BRPI0713990A2 - compostos antagonistas de receptor de vanilàide vr1 com uma subestrutura ionânica, composiÇÕes farmacÊuticas que os compreendem e uso dos mesmos - Google Patents

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Maria Giovanna Pavani
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Abstract

COMPOSTOS ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE VANILàIDE VR1 COM UMA SUBESTRUTURA IONâNICA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos de acordo com a Fórmula (I), em que Y,R, n e X são como definidos no Relatório Descritivo, um rpocesso da sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos. Os compostos de acordo com a Fórmula (I) inibem o Potencial Transiente do Receptor Vanilóide 1 (TRPV1), que desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da analgesia pós-inflamatória, por isso eles podem ser usados com fármacos analgésicos e anti-inflamatórios.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE VANILÓIDE VR1 COM UMA SUBESTRUTURA IONÔNICA, COMPOSIÇÕES FARMA- CÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM E USO DOS MESMOS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se aos antagonistas do receptor de vanilóide, especialmente aos antagonistas do TRPV1.
Antecedentes da Invenção
O Potencial Transiente do Receptor Vanilóide 1 (TRPV1) desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da hiperalgesia pós-inflamatória; assim, os Iigantes do TRPV podem ser clinicamente úteis como drogas analgésicas e anti-inflamatórias.
Os compostos que derivam de produtos naturais e que são referidos como capsaicinóides e resiniferonóides são conhecidos como ligantes do TRPV1. Entre eles, o retvanila, que é a vanilamida de ácido retinóico, é um potente agonista1:
<formula>formula see original document page 2</formula>
o Ber. der Deutschen Chem. Gesellschaft, volume 70, nas páginas 1009 a 1012 descreve a síntese dos seguintes compostos:
<formula>formula see original document page 2</formula>
Mas ele não menciona as suas propriedades biológicas. O WO 03/024920 menciona o uso de retinóides para o tratamento da artrite e de distúrbios dermatológicos inflamatórios.
O Chem. Pharm. Buli. 43 (1) págs 100 a 107 (1995) descreve, em particular, o seguintes composto: <formula>formula see original document page 3</formula>
em que R é hidrogênio e R' é hidrogênio ou metila e a sua ativi- dade retinóide.
O WO 03/049702, JOC, volume 48, n° 1, 2005, páginas 71 a 90 e o Neuropharmacology, volume 46, n°. 1, 2004, páginas 133 a 149 descre- vem as N-arila cinamidas contendo uma porção que pode ser representada como se segue:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que A é uma arila substituída. Esses compostos são antago- nistas do receptor de vanilóide e podem ser usados para o tratamento de diversas condições inflamatórias.
Descrição da Invenção
A presente invenção se refere aos inibidores do TRPV1 de acor- do com a Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
o Y é um grupo de acordo com as Fórmulas:
<formula>formula see original document page 3</formula>
nas quais:
R' é selecionado de hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila (C1- C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C3-C6), alcóxi (C1-C6), alquilamino (C1-C6), fenila, naftila, fenóxi, naftóxi ou fenilamino cujo anel aromático é opcional- mente substituído com um ou mais grupos halogênio, hidróxi, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e trifluorometila;
R é metila ou hidrogênio;
η é 0 ou 1;
X é selecionado de fenila, piridinila, naftila, quinolinila e isoquino- linila, opcionalmente susbstituídos com um ou mais grupos selecionados do halogênio, hidróxi, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e trifluorometila; com a ex- clusão dos seguintes compostos:
<formula>formula see original document page 4</formula>
De acordo com uma primeira modalidade preferida, a presente invenção se refere aos compostos de acordo com a Fórmula (I) em que η é 0 e X é 5-isoquinolinila. Entre eles, particularmente preferidos são os compos- tos em que R é hidrogênio e Y é um grupo de acordo com a Fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Em que R' é como definido acima, mais preferivelmente hidro- gênio, metóxi ou fenóxi opcionalmente substituídos como indicado acima.
Os exemplos de compostos de acordo com a Fórmula (I) são os seguintes:
(2E)-N-(4-clorofenil)-3-(2,6,6-trimetil cicloex-1-enil) acrilamida;
(2E)-N-(4-clorobenzil)-3-(2,6,6-trimetil cicloexenila-1) acrilamida;
(2E)-N-(isoquinolinil-5)-3-(2,6,6-trimetila ciclo-exenil) acrilamida;
(2E)-N-(4-clorofenil)-3-(2,6,6-trimetil cicloexe—2-nil) acrilamida;
(2E)-3-(2,6,6-trimetilcicloex-1 -enil)-N-(naftalenil) acrilamida;
(2E)-N-(4-clorofenil)-3-(2,6,6-trimetil-3-fenóxicicloexe-1-nil) acri- lamida;
(2E)-N-(3-metoxifenil)-3-(2,6,6-trimetilcicloexe-1-) acrilamida;
(2E)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6,6-trimetilcicloexe-1 -nil-1) acri- lamida;
(2E)-N-(4-clorofen-2-il)-3-(2,6,6-trimetilcicloexa-1,3-dienil) acri- lamida;
(2E)-N-(4-(trifluorometila) fenila) - 3 -(2,6,6 -trimetila cicloexenila- 1) acrilamida;
(2E)-3-(2,6,6-trimetilcicloex-1-enil)-N-(quinolin-3-il) acrilamida;
(2E)-3-(2,6,6-trimetilcicloex-1 -enil)-N-(quinolin-5-) acrilamida;
(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(3-metóxi-2,6,6-trimetilcicloex-1-enil) acrilamida;
(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(2,6,6-trimetil-3-fenóxicicloex-1-enil) acrilamida;
(2E)-N-(isoquinolin-5-)-3-(3-(3-metóxifenil)-2,6,6-trimetilcicloex- 1-enil) acrilamida;
(2E)-3-(3-(4-clorofenóxi)-2,6,6-trimetilcicloex-1-enil)-N- (isoquinolin-5-il) acrilamida;
(2E)-3-(3-(4-fluorofenoxi)-2,6,6-trimetil cicloexe-1 -nil)-N- (isoquinolin-5-il) acrilamida;
(2E)-3-(3-(3-fluorofenóxi)-2,6,6-trimetil cicloex-1 -enil)-N- (isoquinolin-5-il) acrilamida;
(2E)-3-(3-(3,4-difluorofenóxi)-2,6,6-trimetil cicloex-1-enil)-N- (isoquinolin-5-il) acrilamida.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser prepara- dos através de métodos convencionais, tais como a reação de um composto de acordo com a Fórmula (II)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que YeR são como definidos acima e o grupo carbóxi é adequadamen- te ativado para a reação de amidação com um composto de acordo com a fórmula (III) comercialmente disponível:
X(CH2)nNH2
(III)
em que X é como definido acima.
A presente invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplos e esquemas.
Exemplos
Todos os compostos comercialmente disponíveis foram compra- dos da Aldrich e foram usados sem purificação adicional. O andamento da reação foi monitorado por cromatografia de camada fina em sílica-gel (pla- cas pré-revestidas F254 Merck), as manchas foram examinadas com luz UV e reveladas com KMnO4 aquoso. A cromatografia instantânea foi realizada usando uma rede de sílica-gel Merck com abertura de malha 230 a 240. Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um espectrômetro Varian de 400 MHz usando TMS como padrão interno. Os espectros de massa foram obtidos com um espectrômetro ZMD Waters-Micromass. Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho Buchi-Tottoli e não são corrigidos.
Exemplo 1
(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(2,6,6-trimetilcicloexe-1-nil) acrilamida la (esquema 1)
O ácido 1 foi preparado a partir da β-ionona comercialmente dis- ponível pela reação halofórmica tal como descrito na literatura2. 1,0 mmol (194 mg) do ácido 1 foram dissolvido em 8 ml de DMF anidro. EDCI (1,2 e- quivalentes, 1,2 mmol, 230 mg), HOBt (1,2 equiv., 1,2 mmol, 162 mg) e 5- amino isoquinolina (1,2 equiv., 1,2 mmol, 173 mg) foram acrescentados em seqüência a 0°C. A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 20 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dis- solvido em 50 ml de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água (2 X 20 ml), solução de cloreto de sódio saturada (1X10 ml), seca sobre o sul- fato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, 3/7 acetato de etila/hexano seguido por acetato de etila) e finalmente recristalizado do éter dietílico para produzir 150 mg de um sólido bege. Rendimento = 47 %. Ponto de fusão: (éter dietílico) 131°C a 133°C.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,10 (6H, s), 1,49 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,81 (3H, s), 2,05 (2H, m), 6,18 (1H, d), 7,62 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,81 (1H, d), 8,38 (1H, bs), 8,53 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,25 (1H, s); [M+1] 321,7 (C21H24N2O necessita de 320,43).
Exemplo 2.
(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(3-metóxi-2,6.6-trimetilcicloex-1-enil) acrilamida Ib (esquema 2)
Preparação 1
Síntese de (2E)-metil3-(3-metóxi-2,6,6-trimetilcicloex-1-enil) acrilato 33
Uma suspensão de éster 2 (8 mmol, 1,66 g) e N- bromossuccinimida (1,1 equiv., 8,8 mmol, 1,56 g) em CCI4 (30 ml) foi reflu- xada por 1 h. Depois da filtração por Celite, o solvente foi evaporado. O resí- duo foi dissolvido em MeOH (20 ml) e a reação foi refluxada durante a noite. O solvente foi evaporado e a matéria-prima foi dissolvida no éter dietílico (30 ml) e lavada com a água (1 X 20 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. A purificação do resíduo bruto por coluna de cromatografia usando 1/9 éter de petróleo/acetato de etila como eluente forneceu 715 mg de um óleo sem cor. Rendimento = 37,5 % (em duas eta- pas).
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,02 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,38 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,79 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,51 (1H, m), 3,75 (3H, s), 5,84 (1H, d, J = 16 Hz), 7,33 (1H, d, J = 16 Hz); [M+1] 239,1 (Ci4H22O3 necessita de 238,32).
Síntese do ácido (2E)-3-(3-metóxi-2,6,6-trimetilcicloex-1-enil) acrílico 4 LiOH (5 equiv., 630 mg) foi acrescentado a 0°C a uma solução de éster 3 (3 mmol, 715 mg) em 3:1:1 THF/MeOH/água (15 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram ex- traídos sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (20 ml). O áci- do foi precipitado pela adição de HCl a 10% e depois extraído com AcOEt (3 X 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e evaporadas sob vácuo para fornecer 600 mg de um produto oleoso. Rendi- mento = 89 %.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,03 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,39 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,80 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,52 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 16 Hz), 7,45 (1H, d, J = 16 Hz);
[M+1] 225,5 (Ci3H20O3 necessita de 224,3).
Preparação 2
1,0 mmol (224 mg) de ácido 4 foi dissolvido em 10 ml de DMF anidro. EDCI (1,2 equiv., 1,2 mmol, 230 mg), HOBt (1,2 equiv., 1,2 mmol, 162 mg) e 5-aminoisoquinolina (1,2 equiv., 1,2 mmol, 173 mg) foram acres- centados em seqüência a 0°C. A mistura reacional foi agitada na temperatu- ra ambiente por 20 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 50 ml de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água (3 X 20 ml), e com a solução de cloreto de sódio saturada (1X10 ml), seca sobre o sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, acetato de etila) e fi- nalmente recristalizado do éter dietílico para produzir 160 mg de um sólido amorfo amarelo. Rendimento = 45%.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,07 (6H, s), 1,42 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,86 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,48 (1H, m), 6,18 (1H, d), 7,51 (1H, m), 7,65 (3H, m), 7,84 (1H, d), 8,38 (1H, bs), 8,55 (1H, d, J = 6 Hz), 9,26 (1H, s); [M+1] 351,2 (C22H26N2O2 necessita de 350,45).
Exemplo 3
(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(2.6,6-trimetil-3-fenoxicicloex-1 -enil) acrilamida lc
(esquema 3)
Preparação 1
Síntese de (2E)-metil 3-(2.6,6-trimetil-3-fenoxicicloex-enil) acrilato 5c4
Uma suspensão de éster 2 (3,12 mmol, 650 mg) e N-bromo suc- cinimida (1,1 equiv., 3,43 mmol, 611 mg) em CCl4 (15 ml) foi refluxada por 1 h. Depois da filtração por Celite, o solvente foi evaporado. O resíduo foi dis- solvido em MeOH (5 ml) e acrescentado gota a gota a uma solução de fenó- xido de sódio (6,24 mmol) no metanol (10 ml). A mistura resultante foi agita- da durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi vazada sobre uma solução aquosa gelada de hidróxido de sódio a 5% (15 ml) e o produto foi extraído com o éter (2 X 20 ml). A camada orgânica foi lavada com a água (1 X 10 ml), salmoura (1 X 5 ml), seca sobre o sulfato de sódio anidro e con- centrada sob vácuo. A purificação do produto bruto por coluna de cromato- grafia usando 1/9 éter de petróleo/acetato de etila como eluente produziu 350 mg de um óleo sem cor. Rendimento = 37,5% (em duas etapas).
1^H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,07 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,42 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,86 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,57 (1H, m), 5,92 (1H, d, J = 16,4 Hz), 6,95 (3H, m), 7,29 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 16,4 Hz); [M^+1] 301,2 (C19H24O3 necessita de 300,39).
Síntese de ácido (2E)3-(2,6,6-trimetil-3-fenoxi cicloex-1-enil) acrílico 6c
LiOH (5 equiv., 243 mg) foi acrescentado a O°C a uma solução de éster 5 (1,16 mmol, 350 mg) em 3:1:1 THF/MeOH/água (12,5 ml) e a mis- tura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com a água (20 ml). O ácido foi precipitado pela adição de HCI a 10% e depois extraído com A- cOEt (3 X 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob vácuo para fornecer 300 mg de um sólido branco. Rendimento = 90%.
1^H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ108 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,44 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,87 (3H, s), 4,58 (1H, m), 5,94 (1H, d, J = 16,4 Hz), 6,96 (3H, m), 7,29 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 16,4 Hz); [M^+1] 287,5 (C18H22O3 necessita de 286,37).
Preparação 2
0,5 mmol (143 mg) de ácido 6c foram dissolvidos em 5 ml de DMF anidro. EDCI (1,2 equiv., 0,6 mmol, 115,2 mg), HOBt (1,2 equiv., 0,6 mmol, 81 mg) e 5-aminoisoquinolina (1,2 equiv., 0,6 mmol, 86,51 mg) foram acrescentados em seqüência a 0°C. A mistura reacional foi agitada na tem- peratura ambiente por 20 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 30 ml de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água (2 X 10 ml) e com uma solução de cloreto de sódio satura- da (1 X 10 ml), seca sobre o sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila 8:2) e finalmente recristalizado do éter dietilico para produzir 100 mg de um sólido branco. Rendimento = 48,5%. Ponto de fusão: (éter dietilico) 141 a 143°C.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,14 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,47 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,95 (3H, s), 4,60 (1H, m), 6,41 (1H, d), 6,97 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,26 (4H, m), 7,59 (1H, d, J = 16 Hz), 7,80 (1H, t, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,17 (1H, m), 8,37 (1H, m), 8,52 (1H, bs), 9,26 (1H, s); [M+1] 413,6 (C27H28N2O2 necessita de 412,52). Exemplo 4
(2E)-3-(3-(4-clorofenoxi)-2,6,6-trimetilcicloex-1-enil)-N-(isoquinolin-5-il) acri- lamida Id (esquema 3)
De acordo com a preparação 2 partindo de 0,5 mmol do ácido 6d 150 mg do composto Id foram obtidos como sólido branco. Rendimen- to=67%. Ponto de fusão: (éter dietilico) 168 °C.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,11 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,45 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,86 (3H, s), 4,76 (1H, m), 6,61 (1H, d), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, t, J = 8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, m), 8,27 (1H, bs), 8,58 (1H, d, J = 6 Hz), 9,33 (1H, s); [M+1] 448,4 (C27H27CIN2O2 necessita de 446,97).
Exemplo 5
(2E)-3-(3-(4-fluorofenóxi)-2.6,6-trimetilcicloex-1-enil)-N-(isoquinolin-5-in acri- lamida Ie (esquema 3)
De acordo com a preparação 2 partindo de 0,5 mmol do ácido 6e 100 mg do composto Ie foi obtido como sólido branco. Rendimento=46 %. Ponto de fusão: (éter dietilico) 135 a 137°C.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) pi.11 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,44 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,92 (3H, s), 4,50 (1H, m), 6,21 (1H, d), 6,91 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,72 (3H, m), 7,87 (1H, d), 8,41 (1H, bs), 8,55 (1H1 d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H,s);
[M+1] 431,6 (C27H27FN2O2 necessita de 430,51).
Exemplo 6
(2E)-3-(3-(3-fluorofenoxi)-2,6.6-trimetilcicloex-1-enil)-N-(isoquinolin-5-il) acri- lamida If (esquema 3)
De acordo com a preparação 2 partindo de 0,5 mmol do ácido 6f, 90 mg do composto If foram obtidos como um sólido branco. Rendimen- to=42%. Ponto de fusão: (éter dietílico) 147°C.
1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 1,11 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,88 (3H, s), 4,56 (1H, m), 6,20 (1H, d), 6,70 (4H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,65 (3H, m), 7,85 (1H, d), 8,38 (1H, bs), 8,59 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,29 (1H, s);
[M+1] 431,5 (C27H27FN2O2 necessita de 430,51).
(2E)-3-(3-(3l4-difluorofenóxi)-2,6,6-trimetilcicloex-1-enil)-N-(isoquinolin-5-il) acrilamida Iq (esquema 3)
De acordo com a preparação 2 partindo de 0,5 mmol de ácido 6g 90 mg do composto Ig foram obtidas como sólido branco. Rendimento=40%. Ponto de fusão: (éter dietílico) 155°C.
1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 1,11 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,53 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,89 (3H, s), 4,55 (1H, m), 6,20 (1H, d), 6,68 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,65 (3H, m), 7,85 (1H, d), 8,40 (1H, bs), 8,60 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,29 (1H,s);
[M+1] 449,7 (C27H26F2N2O2 necessita de 448,51).
Esquema 1.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Reagentes: i) EDCI, HOBt, 5-aminoisoquinolina, DMF, temperatura ambien- te.
Esquema 2 <formula>formula see original document page 12</formula>
Reagentes: i) NBS/CCI4 ii) MeOH1 Rfx; iii) LiOH, THF/MeOH/água, tempera- tura ambiente; iv) EDCI, HOBt, 5-aminoisoquinolina, DMF1 temperatura am- biente.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 12</formula>
Reagentes: i) NBS/CCU; ii) RnPhONa, EtOH, temp. ambiente; iii) LiOH1 THF/MeOH/água, temp. ambiente; iv) EDCl, HOBt, 5- aminoisoquinolina, DMF, temp. ambiente.
Ensaios Biológicos
Foram usados ratos recém-nascidos e adultos do tipo Sprague- Dawley (~250 g) (Harlam, Itália). Todos os experimentos seguiram as orien- tações nacionais e foram aprovados pelo comitê de ética regional.
Ensaio de Ligação Radioliqante Foram usados ratos machos Sprague-Dawley com peso corporal entre 250 e 350 g no momento da prova. Para os ensaios de ligação os ratos foram sacrificados por decapitação sob anestesia e a medula espinhal foi retirada e rompida utilizando um homogenizador de tecido Polytron em tam- pão com banho de gelo contendo KCI a 5 mM, NaCI a 5,8 mM, CaCI2 a 0,75 mM, MgCI2 a 2 mM, sacarose a 320 mM, Hepes a 10 mM, pH 8,6.5 O tecido homogeneizado foi centrifugado em 1000 χ g por 10 minutos a 4°C e o so- brenadante foi centrifugado novamente em 35000 χ g por 30 minutos a 4°C (Beckman Avanti J25). O botão formado foi ressuspenso no mesmo tampão descrito acima e usado nos experimentos de ligação. Nos experimentos de saturação, 150 pg proteína/amostra da suspensão de membrana foram in- cubados com [3H]-resiniferatoxin ([3H]-RTX) (0,003 nM a 3 nM) no tampão de ensaio que contém 0,25 albumina de soro bovino livre de ácido graxo mg/ml a 37°C por 60 minutos. Nos experimentos de competição, as membranas foram incubadas a 37°C por 60 minutos com [3HJ-RTX (0,4 nM) e concentra- ções crescentes dos compostos examinados variando de 0,1 nM a 3 μΜ. A ligação não-específica foi definida na presença de 1 μΜ de RTX. Depois da incubação, a mistura reacional foi esfriada a 0°C e incubada com o α1-ácido de glicoproteína bovina (200 μς por tubo) por 15 minutos para reduzir a Iiga- ção de RTX não específica. RTX ligado à membrana foi separado do RTX livre por centrifugação das amostras em 18500 χ g por 15 minutos. O fundo do tubo da microcentrifugadora contendo o botão foi cortado e a radioativi- dade foi determinada pela contagem de cintilação (Packard 2500 TR). A concentração de proteína foi determinada segundo um método Bio-Rad com a albumina de soro bovino como padrão de referência (Bradford, 1976). A saturação e os estudos de competição foram analisados com o programa Ligand.6
Medições de fluorescência de Ca2+em gânglio trigeminal cultivado de rato
Ratos recém-nascidos com idade de dois dias foram anestesia- dos e decapitados. O gânglio trigeminal foi retirado e rapidamente colocado em solução tampão de fosfato gelada (PBS) antes de ser transferido para colagenase/dispase (1 mg/ml dissolvido em Ca2+-Mg2+-PBS livre) por 35 mi- nutos a 37°C.7 Depois do tratamento enzimático o gânglios foram enxagua- dos três vezes com Ca2 +-Mg2 +- PBS livre e depois colocados em 2 ml de DMEM gelado complementado com soro bovino fetal a 10% (FBS, inativado por calor), 2 mM L-glutamina, 100 pg/ml de penicilina e 100 pg/ml de estrep- tomicina. O gânglio foi dissociado em células únicas por várias passagens por uma série de agulhas de seringa (23G reduzindo até 25G). Finalmente, o meio e as células de gânglios foram peneirados por um filtro de 40 μm para retirar os resíduos e coberto de 8 ml do meio DMEM e centrifugado (200 χ g por 5 minutos). O botão final de células foi ressuspenso em meio DMEM [complementado com 100 ng/ml Fator de Crescimento de Nervo de Rato (mouse-NGF-7S) e citosina-3-D-arabinofuranosídio base livre (ARA-C) 2,5 μΜ], As células foram semeadas em microplaca em poli-L-lisina (8,3 μΜ) e laminina (5 μΜ) cobertas com placa de vidro de 25 mm e mantidas durante 5 a 8 dias a 37°C em uma incubadora umedecida gaseificada com 5% de CO2 e ar. Os neurônios semeados em microplaca foram carregados com Fura-2- AM-éster (3 μΜ) em solução tampão Ca2+ da seguinte composição (mM): CaCl2 1,4, KCl 5,4, MgO4 0,4, NaCl 135, D-glicose 5, HEPES 10 com BSA (0,1 %), em pH 7,4, por 40 minutos a 37°C. Os neurônios cultivados em mi- croplaca foram então lavados duas vezes com solução tampão Ca2+ e trans- feridos para uma câmara no estágio do microscópio TE300 de eclipse da Nikon. O Fura-2-AM-ester foi excitado a 340 nM e 380 nM para indicar as alterações relativas do [Ca2+] pela proporção F340/F380 registrada com um sistema de análise de imagem dinâmico (Laboratory Automation 2.0, RCS, Florença, Itália). Depois de transferir os neurônios da microplaca para a câ- mara, deixou-se que os mesmos (pelo menos 10 minutos) alcançassem uma fluorescência estável antes de começar o experimento. Uma curva de cali- bração foi calculada usando tampão contendo Fura-2-AM-ester e as concen- trações determinantes do Ca2+ livre. Esta curva então foi usada para conver- ter os dados obtidos da proporção F340/F380 para [Ca2+], (nM).8 Foram estu- dados os efeitos dos pré-tratamentos com capsazepina (CPZ), SB366791 e compostos de acordo com a Fórmula (I) sobre o aumento no [Ca2+], produzi- do por capsaicina a 0,1 μΜ. Alodínia secundária em rato induzida por capsaicina.
Capsaicina (20 nmoles/ 50 μΙ/ pata) foi injetada na superfície plantar da pele lisa da pata direita de ratos anestesiados com éter dietílico (Chaplan et al., 1994). O composto Id foi oralmente administrado (10 mg/kg) horas antes da injeção de capsaicina. A alodínia tátila foi avaliada 90 minu- tos depois da prova com capsaicina.
Fármacos e Reaqentes
Os fármacos e os reagentes foram obtidos das empresas indica- das: [3Hj-Resiniferatoxina (Perkin Elmer, Boston, Massachusetts), SB- 366791 (Tocris, Reino Unido), capsaicina, capsazepina, ionomicina, Iamini- na, poli-L-lisina, substância P (Sigma, Itália); rato NGF-7S e colagena- se/dispase (Diagnostica Roche, Itália); meio Águia Modificado de Dulbecco (DMEM), soro bovino fetal (FBS) inativado por calor, L-glutamina (200 mM), penicilina/estreptomicina (10.000 lU/ml ± 10.000 UG/ml), (Gibco, Itália); Fu- ra-2-AM-ester (Società Italiana Chimici, Itália). As concentrações de armaze- nagem da capsaicina (10 mM), capsazepina (10 mM), SB-366791 (1 mM) e os compostos de acordo com a Fórmula (I) foram preparadas em DMSO a 50% e Tween 80 a 50%. Fura-2-AM-éster e ionomicina foram dissolvidos em DMSO a 100%. Todas os outras fármacos foram dissolvidos em água desti- lada. As diluições apropriadas então foram feitas na solução de tampão de Krebs.
Resultados
Ensaio de Ligação Radioligante
A curva de saturação de [3Hj-RTX a TRPV1 expressado na me- dula espinhal de rato mostrou um valor K0 de 0,21 (0,16 a 0,27) e um valor de Bmax de 57 (53 a 62) fmol/mg de proteína. O gráfico de Scatchard foi es- sencialmente linear e a análise de computador dos dados indicou que só uma classe da alta afinidade sítios de ligação esteve presente. Os experi- mentos de ligação de competição de [3Hj-RTX mostraram que os compostos la, lb, Ic, Id, le, lf, lg e o composto de referência (E)-3-(4-clorofenila)-N-3- metoxifenila) acrilamida (SB-366791) possuíram um valor de Ki de 66 (56 a 78) nM, 26,2 (21,1 a 32,6) nM, 4,93 (3,40 a 7,16) nM, 27 (23 a 32) nM, 14,8 (10,2 a 21,5) nM, 8,14 (6,87 a 9,65) nM, 10,3 (7,9 a 13,4) nM e 36 (30 a 43) nM, respectivamente.
Fluorescência de Ca2+.
A capasaicina (0,1 μΜ) causou um aumento em [Ca2+] na maior parte (95%) das células de neurônios trigeminais de rato, que foram desse modo identificadas como neurônios de expressão do TRPV1. Os valores de IC50 de Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If e Ig para inibição da mobilização do [Ca2+], evocada pela capsaicina foram de 44 (11 a 184) nM, 28,4 (25,2 a 31,9) nM, 2,12 (1,44 a 2,82) nM, 18,2 (4 a 98) nM, 5,25 (4,11 a 6,70) nM, 0,38 (0,36 a 0,40) e 10 0,65 (0,62 a 0,68) nM, respectivamente. Os antagonistas de referência do TRPV1, capsazepina, e SB-366791, inibiram a resposta da capsaicina com um IC5O de 948 (676 a 1330) nM e 8,7 (3,4 a 17,3) nM, respectivamente. Os resultados são expressos como médias e limites de 95% de confiabilidade.
Alodínia secundária em rato induzida por capsaicina
90 minutos depois da prova com capsaicina, o composto Id mos- trou um efeito preventivo significante (54%) contra o efeito de pró-alodínico da capsaicina. Referências
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8. Kudo, Y.; Ozaki, K.; Miyakawa, A.; Amano, T.; Ogura, A.; Jap. J. Pharmacol. 1986, 41, 345-351.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): <formula>formula see original document page 18</formula> em que: Y é um grupo de acordo com as fórmulas: <formula>formula see original document page 18</formula> nas quais: R' é selecionado de hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila (C1- C6), alquenila (C2-C6)1 alquinila (C3-C6)1 alcóxi (CrC6), alquilamino (Ci-C6)1 fenila, naftila, fenóxi, naftóxi ou fenilamino cujo anel aromático é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio, hidróxi, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4) e trifluorometila; R é metila ou hidrogênio; η é 0 ou 1; X é selecionado de fenila, piridinila, naftila, quinolinila e isoquinolinila, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do halogênio, hidróxi, alquila (C1-C4)1 alcóxi (C1-C4) e trifluorometila; com a exclusão dos seguintes compostos: <formula>formula see original document page 18</formula>
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η é 0 e X é 5-isoquinolinila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio e Y é um grupo de acordo com a Fórmula: <formula>formula see original document page 19</formula> em que R é como definido na reivindicação 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi ou fenóxi opcionalmente substituído como indicado na reivindicação 1.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de serem para uso como medicamentos.
6. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em uma mistura com um ou mais veículos e/ou excipientes.
7. Uso dos compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos analgésicos e/ou anti-inflamatórios.
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