ES2970887T3 - Forma de solvato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una forma solvato recientemente identificada de clorhidrato de (i?)-2-amino-3-fenilpropilcarbamato (APC), a un método para preparar clorhidrato de APC y a métodos para utilizarlo para tratar trastornos. La invención se refiere además a métodos para producir clorhidrato de APC con mayor pureza. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Forma de solvato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo

Declaración de prioridad

La presente invención reivindica el beneficio, según 35 U.S.C. § 119(e), de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/383.822, presentada el 6 de septiembre de 2016.

Campo de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones y se refiere a un método para preparar clorhidrato de APC, composiciones que comprenden clorhidrato de APC preparado usando este método, y la composición para su uso en métodos de tratamiento de trastornos. La invención se refiere además a métodos de producción de clorhidrato de APC con pureza aumentada.

Antecedentes de la invención

APC es un análogo de fenilalanina que se ha demostrado que es útil en el tratamiento de una diversidad de trastornos, incluyendo somnolencia diurna excesiva, cataplexia, narcolepsia, fatiga, depresión, trastorno bipolar, fibromialgia y otros. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 8.232.315; 8.440.715; 8.552.060; 8.623.913; 8.729.120; 8.741.950; 8.895.609; 8.927.602; 9.226.910; y 9.359.290; y las publicaciones de Estados unidos n.° 2012/0004300 y 2015/0018414. Pueden encontrarse métodos para producir APC (que también tiene otros nombres) y compuestos relacionados en las patentes de Estados Unidos n.° 5.955.499; 5.705.640; 6.140.532 y 5.756.817.

La presente invención supera los inconvenientes en la técnica al proporcionar una nueva forma de solvato de APC y un método para preparar APC con contaminantes mínimos. El documento US 5.955.499 divulga "O-carbamoil-(D/L)-fenilalaninol [que] es farmacéuticamente útil para tratar enfermedades del sistema nervioso central, que se prepara por un proceso característico que comprende las etapas de tratar el fenilalaninol con cloroformiato de bencilo en un medio de solución básica acuosa, para dar N-benciloxicarbonil-fenilalaninol, someter este intermedio a reacción con fosgeno y, después, a tratamiento con exceso de solución concentrada acuosa de hidróxido de amonio, para proporcionar O-carbamoil N-benciloxicarbonil-fenilalaninol, desprotegiéndolo a través de reacción de hidrogenólisis". El documento US 2014/0350098 A1 divulga "un método de tratamiento de la somnolencia diurna excesiva (EDS) en un sujeto, que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)". El documento US 2016/0081970 A1 divulga un "método para tratar o prevenir la obesidad en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de determinados compuestos de carbamato. La invención se refiere además a métodos para reducir el peso corporal y/o reducir la ingesta de alimentos en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de determinaos compuestos de carbamato."

Sumario de la invención

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas y se refiere a un método de preparación de clorhidrato de APC mientras se minimiza la contaminación con 2-cloropropano, comprendiendo el procedimiento cristalizar APC en isopropanol en presencia de HCl acuoso, produciendo de ese modo cristales de clorhidrato de APC.

La invención se refiere además a una composición que comprende APC con pureza aumentada que se prepara por el método de la invención. Específicamente, la invención se refiere a una composición que comprende clorhidrato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo y 2-cloropropano, en donde la composición comprende menos de 5 ppm de 2-cloropropano.

Una composición de la invención puede usarse en un método de tratamiento de un trastorno susceptible a tratamiento con APC, por ejemplo, narcolepsia, cataplexia, somnolencia diurna excesiva, toxicomanía, disfunción sexual, fatiga, fibromialgia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, síndrome de las piernas inquietas, depresión, trastorno bipolar u obesidad en un sujeto que lo necesita, o para promover la deshabituación tabáquica en un sujeto que lo necesita. En una realización, el método comprende administrar al sujeto una forma farmacéutica que comprende APC con pureza aumentada que se prepara por el método de la invención.

La presente invención se explica en mayor detalle en los dibujos de este documento y la memoria descriptiva expuesta a continuación.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X (XRPD) de formas cristalinas de APC.

La figura 2 muestra el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma de hemihidrato B de APC.

La figura 3 muestra una comparación de los termogramas de DSC de las formas A y B de APC.

La figura 4 muestra una comparación de los termogramas termogravimétricos (TG) de las formas A y B de

APC.

La figura 5 muestra patrones de XRPD de la conversión de la forma A en la forma B de APC.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas y puede plasmarse en diferentes formas y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en este documento. En su lugar, estas realizaciones se proporcionan de modo que esta divulgación sea minuciosa y completa, y traslade completamente el alcance de la invención a los expertos en la materia. Por ejemplo, los rasgos característicos ilustrados con respecto a una realización pueden incorporarse en otras realizaciones, y rasgos característicos ilustrados con respecto a una realización particular pueden eliminarse de esa realización.

Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comprendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención.

La terminología usada en la descripción de la invención en este documento es con el fin de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende ser limitante de la invención.

Salvo que el contexto indique lo contrario, se pretende específicamente que las diversas características de la invención descritas en este documento pueden usarse en cualquier combinación.

Además, la presente invención también contempla que, en algunas realizaciones de la invención, pueda excluirse u omitirse cualquier característica o combinación de características expuestas en este documento.

Para ilustrarla, si la especificación afirma que un complejo comprende los componentes A, B y C, se pretende específicamente que pueda omitirse y rechazarse cualquiera de A, B o C, o una combinación de los mismos, de forma individual o en cualquier combinación.

Como se usa en este documento, "un/o", "una" o "el/la" puede significar uno o más de uno. Por ejemplo, "una" célula puede significar una sola célula o una multiplicidad de células. También como se usa en este documento, "y/o" se refiere a y abarca todas y cada una de las posibles combinaciones de uno o más de los artículos enumerados asociados, así como la ausencia de combinaciones cuando se interpretan en la alternativa ("o").

Además, el término "aproximadamente", como se usa en este documento, cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad de un compuesto o agente de esta invención, dosis, tiempo, temperatura y similares, se entiende que abarca variaciones de ±10 %, ±5 %, ±1 %, ±0,5 % o incluso ±0,1 % de la cantidad especificada.

La expresión "consiste esencialmente en" (y variantes gramaticales), como se aplica a las composiciones de esta invención, significa que la composición puede contener componentes adicionales siempre que los componentes adicionales no alteren materialmente la composición. La expresión "materialmente alterada", como se aplica a una composición, se refiere a un aumento o disminución en la eficacia terapéutica de la composición de al menos aproximadamente un 20 % o más en comparación con la eficacia de una composición que consiste en los componentes indicados.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz", como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de una composición, compuesto o agente de esta invención que confiere un efecto modulador que, por ejemplo, puede ser un efecto beneficioso, a un sujeto afectado con un trastorno, enfermedad o patología, incluyendo la mejora en el estado del paciente (por ejemplo, en uno o más síntomas), el retardo o la reducción en la progresión de la afección, retardo de la aparición del trastorno y/o cambio en los parámetros clínicos, la enfermedad o la patología, etc., como sería bien conocido en la técnica. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz o cantidad eficaz puede referir a la cantidad de una composición, compuesto o agente que mejora el estado en un sujeto en al menos un 5 %, por ejemplo, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 %, al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 95 % o al menos un 100 %.

"Tratar" o "que trata" o "tratamiento" se refiere a cualquier tipo de acción que confiere un efecto modulador que, por ejemplo, puede ser un efecto beneficioso, a un sujeto afectado con un trastorno, enfermedad o patología, incluyendo la mejora en el estado del sujeto (por ejemplo, en uno o más síntomas), el retardo o la reducción en la progresión de la afección y/o el cambio en los parámetros clínicos, la enfermedad o la patología, etc., como sería bien conocido en la técnica.

Un "trastorno susceptible a tratamiento con APC" se refiere a cualquier trastorno en que la administración de APC a un sujeto provoca el tratamiento de uno o más síntomas del trastorno en el sujeto. Ejemplos de dichos trastornos incluyen, sin limitación, narcolepsia, cataplexia, somnolencia diurna excesiva, toxicomanía, disfunción sexual, fatiga, fibromialgia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, síndrome de las piernas inquietas, depresión, trastorno bipolar u obesidad.

"Farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, significa un material que no es indeseable biológicamente o de otro modo, es decir, el material puede administrarse a un individuo junto con las composiciones de esta invención, sin provocar efectos biológicos perjudiciales sustanciales o sin interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición en que está contenido. El material se seleccionaría de forma natural para minimizar cualquier degradación del ingrediente activo y para minimizar cualquier efecto secundario adverso en el sujeto, como sería bien conocido para un experto en la materia (véase, por ejemplo,Remington's Pharmaceutical Science;21.a ed. 2005).

"Coincidentemente" significa suficientemente cerca en el tiempo para producir un efecto combinado (es decir, coincidentemente puede ser simultáneamente, o puede ser dos o más acontecimientos que se producen en un corto periodo de tiempo uno antes o después del otro). En algunas realizaciones, la administración de dos o más compuestos "coincidentemente" significa que los dos compuestos se administran suficientemente cerca en el tiempo para que la presencia de uno altere los efectos biológicos del otro. Los dos compuestos pueden administrarse en la misma formulación o en diferentes formulaciones o secuencialmente. La administración coincidente puede realizarse al mezclar los compuestos antes de la administración, o al administrar los compuestos en dos formulaciones diferentes, por ejemplo, en el mismo punto en el tiempo, pero en sitios anatómicos diferentes o usando diferentes vías de administración.

En este documento se divulga la identificación y caracterización de una nueva forma de solvato de clorhidrato de APC, denominada forma B. La forma de solvato es una forma hemihidrato y es la forma más estable del compuesto a niveles de humedad mayores en comparación con la forma anhidra A.

La estructura de base libre de APC de da a continuación como fórmula I.

Por tanto, un aspecto se refiere a una forma de solvato de clorhidrato de APC caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al que se muestra en la figura 1 para la forma de solvato B y/o un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos en aproximadamente 7,0, 13,6, 16,2, 17,4, 17,8, 18,5, 21,0, 21,7, 22,7, 23,0, 24,0 y 27,3 ± 0,2 °20. En algunas realizaciones, el solvato se caracteriza además por calorimetría diferencial de barrido que tiene una endoterma ancha con inicio en 69,1 °C y el pico a 71,7 °C y una pronunciada endoterma con inicio en 182,5 °C y el pico a 183,6 °C. En algunas realizaciones, el solvato se caracteriza además por tener solubilidad en solución de tampón de aproximadamente 700-750 mg/ ml a pH 1-6,5. En determinadas realizaciones, la forma de solvato es un hemihidrato.

En algunas realizaciones, la forma de solvato se caracteriza además como producida al suspender APC en acetonitrilo/agua (95 %/5 % v/v).

Como se usa en este documento, el término "hemihidrato", se refiere a un hidrato en que una molécula de agua se asocia con dos moléculas de APC.

Como se usa en este documento, el término "cristalino" se refiere a un material que contiene un compuesto específico, que puede hidratarse y/o solvatarse, y tiene suficiente contenido de cristal para presentar un patrón de difracción discernible por XRPD u otras técnicas de difracción.

La forma de solvato puede prepararse por un método que comprende suspender clorhidrato de APC en un sistema disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo/agua (95 %/5 % v/v)) y recoger los cristales de solvato usando una técnica adecuada, por ejemplo, filtración al vacío. En algunas realizaciones, el proceso se realiza a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20 °C a aproximadamente 28 °C y en aproximadamente 5-15 (por ejemplo, 10) volúmenes de disolvente. En algunas realizaciones, la etapa de suspensión se realiza durante una duración de tiempo suficiente para que el solvato se forme, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 horas, por ejemplo, al menos aproximadamente 10, 15, 20, 25, 50, 75 o 100 horas o más.

En algunas realizaciones, el proceso se realiza a una temperatura de aproximadamente 20 °C y en aproximadamente 5 volúmenes de disolvente. En algunas realizaciones, la etapa de suspensión se realiza durante una duración de tiempo suficiente para que el solvato se forme, por ejemplo, aproximadamente 1-2 horas.

La forma B húmeda preparada por los métodos descritos en este documento puede secarse por cualquier método adecuado para mantener la forma B y limitar la deshidratación en la forma A. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, el secado se realiza a presión reducida, por ejemplo, aproximadamente 600-950 mbar, por ejemplo, aproximadamente 700-750 mbar. En algunas realizaciones, el secado se realiza durante una duración de tiempo adecuada para conseguir sequedad completa, por ejemplo, aproximadamente 4-40 horas, por ejemplo, aproximadamente 10-24 horas. En algunas realizaciones, el secado se realiza a alta humedad, por ejemplo, aproximadamente un 80-100 % de humedad relativa.

Otro aspecto se refiere a una composición, por ejemplo, una forma farmacéutica, que comprende APC, en donde menos de aproximadamente un 10 % de a Pc en la composición es la forma de solvato B. En algunas realizaciones, menos de aproximadamente un 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 % o 1 % de APC está en forma de solvato B. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica es una forma farmacéutica oral, por ejemplo, un comprimido o una cápsula, incluyendo, por ejemplo, una forma farmacéutica de liberación inmediata.

Un aspecto adicional se refiere a una composición, por ejemplo, una forma farmacéutica, que comprende APC, en donde al menos aproximadamente un 30 % de APC en la composición es la forma de solvato B, por ejemplo, aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 99 % o más. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente un 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de APC es la forma de solvato B. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica es una forma farmacéutica oral, por ejemplo, un comprimido o una cápsula, incluyendo, por ejemplo, una forma farmacéutica de liberación inmediata.

En algunas realizaciones, la forma farmacéutica es una forma farmacéutica de liberación inmediata que libera al menos un 85 %, por ejemplo, al menos un 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %, de HCl de APC contenido en la misma en un periodo de menos de 15 minutos después de la administración del comprimido a un sujeto. Dichas formas farmacéuticas de liberación inmediata se divulgan, por ejemplo, en la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/383.818.

Las formulaciones de APC, incluyendo formulaciones de liberación inmediata, pueden procesarse en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para administración oral, tales como, por ejemplo, cápsulas rellenas, comprimidos hechos por compresión o comprimidos oblongos, u otra forma farmacéutica adecuada para administración oral usando técnicas convencionales. Las formas farmacéuticas de liberación inmediata preparadas como se describe pueden adaptarse para administración oral, para que obtengan y mantengan un nivel terapéutico de APC sobre un intervalo preseleccionado. En determinadas realizaciones, una forma farmacéutica de liberación inmediata como se describe en este documento puede comprender una forma farmacéutica oral sólida de cualquier forma y tamaño deseados incluyendo redonda, oval, cilindrica oblonga o poligonal. En una de dichas realizaciones, las superficies de la forma farmacéutica de liberación inmediata pueden ser planas, redondeadas, cóncavas o convexas.

En particular, cuando las formulaciones de liberación inmediata se preparan como un comprimido, los comprimidos de liberación inmediata contienen un porcentaje y una cantidad absoluta de APC relativamente grandes y por eso se espera que mejoren el cumplimiento por parte del paciente y su comodidad al remplazar la necesidad de ingerir grandes cantidades de líquidos o suspensiones líquidas/sólidas. Uno o más comprimidos de liberación inmediata como se describen en este documento, pueden administrarse, por ingesta oral, por ejemplo, muy seguidas para proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz de APC al sujeto en un periodo de tiempo relativamente corto.

Cuando se desea o es necesario, la superficie externa de una forma farmacéutica de liberación inmediata puede recubrirse, por ejemplo, con un recubrimiento de color o con una capa de barrera para la humedad usando materiales y métodos conocidos en la técnica.

La forma farmacéutica puede contener cualquier cantidad de APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adecuada para su administración como forma farmacéutica unitaria. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica contiene aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del fármaco o cualquier intervalo o valor en el mismo, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, por ejemplo, aproximadamente 37,5 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 150 mg o aproximadamente 300 mg.

El APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede obtenerse o sintetizarse por métodos conocidos en la técnica y como se describe en este documento. Se han descrito detalles de esquemas de reacción para sintetizar APC en las patentes de Estados Unidos n.° 5.705.640; 5.756.817; 5.955.499; y 6.140.532.

Durante el desarrollo de procesos de fabricación para APC, se descubrió que podrían aparecer niveles inaceptables de la impureza 2-cloropropano (es decir, cloruro de isopropilo) durante la cristalización de clorhidrato de APC. Es deseable minimizar el 2-cloropropano ya que es una posible impureza genotóxica. Por tanto, un aspecto de la invención se refiere a un método mejorado de preparación de clorhidrato de APC en que se minimiza la contaminación con 2-cloropropano. Con este método mejorado, el nivel de 2-cloropropano en el producto final puede ser de menos de aproximadamente 10 ppm, por ejemplo, menos de aproximadamente 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 ppm.

Por tanto, un aspecto de la invención refiere a un método de preparación de clorhidrato de APC mientras se minimiza la contaminación con 2-cloropropano, comprendiendo el procedimiento cristalizar APC en isopropanol en presencia de HCl acuoso, produciendo de ese modo cristales de clorhidrato de APC. La cristalización se realiza con la base libre de APC en isopropanol.

En algunas realizaciones, el HCl acuoso es HCl acuoso al 37 %. En algunas realizaciones, la cristalización se realiza a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 40 °C, por ejemplo, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C, seguido de refrigeración hasta una temperatura de menos de 0 °C, por ejemplo, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente -25 °C, por ejemplo, aproximadamente -15 °C. En algunas realizaciones, los cristales se secan a una temperatura de menos de aproximadamente 45 °C, por ejemplo, menos de aproximadamente 40 °C, 35 °C o 30 °C. En algunas realizaciones, la cristalización se realiza en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,2 equivalentes molares (por ejemplo, aproximadamente 1,05 equivalentes molares) de HCl acuoso al 37 % a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C seguido de una temperatura de aproximadamente -15 °C.

En este documento se divulgan métodos para tratar afecciones susceptibles a tratamiento por APC, al administrar una cantidad eficaz de una o más formas farmacéuticas como se describe en este documento. Por ejemplo, las presentes formas farmacéuticas pueden administrarse para tratar a un sujeto que necesita tratamiento para narcolepsia, cataplexia, somnolencia diurna excesiva, toxicomanía, disfunción sexual, fatiga, fibromialgia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, síndrome de las piernas inquietas, depresión, trastorno bipolar u obesidad, o para promover la deshabituación tabáquica en un sujeto que lo necesita. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 8.232.315; 8.440.715; 8.552.060; 8.623.913; 8.729.120; 8.741.950; 8.895.609; 8.927.602; 9.226.910; y 9.359.290; y las publicaciones de Estados unidos n.° 2012/0004300 y 2015/0018414.

Las formas farmacéuticas divulgadas en este documento también pueden proporcionarse como un kit que comprende, por ejemplo, un recipiente que comprende una pluralidad de comprimidos o cápsulas de liberación inmediata, pudiendo dichos comprimidos o cápsulas estar envasados individualmente, como en envolturas de aluminio o en envase alveolado. Los comprimidos o cápsulas pueden envasarse en muchas conformaciones con o sin desecantes u otros materiales para evitar la entrada de agua. También pueden incluirse materiales o medios con instrucciones, tal como etiquetado impreso, para su administración, por ejemplo, secuencialmente durante un periodo de tiempo preseleccionado y/o a intervalos preseleccionados, para producir los niveles deseados de APCin vivodurante periodos de tiempo preseleccionados, para tratar una afección preseleccionada.

Puede administrarse una dosis diaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg de APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para conseguir los resultados terapéuticos divulgados en este documento. Por ejemplo, se administra una dosificación diaria de aproximadamente 10-1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 20-500 mg, en dosis individuales o divididas. En algunas realizaciones, la dosis diaria puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 18 mg/kg de peso corporal.

En una realización de la invención, el APC se administra al sujeto según no necesite para tratar un trastorno. El compuesto puede administrarse de forma continua o intermitente. En una realización, el compuesto se administra al sujeto más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3 o 4 veces al día, o una vez cada 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días. En otra realización, el compuesto se administra al sujeto no más de una vez a la semana, por ejemplo, no más de una vez cada dos semanas, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, una vez cada seis meses o más. En una realización más, el compuesto se administra usando dos o más cronogramas diferentes, por ejemplo, más frecuentemente al inicio (por ejemplo, hasta acumular un determinado nivel, por ejemplo, una vez al día o más) y después menos frecuentemente (por ejemplo, una vez a la semana o menos). En otras realizaciones, el compuesto puede administrarse por cualquier pauta de administración discontinua. En un ejemplo, el compuesto puede administrarse no más de una vez cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, cada siete días, cada ocho días, cada nueve días o cada diez días, o más. La administración puede continuar durante una, dos, tres o cuatro semanas o uno, dos o tres meses, o más. Opcionalmente, después de un periodo de descanso, el compuesto puede administrarse en el mismo cronograma o uno diferente. El periodo de descanso puede ser una, dos, tres o cuatro semanas, o más, de acuerdo con los efectos farmacodinámicos del compuesto sobre el sujeto. En otra realización, el compuesto puede administrarse hasta acumular un determinado nivel, después mantenerse a un nivel constante y después una dosificación de seguimiento.

En un aspecto de la invención, se administra APC aun sujeto coincidentemente con un agente terapéutico adicional. El agente terapéutico adicional puede administrarse en la misma composición que el compuesto o en una composición separada. El agente terapéutico adicional puede administrarse al sujeto en un cronograma diferente o mediante una vía diferente en comparación con el compuesto. El agente terapéutico adicional puede ser cualquier agente que proporcione un beneficio al sujeto. Agentes adicionales incluyen, sin limitación, estimulantes, antipsicóticos, antidepresivos, agentes para trastornos neurológicos y agentes quimioterápicos. Un agente terapéutico que pueden administrarse durante el mismo periodo es Xyrem®, vendido comercialmente por Jazz Pharmaceuticals, que se usa para tratar la narcolepsia y la cataplexia. Véanse las patentes de Estados Unidos n.° 8.952.062 y 9.050.302.

La presente invención encuentra uso en investigación, así como en aplicaciones veterinarias y médicas. Sujetos adecuados son en general sujetos mamíferos. El término "mamífero", como se usa en este documento, incluye, aunque sin limitación, seres humanos, primates no humanos, ganado bovino, ovejas, cabras, cerdos, caballos, gatos, perros, conejos, roedores (por ejemplo, ratas o ratones), etc. Sujetos humanos incluyen neonatos, lactantes, juveniles, adultos y sujetos geriátricos.

En realizaciones particulares, el sujeto es un sujeto humano que tiene un trastorno susceptible a tratamiento con APC. En otras realizaciones, el sujeto usado en los métodos de la invención es un modelo animal de un trastorno susceptible a tratamiento con APC.

El sujeto puede ser un sujeto "que necesita" los métodos de la presente invención, por ejemplo, que necesita los efectos terapéuticos de los métodos innovadores. Por ejemplo, el sujeto puede ser un sujeto que está experimentando un trastorno susceptible a tratamiento con APC, es sospechoso de tener un trastorno susceptible a tratamiento con APC y/o está previsto que experimente un trastorno susceptible a tratamiento con APC, y los métodos y composiciones de la invención se usan para tratamiento terapéutico y/o profiláctico.

La presente invención se explica en mayor detalle en los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLO 1 (no de acuerdo con la invención)

Forma de solvato de clorhidrato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo

Se realizó un cribado de polimorfos y solvatos de APC para evaluar su propensión a existir en diversas formas sólidas y determinar la forma estable del compuesto. Se caracterizaron parcialmente cuatro lotes de APC. Se descubrió que todos los lotes eran el mismo material cristalino anhidro y el material se denominó forma A.

El cribado de polimorfos y solvatos de APC se realizó usando diferentes técnicas de cristalización para variar las condiciones de nucleación y crecimiento investigando tanto condiciones termodinámicas como cinéticas. Se usaron sistemas disolventes con propiedades químicas variables, y experimentos seleccionados centrados específicamente en disolventes del proceso. También se realizaron experimentos seleccionados mediante experimentos de formación de sales usando la base libre y abordando la sal monoclorhidrato.

Se identificó una forma de hemihidrato cristalina y se denominó forma B. La forma B se preparó a partir de una suspensión en acetonitrilo:agua (95 %: 5 % v:v) a temperatura ambiente. También se produjo la forma B a partir de una suspensión en p-dioxano:agua (95 %:5 % v:v) a temperatura por debajo de la ambiente. La forma B también se observó como mezclas con la forma A u otros materiales cristalinos de diversos experimentos tales como evaporaciones y precipitaciones intensivas en etanol, hexafluoroisopropanol, metanol y/o agua. También se observó conversión parcial en la forma B después de someter a agresión la forma A, a aproximadamente un 75 % de humedad (HR).

El patrón de XRPD de la forma B se muestra en lafigura 1.El termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma B presentó una endoterma ancha a 69,1 °C (inicio), 71,7 °C (pico máx.) (figura 2). La endoterma está asociada con una correspondiente pérdida de peso de un 3,5 % en el termograma TG, que calcula en aproximadamente 0,5 moles de agua. Estos acontecimientos se deben probablemente a deshidratación. Se observa una endoterma pronunciada a 182,5 °C (inicio), 183,6 °C (pico máx.) seguida de una exoterma a 185,2 °C (pico máx.) posiblemente debida a un acontecimiento de recristalización. Esto estuvo seguido de una endoterma a 190,1 °C (pico máx.). Se muestran comparaciones de termogramas DSC y termogravimétricos (TG) de la forma B y la forma A en lafigura 3y lafigura 4.

El análisis de Karl Fischer indicó que la forma B contenía ~3,71 % en peso de agua o aproximadamente 0,5 moles. Estos datos son coherentes con la pérdida de peso observada en el termograma TG.

Se tomaron imágenes de microscopia de la forma B y mostraron placas alargadas (~50-100 pm) y fragmentos más pequeños.

La solubilidad acuosa de la forma B se midió a más de 700 mg/ml en diferentes tampones de pH como se muestra en la tabla 1.

Tabla 1

Los cr¡7t4l es de APC se sometieron a análisis de estructura cristalina individual. La estructura se determinó por difracción de rayos X de un solo cristal. Los parámetros de celda monoclínica y el volumen calculado son:a= 15,9491(8) A;b =5,8431(6) A; c = 12,7663(12) A; p = 94,404(5)° (a = y - 90°);V =1186,21(18) A3. El peso de la fórmula de la unidad asimétrica en la estructura cristalina de la forma B de APC es 239,70 g mol-1 conZ= 4, produciendo una densidad calculada de 1,342 g cm-3. El grupo espacial se determinó enC2(n.° 5). El grupo espacial y los parámetros de celda unitaria están de acuerdo con los obtenidos previamente del indizado de XRPD para la forma B.

Cuando se consigue la RH relativa adecuada, la forma A se convierte en la forma B. Los experimentos en suspensión de interconversión realizados con forma A y forma B sugieren que la forma B es la forma más estable a aproximadamente un 50 % de RH o mayor a temperatura ambiente.

Los experimentos en suspensión se realizaron con diversas actividades en agua partiendo de la forma A solamente y también realizando suspensiones de interconversión o soluciones presaturantes con APC y después añadiendo cantidades iguales de forma A y forma B. Cuando se suspende la forma A solamente, la conversión en forma B a temperatura ambiente se producía a un 67 % de RH, y un 40 % de RH a 2-8 °C. Con las suspensiones de interconversión, la forma B se aisló de todos los experimentos con humedades relativas que varían de un 50 % a un 70 %.

Se realizaron dos experimentos a pequeña escala en acetonitrilo:agua (95 %:5 % v:v) para evaluar si era posible una conversión durante la noche de la forma A en la forma B. Los experimentos se realizaron a aproximadamente 98 mg/ml y aproximadamente 51 mg/ml. Ambos experimentos produjeron forma B después de suspensión durante aproximadamente 24 horas, lo que indica que la cinética de conversión de la forma A en la forma B puede producirse en 24 horas (figura 5).

Se realizaron estudios de secado sobre la forma B. Los experimentos de secado se realizaron a diversas temperaturas con y sin vacío. Además, se realizaron molienda, almacenamiento en desecante y agresión a baja RH. En todos experimentos, la forma B se deshidrató parcial o completamente en la forma A. La conversión parcial en la forma A se produjo después de secado al vacío a temperatura ambiente durante 1 día, calentamiento a 40 °C durante 1 día, almacenamiento en desecante durante 1 día y agresión a un 33 % de RH durante 2 semanas. Se produjo deshidratación completa en la forma A después de secado al vacío a 50 °C durante 1 día, calentamiento a 80 °C durante 1 día y molienda. Los resultados de los estudios de secado de la forma B sugieren que la forma B no es estable a baja RH o a temperatura elevada.

Se desarrolló un aumento aumentado en escala para producir la forma B. Se suspendió APC en acetonitrilo:agua (95 %:5 % v:v) mientras se mantenía la temperatura a 22 °C. Se tomaron periódicamente submuestras de la suspensión, se filtraron al vacío y se analizaron por XRPD. Se descubrió que se observaban mezclas de la forma B con cantidades mínimas de la forma A desde aproximadamente 20 a 28,5 horas. En comparación con la submuestra tomada a las 20 horas, se observó un aumento en la forma A en la submuestra tomada a las 24 horas. Esto puede deberse a la deshidratación provocada por filtración al vacío y baja humedad atmosférica. La suspensión se agitó durante 3 días adicionales y se tomó otra submuestra. El análisis de XRPD indicó que una submuestra tomada a aproximadamente 91 horas era la forma B. La suspensión se aisló por filtración al vacío después de suspensión de aproximadamente 121,5 horas, y la torta húmeda se lavó con dos volúmenes de torta de filtro de acetonitrilo:agua (95 %:5 % v:v). El análisis de XRPD indicó que la torta húmeda estaba compuesta de forma B. La torta húmeda se secó al vacío a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El análisis de XRPD indicó que el material secado se deshidrataba ligeramente en la forma A, con aproximadamente un 5 % de forma A en la mezcla. La deshidratación puede evitarse secando sin vacío o secando a alta RH (aproximadamente 75 %).

La mezcla de forma B con una cantidad mínima de forma A se caracterizó adicionalmente por Karl Fiseher para la determinación del contenido de agua y por RMN de 1H en solución para una estimación del contenido de disolvente. El análisis de Karl Fischer indicó que la mezcla contenía aproximadamente un 3,52 % de agua o 0,47 moles de agua por mol de APC. El espectro de RMN de 1H fue coherente con la estructura de APC. También se observó agua y una cantidad mínima de acetonitrilo (0,003 moles por mol de APC) en el espectro.

Se desarrolló un método adicional aumentado en escala para producir la forma B que redujo el tiempo de reacción y el volumen y aumentó el rendimiento. El aislamiento de la forma B de la forma A se realizó en 5 volúmenes de disolvente (acetonitrilo:agua (95 %:5 % v:v)) a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 1-2 horas. El proceso de secado se realizó a una temperatura de horno de 20-25 °C y bajo vacío (700-750 mbar). En estas condiciones de secado, la forma B era estable y no se formaba forma A detectable. Este método se usó en un lote de 4,5 kg de APC y produjo forma B con un rendimiento de un 93,7 %.

EJEMPLO 2 (de acuerdo con la invención)

Síntesis de clorhidrato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo con 2-cloropropano mínimo

Inicialmente, se realizó una preparación a gran escala de clorhidrato de APC a partir de la base libre como sigue (los métodos descritos en los párrafos 79-82 son ejemplos de referencia). Se diluyó solución de base libre de APC en alcohol isopropílico con alcohol isopropílico hasta una concentración final de un 19 % p/p. Se añadió agua (37 g/mol), y la solución se calentó hasta 70 °C. Se añadió HCl gaseoso (aproximadamente 2 equivalentes) en el espacio superior por encima de la solución a través de un flujómetro. Según se disolvía el HCl, aumentaba la temperatura hasta 75-80 °C. La solución supersaturada transparente se pipeteó rápidamente en los 15 minutos después de la adición. Se cristalizó clorhidrato de APC. La suspensión se agitó a 78 °C, después se enfrió hasta 40 °C en 10 horas. La suspensión se enfrió más hasta 20 °C, después hasta 3 °C en 2 horas, y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. El sólido se recuperó por filtración y se lavó con alcohol isopropílico. La torta húmeda se secó a presión reducida durante al menos 16 horas.

Este método produjo niveles inaceptables de la posible impureza genotóxica 2-cloropropano (2-CP), que está preferentemente a un nivel de no más de 5 ppm. Los niveles se debían probablemente a las rigurosas condiciones de cristalización (carga de HCl cerca del punto de ebullición de la mezcla de reacción, agitación de 1 hora a 78 °C, después refrigeración hasta 40 °C en 10 horas, después refrigeración progresiva hasta 3 °C). El secado de los cristales, incluso a temperaturas elevadas, no redujo la cantidad de 2-CP. La resuspensión de los cristales también fue ineficaz.

Dada la dificultad de eliminar el 2-CP una vez se formaba, fue necesario revisar las condiciones de cristalización para evitar la formación de 2-CP. Partiendo de base libre de APC en acetato de isopropilo, se evitó la formación de 2-CP, pero la cristalización estuvo poco controlada, provocando la formación de una gruesa costra en el reactor, y produjo cristales muy pequeños, de modo que las condiciones no eran adecuadas. Cargando el HCl gaseoso a una menor temperatura (30-35 °C), se controló la formación de 2-CP, pero la cristalización estuvo poco controlada, provocando la formación de una gruesa costra en el reactor, y produjo un material menos cristalino, de modo que las condiciones no eran adecuadas.

Como cargar el HCl en forma de gas provocaba cristalización espontánea indeseada en las condiciones evaluadas, se ensayó la adición de HCl en forma de una solución acuosa al 37 %. Este protocolo aumenta la cantidad total de agua 1,76 veces desde 37 g/mol hasta 65 g/mol, de modo que la suspensión resultante tiene que enfriarse a una menor temperatura para maximizar el rendimiento. Sin embargo, la mayor cantidad de agua combinada con el menos exceso molar de ácido (1,05 equivalentes molares en comparación con 2 equivalentes molares) y la menor temperatura contribuye a minimizar la tasa de formación de 2-CP.

Se desarrolló el siguiente protocolo general de acuerdo con la invención. Se diluyó solución de base libre de APC en alcohol isopropílico con alcohol isopropílico hasta una concentración final de un 19 % p/p. La solución transparente se calentó hasta 25 °C (20-30 °C). Se añadió lentamente HCl acuoso al 37 % a la solución transparente. Se dejó que la temperatura se elevara hasta 30 °C. Poco después de ello se aplicó la siembra (en 15 minutos). La solución transparente se agitó durante 15 minutos a 30 °C, por lo que el clorhidrato de APC empezó lentamente a cristalizar. Se añadió más HCl acuoso al 37 % a la suspensión. La mezcla se agitó a 30 °C durante 1 hora, después se enfrió hasta -15 °C en 2 horas, y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. El producto se recuperó como un sólido cristalino blanco y se lavó con alcohol isopropílico. El producto húmedo se secó a 35 °C (30-40 °C) bajo una corriente de nitrógeno.

En un ejemplo, se diluyó una solución de base libre de APC (16,9 g, 0,0871 mol) con alcohol isopropílico (43,8 g) y se calentó hasta 30 °C. Se añadió gota a gota HCl acuoso al 37 % (4,51 g, 0,0458 mol, 0,525, equiv.

molares), manteniendo la temperatura <35 °C. Se añadió clorhidrato de APC (22 mg) a la solución transparente. La solución se volvió turbia casi inmediatamente. Después de 15 minutos, se obtuvo una suspensión. No se produjo cristalización alrededor de las paredes del reactor. Se añadió gota a gota más HCl acuoso al 37 % (4,51 g, 0,0458 mol, 0,525, equiv. molares), manteniendo la temperatura <35 °C. Después de cargar la suspensión, se agitó a 30 °C durante 1 hora, se enfrió hasta -15 °C en 2 horas y se agitó 2 horas a esta temperatura. El producto se recuperó por filtración, se lavó con IPA (16,7 g) y se secó a 35 °C, 30-50 mbar durante 17 horas bajo un flujo de aire. Se recuperaron 16,87 g de producto (rendimiento de un 83,96 %). La cristalización se produjo muy suavemente. El producto fue un polvo cristalino blanco. No se detectó 2-CP.

Se prepararon dos lotes adicionales usando el mismo protocolo. En ambos lotes, los niveles de 2-CP en el producto fueron de menos de 1 ppm.

Lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no tiene que interpretarse como limitante de la misma. La invención se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un método de preparación de clorhidrato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo mientras se minimiza la contaminación con 2-cloropropano, comprendiendo el método cristalizar carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo en isopropanol en presencia de HCl acuoso, produciendo de ese modo cristales de clorhidrato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la cristalización se realiza a una temperatura de 25 °C a 30 °C.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, que comprende además secar los cristales de clorhidrato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo a una temperatura de 35 °C o menos.

4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la cantidad de 2-cloropropano en el clorhidrato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo es de menos de 5 ppm.

5. El método de la reivindicación 4, en donde la cantidad de 2-cloropropano en el clorhidrato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo es de menos de 1 ppm.

6. Una composición que comprende clorhidrato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo y 2-cloropropano, en donde la composición comprende menos de 5 ppm de 2-cloropropano.

7. La composición de la reivindicación 6, en donde la composición comprende menos de 1 ppm de 2-cloropropano.

8. La composición de la reivindicación 6 o reivindicación 7, en donde la composición es una forma farmacéutica.

9. La composición de la reivindicación 8, en donde la composición es una forma farmacéutica oral de liberación inmediata.

10. La composición de la reivindicación 9, en donde la composición es un comprimido o una cápsula.

11. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 6-10, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de narcolepsia, cataplexia, somnolencia diurna excesiva, toxicomanía, disfunción sexual, fatiga, fibromialgia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, síndrome de las piernas inquietas, depresión, trastorno bipolar u obesidad en un sujeto que lo necesita, o para promover la deshabituación tabáquica en un sujeto que lo necesita.

12. La composición para el uso de la reivindicación 11, en donde el trastorno es somnolencia diurna excesiva.

13. La composición para el uso de la reivindicación 11 o 12, en donde la composición se administra una vez al día.

14. La composición para el uso de la reivindicación 11 o 12, en donde la composición se administra más de una vez al día.