ES2344324T3 - Derivados del acido tieno(3,2-c)piridin-7-carboxilico. - Google Patents
Derivados del acido tieno(3,2-c)piridin-7-carboxilico. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ciano, NR4R5, trifluorometilo y NO2, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo o alquilo C1-C6 heteroarilo-sustituido, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ciano, halógeno, NR4R5, metilsulfonilo, sulfonamida, trifluorometilo, sulfonilurea, amida, éster, carbamoilo, carbamato y urea, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 y NR4R5, R4 y R5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo o alcoxi C1-C6, R6 es alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo, Q es O o NH, los anillos A y B son arilo, heteroarilo o heteroarilo sustituido, el línker X-Y se selecciona de entre el grupo que consiste de -OCH2-, -CH2O-, -NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -SCH2-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -S-, -CH=CH- y alquilo C1-C6 o X-Y puede ser un enlace sencillo, con la condición de que, en el caso de que X-Y sea un enlace sencillo, el anillo B es un heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado de entre el grupo que consiste de: **(Ver fórmula)** y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados del ácido
tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, X, Y, Q, A y B son tal como se describe a continuación en
la presente
memoria.
Se cree que dichos compuestos inhiben las
tirosina quinasas relacionadas con PDGFR o Raf, y como tales, que
los compuestos presentan actividad antiangiogénica o celular
antihiperproliferativa, por ejemplo anticáncer.
Muchos estados de enfermedad se caracterizan por
la proliferación y diferenciación incontroladas de las células.
Estos estados de enfermedad comprenden una diversidad de tipos
celulares y enfermedades, tales como cáncer, ateroesclerosis y
restenosis. En muchos de dichos estados de enfermedad, las quinasas,
que son importantes enzimas celulares que realizan funciones
esenciales mediante la regulación de la división y proliferación
celulares, aparentemente desempeñan un papel decisivo.
Los mecanismos moleculares y rutas de
señalización que regulan la proliferación y supervivencia celulares
están recibiendo considerable atención como dianas potenciales para
las estrategias anticáncer. Recientemente se ha producido un
notable incremento de los esfuerzos dirigidos al reconocimiento de
la ruta MAPK, que integra una amplia diversidad de señales
proliferativas iniciadas por receptores tirosina quinasa (RTKs) y
receptores acoplados a proteína G.
La cascada de señales de MAPK incluye la
proteína G Ras cadena arriba de un módulo nuclear que consiste de 3
quinasas:fosforilatos de Raf y de esta manera activa MEK1/2, que a
su vez conduce finalmente a la activación de ERK1/2. La Raf quinasa
ha sido considerada desde hace mucho una diana atractiva para el
descubrimiento de fármacos debido a su importancia como punto
potencial de comprobación para la transducción de señales
relacionada con el cáncer (Strumberg y Seeber, Onkologie
28:101-107, 2005; Beeram et al., J. Clin.
Oncol. 23:6771-6790, 2005). La importancia de la
cascada de señalización de MAPK para la proliferación y
supervivencia de las células tumorales recientemente se ha
incrementado con el descubrimiento de mutaciones activadoras de
B-Raf en tumores humanos. Las mutaciones
activadoras de Raf han sido identificadas en melanoma, tiroides,
colon y en otros cánceres (Strumberg y Seeber, Onkologie
28:101-107, 2005; Bollag et al., Current
Opinion in Investigational Drugs 4:1436-1441,
2003).
Por lo tanto, además de un papel en el control
de tumores con mutaciones Ras y receptores de factor de crecimiento
activados, los inhibidores de Raf quinasa podrían presentar
potencial terapéutico en tumores que portan un oncogén
B-Raf (Sharma et al., Cancer Res.
65:2412-2421, 2005).
La familia serina/treonina de la Raf de mamífero
consiste de tres proteínas de 68 a 74 kd denominadas
A-Raf, B-Raf y
C-Raf (Raf-1) que comparten regiones
reguladoras aminoterminales altamente conservadas y dominios
catalíticos en el extremo carboxilo-terminal. Las
proteínas Raf normalmente son citosólicas pero son reclutadas en la
membrana plasmática por la proteína G de pequeño tamaño Ras, y ésta
es una etapa esencial para su activación por parte de factores de
crecimiento, citoquinas y hormonas. En la membrana, la activación de
Raf se produce a través de un proceso altamente complejo que
implica cambios conformacionales, la unión a otras proteínas, la
unión a lípidos y la fosforilación y desfosforilación de algunos
residuos.
Se ha descubierto la interferencia de una
diversidad de agentes con la Raf quinasa, incluyendo los
oligonucleótidos antisentido y las moléculas pequeñas. Estos
inhibidores impiden la expresión de la proteína Raf, bloquean la
interacción Ras/Raf u obstruyen su actividad de quinasa. La
regulación negativa de la actividad de B-Raf por
parte de ARNsi o a través del inhibidor de quinasa
BAY-43-9006 conduce a la inhibición
del crecimiento de las células de melanoma, y la reducción mediada
por ARNsi de B-Raf conduce a la reducción del
potencial tumorigénico de las células 1205-Lu. Los
inhibidores de Raf sometidos actualmente a evaluación clínica
muestran indicios prometedores de eficacia anticáncer, con un
perfil de seguridad muy tolerable. El clínicamente más avanzado es
el inhibidor de Raf llamado BAY 43-9006, que
recientemente ha sido autorizado por la FDA para el tratamiento del
carcinoma metastásico de células renales, con ensayos clínicos de
fase III adicionales para el tratamiento de otros cánceres.
Además, se ha encontrado que los receptores de
tirosina quinasa representan enzimas grandes que atraviesan toda la
membrana celular y que presentan un dominio extracelular de unión
para factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento
epidérmico, un dominio transmembranal, y una parte intracelular que
funciona como quinasa, fosforilando residuos tirosina específicos
en las proteínas y que por lo tanto influye sobre la proliferación
celular. Las tirosina quinasas anteriormente indicadas pueden
clasificarse en receptores de factores de crecimiento (por ejemplo
EGFR, PDGFR, FGFR y erbB2) o quinasas no receptoras (por ejemplo
c-src y bcr-abI). Es conocido que
estas quinasas con frecuencia se expresan aberrantemente en cánceres
humanos comunes, tales como el cáncer de mama y el cáncer
gastrointestinal, por ejemplo cáncer de colon, de recto o de
estómago, la leucemia, y en el cáncer ovárico, bronquial o
pancreático (Roberts et al., Cancer Research
65(3):957-966, 2005; y Ho et al., J.
Med. Chem. 48:8163-8173,
2005).
2005).
A pesar de los avances realizados, continúa la
búsqueda de compuestos de bajo peso molecular con diana en quinasas
asociadas a Raf o a PDGFR y que, por lo tanto, resulten útiles para
el tratamiento de una amplia diversidad de tumores y de otros
trastornos proliferativos, incluyendo restenosis, angiogénesis,
retinopatía diabética, soriasis, adhesiones quirúrgicas,
degeneración macular y aterosclerosis. De esta manera, existe una
fuerte necesidad de proporcionar composiciones, fármacos y/o
medicamentos con actividad antiproliferativa. Dichas composiciones,
fármacos y/o medicamentos pueden presentar no sólo una fuerte
actividad, sino que también ejercen efectos secundarios reducidos
en comparación con otros agentes antiproliferativos. Además, el
espectro de tumores sensibles al tratamiento con dichas
composiciones, fármacos y/o medicamentos puede ser amplio. Los
ingredientes de este tipo pueden resultar adecuados en la indicación
mencionada en forma de agente único, y/o en terapia de combinación,
sea asociadamente con otros agentes terapéuticos, con radiación, con
procedimientos operatorios/quirúrgicos, tratamiento térmico o
cualquier otro tratamiento conocido para las indicaciones
mencionadas.
Tal como ya se ha indicado anteriormente en la
presente memoria, los presentes compuestos son nuevos compuestos de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona de entre el grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ciano, NR^{4}R^{5},
trifluorometilo y NO_{2},
R^{2} se selecciona de entre el grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo o alquilo
C_{1}-C_{6}
heteroarilo-sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, ciano, halógeno,
NR^{4}R^{5}, metilsulfonilo, sulfonamida, trifluorometilo,
sulfonilurea, amida, éster, carbamoilo, carbamato y urea,
R^{3} se selecciona de entre el grupo que
consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, alcoxi
C_{1}-C_{6} y NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5} se seleccionan de entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo o alcoxi
C_{1}-C_{6},
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo,
Q es O o NH,
el anillo A y el anillo B son arilo, heteroarilo
o heteroarilo sustituido,
el línker X-Y se selecciona de
entre el grupo que consiste de -OCH_{2}-, -CH_{2}O-, -NHCO-,
-CONH-, -O-,
-OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}NH-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -SOCH_{2}-, -CH_{2}SO-, -SO_{2}CH_{2}-, -CH_{2}SO_{2}-, -S-, -CH=CH- y alquilo C_{1}-C_{6} o X-Y puede ser un enlace sencillo,
-OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}NH-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -SOCH_{2}-, -CH_{2}SO-, -SO_{2}CH_{2}-, -CH_{2}SO_{2}-, -S-, -CH=CH- y alquilo C_{1}-C_{6} o X-Y puede ser un enlace sencillo,
\newpage
con la condición de que, en el caso de que
X-Y sea un enlace sencillo, el anillo B sea un
heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado de entre el
grupo que consiste de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
También se encuentran comprendidos por los
compuestos de fórmula I aquellos compuestos de fórmula I en los
que:
R^{1} se selecciona de entre el grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ciano, NR^{4}R^{5},
trifluorometilo y NO_{2},
R^{2} se selecciona de entre el grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo o alquilo
C_{1}-C_{6}
heteroarilo-sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, ciano, halógeno,
metilsulfonilo, sulfonamida, trifluorometilo, sulfonilurea, amida,
éster, carbamoilo, carbamato, NR^{4}R^{5} y urea,
R^{3} se selecciona de entre el grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, alcoxi
C1-C6 y NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5} se seleccionan de entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo o alcoxi
C_{1}-C_{6},
Q es O o NH,
el anillo A y el anillo B son arilo, heteroarilo
o heteroarilo sustituido,
el línker X-Y se selecciona de
entre el grupo que consiste de -OCH_{2}-, -CH_{2}O-, -NHCO-,
-CONH-, -O-,
-OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}NH-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -SOCH_{2}-,
-CH_{2}SO-, -SO_{2}CH_{2}-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH-, -CH_{2}SO_{2}-, -S-, -CH=CH- y alquilo C_{1}-C_{6} o X-Y puede ser un enlace sencillo,
-OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}NH-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -SOCH_{2}-,
-CH_{2}SO-, -SO_{2}CH_{2}-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH-, -CH_{2}SO_{2}-, -S-, -CH=CH- y alquilo C_{1}-C_{6} o X-Y puede ser un enlace sencillo,
con la condición de que, en el caso de que
X-Y sea un enlace sencillo, el anillo B es un
heteroarilo sustituido seleccionado de entre el grupo que consiste
de:
con dichos anillos siendo
opcionalmente sustituidos adicionalmente, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferentes aquellos en los que
X-Y se seleccionan de entre el grupo que consiste de
-OCH_{2}-,
-CH_{2}O-, -NHCO- y -CONH-. Resultan especialmente preferentes aquellos en los que X-Y se selecciona de entre NHCO- y -CONH-.
-CH_{2}O-, -NHCO- y -CONH-. Resultan especialmente preferentes aquellos en los que X-Y se selecciona de entre NHCO- y -CONH-.
También resultan preferentes los compuestos en
los que X-Y es un enlace sencillo.
También resultan preferentes los compuestos en
los que el anillo A es fenilo o piridinilo, y más preferentemente
fenilo.
Resultan más preferentes los compuestos en los
que el anillo A es fenilo 2,5-disustituido.
También resultan más preferentes los compuestos
en los que el anillo A es piridinilo
3-hidroxi-2,5-disustituido.
También resultan preferentes los compuestos en
los que R^{1} se selecciona de entre el grupo que consiste de
-CH_{3}, -Cl y -F.
Resultan adicionalmente preferentes los
compuestos en los que R^{2} se selecciona de entre el grupo que
consiste de -Cl, -F, -CF_{3}, -CONH_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, NR^{4}R^{5} y alquilo
C_{1}-C_{6}.
Resultan todavía más preferentes los compuestos
en los que R^{3} se selecciona de entre el grupo que consiste de
hidrógeno, hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6}.
También resultan preferentes los compuestos en
los que el anillo B es fenilo.
El anillo B puede sustituido con 1 a 3 R^{2}
que se seleccionan independientemente de entre el grupo de R^{2}
definido anteriormente.
Resultan especialmente preferentes los
compuestos de fórmula:
etiléster de ácido
3-[3-(4-clorobenzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
2-(hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-(3-(benzoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxetil)-amida
de ácido
3-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxietil)-amida
de ácido
3-{3-[4-(2-hidroxietilamino)-benzoilamino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[3-(3-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[3-(2-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[3-(3-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[3-(2-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(3-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(2-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(3-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(2-hidroxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
sal de ácido
toluen-4-sulfónico,
etiléster de ácido
3-[5-(3-fluoro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[5-(4-fluoro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[5-(3-metoxi-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[5-(4-fluoro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[5-(3-metoxi-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
4-cloro-3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
y
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-metilfenoximetil}-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
En la memoria, donde se indica, los diversos
grupos pueden sustituirse con 1 a 5 ó, preferentemente, 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que
consiste de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, dioxo-alquileno
C_{1}-C_{6} (que forma, por ejemplo, un grupo
benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF_{3}, NH_{2},
N(H, alquilo C_{1}-C_{6}),
N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}-aminocarbonilo,
alquil-C_{1}-C_{6}-carboniloxi,
alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{6},
alquilo-C_{1}-C_{6}-carbonilo-NH,
fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi
C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonil-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
carboxi-alcoxi C_{1}-C_{6},
carbamoil-alcoxi C_{1}-C_{6},
hidroxi-alcoxi C_{1}-C_{6},
NH_{2}-alcoxi C_{1}-C_{6},
N(H, alquilo
C_{1}-C_{6})-alcoxi-C_{1}-C_{6},
N(alquil-C_{1}-C_{6})_{2}-
alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi-alcoxi C_{1}-C_{6}, aminosulfonilo sustituido con monoalquilo C_{1}-C_{6} o dialquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} que opcionalmente puede sustituirse con halógeno, hidroxi, NH_{2}, N(H, alquilo C_{1}-C_{6}) o N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}. Son sustituyentes preferentes para alquilo, y anillos arilo, heteroarilo y heterociclo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y amino.
alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi-alcoxi C_{1}-C_{6}, aminosulfonilo sustituido con monoalquilo C_{1}-C_{6} o dialquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} que opcionalmente puede sustituirse con halógeno, hidroxi, NH_{2}, N(H, alquilo C_{1}-C_{6}) o N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}. Son sustituyentes preferentes para alquilo, y anillos arilo, heteroarilo y heterociclo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y amino.
El término "alquilo" se refiere a grupos
hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que presentan
entre 1 y aproximadamente 20 átomos de carbono, incluyendo grupos
que presentan entre 1 y aproximadamente 7 átomos de carbono. En
determinadas realizaciones, los sustituyentes alquilo pueden ser
sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}. La expresión
"alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos
alquilo que presentan entre 1 y 6 átomos de carbono, y en
determinadas realizaciones, de entre 1 y 4 átomos de carbono. Entre
los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, aunque sin limitarse a
ellos, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo y s-pentilo.
El término "alquenilo" tal como se utiliza
en la presente memoria se refiere a un grupo hidrocarburo alifático
insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene un doble
enlace y que presenta entre 2 y 6, preferentemente entre 2 y 4
átomos de carbono. Son ejemplos de dicho "grupo alquenilo",
vinil(etenilo), alilo, isopropenilo,
1-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
2-etil-1-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
4-metil-3-pentenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo y
5-hexenilo.
El término "alquinilo" tal como se utiliza
en la presente memoria se refiere a un grupo hidrocarburo alifático
insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene un triple
enlace y que presenta entre 2 y 6, preferentemente entre 2 y 4
átomos de carbono. Son ejemplos de dicho "grupo alquinilo",
etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo y 5-hexinilo.
El término "halógeno" tal como se utiliza
en las definiciones se refiere a flúor, cromo, bromo o yodo,
preferentemente flúor y cloro.
El término "arilo" se refiere a un radical
hidrocarburo carbocíclico aromático monovalente monocíclico o
bicíclico, preferentemente un sistema de anillos aromáticos de
entre 6 y 10 miembros. Entre los grupos arilo preferentes se
incluyen, aunque sin limitación, fenilo, naftilo, tolilo y
xililo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
sistema de anillos aromáticos que presenta por lo menos un
heteroátomo y que contiene hasta dos anillos. Entre los grupos
heteroarilo preferentes se incluyen grupos heteroarilo de 5 ó 6
miembros, aunque sin limitación, tienilo, furilo, indolilo,
pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo,
quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo.
En el caso de arilo o heteroarilo que son
bicíclicos, debe entenderse que un anillo puede ser arilo, mientras
que el otro es heteroarilo, y ambos se encuentran sustituidos o no
sustituidos.
El término "heteroátomo" se refiere a un
átomo seleccionado de entre N, O y S.
La expresión "alcoxi, alcoxilo o alcoxi
C_{1}-C_{6}" se refiere cualquiera de los
grupos alquilo C_{1}-C_{6} anteriormente
indicados unido a un átomo de oxígeno. Entre los grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} típicos se incluyen metoxi, etoxi,
isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. También se encuentran
comprendidos dentro del significado de alcoxi múltiples cadenas
laterales alcoxi, por ejemplo etoxi-etoxi,
metoxi-etoxi,
metoxi-etoxi-etoxi y similares, y
cadenas laterales alcoxi sustituidas, por ejemplo
dimetilamino-etoxi,
dietilamino-etoxi,
dimetoxi-fosforil-metoxi y
similares.
El término "amida" se refiere al grupo
siguiente: -(C=O)-NR^{a}R^{b}, en el que R^{1}
y R^{b} son, independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}. Un ejemplo de un grupo amida es
carbamoilo: -(C=O)-NH_{2}.
El término "éster" se refiere al grupo
siguiente: -(C=O)-O-alquilo
C_{1}-C_{6}.
El término "sulfonamida" se refiere al
grupo siguiente:
-S(O)_{2}-NR^{a}R^{b}, en el que
R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
El término "metilsulfonilo" se refiere al
grupo siguiente:
-S(O)_{2}-CH_{3}.
El término "sulfonilurea" se refiere al
grupo siguiente:
-S(O)_{2}-NH(CO)NH_{2}.
El término "urea" se refiere al grupo
siguiente: -NH(CO)NH_{2}.
El término "carbamoilo" se refiere al grupo
siguiente: -(CO)NH_{2}.
El término "carbamato" se refiere al grupo
siguiente: -NH(CO)OCH_{3}.
La expresión "farmacéuticamente aceptable",
tal como un portador, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable,
se refiere a farmacológicamente aceptable y sustancialmente no
tóxico para el sujeto en el que se administra el compuesto
particular.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales convencionales de adición de ácido
o de adición de base que conservan la eficacia biológica y las
propiedades de la presente invención y se forman a partir de ácidos
inorgánicos u orgánicos no tóxicos adecuados o de bases orgánicas o
inorgánicas. Entre las sales de adición de ácido de muestra se
incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácido
hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido
sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y
aquéllas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético
y similares. Entre las sales de adición de base de muestra se
incluyen aquéllas derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos
de amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidróxido de
tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto
farmacéutico (es decir, un fármaco) en una sal es una técnica bien
conocida de la química farmacéutica para obtener propiedades
mejoradas de estabilidad física y química, higroscopicidad, flujo y
solubilidad de los compuestos (ver, por ejemplo, Ansel et
al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6a
edición, 1995, páginas 196 y
1.456-1.457).
1.456-1.457).
El compuesto de fórmula I, sí como sus sales que
presentan por lo menos un átomo de carbono asimétrico, pueden
presentarse en forma de mezclas racémicas o de diferentes
estereoisómeros. Los diversos isómeros pueden aislarse mediante
métodos de separación conocidos, por ejemplo cromatografía.
Los compuestos dados a conocer en la presente
memoria y cubiertos por la fórmula I anteriormente proporcionada,
pueden mostrar tautomerismo o isomerismo estructural. Se pretende
que la invención comprende cualquier forma isomérica tautomérica o
estructural de estos compuestos, o mezclas de dichas formas, y no se
encuentra limitada a ninguna forma isomérica tautomérica o
estructural ilustrada en la fórmula I anteriormente
proporcionada.
Los compuestos de la presente invención resultan
útiles en el tratamiento o control de trastornos proliferativos
celulares, en particular trastornos oncológicos. Estos compuestos y
formulaciones que contienen dichos compuestos pueden resultar
útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tales como,
por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de acuerdo con la presente invención se refiere a una
cantidad de compuesto que resulta eficaz para evitar, aliviar o
mejorar síntomas de enfermedad o para prolongar la supervivencia
del sujeto bajo tratamiento. La determinación de una cantidad
terapéuticamente eficaz se encuentra comprendida dentro de los
conocimientos de un experto en la materia.
La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de
un compuesto según la presente invención puede variar dentro de
amplios límites y puede determinarse de una manera conocida de la
técnica. Dicha dosis se ajusta a los requisitos individuales en
cada caso particular, incluyendo el compuesto o compuestos
específicos que se administran, la vía de administración, la
condición bajo tratamiento, así como el paciente bajo tratamiento.
En general, en el caso de la administración oral o parenteral en
seres humanos que pesan aproximadamente 70 kg, una dosis diaria de
entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 10.000 mg,
preferentemente de entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente
1.000 mg, resultaría apropiada, aunque el límite superior puede
superarse en caso de estar indicado. La dosis diaria puede
administrarse en forma de una única dosis o en dosis divididas, o
para la administración parenteral, puede proporcionarse en forma de
infusión continua.
Entre las formulaciones de la presente invención
se incluyen aquéllas adecuadas para la administración oral, nasal,
tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o
parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente
en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante
cualquier método bien conocido de la técnica farmacéutica. La
cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material
portador para producir una forma de dosificación unitaria variará
dependiendo del huésped bajo tratamiento, así como el modo
particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que
puede combinarse con un material portador para producir una forma
de dosificación unitaria generalmente será aquella cantidad de un
compuesto de fórmula I que produzca un efecto terapéutico.
Generalmente, aparte de un uno por ciento, esta cantidad se
encontrará comprendida entre aproximadamente 1 por ciento y
aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo,
preferentemente de entre aproximadamente 5 por ciento y
aproximadamente 70 por ciento, más preferentemente de entre
aproximadamente 10 por ciento y aproximadamente 30 por ciento.
Entre los métodos para preparar estas
formulaciones o composiciones se incluyen la etapa de asociar un
compuesto de la presente invención con el portador y,
opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las
formulaciones se preparan mediante la asociación uniforme e íntima
de un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o
portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después, en caso
necesario, conformando el producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para
la administración oral pueden encontrarse en la forma de cápsulas,
sellos, sobres, píldoras, tabletas, pastillas (utilizando una base
saborizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos,
gránulos, o en forma de una solución o suspensión en un líquido
acuoso o no acuoso, o en forma de una emulsión de aceite en agua o
de agua en aceite, o en forma de un elixir o jarabe, o en forma de
pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y
glicerina, o sacarosa y acacia) y/o en forma de colutorios bucales
y similares, conteniendo, cada uno, una cantidad predeterminada de
un compuesto de la presente invención en forma de ingrediente
activo.
También puede administrarse un compuesto de la
presente invención en forma de bolo, electuario o pasta.
La invención también comprende la utilización de
un compuesto de fórmula I según la invención para la preparación de
un medicamento que resulta útil en el tratamiento o control de
tumores sólidos, comprendiendo tumores de mama, colon, pulmón y
próstata.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a
una cantidad que resulta efectiva para prevenir, aliviar o aliviar
síntomas de una enfermedad o para prolongar la supervivencia del
sujeto bajo tratamiento.
El término "IC_{50}" se refiere a la
concentración de un compuesto particular necesaria para inhibir el
50% de una actividad específica medida. IC_{50} puede medirse,
inter alia, tal como se describe posteriormente.
La expresión "éster farmacéuticamente
aceptable" se refiere a un compuesto convencionalmente
esterificado de fórmula I que presenta un grupo carboxilo o un
grupo hidroxi, conservando dichos ésteres la eficacia y propiedades
biológicas de los compuestos de fórmula I y que se cortan in
vivo (en el organismo) para formar el ácido carboxílico o
alcohol activos correspondientes, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse según los esquemas generales siguientes.
En los esquemas siguientes, los materiales de
partida se encuentran disponibles de fuentes comerciales. La
preparación de los bloques de construcción azola son bien conocidos
de la técnica (ver, por ejemplo, Li Z. et al., J. Med. Chem.
48:6169, 2005). Se listan algunos ejemplos posteriormente.
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Esquema
I
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La esterificación del ácido intermediario puede
llevarse a cabo mediante procedimientos bien conocidos, tales como
el calentamiento del ácido apropiado en etanol u otro alcohol
correspondiente en presencia de un ácido mineral, tal como ácido
sulfúrico o ácido hidroclórico, como catalizador.
En la presente solicitud, R' es el sustituyente
requerido que resulta necesario para preparar compuestos
comprendidos dentro de la presente invención. Se presentan algunos
ejemplos en la sección de Ejemplos.
PG, PG', etc., son grupos protectores adecuados
en caso de requerirse, aunque no resultan necesarios.
La utilización de dichos grupos protectores es
bien conocida de la técnica de la síntesis orgánica y pueden
introducirse mediante procedimientos experimentales bien conocidos.
Dichos grupos portectores pueden ser, aunque sin limitación,
t-butildimetilsililo, trifenilsililo,
2-trimetilsilanil-etoximetoxi,
metoximetoxi, 4-metoxi-bencilo. Los
métodos para eliminar los diversos grupos protectores son bien
conocidos de la técnica (ver, por ejemplo, Greene T.W. y Wuts
P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3a edición,
1999).
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Esquema
2
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La conversión del éster apropiado en la
hidrazida correspondiente puede conseguirse mediante calentamiento
de una mezcla del éster en hidrazina anhidra, por ejemplo bajo
reflujo.
La hidrazida puede convertirse en el oxadiazol
correspondiente mediante calentamiento, por ejemplo bajo reflujo,
de una mezcla de la hidrazida en los ortoésteres apropiado, por
ejemplo ortoacetato de trietilo, proporcionando R^{2}, siendo
metilo (ver, por ejemplo, Schlecker R. et al., Tetrahedron
44:3289, 1988).
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Esquema
3
Alternativamente, pueden prepararse oxadiazolas
apropiadas a partir de la hidrazida correspondiente en primer lugar
acilando la hidrazida con un anhídrido ácido o cloruro ácido en
presencia de una base, tal como trietilamina, piridina,
diisopropiletilamina o base inorgánica, tal como carbonato sódico,
puro o en un solvente, tal como diclorometano o acetonitrilo. Dicha
acilación puede realizarse a temperaturas de reacción comprendidas
entre -30ºC y hasta la temperatura de reflujo del solvente,
habitualmente entre 0ºC y la temperatura ambiente. En caso de
encontrarse presente, el fenol también puede acilarse y puede
hidrolizarse selectivamente mediante tratamiento con una base
suave, tal como solución acuosa diluida de hidróxido sódico. La
hidrazida de acilo puede ciclizarse para formar el oxadiazol
correspondiente mediante métodos bien conocidos de la técnica y no
se encuentra limitada a los ejemplificados en la presente memoria.
Un procedimiento de este tipo podría ser el tratamiento de la
acilhidrazida con trifenilfosfina y hexacloroetano o tetrabromuro de
carbono (ver, por ejemplo, James C.A. et al., Tetrahedron
Letters 47:511, 2006; Rajapakse H.A. et al., Tetrahedron
Letters 47:4827, 2006). En otro método, también puede utilizarse el
calentamiento de la acilhidrazida con oxicloruro de fósforo
(Balsells J. et al., Organic Letters 7:1039,
2005).
2005).
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Esquema
4
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Los métodos para preparar arilacetileno son bien
conocidos de la técnica. Uno de dichos métodos es el acoplamiento
catalizado por paladio de trimetilsililacetileno con yoduro de
arilo. Dichos aril-acetilenos pueden convertirse en
las triazolas apropiadas mediante reacción catalizada por sal de
cobre con la azida apropiada o azida sódica, y el haluro de alquilo
correspondiente (ver, por ejemplo, Appukkuttan P. et al.,
Organic Letters 6:4223, 2004; Alam M.S. et al., J.
Agricultural and Food Chemistry 54:1361, 2006; Pagliai F. et
al., J. Med. Chem. 49:467, 2006).
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Esquema
5
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La síntesis de 1,2,4-triazolas
se encuentra bien documentada en la literatura. Uno de estos métodos
es el acoplamiento directo de un nitrilo apropiado con la hidrazida
(ver, por ejemplo, Yeung K.-S. et al., Tetrahedron Letters
26:3429, 2005).
\newpage
Esquema
6
También es bien conocido de la técnica que las
oxadiazolas se conviertan en las 1,2,4-triazolas
correspondientes mediante calentamiento con la amina apropiada
(ver, por ejemplo, Reitz D.B. et al., J. Heterocyclic Chem.
26:225, 1989; Carlsen P.H.J. et al., J. Heterocyclic Chem.
31:805, 1994).
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Esquema
7
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Esquema
8
La reacción de nitrilos con azidas para
proporcionar las tetrazolas correspondientes es bien conocida de la
técnica (ver, por ejemplo, Lukyanov S.M. et al., Tetrahedron
62:1849, 2006).
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Esquema
9
La formación de 1,2,4-oxadiazol
también es bien conocida de la técnica. Uno de estos métodos es la
acilación de las amidoximas apropiadas, seguido de la ciclización
mediante calentamiento (ver, por ejemplo, Hamze A. et al.,
J. Org. Chem. 68:7316, 2003; Pipik B. et al., Synthetic
Communications 34:1863, 2004, y referencias citadas en los
mismos).
El material de partida etiléster de ácido
3-bromoetil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
se preparó tal como se describe de manera general en el Esquema 10,
a partir de 3-metiltiofeno (disponible
comercialmente) según el procedimiento de Luk K, McDermott L.A.,
Rossman P.L., Wovkulich P.M., Zhang Z., patente US nº 2005/0256154
A1.
Esquema
10
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Esquema
11
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R'' es un grupo que representa
R^{2}-anillo-B-[X-Y]-,
o un grupo que, con una modificación química adicional, puede
convertirse en
R^{2}-anillo-B-[X-Y]-
(ver, por ejemplo, el Esquema 14 (en este caso R'' es
-NO_{2}).
Tal como se describe de manera general en los
Esquemas 11 a 14, la preparación de compuestos de la presente
invención puede llevarse a cabo de la manera siguiente. El
acoplamiento de un fenol apropiado (preparado, por ejemplo,
mediante los métodos descritos de manera general en los Esquemas 1 a
9, supra) con etiléster de ácido
3-bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(preparado según el Esquema 10, supra) en presencia de una
base, tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o
diisopropiletilamina en un solvente, tal como DMF o THF a una
temperatura de entre -30ºC y la temperatura de reflujo del solvente,
habitualmente entre 30ºC y 80ºC produce el éter fenílico. Estos
pueden reducirse, por ejemplo con una mezcla de cinc y cloruro
amónico en dioxano-DMF a una temperatura de entre
-30ºC y la temperatura de reflujo del solvente, habitualmente a la
temperatura ambiente, seguido de procedimientos estándares para
convertir los etilésteres en las amidas apropiadas, proporcionando
los compuestos de la presente invención.
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Esquema
12
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Esquema
13
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Esquema
14
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En los Esquemas 1 a 14, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal como se ha definido anteriormente en la presente
memoria para la fórmula I. Pueden encontrarse ejemplos de los grupos
R, R' Y R''
en los ejemplos, posteriormente. PG
y PG' son grupos protectores estándares, tales como los ilustrados
en los ejemplos,
posteriormente.
Las condiciones de reacción de los Esquemas 1 a
10 se ilustran adicionalmente y se especifican en los ejemplos,
posteriormente.
En estos esquemas, el material de partida se
encuentra comercialmente disponible o se obtiene tal como se
describe en los ejemplos, posteriormente.
Los ejemplos siguientes ilustran las
realizaciones preferentes de la presente invención, aunque no
pretenden limitar el alcance de la misma.
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El material de partida etiléster de ácido
3-bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
se preparó a partir de 3-metiltiofeno según el
procedimiento de Luk K., McDermott L.A., Rossman P.L., Wovkulich
P.M., Zhang Z., patente US nº 2005/0256154 A1.
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Se agitó una mezcla de
3-nitrofenol (457 mg, 3,29 mmoles) (Aldrich) y
polvos de carbonato potásico (498 mg, 3,60 mmoles) en THF seco (10
ml) y DMF (5 ml) a 50ºC durante 15 minutos antes de añadir una
solución de etiléster de ácido
3-bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(1,00 g, 2,99 mmoles) (del Ejemplo 1, supra) en THF (8+2
ml). La reacción se agitó a 50ºC durante 3 horas y la mezcla
resultante se concentró para eliminar la mayor parte del solvente.
El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con agua (2x25 ml)
y solución hipersalina (25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de
columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2 a 90/10), proporcionando
etiléster de ácido
4-cloro-3-(3-nitro-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 911 mg, 78%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{17}H_{13}ClN_{2}O_{5}S + H [(M+H)^{+}]:
393,0307. Observado: 393,0308.
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A una solución bajo agitación de etiléster de
ácido
4-cloro-3-(3-nitro-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(398 mg, 1,01 mmoles) (del Ejemplo 2, supra) en
1,4-dioxano (20 ml), THF (10 ml) y DMF (10 ml) se
añadió NH_{4}Cl (810 mg, 15,14 mmoles) en agua (6 ml). A
continuación, se añadieron polvos de cinc (783 mg, 12 mmoles) en
varias partes y la reacción se sometió a agitación a temperatura
ambiente durante un total de 4 horas. La mezcla resultante se
diluyó con acetato de etilo (800 ml), se lavó con agua (100 ml) y
después con solución hipersalina (100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna (hexanos/EtOAc, 60/40 a 30/70),
proporcionando etiléster de ácido
3-(3-aminofenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 339,1 mg, 100%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{17}H_{16}N_{2}O_{3}S + H [(M+H)^{+}]: 329,0955.
Observado: 329,0953.
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A una solución de etiléster de ácido
3-(3-amino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(52 mg, 0,158 mmoles) (del Ejemplo 3, supra) en THF (3 ml)
se añadió diisopropiletilamina (44 mg, 0,35 mmoles) y después
cloruro de 4-clorobenzoilo (30,8 mg, 0,174 mmoles)
(Aldrich). La reacción se sometió a agitación a temperatura
ambiente durante 30 minutos antes de concentrarla para eliminar el
solvente. El residuo se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaOH
acuoso 1 N (10 ml), solución hipersalina (2x10 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 99/1 a 95/5),
proporcionando etiléster de ácido
3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 41,4 mg, 56%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{24}H_{19}ClN_{2}O_{4}S + H [(M+H)^{+}]:
467,0827. Observado: 467,0829.
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Una suspensión de etiléster de ácido
3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(30 mg, 0,064 mmoles) (del Ejemplo 4, supra) en sulfóxido de
metilo (1 ml) y etanolamina (3 ml) (Aldrich) se calentó a 135ºC
durante 2 horas en un reactor de microondas. Tras enfriar a
temperatura ambiente, se separó el precipitado mediante filtración,
se lavó con MeOH y se secó, proporcionando
(2-hidroxi-etil)amida de
ácido
3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 13,2 mg, 42,6%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{24}H_{20}ClN_{3}O_{4}S + H [(M+H)^{+}]:
482,0936. Observado: 482,0937.
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A una solución de etiléster de ácido
3-(3-amino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(25,6 mg, 0,078 mmoles) (del Ejemplo 3, supra) en THF (2 ml)
se añadió diisopropiletilamina (22 mg, 0,170 mmoles) (Aldrich) y
después cloruro de benzoilo (12,5 mg, 0,085 mmoles) (Aldrich). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes
de concentrarla para eliminar el solvente. El residuo se diluyó con
EtOAc (40 ml), se lavó con NaOH acuoso 1 N (10 ml), solución
hipersalina (2x10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
(hexanos/EtOAc, 60/40), proporcionando etiléster de ácido
3-(3-benzoilamino-fenoxi-metil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 26,0 mg, 77%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{24}H_{20}N_{2}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 433,1217.
Observado: 433,1214.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de etiléster de ácido
3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(23,9 mg, 0,055 mmoles) (del Ejemplo 3, supra) en sulfóxido
de metilo (0,5 ml) y etanolamina (1,5 ml) (Aldrich) se calentó a
135ºC durante 2 horas en un horno de microondas. El solvente se
eliminó al vacío y el producto crudo se purificó mediante
cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2 a 90/10),
proporcionando (2-hidroxietil)amida de ácido
3-(3-benzoil-amino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 20,4 mg, 83%).
HRMS (ES^{+}) calculado para
C_{24}H_{21}N_{3}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 448,1326.
Observado: 448,1324.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de etiléster de ácido
3-(3-amino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(25,6 mg, 0,078 mmoles) (del Ejemplo 3, supra) en THF (2 ml)
se añadió diisopropiletilamina (22 mg, 0,170 mmoles) (Aldrich) y
después cloruro de 4-fluorobenzoilo (13,4 mg, 0,085
mmoles) (Aldrich). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos antes de concentrarla para eliminar el solvente.
El residuo se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con NaOH acuoso 1 N
(10 ml), solución hipersalina (2x10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna (hexanos/EtOAc, 70/30), proporcionando etiléster de ácido
3-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 29 mg, 82,5%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{24}H_{19}FN_{2}O_{4}S + H [(M+H)^{+}]: 451,1123.
Observado: 451,1119.
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Una suspensión de etiléster de ácido
3-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(25,1 mg, 0,056 mmoles) (del Ejemplo 8, supra) en sulfóxido
de metilo (0,5 ml) y etanolamina (1,5 ml) (Aldrich) se calentó a
135ºC durante 2 horas en un horno de microondas. El solvente se
eliminó al vacío y el producto crudo se purificó mediante
cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2 a 80/20),
proporcionando dos productos. El material de elución más rápida
proporcionó
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 7,3 mg, 28%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{24}H_{20}FN_{3}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 466,1232.
Observado: 466,1228.
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El material de elución más lenta (del Ejemplo
9A, supra) proporcionó
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-{3-[4-(2-hidroxi-etilamino)-benzoilamino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 14,1 mg, 50%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{26}H_{26}N_{4}O_{5}S + H [(M+H)^{+}]: 507,1697.
Observado: 507,1697.
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A una solución de etiléster de ácido
3-(3-amino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(35,4 mg, 0,108 mmoles) (del Ejemplo 3, supra) en THF (3 ml)
se añadió diisopropiletilamina (28 mg, 0,216 mmoles) (Aldrich) y
después cloruro de 3-clorobenzoilo (28 mg, 0,161
mmoles) (Aldrich). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 20 minutos antes de concentrarla para eliminar el solvente.
El residuo se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con NaOH acuoso 1 N
(10 ml), solución hipersalina (2x10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna (hexanos/EtOAc, 75/25 a 50/50), proporcionando etiléster de
ácido
3-[3-(3-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 38,2 mg, 75,7%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{24}H_{19}ClN_{2}O_{4}S + H [(M+H)^{+}]:
467,0827. Observado: 467,0826.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó etiléster de ácido
3-[3-(2-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléter de ácido
3-(3-amino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 3, supra) y cloruro de
2-clorobenzoilo (Aldrich) siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 10 en forma de un sólido blanquecino.
HEMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{24}H_{19}ClN_{2}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 467,0827.
Observado: 467,0823.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó etiléster de ácido
3-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de ácido
3-(3-amino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 3, supra) y cloruro de
2-fluorobenzoilo (Aldrich) siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 10, en forma de un sólido
blanco.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{24}H_{19}FN_{2}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 451,1123.
Observado: 451,1119.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó etiléster de ácido
3-[3-(3-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de ácido
3-(3-amino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 3, supra) y cloruro de
m-anisoilo (Aldrich) siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 10 en forma de un sólido blanquecino.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado
C_{25}H_{22}N_{2}O_{5}S + H[(M+H)^{+}]: 463,1322.
Observado: 463,1319.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó etiléster de ácido
3-[3-(2-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de ácido
3-(3-amino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 3, supra) y cloruro de
o-anisoilo (Aldrich) siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 10 en forma de un sólido blanquecino.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{25}H_{22}N_{5}O_{5}S + H[(M+H)^{+}]: 463,1322.
Observado: 463,1319.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó estiléster de ácido
3-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de ácido
3-(3-amino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 3, supra) y cloruro de
p-anisoilo (Aldrich) siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 10 en forma de un sólido blanquecino.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{25}H_{22}N_{2}O_{5}S + H[(M+H)^{+}]: 463,1322.
Observado: 463,1325.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 135ºC durante 2 horas en un reactor
de microondas una suspensión de etiléster de ácido
3-[3-(3-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(34,0 mg, 0,073 mmoles) (del Ejemplo 10, supra) en sulfóxido
de metilo (1 ml) y etanolamina (3 ml) (Aldrich). Se eliminó el
solvente al vacío y el residuo se trató con MeOH (2 ml). El
precipitado blanco resultantes se filtró, se lavó con MeOH frío y
se secó, proporcionando
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(3-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 25,7 mg, 73%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{4}H_{2}OClN_{3}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 482,0936.
Observado: 482,0936.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(2-cloro-benozilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de ácido
3-[3-(2-clorobenzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico
(del Ejemplo 11, supra) y etanolamina (Aldrich) siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 16 en forma de un sólido
amarillo pálido.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{24}H_{20}ClN_{3}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 482,0936.
Observado: 482,0937.
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Se preparó
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de ácido
3-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 12, supra) y etanolamina (Aldrich) siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 16 en forma de un sólido
blanco.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{24}H_{20}FN_{3}O_{4}S + H [(M+H)^{+}]: 466,1232.
Observado: 466,1227.
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Se preparó
(2-hidroxi-etil)amida de
ácido
3-[3-(3-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de ácido
3-[3-(3-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 13, supra) y etanolamina (Aldrich) siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 16 en forma de un sólido
blanco.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{25}H_{23}N_{3}O_{5}S + H[(M+H)^{+}]: 478,1431.
Observado: 478,1426.
\vskip1.000000\baselineskip
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de ácido
3-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 15, supra) y etanolamina (Aldrich) siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 16 en forma de un sólido
blanco.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{25}H_{23}N_{3}O_{5}S + H[(M+H)^{+}]: 478,1431.
Observado: 478,1427.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 135ºC durante 2 horas en un horno
de microondas una suspensión de etiléster de ácido
3-[3-(2-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(28,0 mg, 0,061 mmoles) (del Ejemplo 14, supra) en sulfóxido
de metilo (1 ml) y etanolamina (3 ml) (Aldrich). Se eliminó el
solvente al vacío y el residuo se trató con MeOH (2 ml). El
precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con MeOH frío y se
secó, proporcionando
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(2-hidroxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 7 mg, 25%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{24}H_{21}N_{3}O_{5}S + H[(M+H)^{+}]: 464,1275.
Observado: 464,1274.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 50ºC durante 15 minutos una mezcla de
2-metil-5-nitrofenol
(960 mg, 6,07 mmoles) (Avocado) y polvos de carbonato potásico (913
mg, 6,61 mmoles) en THF seco (20 ml) y DMF (10 ml) antes de añadir
una solución de etiléster de
3-bromometil-4-clorotieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(1,997 g, 5,969 mmoles) (del Ejemplo 1, supra) en THF (20
ml). La reacción se agitó a 50ºC durante 10 horas y se recogió el
precipitado resultante. El filtrado se concentró, proporcionando
más precipitado. El sólido combinado se agitó en agua (30 ml), se
filtró, se lavó con agua y se secó durante la noche, proporcionando
etiléster de ácido
4-cloro-3-(2-metil-5-nitro-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 1,647 g, 68%).
LRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{28}H_{15}ClN_{2}O_{5}S + H[(M+H)^{+}]: 407.
Observado: 407.
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución bajo agitación de etiléster de
ácido
4-cloro-3-(2-metil-5-nitro-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(815,2 mg, 2,00 mmoles) (del Ejemplo 22, supra) en
1,4-dioxano (40 ml), THF (20 ml) y DMF (20 ml) se
añadió NH_{4}Cl (1,59 mg, 29,6 mmoles) en agua (12 ml). A
continuación, se añadieron polvos de zinc (948 mg, 14,5 mmoles) en
varias partes y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
un total de 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con acetato de
etilo (800 ml), se lavó con agua (100 ml) y después con solución
hipersalina (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía de columna
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2 a 95/5), proporcionando etiléster de
ácido
3-(5-amino-2-metil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 584 mg, 85%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{18}H_{18}N_{2}O_{3}S + H[(M+H)^{+}]: 343,1111.
Observado: 343,1109.
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A una solución de etiléster de ácido
3-(5-amino-2-metil-fenoximetil)-tieno-[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(346,7 mg, 1,01 mmoles) (del Ejemplo 23, supra) en THF (20
ml) se añadió diisopropiletilamina (258 mg, 2,03 mmoles) (Aldrich)
y después cloruro de 3-clorobenzoilo (265 mg, 1,51
mmoles) (Aldrich). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos antes de concentrarla para eliminar el solvente.
El residuo se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con NaOH acuosa 1
N (15 ml), solución hipersalina (2x15 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 99/1 a 95/5),
proporcionando etiléster de ácido
3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 468 mg, 97%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{25}H_{21}ClN_{2}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 481,0984.
Observado: 481,0979.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 135ºC durante 2 horas en un reactor
de microondas una mezcla de etiléster de ácido
3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(315 mg, 0,65 mmoles) (del Ejemplo 24, supra) en sulfóxido
de metilo (3 ml) y etanolamina (9 ml) (Aldrich). Tras enfriar a la
temperatura ambiente, el precipitado se separó mediante filtración,
se lavó completamente con MeOH y se secó, proporcionando
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[5-(3-clorobenzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 267 mg, 82,8%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{25}H_{22}ClN_{3}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 496,1093.
Observado: 496,1088.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(0,01 g, 0,02 mmoles) (del Ejemplo 25, supra) en metanol (2
ml) con hidrato de ácido
toluen-4-sulfónico (10,0 mg, 0,05
mmoles) (Aldrich) y se calentó a 40ºC durante 30 minutos. La
solución se concentró. El residuo se lavó con éter dietílico, y
después se disolvió en agua y se liofilizó, proporcionando
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[S-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
sal de ácido toluen-4-sulfónico
(rendimiento: 12,0 mg, 92%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{25}H_{22}ClN_{3}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 496,1093.
Observado: 496,1090.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó etiléster de ácido
3-[5-(3-fluoro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de ácido
3-(5-amino-2-metil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 23, supra) y cloruro de
3-fluorobenzoilo (Aldrich) siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 10 en forma de un sólido
blanquecino.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{25}H_{21}FN_{2}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 465,1279.
Observado: 465,1278.
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Se preparó etiléster de ácido
3-[5-(4-fluoro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de ácido
3-(5-amino-2-metil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 23, supra) y cloruro de
4-fluorobenzoilo (Aldrich) siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 10, en forma de un sólido
blanquecino.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{25}H_{21}FN_{2}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 465,1279.
Observado: 465,1275.
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Se preparó etiléster de ácido
3-[5-(3-metoxi-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de ácido
3-(5-amino-2-metilfenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 23, supra) y cloruro de
3-anisoilo (Aldrich) siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 10, en forma de un sólido blanquecino.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{26}H_{24}N_{2}O_{5}S + H[(M+H)^{+}]: 477,1479.
Observado: 477,1472.
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Se preparó
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[5-(4-fluoro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de
3-[5-(4-fluoro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 28, supra) siguiendo el procedimiento descrito
en el Ejemplo 25, en forma de un sólido blanquecino.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{25}H_{22}FN_{3}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 480,1388.
Observado: 480,1385.
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Se preparó
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[5-(3-metoxi-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
a partir de etiléster de ácido
3-[5-(3-metoxi-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(del Ejemplo 29, supra) siguiendo el procedimiento descrito
en el Ejemplo 25, en forma de un sólido blanquecino.
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{26}H_{25}N_{3}O_{5}S + H[(M+H)^{+}]: 492,1588.
Observado: 492,1585.
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Se calentó bajo reflujo durante 20 horas una
mezcla de ácido
3-hidroxi-4-metilbenzoico
(25,42 g, 167 mmoles) (TCI US) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml)
en etanol absoluto (180 ml). Tras enfriar, se añadió bicarbonato
sódico sólido (10 g) para neutralizar el ácido. La mezcla se dividió
entre éter dietílico (2x400 ml) y agua (2x300 ml). Se lavaron las
capas orgánicas con solución hipersalina (300 ml), se agruparon, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se
recristalizó a partir de hexanos, proporcionando etiléster de ácido
3-hidroxi-4-metilbenzoico
en forma de cristales blancos en dos partes (rendimiento: 29,14 g,
96,8%).
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Se calentó bajo reflujo (150ºC, temperatura del
baño) durante 2,0 horas una suspensión de
3-hidroxi-4-metilbenzoato
de etilo (14,42 g, 80 mmoles) (del Ejemplo 32, supra) en
hidrazina anhidra (30 ml, 956 mmoles) (Aldrich). Tras enfriar a la
temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida
(alto vacío), proporcionando hidrazida de ácido
3-hidroxi-4-metil-benzoico
crudo en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 13,26 g,
100%).
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Se calentó bajo reflujo (150ºC, temperatura del
baño) durante 3 horas una suspensión de
3-hidroxi-4-metilbenzoato
de etilo (3,60 g, 20 mmoles) (del Ejemplo 33, supra) en
hidrazina anhidra (10 ml, 318 mmoles) (Aldrich). Tras enfriar la
temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida,
proporcionando un sólido seco. Este sólido se suspendió en xileno
(50 ml) y se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante
se suspendió en ortoacetato de trietilo (35 ml, 191 mmoles)
(Aldrich) y se calentó bajo reflujo (150ºC, temperatura del baño)
durante 20 horas con eliminación del etanol. Tras enfriar, se añadió
diclorometano y se recogió el sólido mediante filtración,
proporcionando
2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenol
en forma de un material cristalino blanquecino (rendimiento: 2,28
g, 60,0%).
El filtrado de lo anterior se purificó mediante
cromatografía flash (Biotage 40L, acetato de etilo al 10%, después
al 40% en diclorometano como solvente), proporcionando una segunda
parte de
2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenol
en forma de un material cristalino blanco (rendimiento: 0,99 g,
26,0%).
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Una suspensión de etiléster de ácido
3-bromoetil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(0,29 g, 0,87 mmoles) (del Ejemplo 1, supra), yoduro
potásico (0,14 g, 0,87 mmoles),
2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenol
(0,17 g, 0,9 mmoles) (del Ejemplo 34, supra), carbonato
potásico (0,27 g, 1,9 mmoles) y
18-corona-6 (10 mg, 0,04 mmoles)
(Aldrich) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se calentó
a 65ºC en un tubo sellado bajo agitación magnética durante 20
horas. Tras enfriar, la mezcla se dividió entre acetato de etilo
(2x100 ml) y agua (2x100 ml). Las capas acuosas se extrajeron con
diclorometano (2x100 ml) (el material era más soluble en
diclorometano que en acetato de etilo). Las capas orgánicas se
lavaron con solución hipersalina, después se agruparon, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía flash (Biotage 40S, diclorometano, después
acetato de etilo al 20% en diclorometano como solvente),
proporcionando etiléster de ácido
4-cloro-3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
en forma de unos polvos blancos (rendimiento: 0,24 g, 62,4%).
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A una solución de etiléster de ácido
4-cloro-3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(0,11 g, 0,26 mmoles) (del Ejemplo 35, supra) en metanol (10
ml) con zinc (polvos) (0,17 g, 2,60 mmoles) y cloruro amónico (23,0
mg, 0,44 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 18
horas. El sólido se separó mediante filtración y el filtrado se
concentró. El residuo del filtrado se recristalizó a partir de
metanol, proporcionando una mezcla 1:1 de etiléster de ácido
3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
y metiléster de ácido
3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(rendimiento: 80,0 mg, 80%).
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Una mezcla de etiléster de ácido
3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
y metiléster de ácido
3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico
(0,08 g, 0,20 mmoles) (del Ejemplo 36, supra) en
dimetilsulfóxido (0,5 ml) se trató con etanolamina (1,5 ml)
(Aldrich) y se calentó a 160ºC durante 2 horas en un reactor de
microondas. La mezcla de reacción se purificó mediante
cromatografía de columna C18 mediante elución con acetonitrilo/agua,
proporcionando
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 37,0 mg, 39%).
HRMS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{23}H_{25}N_{5}O_{4}S + H[(M+H)^{+}]: 468,1700.
Observado: 468,1697.
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El ensayo utiliza la plataforma de ensayo IMAP
de polarización de fluorescencia (FP) basada en la unión de alta
afinidad del fosfato a complejos de coordinación metálica
inmovilizados. El sustrato utilizado en dicho ensayo es un péptido
marcado con Fitc: FITC-ALTSNQEYLDLSMPL. Tras la
fosforilación del péptido sustrato, el reactivo de unión IMAP se
acompleja con los grupos fosfato en fosfopéptidos generados en la
reacción de PDGFR\beta, provocando un cambio en la tasa de
movimiento molecular del péptido, y resulta en un incremento de los
valores de FP.
- Enzima:
- PDGFR\beta etiquetado con EE recombinante humano, expresado en células Sf9 (concentración de la solución madre: 74,5 \muM, de Protein Biochemistry, RDT); almacenamiento a -80ºC.
- Sustrato:
- Péptido marcado con Fitc sintetizado: FITC-ALTSNQEYLDLSMPL; almacenamiento a -20ºC
- Control positivo:
- Estaurosporina (solución madre 1 mM en DMSO, Calbiochem)
- Sistema robótico:
- Estación de trabajo: Tomtec Quadra
- Lector:
- Acquest 384.1356 (Molecular Devices); método de lectura FP
- Placa de ensayo:
- placa de ensayo BD Falcon 384 30 \mul (nº de cat. 353972) y placa Costar 384 negra (nº de cat. 3710)
(1) Preparar tampón de
ensayo-tampón MOPS: MOPS 20 mM (Teknova), pH 7,1,
acetato sódico 5 mM, MgCl_{2} 6,25 mM, EDTA 0,5 mM, DTT 1 mM,
NaVO_{4} 0,04 mM, BSA al 0,02%.
(2) Preparación de mezcla de sustratos que
contiene péptido (1 \muM) y ATP (48,6 \muM) en tampón de ensayo.
Adición de 8 \mul de mezcla de sustratos en placas de ensayo BD
Falcon.
(3) Preparación de PDGFR\beta (0,2 \muM) en
tampón de ensayo.
(4) Dilución de compuestos y control positivo en
DMSO (40 veces, 4-pt en serie). Adición de 18
\mul/pocillo de tampón de ensayo en placas de compuesto de
polipropileno 384 que contienen 2 \mul de solución de compuesto
en cada pocillo, mezcla y transferencia de 4 \mul/pocillo de
solución diluida en las placas de ensayo BD Falcon que contenían 8
\mul de mezcla de sustratos (etapa 2) en cada pocillo. A
continuación, adición de 4 \mul/pocillo de solución de
PDGFR\beta (etapa 3) en todos los pocillos excepto los pocillos
blancos. Adición de 4 \mul/pocillo de tampón de ensayo en
pocillos blancos.
(5) Incubación a temperatura ambiente durante 60
minutos.
(6) Preparación de mezcla de perlas IMAP 1:400
siguiendo las instrucciones proporcionadas en el kit de sistema de
unión de perlas IMAP (Molecular Devices) y adición de 30
\mul/pocillo de mezcla de perlas IMAP en placas negras Costar
384.
(7) Transferencia de 2 \mul/pocillo de
solución de reacción (etapas 4 a 5) en placas negras Costar 384 que
contiene 30 \mul/pocillo de mezcla de perlas (etapa 6).
(8) Incubación a temperatura ambiente durante 2
horas.
(9) Lectura de valores FP a 485 nm y 530 nm en
Acquest.
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Ensayo de inhibición de enzima
quinasa
(IC_{50})
Claims (14)
1. Compuestos de fórmula I:
en la
que:
R^{1} se selecciona de entre el grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ciano, NR^{4}R^{5},
trifluorometilo y NO_{2},
R^{2} se selecciona de entre el grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo o alquilo
C_{1}-C_{6}
heteroarilo-sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, ciano, halógeno,
NR^{4}R^{5}, metilsulfonilo, sulfonamida, trifluorometilo,
sulfonilurea, amida, éster, carbamoilo, carbamato y urea,
R^{3} se selecciona de entre el grupo que
consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, alcoxi
C_{1}-C_{6} y NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5} se selecciona de entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo o alcoxi
C1-C6,
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo,
Q es O o NH,
los anillos A y B son arilo, heteroarilo o
heteroarilo sustituido,
el línker X-Y se selecciona de
entre el grupo que consiste de -OCH_{2}-, -CH_{2}O-, -NHCO-,
-CONH-, -O-,
-OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}NH-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -SOCH_{2}-, -CH_{2}SO-, -SO_{2}CH_{2}-, -CH_{2}SO_{2}-, -S-, -CH=CH- y alquilo C1-C_{6} o X-Y puede ser un enlace sencillo,
-OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}NH-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -SOCH_{2}-, -CH_{2}SO-, -SO_{2}CH_{2}-, -CH_{2}SO_{2}-, -S-, -CH=CH- y alquilo C1-C_{6} o X-Y puede ser un enlace sencillo,
con la condición de que, en el caso de que
X-Y sea un enlace sencillo, el anillo B es un
heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado de entre el
grupo que consiste de:
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y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
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2. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, en los que:
R^{1} se selecciona de entre el grupo que
consiste de: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ciano, NR^{4}R^{5},
trifluorometilo y NO_{2},
R^{2} se selecciona de entre el grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo o alquilo
C_{1}-C_{6}
heteroarilo-sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, ciano, halógeno,
NR^{4}R^{5}, metilsulfonilo, sulfonamida, trifluorometilo,
sulfonilurea, amida, éster, carbamoilo, carbamato y urea,
R^{3} se selecciona de entre el grupo que
consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, alcoxi
C_{1}-C_{6} y NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5} se seleccionan de entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo o alcoxi
C_{1}-C_{6},
Q es O o NH,
los anillos A y B son arilo, heteroarilo o
heteroarilo sustituido,
el línker X-Y se selecciona de
entre el grupo que consiste de -OCH_{2}-, -CH_{2}O-, -NHCO-,
-CONH-, -O-,
-OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}NH-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -SOCH_{2}-, -CH_{2}SO-, -SO_{2}CH_{2}-, -CH_{2}SO_{2}-, -S-, -CH=CH- y alquilo C_{1}-C_{6} o X-Y puede ser un enlace sencillo,
-OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}NH-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -SOCH_{2}-, -CH_{2}SO-, -SO_{2}CH_{2}-, -CH_{2}SO_{2}-, -S-, -CH=CH- y alquilo C_{1}-C_{6} o X-Y puede ser un enlace sencillo,
con la condición de que, en el caso de que
X-Y sea un enlace sencillo, el anillo B sea un
heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado de entre el
grupo que consiste de:
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\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
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3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
los que el anillo A es fenilo o piridinilo.
4. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1a 3, en los que el anillo A es fenilo
2,5-disustituido.
5. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en los que el anillo A es piridinilo
3-hidroxi-2,5-disustituido.
6. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en los que R^{1} se selecciona de entre el
grupo que consiste de -CH_{3}, -Cl y -F.
7. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en los que R^{2} se selecciona de entre el
grupo que consiste de -Cl, -F, -CF_{3}, -CONH_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, NR^{4}R^{5} y alquilo
C_{1}-C_{6}.
8. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en los que X-Y es un enlace
sencillo.
9. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en los que R^{3} se selecciona de entre el
grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi y alquilo
C_{1}-C_{6}.
10. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2
seleccionados de entre el grupo que consiste de:
etiléster de ácido
3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-{3-[4-(2-hidroxi-etilamino)-benzoilamino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[3-(3-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[3-(2-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
y
etiléster de ácido
3-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico.
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11. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
seleccionados de entre el grupo que consiste de:
etiléster de ácido
3-[3-(3-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[3-(2-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(3-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(2-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(3-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[3-(2-hidroxi-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico.
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12. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2
seleccionados de entre el grupo que consiste de:
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
sal de ácido
toluen-4-sulfónico,
etiléster de ácido
3-[5-(3-fluoro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[5-(4-fluoro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[5-(3-metoxi-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[5-(4-fluoro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-[5-(3-metoxi-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
4-cloro-3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
etiléster de ácido
3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico,
y
(2-hidroxi-etil)-amida
de ácido
3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-metilfenoximetil}-tieno[3,2-c]piridín-7-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
10, conjuntamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Utilización de un compuesto de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación
de un medicamento que resulta útil para el tratamiento o control de
tumores sólidos, comprendiendo tumores de mama, de colon, de pulmón
y de próstata.
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