ES2344469T3 - Tratamiento de disfuncion sexual. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula I: **(Ver fórmula)** O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma: En donde R es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono; X es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono; R1 y R2 se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo, En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno, En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno, para uso en un método para tratar disfunción sexual en sujeto.
Description
Tratamiento de disfunción sexual.
La presente invención se relaciona de manera
general con los campos de la farmacología, urología, y psiquiatría,
y con compuestos para uso en métodos para tratar disfunción sexual.
Más específicamente esta invención suministra compuestos para uso
en métodos para el uso de ciertos compuestos de carbamato para uso
solo o en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de
la disfunción sexual en mujeres o hombres humanos.
Las disfunción sexual definida por Masters y
Johnson como "el deterioro persistente de los patrones normales o
usuales de respuesta y/o interés sexual" (Masters et al.,
Human Sexual Response, Boston, Mass.: Little, Brown and Co. 1966).
El problema llegó a tensión nacional cuando los resultados de la
encuesta Nacional Sobre Salud y Vida Social se publicaron en 1999.
Las entrevistas con más de 3000 mujeres y hombres Americanos de
edades entre los 18-59 reveló que el 31% de los
hombres y el 43% de las mujeres (aproximadamente 40 millones)
experimentaron algún grado de disfunción sexual. El alcance del
problema fue tal que se dijo que era de "reconocimiento a como
una preocupación significativa de salud pública". Ver Laumann
et al., "Sexual Disfunción in the United States:
prevalence and predictors", JAMA 281: 537 (1999). Aunque la
disfunción sexual raramente amenaza la salud física, este puede
tener un efecto psicológico fuerte, trayendo depresión, ansiedad, y
sensaciones debilitantes de incapacidad.
La disfunción sexual (SD) es una problema
clínico significativo que puede afectar tanto a hombres como
mujeres. Las causas de la SD pueden ser tanto orgánicas así como
también psicológicas. Aspectos orgánicos de la SD son típicamente
causados por enfermedades vasculares subyacentes, tales como
aquellas asociadas con la hipertensión o la diabetes mellitus, por
la descripción de medicamentos y/o enfermedad psiquiátrica tal como
depresión. Los factores psicológicos incluyen temor, ansiedad en el
desempeño y conflicto interpersonal. El SD afecta el desempeño
sexual, disminuye la autoestima y daña las relaciones personales
induciendo de esta manera malestar personal. En el aspecto clínico,
los trastornos de SD se han divido en trastornos de disfunción
sexual femenina (FSD) y trastornos de disfunción masculina (MSD)
(Merman et al 1999 J. Urology 161, 5-11). La
FDS es mejor definida como la dificultad o incapacidad de una mujer
a encontrar satisfacción en la expresión sexual.
La disfunción sexual masculina (MSD) se asocia
generalmente con la disfunción eréctil, también conocida como
disfunción eréctil masculina (MSD) y/o trastornos eyaculatorios como
la eyaculación prematura o la eyaculación rápida (PED), anorgasmia
(incapacidad de lograr orgasmo) o trastorno masculino (MSD) o
trastornos de deseo tal como trastorno hipoactivo del deseo sexual
(falta de interés en el sexo) (HSDD) y puede dar como resultado de
una variedad de causas, incluyendo enfermedad física, depresión,
anormalidad hormonal o medicamentos que afectan la libido o
desempeño.
Recientes estudios sugieren que, por lo menos,
43% de las mujeres tienen alguna forma de disfunción sexual (ver
arriba, Lauman et al. JAMA, 281: 537, 1999). Estos se pueden
categorizar en cuatro áreas principales: 1) trastorno del deseo
sexual, a saber trastorno por deseo sexual hipoactivo o aversión
sexual; 2) trastornos de la excitación sexual; 3) trastornos
orgásmicos; y 4) trastornos por dolor sexual que incluyen la
dispareunia y el vaginismo.
La categoría dominante de la disfunción sexual
femenina (FSD) es el trastorno por excitación sexual femenina
(FSAD), que afecta hasta el 75% de las mujeres diagnosticadas con
FSD. (6:56)
Las categorías de disfunción sexual femenina
(FSD) son definidas mejor al contrastarlas con las fases de
respuesta sexual femenina normal: deseo, excitación y orgasmo
(Véase S R Leiblun (1998), Definition and Classification Of Females
Sexual Diosorders, Int. J. Impotente Res., 10,
S104-S106). El deseo sexual o libido es el manejo
de la expresión sexual. Sus manifestaciones incluyen pensamientos y
fantasía sexuales. La excitación incluye la respuesta vascular al
estímulo sexual, un componente importante del que hacen parte la
congestión genital y el aumento de la lubricación vaginal, el
alargamiento de la vagina y el aumento de sensibilidad genital y
una respuesta subjetiva por excitación. El orgasmo es la liberación
de la tensión sexual que ha culminado durante la excitación. De
esta manera, el trastorno sexual femenino (FSD) ocurre cuando una
mujer tiene una respuesta ausente, inadecuada o insatisfactoria en
una cualquiera o más de las tres fases, usualmente el deseo, la
excitación o el orgasmo.
La Asociación Americana De Psiquiatría clasifica
la disfunción sexual femenina (FSD) en cuatro clases: FSAD,
trastorno hipoactivo del deseo sexual (HSDD), trastorno orgásmico
femenino (FOD), y trastorno por dolor sexual (por ejemplo
dispareunia y vaginismo) [ver diagnostico y manual de estadística de
la Asociación Psiquiátrico Americana de trastornos mentales, 4
edición] (DSM-IV).
La DSM-IV define las cuatro
clases como sigue:
\newpage
HSDD-Fantasías sexuales
persistentes o recurrentemente eficientes (o ausente) y deseo por
actividad sexual que origina malestar marcado o dificultades
interpersonales. El juicio de deficiencia o ausencia es hecho por
el médico, teniendo en cuenta factores que afectan el
funcionamiento, tal como la edad y el contexto de la vida
personal.
FAS - -Incapacidad persistente o
recurrente al lograr, o al mantener hasta completar la actividad
sexual, una respuesta de inflamación y lubricación adecuada de la
excitación sexual.
FOD-Retraso persistente o
recurrente en, o ausencia de, orgasmo luego de la fase de excitación
normal. Las mujeres exhiben una amplia variedad en el tipo o
intensidad de estimulación que dispara el orgasmo. El diagnóstico
del FOD se debe basar en el juicio del médico de que la capacidad
orgásmica de la mujer es menor que lo que sería razonable para su
edad, apariencia sexual, y lo adecuado del estímulo sexual que ella
recibe.
Trastorno por dolor sexual tal como dispareunia
y vaginismo. La dispareunia es el dolor genital recurrente o
persistente asociado con el intercurso sexual. El vaginismo es el
espasmo involuntario recurrente o persistente de la maculatura del
tercio externo de la vagina que interfiere con el intercurso
sexual.
La fundación Americana para la enfermedad o para
la enfermedad urológica también ha desarrollado definiciones que
utilizan las mismas para cuatro clases (Ver The Journal of Urology,
2000, Vol 163, páginas 888-893).La definiciones son
muy similares que aquellas de DSM-IV:
- 1)
- la HSDD es la deficiencia persistente o recurrente (o ausencia) de fantasía/pensamientos sexuales, y/o deseo para receptividad a la actividad sexual, que origina malestar personal.
- HSDD está presente si una mujer tiene poco o ningún deseo sexual, y tienen pocos o ningunos pensamientos o fantasías sexuales. Este tipo de FSD se puede originar por bajos niveles de testosterona, debido a menopausia natural o a menopausia quirúrgica. Otras causas tanto en la mujer premenopáusica (es decir la mujer que tiene premenopausia y que no tiene histerectomías) así como también la mujer posmenopáusica incluye enfermedad, medicamentos, fatiga, depresión y/o ansiedad. Los factores que tienen un impacto psicológico potencial (consciente o subconsciente) tal como dificultades en las mujeres o factores religioso se pueden relacionar con la presencia de/desarrollo HSDD en mujeres.
- El término HSDD significa el nivel de HSDD que origina algún grado de malestar personal al sujeto mujer. HSDD preferiblemente significativo significa el nivel de HSDD que origina algún grado de malestar al sujeto mujer. Preferiblemente el HSDD significativo significa un nivel de HSDD que origina algún grado de malestar y es medible, por ejemplo, a través de la evaluación por un medicó que utiliza un cuestionario semiestructurado.
- 2)
- FSAD es la incapacidad persistente o recurrente a lograr o mantener una excitación sexual suficiente originando malestar personal que se puede expresar como la falta de excitación subjetiva, o respuestas genitales (lubricaciones/hinchamiento) u otras somáticas.
- El FSAD es el trastorno sexual altamente prevalente que afecta a mujeres pre-, peri-, y pos menopáusicas. Este se asocia con trastornos concomitantes como la depresión, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y los trastornos UG. El FSAD se caracteriza por una respuesta general inadecuada al estímulo sexual. Los genitales no son objeto de la congestión que caracteriza la excitación sexual normal. Las paredes vaginales están pobremente lubricadas, de tal manera que el intercurso es doloroso. Los orgasmos se pueden impedir. El FSAD se puede originar por reducción de estrógenos en la menopausia o después del nacimiento durante la lactancia así como también por enfermedad, por componentes vasculares tales como la diabetes y la arteriosclerosis. Otras causas resultan del tratamiento con diuréticos, antihistamínicos, antidepresivos, por ejemplo, inhibidores selectivos de la retoma de serotonina y agentes hipertensivos.
- 3)
- El FOD es la dificultad persistente o recurrente, el retraso en o en ausencia de lograr orgasmo luego de suficiente estímulo sexual y excitación, que origina malestar personal.
- 4)
- Trastornos por dolor sexual: La dispareunia es el dolor genital recurrente o persistente asociado con el intercurso sexual. El vaginismo es el espasmo involuntario recurrente o persistente de la musculatura del tercio exterior de la vagina que interfiere con la penetración vaginal, que origina malestar personal. La dispareunia y el vaginismo se caracterizan por el dolor que resulta de la penetración y la actividad sexual y se puede causar por medicamentos que reducen la lubricación, endometriosis, y enfermedad inflamatoria pélvica, enfermedad inflamatorio del intestino o problemas del tracto limpio.
La etiología de la disfunción sexual, tanto en
hombres como en mujeres, puede incluir enfermedad
vascular/endo-
telial tal como hipertensión, trastorno neurológico, y trastorno hormonal, tal como niveles reducidos de estrógeno y/o testosterona. La disfunción sexual, tanto en hombres como en mujeres, también se puede originar, o exacerbar, por medicamentos tales como antidepresivos, antihipertensivos y muchas otras clases de medicamentos comúnmente utilizados. Dado el uso extensivo de estos medicamentos en todas las edades en ambos sexos es especialmente importante desarrollar medios para tratar la disfunción sexual inducida por medicación.
telial tal como hipertensión, trastorno neurológico, y trastorno hormonal, tal como niveles reducidos de estrógeno y/o testosterona. La disfunción sexual, tanto en hombres como en mujeres, también se puede originar, o exacerbar, por medicamentos tales como antidepresivos, antihipertensivos y muchas otras clases de medicamentos comúnmente utilizados. Dado el uso extensivo de estos medicamentos en todas las edades en ambos sexos es especialmente importante desarrollar medios para tratar la disfunción sexual inducida por medicación.
Claramente el FSD especialmente, es un trastorno
complejo con más problemas químicos activos que el correspondiente
trastorno masculino, disfunción eréctil del pene (MED). De esta
manera no es sorprendente que a la fecha haya habido poco éxito
para tratar el FSD, y el uso de tratamientos que son exitosos en el
tratamiento del MED, tal como el sildenafilo, han mostrado solo
éxito limitado en mejorar el FSD. Puede ser que un aspecto diferente
de actividades, mecanismos, regímenes de dosificación y de duración
de acción de agentes es necesario a la hora de diseñar tratamientos
para mujeres, con relación a los métodos tomadas con los hombres.
Pero los tratamientos para la disfunción sexual de todos los tipos
tanto en hombres como en mujeres, con excepción parcial del MED,
son inadecuados y así existe una gran necesidad clínica de tales
tratamientos.
La presente invención está dirigida a un
compuesto de Fórmula (I):
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de
la misma;
En donde
Rx es una miembro seleccionado del grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono,
halógenos seleccionados de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3
átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que
contiene 1 a 3 átomos de carbono;
X es un entero de 1 a 3, con la condición de que
R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o
diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del
grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos
de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7
átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un
heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado
de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y
arilalquilo.
En donde el compuesto cíclico puede comprender 1
o 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
En donde los átomos de nitrógeno no están
directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno
para uso en un método de tratamiento de disfunción sexual en un
sujeto.
Las realizaciones de la invención incluyen un
enantiómero y en la fórmula I sustancialmente libre de otros
enantiómeros o de una mezcla enantiomérica en donde predomina un
enantiómero de la Fórmula 1;
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de
la misma;
En donde
Rx es una miembro seleccionado del grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono,
halógenos seleccionados de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3
átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que
contiene 1 a 3 átomos de carbono;
X es un entero de 1 a 3, con la condición de que
R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o
diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del
grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos
de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7
átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un
heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado
de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y
arilalquilo.
En donde el compuesto cíclico puede comprender 1
o 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
En donde los átomos de nitrógeno no están
directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno
para uso en un método de tratamiento de disfunción sexual en un
sujeto.
Preferiblemente, en donde es Rx, R1 y R2 son
todos seleccionados de hidrógeno
Preferiblemente, en donde el enantiómero
seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno.
La Formula 1 predomina en la proporción de
aproximadamente 90% o más.
Más preferiblemente, en donde un enantiómero
seleccionado del grupo que consiste de fórmula I predomina en la
proporción de aproximadamente 98% o más.
Las realizaciones de la invención incluyen un
método para utilizar el enantiómero seleccionado del grupo que
consiste de fórmula I para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la disfunción sexual,
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de
la misma;
En donde
Rx es una miembro seleccionado del grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono,
halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3
átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que
contiene 1 a 3 átomos de carbono;
X es un entero de 1 a 3, con la condición de que
R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o
diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del
grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos
de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7
átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un
heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado
de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y
arilalquilo.
En donde el compuesto cíclico puede comprender 1
o 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
En donde los átomos de nitrógeno no están
directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de
oxígeno.
Las realizaciones de la invención incluyen el
enantiómero de fórmula I sustancialmente libre de otros enantiómeros
que es el enantiómero de Fórmula Ib o una mezcla enantiomérica en
donde el enantiómero de Fórmula Ib predomina para uso en un método
para tratar la disfunción sexual en un sujeto. (nota: en la Fórmula
estructural de la Fórmula Ib adelante el grupo amino unido al
carbono beta se proyecta en el plano del papel. Este es el
enantiómero dextrorrotatorio (D) que es de configuración absoluta
(R)
\vskip1.000000\baselineskip
En donde
El enantiómero de Fórmula Ib predomina en la
proporción de aproximadamente 90% o más.
Más preferiblemente, en donde un enantiómero de
fórmula Ib predomina en la proporción de aproximadamente 98% o
más.
Las realizaciones de la invención también están
incluidas en donde los compuestos de carbamato de la invención se
administran concomitantemente con otros medicamentos que pueden por
sí mismos originar disfunción sexual con el fin de evitar, reversar
o minimizar los efectos colaterales indeseables.
Tales otros medicamentos incluyen pero no se
limitan a: antidepresivos convencionales y otros medicamentos
psiquiátricos que incluyen permanecer limitados a; inhibidores
selectivos de la retoma de serotonina (SSRI's); inhibidores
selectivos de la retoma de norepinefrina (SSRI's); antidepresivos
tricíclicos viejos (TCAs); inhibidores de monoamina oxidasa
(inhibidores MAO), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa
(RIMAs), antidepresivos tricíclicos de amina terciaria y
tricíclicos de amina secundaria, antisicóticos, anticonvulsivos,
carbonato de litio, y que incluye pero no están limitados a
fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnaciprán, citalopram,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina
5-MCA-NAT, carbonato de litio
(liCO3), isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina,
moclobemida, amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina,
trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, y
protriptilina antagonistas receptores opioide kappa; O antagonistas
selectivos de la neuroquinina, antagonistas del factor de
liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de taquicininas,
antagonistas de \alpha-adrenorreceptor, y otros
tipos de medicamentos tales como; medicamentos antihipertensivos,
medicamentos cardiacos tales como bloqueadores del canal de calcio,
inhibidores ACE, estatinas, etc. y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos y en donde la cantidad terapéuticamente
efectiva del enantiómero va de 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente
300 mg/kg/dosis.
La Fig. 1 muestra el efecto de incrementar las
dosis del compuesto de prueba sobre la respuesta lordótica en ratas
mujeres comparado con el vehículo y el quinelorano activo de
control.
La presente invención está dirigida con
compuestos para uso en un método de tratamiento de disfunción
sexual. El método comprende, administrar a un sujeto necesitado de
ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
seleccionado del grupo que consiste de carbamato de
fenilalquilamino.
La invención caracteriza los compuestos de la
Fórmula I:
O enantiómeros, diasterenantiómeros, recematos o
mezclas de los mismos, o hidratos, solvatos y sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas de los mismos:
En donde;
- Rx es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
- X es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
- R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.
- En donde el compuesto cíclico puede comprender 0 o 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
- En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también incluye un
compuesto seleccionado del grupo que consiste de fórmula I en donde
Rx, R1 y R2 se seleccionan preferiblemente de hidrógeno, esta es la
Fórmula Ia de adelante para uso en un método para tratar la
disfunción sexual;
El presente método preferiblemente también
incluye el enantiómero D (o dextrorrotatorio) (de configuración
absoluta R) seleccionado del grupo que consiste de fórmula I o una
mezcla enantiomérica del mismo para dicho uso:
En donde;
- El enantiómero D seleccionado del grupo que consiste de la fórmula I predomina y:
- Rx, R1 y R2 se seleccionan preferiblemente de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Este es
O-carbamoil-(D)-feniltalaninol, el
compuesto también se puede nombrar
(R)-(beta-amino-bencenopropil)
carbamato Fórmula Ib adelante; también denominado aquí como
"compuesto de prueba"
(nota: en la Fórmula estructural de
la Fórmula Ib anterior (compuesto de prueba), el grupo amino unido
al carbono beta se proyecta en el plano de papel. Este es un
enantiómero dextrorrotatorio (D) que es de configuración absoluta
(R).
Para las mezclas del el enantioméricas en donde
un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de fórmula I
predomina, preferiblemente, un enantiómero seleccionado del grupo
que consiste de fórmula I predomina en la proporciona de
aproximadamente 90% o más.
Más preferiblemente, un enantiómero seleccionado
del grupo que consiste de fórmula I predomina en proporción de
aproximadamente 98% o más.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
sintetizar mediante métodos conocidos por un experto. Algunos
esquemas de reacción para sintetizar compuestos de Fórmula (I) se
han descrito en las Patentes US No. 5705640, Patente US No.
5756817, y Patentes US No. 6140532, publicadas.
Los detalles de los esquemas de redacción
anteriores así como también los ejemplos representativos sobre la
preparación de los compuestos específicos se han descrito en la
Patentes US No.5705640, Patentes US No. 5756817, Patentes US No.
5955499, y Patentes US No. 6140532, publicadas.
Las sales y los ésteres de los compuestos de
Fórmula (I) se pueden producir al cortar el compuesto con un ácido
(HX) en un disolvente adecuado por medios bien conocidos por
aquellos expertos en la técnica.
De la Fórmula (I) es evidente que algunos de los
compuestos de la invención tiene por lo menos uno o posiblemente
más átomos de carbono asimétrico. Se pretende que la presente
invención incluya dentro del el alcanzase las formas isoméricas
estereoquímicamente puras de los compuestos así como también sus
racematos. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras se
pueden obtener mediante la aplicación de principios conocidos en la
técnica. Los diastereoisómeros se pueden separa mediante métodos de
separación física tal como cristalización fraccional y técnicas
cromatográficas, y los enantiómeros se pueden separar uno del otro
por cristalización selectiva de las sales diastereoméricas con
ácidos o bases ópticamente activos o mediante cromatografía quiral.
Los estereoisómeros puros también se pueden preparar sintéticamente
de los materiales de partida estereoquímicamente puros apropiados,
o al utilizar reacciones estereoselectivas.
Durante cualquiera de los procesos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, pueden ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de
cualquiera de las moléculas de preocupación. Esto se puede lograr
por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos
descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed, J.F.W.
McOmine, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M Wuts,
Protective Groups in Organuc Synthesis, Third Edition, John Wile
& Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden remover en una
etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la
técnica.
La presente invención se basa en parte en el
descubrimiento de que los fenilalquilamina carbamatos de fórmula I
discutidos anteriormente tienen propiedades farmacológicas novedosas
y únicas. Estos compuestos se han mostrado tanto en modelos
animales como por señales vistas en los efectos colaterales
reportados en estudios clínicos en humanos que tienen la capacidad
de tratar la disfunción sexual tanto en hombres como en mujeres.
Aunque el mecanismo preciso de acción no está
completamente entendido se sabe que estos compuestos no trabajan
mediante los mismos mecanismos que la mayoría de los otros
tratamientos conocidos para la disfunción sexual. Por estas razones
los compuestos de fórmula I son especialmente adecuados para uso,
entrenamiento solo o adjunto para la disfunción sexual en
combinación con otros medicamentos que son conocidos por producir la
disfunción sexual como un efecto colateral con el fin de minimizar
o eliminar este efecto colateral.
Así, estos compuestos se pueden utilizar de
manera segura solos o en combinación con otros medicamentos útiles
para suministrar eficacia mejorada y efectos colaterales reducidos
en razón de las dosis más pequeñas de cada fármaco que se pueden
utilizar.
En un aspecto, esta invención se relaciona con
compuestos para uso en métodos para tratar una mujer o hombre que
sufre de disfunción sexual; el método comprende suministrar a un
sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una a o más de los
compuestos de carbamato de la invención o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster de la misma y un portador farmacéuticamente
aceptable, diluyente o excipiente.
En un aspecto adicional, la presente invención
se relaciona con compuestos para uso en métodos para eliminar,
reducir o contrarrestar la disfunción sexual producida por otros
medicamentos por medio de co administración. Por lo tanto, las
realizaciones de la invención también incluyen compuestos para uso
en métodos en donde los compuestos de carbamato de la invención son
administrados concomitantemente o secuencialmente con otros
medicamentos que pueden en sí mismos originar la disfunción sexual
con el fin de evitar reversar o minimizar este efecto colateral
indeseable.
Por lo tanto, en realizaciones de esta invención
estos compuestos de carbamato se pueden agregar o combinar en un
régimen con uno o más de otros medicamentos que incluyen
antidepresivos u otros medicamentos para producir una combinación
con efectos colaterales de disfunción sexual disminuida. Esto puede
permitirle a un paciente tolerar mayores dosis del medicamento
requerido y así dar como resultado una eficacia terapéutica
creciente y/o calidad mejorada de vida para paciente.
Así, en algunas realizaciones de esta invención
el sujeto o paciente es ya estabilizado sobre el antidepresivo u
otro medicamentos pero puede mostrar una disfunción sexual
significativa como efecto colateral. En esta realización, el
compuesto de fórmula I se agrega al régimen existente en dosis de
1.0 mg a 100.000 mg/día se incrementa hasta que la disfunción
sexual inducida por el primer medicamento se reduce o elimina. Un
experto en la técnica puede evaluar la reducción de los efectos
colaterales a través de entrevistas o cuestionarios clínicos que
midan los síntomas.
En otras realizaciones el antidepresivo y otro
medicamento se inician simultáneamente con el compuesto de fórmula
1; esta es la administración concomitante. En esta realización la
intención seria suministrar una cantidad profilácticamente efectiva
de un compuesto de fórmula I con el fin de evitar el desarrollo de
disfunción sexual debido al antidepresivo u otro medicamento. En
realizaciones en la cuales medicamentos son iniciados
simultáneamente en las dosis profilácticamente efectivas de los
compuestos de fórmula I se determinaría mediante los efectos
colaterales y la respuesta. Típicamente las dosis profilácticamente
efectivas de un compuesto de fórmula I iniciarían en los
25-50 mg/días y se incrementa en incrementos de
aproximadamente 25-50 mg/días por semana hasta que
los efectos colaterales sobrevengan y se obtenga una respuesta
adecuada. Un experto en la técnica podría determinar fácilmente las
dosis apropiadas de antidepresivo otro medicamento de las
recomendaciones de fabricación y la respuesta y los efectos
colaterales experimentados por el paciente.
Los compuestos de la presente invención
(Compuestos de la Fórmula 1) o los enantiómeros, diastereómeros,
racematos o mezclas de los mismos. Hidratos, solvatos y sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres y aminas de los mismos se
pueden utilizar para suministrar tratamiento, profilácticamente o
después de su desarrollo, para los efectos colaterales adversos
serios de la disfunción sexual tanto en hombres como en mujeres para
muchos medicamentos.
Tales medicamentos incluyen antidepresivos
convencionales y otros medicamentos psiquiátricos que incluyen pero
no están limitados a; inhibidores selectivos de la retoma de
norepinefrina (SSRI's); antidepresivos tricíclicos viejos (TCAs);
inhibidores de monoamina oxidasa (inhibidores MAO), inhibidores
reversibles de monoamina oxidasa (RIMAs), antidepresivos
tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria,
antisicóticos, anticonvulsivos, carbonato de litio, y que incluye
pero no están limitados a fluoxetina, duloxetina, venlafaxina,
milnaciprán, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina
5-MCA-NAT, carbonato de litio
(liCO3), isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina,
moclobemida, amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina,
trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, y
protriptilina antagonistas receptores opioide kappa; O antagonistas
selectivos de la neuroquinina, antagonistas del factor de liberación
de corticotropina (CRF), antagonistas de taquicininas, antagonistas
de \alpha-adrenorreceptor, y otros tipos de
medicamentos tales como; medicamentos antihipertensivos,
medicamentos cardiacos tales como bloqueadores del canal de calcio,
inhibidores ACE, estatinas, etc y sales farmacéuticamente aceptables
o ésteres de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula I (denominado aquí como
"compuesto de purueba"), es la (R)
(R)-(beta-amino-bencenopropil)
carbamato también denominado
O-carbamoil-(D)-fonilalaninol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En donde Rx=R1=R2=hidrógeno.
(nota: en la Fórmula estructural anterior
(compuesto de prueba), el grupo amino unido a la carbono beta se
proyecta en el plano del papel. Este es un enantiómero
dextrorrotatorio (D) que es de configuración absoluta (R).
Este compuesto será probado en modelos animales
y en humanos y ha demostrado efectos que soportan fuertemente el
valor de este grupo de compuestos para tratar disfunción sexual,
como se discute adelante.
En humanos, el compuesto de prueba a mostrado
una señal significativa en el ensayo conducido para evaluar los
efectos antidepresivos de los compuestos. Este fue un estudio grande
controlado con placebo donde el compuesto de prueba se comparo con
un antidepresivo SSRI convencional (Paroxetina). Un análisis de los
cuestionarios post-ensayo muestran un efecto de
incrementar el interés en el sexo y en la capacidad de tener un
orgasmo principalmente en hombres por el efecto pico ocurriendo en
una dosis de 400 mg por día. Este estudio no se diseño para ver o
evaluar esta propiedad del compuesto y así futuros estudios
dirigidos especialmente a evaluar esta propiedad del compuesto de
prueba en humanos se efectuará.
El compuesto de prueba también ha mostrado
actividad en el modelo animal que soportaría el uso de los
compuestos de la invención como tratamientos para la disfunción
sexual (ver adelante).
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En ratas y ratones, el compuesto de prueba tiene
efectos antidepresivos y a mayores dosis efectos similares y
estimulantes sobre la actividad locomotora. Aunque el mecanismo de
acción de compuesto de prueba es desconocido, el perfil
farmacológico puede involucrar la activación de las sendas
catecolaminérgicas centrales. Además de los efectos antidepresivos,
la actividad catecolaminérgica central creciente también es conocida
por incrementar el comportamiento sexual en animales de laboratorio
y en pacientes (ver Foreman MM y Hall JL, "Effects of
D2-dopaminergic receptor stimulation on the lordic
response of famale rats". Psychopharmacology
91:96-100, 1987 and Foreman MM: "Disorders of
sexual response: Pioneering new pharmaceutical and therapeutic
opportunities". Exp. Opin. Invest. Drugs
4:621-636, 1995.).
Para la evaluación preclínica de los efectos
sobre el comportamiento sexual, se condujo al siguiente estudio
para evaluar los efectos del compuesto de prueba sobre la respuesta
lordótica en la rata ovariectomizada tratada con estrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Animales: ratas mujer de caperuza
(100-125 g) ratas Sprague-Dawley
hombre (150-175 g) se obtuvieron de los
laboratorios de cultivo de Charles River.
\newpage
Químicos: Progesterona (Cat. #
P-0130; Lot 128H0456) y estrona (Cat #
E-9750; Lot 28H0372) se compraron de Sigma Chemical
Company y quinelorane Cat # Q-110; Lot
PRF-694A) y bupropión (Cat # B-102;
BS-11-10) se compraron en Research
Biochemical Incorporated. El compuesto de prueba (Lote #
D5-91 B) se sintetizo en SK Biopharmaceutical
Center, Fairfield, NJ. La estrona y la progesterona se disolvieron
en propil englicol (Fisher Scientific P355-1; Lote
# 992032). El compuesto de prueba, quinelorane y bupropión se
disolvieron en solución salina estéril (0.9% NaCl, Abbott
Laboratories Lote #25-270-DK).
Protocolo para la ovariectomía: Las ratas
féminas (108-180 g) se anestesiaron con 100 mg/kg de
ketamina s.c.
(Ketaset 100 mg/ml, Ford Dodge Laboratories, lote #26050E) y 7 mg/kg de xilacina s.c (Rompun 20 mg/0l, Bayer Corporation, lote #26050E). Una incisión en la línea medida (1 cm) sobre la superficie ventral se hizo iniciando aproximadamente 0.5-1 cm desde de los genitales. La segunda incisión (1 cm) fue a través de la línea alba que conecta la fascia para los músculos abdominales. El cuerpo del útero se localizo cerca al hueso púbico y se retrajo a través de la incisión abdominal. Cada trompa uterina se liga cerca del cuerpo uterino bisectado y removido.
(Ketaset 100 mg/ml, Ford Dodge Laboratories, lote #26050E) y 7 mg/kg de xilacina s.c (Rompun 20 mg/0l, Bayer Corporation, lote #26050E). Una incisión en la línea medida (1 cm) sobre la superficie ventral se hizo iniciando aproximadamente 0.5-1 cm desde de los genitales. La segunda incisión (1 cm) fue a través de la línea alba que conecta la fascia para los músculos abdominales. El cuerpo del útero se localizo cerca al hueso púbico y se retrajo a través de la incisión abdominal. Cada trompa uterina se liga cerca del cuerpo uterino bisectado y removido.
La pared abdominal se cerró con 2 suturas y la
incisión de la piel de cerro con clips o suturas para herida. Las
ratas fueron mantenidas calientes hasta que se recuperaran de la
anestesia. OVX = Ovariectomizado.
El ciclo de luz acelerado (10:14): Las luces
fueron de la 1 am a las 11 am. Durante la FACE oscura, la habitación
se mantuvo oscura excepto para la iluminación de luces rojas
necesarias para observar los comportamientos.
Arenas de observación de comportamiento: Paredes
laterales (45 x 60 cm) y superiores (60 x 60 cm) con hueco (15 x 15
cm) se construyeron de plástico Lucite claro y se unieron adhesivo.
La base se hizo de acero inoxidable enrejada y se coloco sobre el
material de helecho. Las arenas y la base fueron lavadas entre
experimentos.
El protocolo para comportamiento sexual
femenino: Por lo menos 2-3 horas en fase oscura del
ciclo de luz, las ratas hombre son colocadas en las arenas de
comportamiento y se le permite aclimatarse durante 15 minutos antes
de la prueba. Antes de la prueba de los animales experimentales los
hombres son puestos a ratas OVX sexualmente receptivas tratadas con
estrona 0.25 mg s.c 48 horas antes de la prueba y progesterona 1 mg
s.c 6 horas antes de la prueba. Cuando ocurre el apareamiento
activo, las mujeres receptivas se remueven. Las mujeres de la
prueba (OVX tratas solo con estrona 0.25 mg 48 horas antes de
prueba) se agregan a la arena con el hombre activo. El número de
respuesta de lordosis durante 15 montas se registra (La lordosis se
define como el arqueo descendente de la espalada para exponer los
genitales).
Durante el primer periodo de prueba, solo ratas
mujer con UM de 4/15 o inferior se trataron con el fármaco de
prueba y 90 minutos más tarde las ratas se reevaluaron como se hizo
previamente durante 15 montas. Este criterio de exclusión se
utilizo para disminuir la varianza debido a las ratas que se vuelven
excesivamente receptivas a la estrona. El índice de cambio es el
cambio en UM entre la prueba 2 y la prueba 1. Las comparaciones
estadísticas del grupo de tratamiento se hicieron utilizando el
ANOVA seguido pro la prueba Dunnet para diseños de grupo de
tratamiento múltiple y la prueba de Student para control único y
diseños de tratamiento con un nivel mínimo de significancia
establecido en p<0.05.
El compuesto de prueba produjo un incremento
relacionado con la dosis en el comportamiento lordótico en la rata
mujer en dosis de 10, 30 y 100 mg/kg s.c. (Tabla 1) (Ver también
Figura 1) compuesto de prueba a 30 y 100 mg/kg produjo una
respuesta lordótica significativamente mayor que el vehículo de
tratamiento. Para referencia. Algunos de estos animales fueron
posteriormente tratados con quinelorane (25 \mug/kg s.c) o
bupropión (30 mg/kg s.c). Tanto el quinelorane como el bupropión
produjeron incrementos significativos en la respuesta lordótica
comparados con el tratamiento con vehículo.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una de las indicaciones clínicas potenciales del
compuesto de prueba es para el tratamiento de la depresión. (Ver
Foreman MM: "Disorders of Sexual Response: Pioneering new
pharmaceutical and therapeutic opportunities". Exp. Opin.
Invest. Drugs 4:621-636, 1995).
Ya que son conocidos muchos antidepresivos que
suprimen la respuesta sexual, los estudios precedentes sirven como
una evaluación de este efecto colateral potencial. En unos estudios
corrientes, el tratamiento con el compuesto de prueba produjo
incrementos relacionados con la dosis en las respuestas lordóticas
para monta. La magnitud de estos efectos fue similar al quinelorane
y el bupropión, que son conocidos por aumentar la respuesta sexual
en pacientes. (Ver Foreman MM: "Disorders of Sexual Response:
Pioneering new pharmaceutical and therapeutic opportunities".
Exp. Opin. Invest. Drugs 4:621-636, 1995).
Estos estudios suministran evidencia preliminar
de que el complemento de prueba no suprimirá las respuestas
sexuales, si no que aumentara la respuesta sexual. A razón a que
estas respuestas observadas son similares a los dos compuestos que
aumentan las respuestas sexuales en ensayos clínicos, el compuesto
de prueba se puede utilizar para el tratamiento de trastornos
sexuales.
- \bullet
- El compuesto de prueba produjo un incremento relacionado con la dosis en la repuesta lordótica en la rata tratada con estrógeno y ovariectomizada con significancia estadística de 30 y 1000 mg/kg s.c.
- \bullet
- La magnitud de los efectos (eficacia) del compuesto de la prueba fue similar a aquella observada con quinelorane y bupropión que incrementan según los reportes la respuesta sexual en los pacientes.
- \bullet
- Estos hallazgos suministran evidencia preliminar de que el compuesto de prueba no suprimirá la respuesta sexual y que el compuesto de prueba se podrá utilizar para el tratamiento de trastornos sexuales.
Como se utiliza aquí "antidepresivo"
significa cualquier compuesto conocidos que posea acción
antidepresiva en mamíferos que se puedan utilizar en combinación
con los compuestos de carbamato de la presente invención. Muchos
del antidepresivo más común mente utilizados producen un efecto
colateral adverso serio de disfunción sexual tanto en hombres como
en mujeres. Así, el término incluye los inhibidores selectivos de la
retoma de serotonina (SSSRI); los inhibidores selectivos de retoma
de serotonina y norepinefrina (SNRI); los antidepresivos
tricíclicos viejos; bupropión e inhibidores MAO.
Los inhibidores selectivos de retoma de
serotonina (SSRI) y los inhibidores selectivos de retoma de
serotonina y norepinefrina (SNRI) incluyen:
Fluoxetina,
N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxis)-3-fenilpropalamina,
que es comercializada en la forma de sal de clorhidrato y como
mezcla racémica de sus dos enantiómeros. La Patente U.S. No.
4,314,081 es una referencia temprana sobre el compuesto. Robertson
et al., J. Med Chem, 31,1412 (1988), enseñar la separación de
los enantiómeros R y S de fluoxetina y mostró que su actividad y
los inhibidores de la toma de serotonina es similar una a la otra.
En este documento, la palabra "fluoxetina" se utiliza para
significar cualquier sal de adición de ácido de la base libre, e
incluir la mezcla recemica o los enantiómeros R y S.
Duloxetina,
N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)
propanamina, se administra usualmente como la sal de clorhidrato y
como enantiómero (+) enantiómero. Este fue el primer enseñado por la
Patente U.S. No 4,314,081 demuestra su alta potencia. La palabra
"duloxetina" se utilizara aquí para referirse a cualquier sal
de adición de ácido o a la base libre de la molécula;
La venlafaxina se conoce en la literatura, y en
la Patente U.S. No. 4,761,501 enseña su método de síntesis y su
actividad como inhibidor de la toma de serotonina y neropinefrina.
La venlafaxina se identifica como el compuesto A en la patente;
Milnacipran
(N,N-dimetil-2-aminometil-1-fenilciclopropanocarboxamida)
se enseña en la Patente No. 4,478,836, que preparo milnacipran como
se Ejemplo 4. La patente describe sus compuestos como
antidepresivos. Moret et al., Neuroparmacology 24,
1211-19 (1985), describe actividades farmacológicas
como inhibidor de la retoma de serotonina y norepinefrina.
Citalopram 1-[3-(dimetilamino)
propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofuramincarbonitilo,
es descrito en la Patente U.S. No. 4,136,193 como un inhibidor de
la retoma de serotonina. Su farmacología se describió por
Christensen et al., Eur. J Pharmacol. 41, 153 (1977), y los
reportes de su efectividad clínica en la depresion se pueden
encontrar en Dufour et al., Int. Clin. Pschopharmacol. 2, 225
(1987), y Timmerman et al., ibid., 239;
Fluvoxamina,
5-metoxi-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1-pentanona
O-(2-aminoetil)oxima, se enseña por la la
Patente U.S. No. 4,085,225. Los artículos científicos acerca del
fármaco se han publicado por Claassen et al., J. Fármaco.
60, 505 (1977); y De Wilde et al., J. Affective Disord. 4,
249 (1982); y Benfield et al., Drugs 32, 313 (1986);
Paroxetina, trans-(-)-3-[(1.3
benzodioxol-5-iloxy)
metil]-4-(4-flurofenil) piperidina,
se pude encontrar en las Patentes U.S. Nos. 3,912,743 y 4, 007,
196. Los reportes de la actividad del fármaco están en Lassen, Eur.
J. Fármaco. 47, 351 (1978); Hassan et al., Brit J. Clin
Pharmacol. 19, 705 (1985); Laureen et al., Acta Psychiat.
Scand. 71, 249 (1985): y Battegay et al., Neuropsychobiology
13, 31 (1985); y
Sertralina, clorhidrato de
(1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamina
es un inhibidor de la remota de serotonina que es comercializado
como un antidepresivo. Se describe en la Patente U.S. No.
4,536,518.
Los compuestos de carbamato de la presente
invención también se utilizan en combinación con otras clases de
antidepresivo y otros agentes terapéuticamente efectivos que
incluyen por ejemplo; 5-MCA-NAT (por
ejemplo en la Patente U.S. No. 6,562,858); carbonato de litio
(liCO3), inhibidores de monoamina oxidasa
(inhibidores-MAO), inhibidores adecuados de
inhibidores de monoamina oxidasa incluyen: Isocarboxazid. Fenelzina,
tranilcipromina y selegilina, y sales farmacéuticamente aceptables
de más mismas; inhibidores irreversibles de monoamina oxidasa
(RIMA), inhibidores reversibles adecuados de monoamina oxidasa
incluyen: moclobemida, y sales farmacéuticamente aceptables los
mismos: fármacos antiepilépticos (AED) que incluyen antagonistas del
receptor opioide kappa (por ejemplo en la Patente U.S. No.
6,528,518); antagonistas selectivos de neuroquinina (por ejemplo en
la Patente U.S. No. 6,436,928) antagonistas del factor de
liberación de corticotropina (CFR), antagonista CRF adecuados
incluyen aquellos compuestos descritos en la especificación de las
Patente Internacionales WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO
94/13676 y WO 94/13677.; antagonistas de Taquicininas (por ejemplo
en la Patente U.S. No. 6,518,273) y antagonistas de
\alpha-adrenorreceptor.
Además, los compuestos de la presente invención
se pueden utilizar para reversar o reducir la disfunción sexual
causada por antidepresivos viejos que son principalmente los
inhibidores de retoma de norepinefrina. Tales fármacos incluyen
inhibidores de de retoma de norepinefrina, incluyen tricíclicos de
amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria. Ejemplo
adecuados de tricíclicos de amina terciaria incluyen amitriptilina,
clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplo adecuados de tricíclicos de amina
secundaria incluyen: amoxapina, desipramina, maprotilina,
nortriptilina y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los inhibidores de de retoma de de serotonina y
noradrenalina adecuados de uso en la presente invención incluyen:
venlafaxina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El uso combinado de uno o más compuestos de la
invención con cualquiera de los antidepresivos anteriormente
descritos puede reducir, bajar o eliminar los efectos colaterales
serios, adversos de la disfunción sexual producidos por estos
fármacos tanto en hombres como mujeres.
\newpage
Como se utiliza aquí "sujeto", se refiere a
un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un
humano tanto hombre como mujer, que ha sido objeto del tratamiento
observación experimental.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" como se utiliza aquí, significa que la cantidad del
compuesto activo o agente farmacéutico que incita a la respuesta
biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal, o humano que
está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro
clínico, que incluyen el albido de uno o más de los signos o
síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratada.
El término "cantidad profilácticamente
efectiva" pretende significar que cantidad de farmacéutica
evitara o reducirá el riesgo de ocurrencia del evento biológico o
médico que es buscado para ser evitado de un tejido, o un sistema,
animal o humano que está siendo buscado por un investigador,
veterinario, médico u otro clínico.
El término "sales o ésteres farmacéuticamente
aceptables" significan sales no toxicas o ésteres de los
compuestos empleados en esta invención que son generalmente
preparados al hacer reaccionar el ácido libre con una base orgánica
o inorgánica. Ejemplos de tales sales incluyen, acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, calcio, acetato de calcio, camsilato, carbonato,
cloruro, clavulanato, citrato, clorhidrato, adelato, edicilato
estortalo, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicollilarsanilato, hexilrsorcinato, hidrabamina, bromhidrato,
clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato,
lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato,
nitrato, aleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato,
fosfato/difosato, poligalacturonato, potasio, solicilato, sodio,
estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato,
tosilato, triiodide, valerato.
Por lo tanto, "un paciente necesita de un
tratamiento" como se utiliza aquí se referirá a cualquier sujeto
o paciente que eventualmente tiene o puede desarrollar cualquiera de
los síndromes o trastornos anteriores, que incluye cualquier
trastorno de temperamento que se puede tratar mediante médicamente
antidepresivo, o cualquier otro trastorno en el cual la condición
clínica presente del paciente o el pronóstico podría beneficiarse
de la administración de uno o más compuestos de Fórmula (I) sola
solo o en combinación con otra intervención terapéutica que incluye
pero no está limitada a otro medicamento.
El término "tratar" o "tratamiento"
como se utiliza aquí se refiere a cualquier indicio de éxito en la
prevención o mejoramiento de un daño, patología o condición tal
como disfunción sexual, que incluye cualquier parámetro objetivo o
subjetivo tal como abatimiento, remisión, dimensión de síntomas o
conformación de daño patología, patología condición más tolerable
para el paciente; haciendo más lenta la tasa de degeneración o
declinación o empeoramiento de la enfermedad; haciendo el punto
final de empeoramiento menos debilitante; o mejorando el bienestar
físico o mental del sujeto. El tratamiento o mejoramiento de los
síntomas se puede basar en parámetro objetivo o subjetivo; que
incluyen los resultados de un examen físico, examen neurológico y/o
evaluaciones psiquiatritas. De acuerdo con esto, el término
"tratar" o "tratamiento" incluye la administración de los
compuestos o agentes de la presente invención para el tratamiento
de cualquier forma de disfunción sexual tanto en hombres como en
hebra. En algunos casos, el tratamiento cono los compuestos de la
presente invención se harán en combinación con otros compuestos
para evitar, inhibir, o disminuir la progresión del trastorno de
temperamento.
El término "efecto terapéutico" como se
utiliza aquí se refiere a la mejora efectiva en la reducción de los
síntomas de la disfunción sexual.
El término "una cantidad terapéuticamente
efectiva" como se utiliza aquí significa una cantidad sufí
enciente de uno o más de los compuestos de la invención para
producir un efecto terapéutico, como se definió anteriormente, en
un sujeto o paciente necesitado de tal tratamiento
neuroprotección.
Los términos "sujeto" "paciente" se
utilizan aquí intercambiablemente y como se utilizan aquí significan
cualquier mamífero que incluyan cero semanas que incluyen un
paciente humano o sujeto al cual las composiciones de la invención
se puedan administrar. El término mamíferos incluye pacientes
humanos tanto hombres como mujeres y primates no humanos, así como
también animales experimentales tales como conejos, ratas, y ratones
y otros animales.
Los métodos son conocidos en la técnica para
determinar la dosis terapéutica o profilácticamente efectiva para
la presente composición farmacéutica. Por ejemplo, el compuesto se
puede emplear en una dosis diaria den un rango de aproximadamente
0.1 mg a 400 mg usualmente en un régimen de 1 a 2 veces por día,
para un humano adulto promedio la cantidad efectiva, sin embargo,
puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el
modo de administración, la concertación de la preparación, el modo
de administración, y el avance de la condición de enfermedad.
Además, los factores asociados con el paciente particular que esta
siendo tratado, que incluye la edad de paciente, el peso, la dieta
y el tiempo de administración, da como resultado la necesidad de
ajustar la
dosis.
dosis.
El compuesto se puede administrar a un sujeto
mediante cualquier ruta convencional de administración, que
incluye, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica
y parenteral. Dependiendo de la ruta de administración, los
compuestos de Fórmula (I) se pueden constituir en cualquier forma.
Por ejemplo, las formas adecuadas para administración oral incluyen
formas sólidas, tales como píldoras, capsulas de gelatina, tabletas,
capsúlelas, capsulas, (que incluye cada una formulaciones de
liberación inmediata, de liberación temporizada y de liberación
sostenida), gránulos, y polvos. Las formas adecuadas para
administración oral también incluyen formas liquidas, tales como,
soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Además,
las formas útiles para la administración parenteral incluyen
soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, uno o más compuestos de Fórmula (I) las sales de
los mismo como el ingrediente activo es mezclado íntimamente con un
portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de formar
composiciones farmacéuticas convencionales. Los portadores son
necesarios y los excipientes farmacéuticos inertes, que incluyen,
ligadores, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes,
endulzantes, conservantes, tientes, y recubrimientos. Para prepara
composiciones en forma de dosis oral, cualquiera de los portadores
farmacéuticos usuales se pueden emplear. Por ejemplo, para las
preparaciones orales liquidas los portadores adecuados y los
adictivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes
saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para
las preparaciones orales sólidas, los portadores adecuados y los
adictivos incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes
granulantes, lubricantes, ligadores, agentes desintegrantes y
similares. Para el uso parenteral, el portador usualmente compradera
agua estéril aunque otros ingredientes, por ejemplo, para
propósitos tales como ayuda de la solubilidad a para preservación,
se pueden incluir. Las suspensiones inyectables también se pueden
prepara, y en cuyo caso portadores líquidos apropiados, agentes de
suspensión y similares se pueden emplear.
En razón de su fácil administración, las
tabletas y capsulas representan la forma unitaria de dosis oral más
ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos son
empleados obviamente. Si se desea, las tabletas pueden ser
recubiertas con azúcar o recubiertas entéricas mediante técnicas
estándar. Se pueden prepara supositorios, en cuyo caso se puede
utilizar manteca de cacao como el portador. Las tabletas o píldoras
se pueden recubrir o de otra manera componer para suministrar una
forma de dosis que logre la ventaja o acción prolongada. Por
ejemplo, las tabletas o píldoras pueden comprender una dosis interna
y un componente de dosis externa, estando el último en la forma de
una cubierta sobre la anterior. Los dos componentes pueden ser
separados mediante una capa entérica, que sirve para resistir la
desintegración en el estomago y le permite al componente interno
pasar intacto hacia al duodeno o ser remplazado en la liberación.
Una variedad de material se puede utilizar para tales capas
entéricas o recubrimientos, tales materiales incluyen un número de
asidos poliméricos con tales materiales como shellac, cetil alcohol
y acetato de celulosa.
El fármaco activo también se puede administra en
la forma de sistema de suministró de liposoma, tales como vesículas
unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas
multilamelares. Los liposomas se formar de una variedad de
fosfolípidos, tales como el colesterol, esterilamina y
Fosfatidilcolinas.
El fármaco activo también se puede suministrar
mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores
inhibidores a los cuales están acopladas las moléculas del
compuesto. El fármaco activo también se puede acoplar con polímeros
solubles como portadores del fármaco apuntables. Tales polímeros
pueden incluir povidona, copolímero de piran,
polihidroxipropil-metacrilamida-fenol,
polihidroxy-etil-aspartamida-fenol,
o polietilenooxido-polilisina sustituida con
residuos de palmitoilo. Adicionalmente, el fármaco activo se puede
acoplar a una clase de polímero biodegradables útiles para lograr
la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido
poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico
y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi
butílico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolimeros de bloque reticulado o amfipático
de hidrogeles.
Preferiblemente estas composiciones están en
formas de dosis unitarias tales como tabletas, píldoras, capsulas,
polvos, gránulos, soluciones paranterales estériles o suspensiones,
aerosol medio o pulverizados líquidos, gotas, ampollas,
dispositivos auto inyectables o supositorios, para administración
parenteral oral, intranasal, sublingual o administración rectal o
para la administración mediante inhalación o insuflamiento.
Alternativamente, la composición se puede
presentar en una forma adecuada para administración una vez por
semana o una vez mensualmente; por ejemplo, una sal insoluble del
compuesto activo, tal como sal de decanoato, se pueda aceptar para
suministrar una preparación de depósito para inyección
intramuscular.
Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán
por unidad de dosis, por ejemplo, tableta, capsula, polvo,
inyección, cuchara, supositorio y similar, una cantidad del
ingrediente activo necesario para suministrar una dosis efectiva
como se describió anteriormente. Por ejemplo, las composiciones
farmacéuticas aquí puede contener por unidad de dosis unitaria,
desde aproximadamente 25 a aproximadamente 400 mg del ingrediente
activo. Preferiblemente, el rango es de desde aproximadamente 50 a
aproximadamente 200 mg del ingrediente activo.
En algunas realizaciones de la presente
invención los compuestos de carbamato adecuados para uso en la
práctica de esta invención se administran de manera sencilla o
concomitantemente con al menos uno o más de otros compuestos o
agentes terapéuticos. En estas realizaciones la presente invención
sumista compuestos para uso en métodos para tratar o evitar la
disfunción sexual en paciente. Los compuestos para uso en el método
incluyen la etapa de; administrar a una paciente necesitado del
tratamiento, una cantidad efectiva de uno de los compuesto de
carbamato descritos aquí en combinación con una cantidad efectiva de
uno o más de los compuestos o agentes terapéuticos que la puedan
causar o tener ellos mismos la capacidad de tratar la disfunción
sexual o la capacidad de aumentar los efectos del tratamiento de
disfunción sexual de los compuestos de la invención.
Como se utiliza aquí el término
"administración concomitantes" o "administración de
combinación" de un compuesto, agente terapéutico o fármaco
conocido con un compuesto de la presente invención significa la
administración de uno o más compuestos de la invención en tal
momento que el otro agente terapéutico que pueda causar la
disfunción sexual, este siendo administrado de tal manera que la
combinación tenga la tendencia reducida a originar la disfunción
sexual. Tal administración concomitante puede involucrar la
administración concurrente (es decir al mismo tiempo), anterior, o
subsecuente de otro agente terapéutico con respecto a la
administración de un compuesto de la presente invención. Una
persona medianamente versada, no tendría dificultad en determinar
el tiempo adecuado, la secuencia y las dosis de administración para
fármacos particulares y compuestos de la presente invención.
Además, en algunas realizaciones, los compuestos
de esta invención se utilizaran solos o en combinación uno con el
otro o en combinación con uno o más de otros medicamentos
terapéuticos como se describió anteriormente, o sus sales o
ésteres, para elaborar un medicamento con el propósito de
suministrar el tratamiento de disfunción sexual a una paciente o un
sujeto necesitado de ello.
"Alquilo C_{1}-C_{4}"
como se utiliza aquí se refiere a hidrocarburos alifáticos
sustituidos o no sustituidos que tienen de uno a cuatro átomos de
carbono. Específicamente incluidos con la definición de
"alquilo" están aquellos hidrocarburos alifáticos que están
opcionalmente sustituidos. En una realización preferida de la
presente invención, el alquilo C_{1}-C_{4} es no
sustituido o sustituido con fenilo.
El término "fenilo", como se utiliza aquí,
sea utilizado solo como parte de otro grupo, se define como un
grupo de anillo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido
que tiene 6 átomos de carbono. Específicamente incluido dentro de
la definición de "fenilo" están aquí los grupos fenilo que
están opcionalmente sustituidos. Por ejemplo, en una realización
preferida de la presente invención, el grupo "fenilo" es esta
sustituido o no sustituido con halógeno, alquilo,
C_{1}-C_{4}, alcoxi,
C_{1}-C_{4}, amino, nitro, o ciano.
Se entiende que los sustituyentes y los patrones
de sustitución de los compuestos de la presente invención se pueden
seleccionar por un experto en la técnica para suministrar compuestos
que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente
mediante técnicas conocidas en el arte así como también los métodos
suministrados aquí.
2-fenil-1,2-etanodiol
monocarbomatos y dicarbamatos representativos incluyen, por ejemplo,
los siguientes compuestos:
La presente invención se relaciona con
enantiómeros aislados de Fórmula I. En una realización preferida,
una composición farmacéutica que comprende el
enantiómero-S aislado de la fórmula I se utiliza
para suministrar eficacia antidepresiva adyuvante en un sujeto. En
otra realización preferida, una composición farmacéutica que
comprende el enantiómero-R aislado de fórmula I se
utiliza para suministrar la eficacia antidepresiva adyuvante a un
sujeto.
La presente invención también se relaciona como
mezclas de enantiómero de Fórmula I. En un aspecto de la presente
invención, un enantiómero predominara. Un enantiómero que predomine
en la mezcla es aquel que está presente en la mezcla en una
cantidad mayor de cualquiera de los otros enantiómeros presentes en
la mezcla, por ejemplo, en una cantidad mayor de 50%. En un
aspecto, un enantiómero predominara en la proporción del 90%, o en
la proporción del 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 9.6%, 97% o 98% o más.
En una modalidad preferida, el enantiómero que predomine en la
composición que comprende un compuesto de fórmula I es el
enantiómero-S de la Fórmula I.
La presente invención se relaciona con
enantiómero y mezclas enantioméricas de los compuestos representaos
por la Fórmula I. Un enantiómero de carbamato de la fórmula I
contiene un carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que
es el segundo carbono alifático adyacente al anillo de fenilo.
Un enantiómero que se aísla es aquel que esta
sustancialmente libre del enantiómero correspondiste. Así, un
enantiómero asilado se refiere a un compuesto que se separa por vía
de técnicas de separación o se prepara libre del correspondiente
enantiómero. El término "sustancialmente libre", como se
utiliza aquí significa que el compuesto se hace de una proporción
significativamente mayor de enantiómero. En realizaciones
preferidas, el compuesto incluye al menos aproximadamente el 90% en
peso del enantiómero preferido. En otras realizaciones de la
invención, el compuesto incluye por lo menos aproximadamente 99% en
peso del enantiómero preferido. Los enantiómero preferidos se
pueden aislar en mezclas racémicas mediante cualquier método
conocido por aquellos expertos en la técnica, incluye cromatografía
liquida de alto desempeño (HPLC) y la formación y cristalización de
las sales quirales, o los enantiómero preferidos se pueden preparar
médiate los métodos descritos aquí.
La presente invención suministra mezclas
racémicas, mezclas enantioméricas y enantiómeros aislados de fórmula
I como farmacéuticos. Los compuestos de carbamato son formulados
como farmacéuticos para suministrar acción antidepresiva adyuvante
en un sujeto.
En general, los compuestos de carbamato de la
presente invención se pueden administrar como composiciones
farmacéuticas mediante cualquier método conocido en la técnica apara
administrar farmacéuticos terapéuticos que incluyen bucal oral,
tópica, sistémica (por ejemplo transdérmica, intranasal, o mediante
supositorio), parenteral (por ejemplo intramuscular, subcutánea, o
inyección intravenosa). La administración de lo compuestos
directamente al sistema nervioso puede incluir, por ejemplo,
administración de las rutas de administración intracerebral,
intraventricular, intracerebroventricular, intratecal,
intrasisternal, intraespinal, o peri-espinal
mediante el suministro por vía de agujas o catéteres intracraneanos
o intervertebrales con o sin dispositivos de bomba.
Las composiciones pueden tomar la forma de
tabletas, píldoras, capsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de
liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes,
elixires, aerosoles, o cualquier otra compasiones apropiadas; y
comprenden al menos un compuesto de esta invención en combinación
con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los
excipientes adecuados son bien conocidos para las personas expertas
en la técnica, y ellos, y los métodos de formular las composiciones
como se pueden encontrar en tales referencias estándar como Alfonso
AR: Remington's.Pharmaceutical Sciences. 17 th ed., Mack Publishing
Company, Easton PA, 185 Los portadores líquidos adecuados,
especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución
salina acuosa, solución de dextrosa acuosa y glicoles.
Los compuestos de carbamato se pueden
suministrar como suspensiones acuosas. Las soluciones acuosas de la
invención pueden contener un compuesto de carbamato en mezcla con
excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas.
Tales excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente de
suspensión tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, alginato de sodio, povidona, goma tragacanto y
goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como
fosfaturo de ocurrencia natural (por ejemplo lecitina), un producto
de condensación y de un oxido alquileno con un ácido graso (por
ejemplo estearato de polioxietileno), un producto de condensación
con oxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por
ejemplo heptadecaetileno oxicetanol), un producto de condensación
de oxido de etileno con éster parcial derivado de un ácido graso y
un hexitol (por ejemplo polioxietileno sorbitán
mono-oleato), a un producto de condensación con
oxido de etileno con un éster parcial derivado del ácido graso y un
anhídrido de hexitol (por ejemplo polioxietileno sorbitán
mono-oleato).
La suspensión acuosa también puede tener uno o
más conservantes tales como
etilo-n-propil-p-hidroxibenzoato,
uno o más agentes colorantes, uno a más agentes saborizantes, y uno
o más agentes endulzantes, tales como sacarosa, apártame o
sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar para osmolaridad.
Las suspensiones de aceite para uso en los
presentes métodos se pueden formular al suspender un compuesto de
carbamato en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuate, aceite
de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco, o en un aceite
mineral tal como parafina liquida; o una mezcla de estos. Las
suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante tal como
cera de abejas, parafina dura o cetil alcohol. Los agentes
endulzantes se pueden agregar para suministrar una preparación
comestible tal como glicerol, sorbitol, o sacarosa. Estas
formulaciones se pueden reservar mediante la adición de un
antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un
vehículo de aceite inyectable, ver Minto, J. Fármaco Exp. Ther.
281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas
de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de
aceite en agua. Las fase aceitosa puede ser aceite vegetal o aceite
mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de los mismos.
Los agentes emulsificantes adecuados incluyen
gomas de ocurrencia natural, tales como goma de acacia o goma
tragacanto, fosfátidos de ocurrencia natural, tales como lecitina de
fríjol de soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol, tales como sorbitán
mono-oleato, y productos de condensación de estos
ésteres parciales con oxido de etileno, tal comopolioxyetileno
sorbitán mono-oleato. La emulsión también puede
contener agentes endulzantes y agentes saborizantes, como en l
formulación se jarabes y elixires. Tales formulaciones también
pueden contener un demulcente, un conservante o un agente
colorante.
El compuesto de selección, solo en combinación
con otros componentes adecuados se pueden hacer en comulaciones de
aerosol (es decir, puede ser "nebulizado") PATRA ser
administrado por vía de inhalación. Las formulaciones de aerosol se
pueden colocar en propulsores aceptables presurizados, tales como
diclorodifluorometano, propano, o nitrógeno.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración parenteral como tal, por ejemplo,
mediante las rutas interarticular (en las articulaciones),
intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal y
subcutánea pueden incluir soluciones de inyecciones estériles
isotónicas acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes,
amortiguantes, bacteriostáticos, y solutos que hacen la formulación
isotónica con la sangre del pretendido receptor, y suspensiones
estériles no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión,
solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes, y conservantes.
Entre los vehículos aceptables y los disolventes que se pueden
emplear están el agua y la solución Ringer, un cloruro de sodio
isotónico. Además, los aceites fijos estériles pueden ser
convencionalmente empleados como un disolvente o un medio de
suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se
puede emplear el cual incluye mono- o diglicéridos sintéticos.
Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico puede de
manera similar ser utilizado en preparaciones inyectables. Estas
soluciones son estériles y generalmente libres de materia
indeseable.
Donde los compuestos son suficientemente
solubles ellos se pueden disolver directamente en solución salina
normal con o sin el uso de disolventes orgánicos adecuados, tales
como propilenglicol o polietilenglicol. Las dispersiones de los
compuestos finamente divididos se pueden hacer en almidón acuoso o
en solución de carboximetilcelulosa de sodio, o en aceite adecuado,
tal como aceite de cacahuete. Estas formulaciones se pueden
esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales bien
conocidas. Las comulaciones pueden contener sustancias auxiliares
farmacéuticas aceptables según se requiera para aproximar las
condiciones fisiológicas tales como los agentes de ajuste y
amortiguamiento de pH, agentes de ajuste de toxicidad, por ejemplo,
acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de
calcio, y lactato de sodio.
\newpage
La concertación del compuesto de carbamato en
estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionara
principalmente a base de volúmenes de fluido, viscosidades, peso de
cuerpo, y similares, adecuado con un modo particular de
administración seleccionado y de las necesidades del paciente. Para
la administración i.v., la formulación puede una preparación
inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa
inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo
con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o
humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación
inyectable estéril también puede ser una solución inyectable
estéril o una suspensión en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable no toxico, tal como una solución de
1,3-butaneidol. Las formulaciones de recomendaciones
se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitaria o
multidosis, tal como ampollas y frascos. Las soluciones de inyección
y las suspensiones se pueden prepara de polvos estériles, gránulos,
y tabletas de la clase previamente descrita.
Un compuestos de carbamato adecuado para uso en
la práctica de esta invención puede ser y es preferiblemente
administrado oralmente. La cantidad de un compuesto de la presente
invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo
del tipo de composición, tamaño y dosis unitaria, clase de
excipientes, y otros factores bien conocidos por aquellos expertos
en la técnica. En general, la composición final puede comprender,
por ejemplo, desde 0.000001 por ciento en peso (% p) a 50% p del
compuesto de carbamato, preferiblemente 0.00001% p a 25% p, siendo
el resto el excipiente o los excipientes.
La formulación farmacéuticas para administración
oral se pueden formular utilizando portadores farmacéuticamente
aceptables conocidos en la técnica en dosis adecuadas para
administración oral. Tales portadores le posibilitan a las
formulaciones farmacéuticas ser formuladas en formas de dosis
unitarias, tales como tabletas, píldoras, polvos, grajeas,
capsulas, líquidos, pastillas, jarabes, lechadas, y suspensiones
adecuadas para ingestión por el paciente.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral pueden consistir de (a) soluciones liquidas,
tales como una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica
suspendida en diluyentes, tales como agua, solución salina o PEG
400; (b) capsulas, sacos o tabletas, que contiene cada una, una
cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos,
sólidos, gránulos o gelatina; (c) suspensiones en un liquido
apropiado; y (d) emulsiones adecuadas.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se
pueden obtener a través de la combinación de compuestos de la
presente invención con un excipiente solidó, opcionalmente moliendo
una mezcla resultante, y procesando una mezcla de gránulos, después
de agregar los compuestos adicionales adecuados, si se desea, para
obtener tabletas o núcleos de grajea. Los excipientes sólidos
adecuados son carbohidratos o rellenos de proteína e incluyen, pero
no están limitados a azucares, incluyendo lactosa, sacarosa,
mannitol, o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa, u otras
plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, o carboximetilcelulosa
de sodio; y gomas que incluyen arábiga y tragacanto; así como
también proteínas tales como gelatina y colágeno.
Si se desea, se puede agregar agentes
desintegrantes o solubilizantes, tales como povidona reticulada,
agar, ácido algínico, o sales de las mismas, tales como alginato de
sodio. Las formas de tableta pueden incluir una o más de lactosa,
sacarosa, mannitol, sorbitol, fosfato de lacio, almidón de maíz,
almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de
cilicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y
otros excipientes, colorantes, rellenos, ligadores, diluyentes,
agentes amortiguantes, agentes humectantes, conservantes, agentes
saborizantes, tintes, agentes desintegrantes, y portadores
farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastilla pueden
comprender un ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, sacarosa
así como también pastillas que comprenden el ingrediente activo en
una base inerte, tal como gelatina o glicerina o sacarosa y
emulsiones de acacia, y geles, que contiene además del ingrediente
activo portadores conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administra en la forma de supositorios para administración
del fármaco. Estas comulaciones se pueden preparar la mezclar el
fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es solidó a
temperaturas ordinarias pero liquido a temperaturas réctales y se
fundirá por lo tanto en el recto para liberar el fármaco. Tales
materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar mediante las rutas intranasal, intraocular,
intravaginal, intrarectal incluyendo supositorios, insuflación,
polvos y comulaciones de aerosol (por ejemplo de inhalantes
esteroides, ver Rohatagi, J. Clin. Pharmacol.
35:1187-1193,99995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma
Immunol. 75:107-111, 1995).
Los compuestos de la presente invención se
pueden suministrar transdermicamente, mediante una ruta tópica,
formulada como palillos aplicadores, soluciones, suspensiones,
emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, gelatinas, pinturas,
polvos, y aerosoles.
Los materiales encapsulantes también se pueden
emplear con los compuestos de la presente invención y el término
"composición" puede incluir el ingrediente activo en
combinación con un material encapsulante como una formulación, con
o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente
invención también se pueden suministra como unas microesferas para
la liberación lenta en el cuerpo. En una realización, las
microesferas se pueden administrar por vía de dirección
intradérmica del fármaco (por ejemplo micro esferas que contienen
mifepristona), que se liberan lentamente subcutáneamente (ver Rao,
J. Biomater Sci. Polim. Ed. 7: 623-645, 1995; como
formulaciones de gel biodegradables e inyectables (ver, por
ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-683, 1995); o unas
micro esferas para administración oral (ver, por ejemplo,Eyles, J.
Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Ambas rutas
transdérmica e intradérmica logran el suministro constante durante
semanas o meses. Los sellos también se pueden utilizar en el
suministro de los compuestos de la presente invención.
En otra realización, los compuestos de la
presente invención se pueden suministra mediante el uso de liposomas
que se funden con la membrana celular o son endociposados, es
decir, al emplear ligando unidos al liposoma que se une a los
receptores de proteína de la membrana superficial de la célula que
resulta de la endocitosis. Sal utilizar los liposomas,
particularmente donde la superficie del liposoma lleva ligados
específicos para las células blancas o son de otra manera
preferentemente dirigidos a un órgano especifico, uno puede enfocar
el suministro del compuesto de carbamato en las células blanco in
vivo. (Ver, por ejemplo, e.g., Al-Muhammed, J.
Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin.
Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp.
Pharm. 46:1576-1587, 1989).
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se pueden suministrar como una sal y se pueden formar con muchos
ácidos, que incluyen clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico,
tartárico, málico y succínico. Las sales tienden a ser mas solubles
en solventes acuosos u otros protónicos que son las correspondientes
formas de base libre. En otros casos, la operación preferida puede
ser un polvo liofilizado que puede contener, por ejemplo,
cualquiera o todos de los siguientes: 1 mM-50 mM
histidina, 0.1%-2% sacarosa, 2%-7% mannitol, en un rango de pH de
4.5 a 5.5, que se combina con un amortiguador antes de uso.
Las sales farmacéuticamente aceptables y los
ésteres se refieren a las sales y ésteres que son farmacéuticamente
aceptables y que tienen las propiedades las propiedades
farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen sales que se pueden
formar donde los protones ácidos presentes en los compuestos son
capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las sales
inorgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con metales
alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio, y
aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen aquellas
transformas con bases orgánicas tales como las bases de amina, por
ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, y
N metilglucamina. Las sales farmacéuticamente aceptables también
pueden incluir sales de adición de ácido formadas de la reacción de
grupos funcionales amina en el compuesto padre con ácidos
inorgánicos (por ejemplo ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos
orgánicos (por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico
y los ácidos alcano y arena-sulfónico tales como
ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico). Las ésteres
farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados de los grupos
carboxi, sulfoniloxi, y fosfonoxi presentes en los compuestos.
Donde hay dos grupos ácidos presentes, una sal farmacéuticamente
aceptable o éster puede ser una sal
mono-ácido-mono-sal o éster o una
disal o éster; y similarmente donde hay más de dos grupos ácidos
presente, algunos o todos los ácidos grupos se pueden salificar o
eterificar.
Los compuestos nombrados en esta invención
pueden estar presentes en forma no salificada o no eterificada, o
en forma salificada y/o eterificada y el nombre de tales compuestos
pretende incluir tanto el compuesto original (no salificado como no
eterificado) como sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
La presente invención incluye las formas de sal y éster
farmacéuticamente aceptables de la Fórmula (I). Más de una forma
cristalina de un enantiómero de fórmula I puede existir y como tal
están incluidos en la presente invención.
Una composición farmacéutica de la invención
puede opcionalmente contener, además del compuesto de carbamato, al
menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de disfunción
sexual. Por ejemplo los compuestos de carbamato de la fórmula I se
pueden combinar físicamente con otros tratamientos para disfunción
sexual en combinaciones de dosis fija para simplificar su
administración.
Los métodos para formular las composiciones
farmacéuticas que se han descrito en numerosas publicaciones tales
como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Parenteral Medications.
Volumen 1-2, edited by Avis et al; and
Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes
1-2, edited by Ueberman et al; published by
Marcel Deker, Inc,.
Las composiciones farmacéuticas generalmente se
formulan como estériles, sustancialmente isotónicas y en completo
cumplimiento con todos los reglamentos de Las Buenas Prácticas de
Manufactura (BPM) de la administración de alimentos y fármacos de
los Estados Unidos.
La presente invención suministra compuestos para
uso en métodos de suministrar acción antidepresiva de adyuvante en
un mamífero que utiliza compuestos de carbamato. La cantidad del
compuesto de carbamato necesario para reducir o evitar la
disfunción sexual se definió como la dosis terapéutica o
farmacéuticamente efectiva. El programa de dosificación en las
cantidades efectivas para este uso, es decir, el régimen de
dosificación o dosis dependerá de una variedad de los factores que
incluye la etapa de la enfermedad, del estado físico del el
paciente, la edad y similar. Al calcular el régimen de dosis para un
paciente, el modo de administración también es tenido en
cuenta.
Una persona experta en la técnica será capaz sin
experimentación indebida, con relación a que el experto y a esta
descripción a determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de
un compuesto de carbamato particular sustituido para la práctica de
esta invención (ver, por ejemplo, Lieberman,Pharmaceutical Dosage
Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art,
Science and Techonology of Pharmaceutical Compounding; and Picar,
1999, Dosage Calculations). Una dosis terapéuticamente efectiva es
también aquella en la cual los efectos colaterales tóxicos o de
detrimento de la agente activo se han condensado en términos
clínicos por los efectos terapéuticamente benéficos. Se debe anotar
adicionalmente que para cada sujeto o particular, se deben evaluar
los regímenes de dosis específicos y ajustar durante el tiempo de
acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la
persona que administra o supervisa la administración de los
compuestos.
Para propósitos de tratamiento, las
composiciones o compuestos descritos aquí se pueden administra al
sujeto en un suministro de bolo único, por vía del suministro
continuo durante un periodo de tiempo prolongado, en un protocolo
de administración repetido (por ejemplo mediante un protocolo de
administración repetido de una hora, diariamente o semanal mente).
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden
administrar, por ejemplo, una o más veces diariamente, tres veces
por semana, o semanalmente. En una realización de la presente
invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención
son administradas oralmente una vez o dos veces diariamente.
En este contexto, una dosis terapéuticamente
efectiva de los agente (s) biológicamente activos pueden incluir
dos repetidas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que
producirá resultados clínicos significativos para suministrar la
acción antidepresiva. La determinación de dosis efectiva en este
contexto se basan típicamente en estudios de modelos animales
seguido por ensayos clínicos inhumanos y es guiado al determinar las
dosis efectivas y los protocolos de administración que reduzcan
significativamente la ocurrencia o la severidad de los síntomas de
exposición blanco o las condiciones en el sujeto. Los modelos
adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, murino, rata,
porcino, felino, primate no humano, y otros sujetos de modelo animal
no aceptados conocidos en la técnica. Alternativamente, las dosis
efectivas se pueden determinar utilizando modelos in Vitro
(por ejemplo ensayo inmunológicos e histopatológicos).Utilizando
tales modelos, solamente lo cálculos ordinarios y los ajustes se
requieren típicamente para determinar una concertación apropiada y
la dosis a administrar una cantidad terapéuticamente efectiva le
dieron agentes biológicamente activos (por ejemplo cantidades que
son intranasalmente efectivas transdérmicamente efectivas,
intravenosamente efectivas, o intramuscularmente efectivas para
obtener una respuesta deseada).
En una realización de ejemplo de la presente
invención, las formas de dosis unitarias de los compuestos se
preparan para los regímenes de administración estándar. De esta
manera, la composición no se puede subdividir fácilmente en dosis
más pequeñas con la directriz del médico. Por ejemplo, las dosis
unitarias se pueden hacer en polvos empaquetados, frascos o
ampollas y preferiblemente en forma de capsula o tableta.
El compuesto activo presente en estas formas de
dosis unitaria de la composición puede estar presente en un
cantidad de, por ejemplo, desde aproximadamente 10 mg a
aproximadamente un gramo o más, para la administración diaria,
única o múltiple, de acuerdo con la necesidad particular del
paciente. Al iniciar el régimen de tratamiento con un dosis diaria
mínima de aproximadamente un gramo, los niveles de sangre de los
compuestos de carbamato se pueden utilizar para determinar si se
indica una dosis mayor o menor.
La administración efectiva de los compuestos de
carbamato de esta invención se pueden administrar, por ejemplo, en
una dosis órala o parenteral desde aproximadamente 0.1 mg/kg/dosis a
aproximadamente 150 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la administración
será desde aproximadamente 0.1 mg/kg/dosis a aproximadamente 25
mg/kg/dosis, mas preferiblemente desde aproximadamente 0.2 a
aproximadamente 18 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad
terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por
unidad dosis como se describió aquí puede ser, por ejemplo, desde
aproximadamente 1 mg/kg/dosis a aproximadamente 7000 mg/kg/dosis
para un sujeto que tiene, por ejemplo, un peso promedio de 70
kg.
Los compuestos para uso en los métodos de esta
invención también suministran kits para uso en el suministro de
tratamiento de disfunción sexual. Después de una composición
farmacéutica que comprende una o más compuestos de carbamato de
esta invención, la adición posible de uno o más de otros compuestos
de beneficio terapéutico, se han formulado en un portador adecuado,
se pueden colocar en un recipiente apropiado o marcar para
suministrar acción antidepresiva adyuvante. Adicionalmente, otro
farmacéutico que comprende al menos otro agente terapéutico útil en
el suministro de acción antidepresiva se puede colocar en el
recipiente así como también marcar para tiramiento en la enfermedad
indicada. Tal marca puede influir, por ejemplo, instrucciones
relacionadas con la cantidad, frecuencia, y método de
administración farmacéutico.
Los siguientes ejemplos se suministran para
ilustrar aspectos específicos de la invención.
La presente invención va a estar limitada por
los términos de las reivindicaciones finales.
Claims (27)
1. Un compuesto de la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de
la misma:
En donde
- R
- es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
- X
- es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan
independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo
inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de
carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir
para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un
miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos
arilo y
arilalquilo,
- En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno,
- En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno, para uso en un método para tratar disfunción sexual en sujeto.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto para uso de la reivindicación 1
en donde R es hidrógeno y x=1.
3. El compuesto para uso de la reivindicación 1
en donde R, R1 y R2 son todos seleccionados de hidrógeno y x=1.
4. Un enantiómero de fórmula I sustancialmente
libre de otros enantiómeros de fórmula I sustancialmente libre de
otros enantiómero o de mezclas de enantioméricas en donde un
enantiómero de fórmula I predomina;
\vskip1.000000\baselineskip
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de
la misma:
En donde
- R
- es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
- X
- es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan
independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo
inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de
carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir
para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un
miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos
arilo y
arilalquilo.
- En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
- En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno, para uso en un método para tratar disfunción sexual en sujeto.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 4 en donde Rx es hidrógeno.
6. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 4 en donde Rx, R1 y R2 son todos
seleccionado de hidrógeno.
7. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 4 en donde un enantiómero seleccionado del
grupo que consiste de la fórmula I predomina de la proporción del
90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.
8. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 4 en donde un enantiómero seleccionado del
grupo que consiste de la fórmula I es un enantiómero seleccionado
del grupo que consiste de la Fórmula II.
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de
la misma:
En donde
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Rx
- es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
- X
- es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan
independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo
inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de
carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir
para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un
miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos
arilo y
arilalquilo.
- En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
- En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 8 en donde R es hidrógeno y x=1.
10. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 8 en donde R, R1 y R2 son todos
seleccionado de hidrógeno y x=1.
11. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 8 en donde un enantiómero seleccionado del
grupo que consiste de la Fórmula II predomina de la proporción del
90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.
\newpage
12. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 4 en donde un enantiómero es un enantiómero
de Fórmula Ib o una mezcla enantiomérica en donde el enantiómero de
Fórmula Ib predomina.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 12 en donde el enantiómero de Fórmula Ib
predomina en la proporción del 90% o mayor. Preferiblemente 98% o
mayor.
14. El método del enantiómero o mezcla
enantiomérica para uso de la reivindicación 12 en donde la cantidad
terapéuticamente efectiva del enantiómero va desde aproximadamente
0.01 g/kg/dosis a aproximadamente 300 g/kg/dosis.
15. Un enantiómero de fórmula I sustancialmente
libre de otros enantiómero y una mezcla enantiomérica en donde un
enantiómero de fórmula I predomina;
\vskip1.000000\baselineskip
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de
la misma:
En donde
- R
- es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
- X
- es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan
independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo
inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de
carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir
para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un
miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos
arilo y
arilalquilo.
- En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
- En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno, para uso en un método para tratar la disfunción sexual en un sujeto, dicho método comprende la etapa de administración concomitante, al sujeto que está necesitado de tal tratamiento, o un agente terapéutico que pueda causar disfunción sexual.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 15 en donde Rx es hidrógeno.
17. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 15 en donde Rx, R1 y R2 son todos
seleccionado de hidrógeno.
18. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 15 en donde un enantiómero seleccionado
del grupo que consiste de la fórmula I predomina de la proporción
del 90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.
19. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 15 en donde un enantiómero seleccionado
del grupo que consiste de la fórmula I es un enantiómero
seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula I
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de
la misma:
En donde
- Rx
- es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
- X
- es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan
independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo
inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de
carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir
para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un
miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos
arilo y
arilalquilo.
- En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
- En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 19 en donde R es hidrógeno y x=1.
21. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 19 en donde R, R1 y R2 son todos
seleccionado de hidrógeno y x=1.
22. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 19 en donde un enantiómero seleccionado
del grupo que consiste de la fórmula I predomina de la proporción
del 90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.
23. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 15 en donde un enantiómero el enantiómero
de la fórmula I sustancialmente libre de otros enantiómeros es un
enantiómero de Fórmula Ib o una mezcla enantiomérica en donde el
enantiómero de Fórmula Ib predomina.
24. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 23 en el enantiómero de Fórmula Ib
predomina de la proporción del 90% o mayor, preferiblemente 98% o
mayor.
25. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 23 en donde el otro agente terapéutico se
selecciona del grupo que consiste de inhibidores selectivos de la
retoma de serotonina (SSRI's); inhibidores selectivos de la retoma
de serotonina norepinefrina (SNRI's); antidepresivos tricíclicos
viejos (TCAs); inhibidores de monoamina oxidasa (inhibidores MAO),
inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMAs), antidepresivos
tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina
secundaria.
26. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 23 en donde el otro agente terapéutico se
selecciona del grupo que consiste de; fluoxetina, duloxetina,
venlafaxina, milnaciprán, citalopram, fluvoxamina, paroxetina,
sertralina 5-MCA-NAT, carbonato de
litio (liCO3), isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina,
selegilina, moclobemida, amitriptilina, clomipramina, doxepina,
imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina,
nortriptilina, y protriptilina antagonistas receptores opioide
kappa; O antagonistas selectivos de la neuroquinina, antagonistas
del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de
taquicininas, antagonistas de
\alpha-adrenorreceptor, amitriptilina,
clomipramina, doxepina, imipramina, venlafaxina, trimipramina,
amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, y protriptilina
y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
27. El enantiómero o mezcla enantiomérica para
uso de la reivindicación 23 en donde la cantidad terapéuticamente
efectiva del enantiómero va de 0.01 mg/kg/dosis a 300'
mg/kg/dosis.
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