éter):
135-137ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 1,11 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,44 (2H, m), 1,71 (2H, m),
1,92 (3H, s), 4,50 (1H, m), 6,21 (1H, d), 6,91 (2H, m), 6,98 ((2H,
m), 7,54 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,72 (3H, m), 7,87 (1H, d), 8,41 (1H,
sa), 8,55 (1H, d, J = 6 Hz), 9,28 (1H, s); [M^{+1}] 431,6
(C_{27}H_{27}FN_{2}O_{2}) requiere 430,51).
De acuerdo con la preparación 2, partiendo de
0,5 mmol del ácido 6f, se obtuvieron 90 mg del compuesto If como un
sólido blanco. Rendimiento: 42%. p.f. (dietil éter): 147ºC. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,11 (3H, s), 1,14 (3H, s),
1,57 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,88 (3H, s), 4,56 (1H, m), 6,20 (1H,
d), 6,70 (4H, m), 6,98 ((2H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,65
(3H, m), 7,85 (1H, d), 8,38 (1H, sa), 8,59 (1H, d, J = 5,8 Hz),
9,29 (1H, s); [M^{+1}] 431,5 (C_{27}H_{27}FN_{2}O_{2})
requiere 430,51).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la preparación 2, partiendo de
0,5 mmol del ácido 6g, se obtuvieron 90 mg del compuesto Ig como un
sólido blanco. Rendimiento: 40%. p.f. (dietil éter): 155ºC. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,11 (3H, s), 1,14 (3H, s),
1,53 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,89 (3H, s), 4,55 (1H, m), 6,20 (1H,
d), 6,68 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,65 (3H, m), 7,85
(1H, d), 8,40 (1H, sa), 8,60 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,29 (1H, s);
[M^{+1}] 449,7 (C_{27}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}) requiere
448,51).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: (i) EDCl, HOBt,
5-aminoisoquinolina, DMF, t.a.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: (i) NBS/CCl_{4} (ii) MeOH, refl.;
(iii) LiOH, THF/MeOH/agua, t.a.; (iv) EDCl, HOBt,
5-aminoisoquinolina, DMF, t.a.
Esquema
3
Reactivos: (i) NBS/CCl_{4}; (ii) R''PhONA,
EtOH, t.a.; (iii) LiOH, THF/MeOH/agua, t.a.; (iv) EDCl, HOBt,
5-aminoisoquinolina, DMF, t.a.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron ratas Sprague-Dawley
(\approx250 g) recién nacidas y adultas (Harlem, Italia). Todos
los experimentos cumplimentaban las directrices nacionales y fueron
aprobados por el comité regional de ética.
Se usaron ratas macho
Sprague-Dawley con un peso corporal entre 250 y 350
g en el momento del ensayo. Para los ensayos de unión se
sacrificaron las ratas por decapitación bajo anestesia y se extrajo
y destruyó la médula espinal usando un homogeneizador de tejidos
Polytron en tampón enfriado con hielo que contenía KCl 5 mM,
CaCl_{2} 0,75 mM, MgCl_{2} 2 mM, sacarosa 320 mM, Hepes 10 mM,
pH 8,6^{5}. El tejido homogeneizado se centrifugó a 1000 x g
durante 10 min a 4ºC y el material sobrenadante se centrifugó
nuevamente a 35000 x g durante 30 min a 4ºC (Beckman Avanti J25).
El sedimento se volvió a poner en suspensión en el mismo tampón
descrito antes y se usó en experimentos de unión. En experimentos de
saturación, se incubaron 150 \mug de proteína/muestra de las
suspensiones de membrana con
[^{3}H]-resiniferatoxina
([^{3}H]-RTX) (0,003-3 nM) en el
tampón de ensayo que contenía 0,25 mg/ml de albúmina de suero bovino
fetal (SBF) exenta de ácido graso a 37ºC durante 60 min. En
experimentos de competición, las membranas se incubaron a 37ºC
durante 60 min con [^{3}H]RTX (0,4 nM) y concentraciones
crecientes de los compuestos examinados en el intervalo de 0,1 nM a
3 \muM. El ensayo no específico se definió en presencia de RTX 1
\muM. Después de la incubación, la mezcla de reacción se enfrió a
0ºC y se incubó con \alpha1-ácido glicoproteína (200 \mug por
tubo) durante 15 min para reducir la unión de RTX no específica. Se
separó RTX unida a membrana de RTX libre por centrifugación de las
muestras a 18500 x g durante 15 min. La punta del tubo de
centrifugadora que contenía el sedimento se separó por corte y se
determinó la radiactividad mediante recuento por centelleo (Packard
2500 TR). La concentración de proteína se determinó de acuerdo con
un procedimiento BioRad con albúmina de suero bovino como patrón de
referencia (Bradford, 1976). Los estudios de saturación y
competición se analizaron con el programa Ligand^{8}.
Ratas de dos días de edad se anestesiaron
terminalmente y se decapitaron. Se extrajeron los ganglios de
trigémino y se pusieron rápidamente en una solución fría tamponada
con fosfato (PBS) antes de pasarlos a colagenasa/dispasa (1 mg/ml)
disuelta en PBS exenta de Ca^{2+} y Mg^{2+}) durante 35 min a
37ºC. después del tratamiento enzimático, los ganglios se
enjuagaron tres veces con PBS exenta de Ca^{2+} y Mg^{2+} y
luego se pusieron en 2 ml de DMEM frío suplementado con 10 de suero
bovino fetal (SBF inactivado por calor), L-glutamina
2 mM, 100 \mug/ml de penicilina y 100 \mug/ml de
estreptomicina. Los ganglios se disociaron en células individuales
haciéndolos pasara varias veces a través de una serie de agujas de
jeringa (de 23G a 25G). Finalmente, el medio y las células de
ganglios se filtraron a través de un filtro de 40 \mum para
eliminar desechos, se suplementaron con 8 ml de medio DMEM y se
centrifugaron (200 x g durante 5 min). El sedimento final se volvió
a poner en suspensión en medio DMEM [suplementado con 100 ng/ml de
factor de crecimiento de nervio de ratón (NGF-7S de
ratón) y base libre de
citosina-\beta-D-arabinofuranosido
(ARA-C) 2,5 \muM]. Las células se cultivaron en
portas de vidrio de 25 mm revestidos con
poli-L-lisina (8,3 \muM) y
laminina (5 \muM) y se mantuvieron a 37ºC durante 5 a 8 días en
una incubadora humidificada en atmósfera de aire con 5% de CO_{2}.
Se cargaron neuronas cultivadas con
Fura-2-AM-éster (3 \muM) en
solución tampón de Ca^{2+} de la composición siguiente (mM):
CaCl_{2} 1,4, KCl 5,4, MgSO_{4} 0,4, NaCl, 135,
D-glucosa 5, HEPES 10 con SFB (0,1%) a pH 7,4,
durante 40 min a 37ºC. Luego se lavaron estas neuronas dos veces con
la solución tampón de Ca^{2+} y se pasaron a una cámara sobre la
platina de un microscopio TE300 eclipse Nikon. Se excitó el
Fura-2-AM-éster a 340 nM y 380 nM]
para indicar los cambios relativos de [Ca^{2+}] por la relación
F_{340}/F_{380} registrados con un sistema de análisis dinámico
de imágenes (Laboratory Automation 2,0, RCS, Florencia, Italia).
Después de pasar las neuronas cultivadas a la cámara, se dejó que
alcanzaran (durante como mínimo 10 min) una fluorescencia estable
antes de comenzar el experimento. Se obtuvo una curva de calibración
usando tampón que contenía
Fura-2-AM-éster y concentraciones
determinantes de Ca^{2+} libre. Esta curva se usó luego para
convertir los datos obtenidos a partir de la relación
F_{340}/F_{380} a [Ca^{2+}] (nM)^{8}. Se estudiaron
los efectos de los pretratamientos con capsazepina (CPZ), SB366791
y los compuestos de fórmula (I) sobre el aumento de [Ca^{2+}]
producido por capsaicina 0,1 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyectó capsaicina (20 nmol/50 \mul/paw) en
la superficie plantar de piel lampiña de la pata derecha de ratas
anestesiadas con dietil éter (Chaplan y otros, 1994). El compuesto
Id se administró oralmente (10 mg/Kg) 2 horas antes de la inyección
de capsaicina. La alodinia táctil se evaluó 90 min después de la
provocación con capsaicina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los fármacos y reactivos se obtuvieron de las
compañías que se indican:
[^{`3}H]-resiniferatoxina (Perkin Elmer, Boston,
MA), SB-366791 (Tocris, RU), capsaicina,
capsazepina, ionomicina, laminina,
poli-L-lisina, sustancia P (Sigma,
Italia); NGF-7S de ratón, y coliagenasa/sispasa
(Roche Diagnosyics, Italia); medio de Eagle modificado de Dulbecco
(DMEM), suero bovino fetal (SBF) inactivado por calor,
L-glutamina (200 mM), penicilina/estreptomicina
(10.000 IU/ml \pm 10.000 UG/ml), (Gibco, Italia);
Fura-2-AM-ester
(Società Italiana Chimici, Italia). Se prepararon concentraciones
madre de capsaicina (10 mM), capsazepina (10 mM),
SB-377791 (1 mM) y compuestos de fórmula (I) en 50%
de DMSO y 50% de Tween 80 Se disolvieron
Fura-2-AM-ester y
ionomicina en 100% de DMSO. Todos los otros fármacos se disolvieron
en agua destilada. Luego se hicieron diluciones apropiadas en
solución tampón de Krebs.
\vskip1.000000\baselineskip
La curva de saturación de
[^{3}H]-RTX a TRPV1 expresada en médula espinal de
rata presentaba un valor de K_{d} de 0,21
(0,16-0,27) y un valor de B_{max} de 57
(53-62) fmol/mg de proteína. El gráfico de Scatchard
era esencialmente lineal y el análisis con ordenador de los datos
indicó que sólo estaba presente una clase de sitios de unión de
alta afinidad. Los experimentos de unión de competición de
[^{3}H]-RTX revelaron que los compuestos Ia, Ib,
Ic, Id, Ie, If, Ig y el compuesto de referencia
(E)-3-(4-clorofenil)-N-3-metoxifenil)acrilamida
(SB-366791) tenían un valor de K_{i} de 66
(56-78) nM, 26,2 (21,1-32,6) nM,
4,93 (3,40-7,16) nM, 27 (23-32) nM,
14,8 (10,2-21,5) nM, 8,14
(6,87-9,65) nM, 10,3 (7,9-13,4) nM y
36 (30-.43) nM, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La capsaicina (0,1 \muM) causó un aumento de
[Ca^{2+}] en la mayoría (95%) de las células neuronales del
trigémino de ratas que, por tanto, se identificaron como neuronas
que expresan TRPV1. Los valores de IC_{50} de Ia, Ib, Ic, Id, Ie,
If e Ig que inhiben la movilización de [Ca^{2+}] inducida por
capsaicina eran 44 (11-184) nM, 28,4
(25,2-31,9) nM, 2,12 (1,44-2,82) nM,
nM, 18,2 (4-98) nM, 5,25 (4,11-6,70)
nM, 0,38 (0,36-0,40) nM y 0,65
(0,62-0,68) nM, respectivamente. Los antagonistas de
TRPV1 de referencia, capsazepina, y SB-366791
inhibieron la respuesta de capsaicina con una CI_{50} de 948
(676-1330) nM y 8,7 (3,4-17,3) nM,
respectivamente. Los resultados se expresan como media y límites de
confianza de 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
90 minutos después de la provocación con
capsaicina, el compuesto Id mostró un significativo efecto
preventivo (54%) contra el efecto proalodínico de la
capsaicina.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que:
Y es un grupo de fórmula:
en la
que:
R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, alquilamino
C_{1-6}, fenilo, naftilo, fenoxi, naftoxi o
fenilamino cuyo anillo aromático opcionalmente esta sustituido con
uno o varios de los grupos halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y
trifluorometilo;
R es metilo o hidrógeno;
n es 0 o 1;
X se selecciona entre fenilo, piridinilo,
naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con
uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y
trifluorometilo,
con la exclusión de los siguientes
compuestos:
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que n es 0 y X es 5-isoquinolinilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R es hidrógeno e Y es un grupo de la fórmula:
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que R' se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno, metoxi o fenoxi opcionalmente sustituido como se indica
en la reivindicación 1.
5. Compuestos de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamentos.
6. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en mezcla
con uno o varios vehículos y/o excipientes.
7. Uso de los compuestos de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de medicamentos
analgésicos y/o antiinflamatorios.
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