ES2344505T3 - Formulaciones antiparasitarias. - Google Patents
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Abstract
Una formulación antiparasitaria de acción prolongada adecuada para administración tópica que incluye: (a) 0,1-50% en p/v de una avermectina o milbemicina que tiene actividad contra endo y/o ectoparásitos, en la que la avermectina o milbemicina se selecciona de ivermectina, doramectina, abamectina, moxidectina, o es una 5-oxima 13-monosacárido de avermectina; (b) 1-50% en v/v de un di(glicol C2-4) mono (alquil C1-4) éter; (c) un oxidante opcional; y (d) un disolvente volátil aceptable para la piel c.s.p. en v/v.
Description
Formulaciones antiparasitarias.
La presente invención se refiere a formulaciones
antiparasitarias, particularmente a formulaciones antiparasitarias
que contienen avermectinas o milbemicinas, que incluyen derivados de
las mismas, adecuadas para administración tópica a mamíferos, que
incluyen seres humanos y animales domésticos tales como gatos y
perros, y que son útiles en el tratamiento de afecciones producidas
por endo y/o ectoparásitos. Son especialmente de interés
formulaciones de sustancias activas contra pulgas y/o gusanos del
corazón.
Las avermectinas, milbemicinas y sus derivados
antiparasitarios se han descrito en numerosas publicaciones,
véanse, por ejemplo, las solicitudes de patente europea nº de
publicación 0 214 731, 0 284 176, 0 317 148, 0 308 145, 0 340 832,
0 335 541, 0 350 187, 0 170 006, 0 254 583, 0 334 484, 0 410 615,
números de solicitud de patente británica 1 573 955, 1 390 336,
solicitudes de patente internacional nº WO 94/15944 y WO 95/22552,
"Ivermectin and Abamectin", WC Campbell, Springer Verlag, Nueva
York (1989), y "Doramectin-a potent novel
endectocide", AC Goudie y col., Vet. Parasitol. 49 (1993) 5.
Varias de tales sustancias han sido
desarrolladas para la comercialización, por ejemplo, ivermectina
(Ivomec^{TM}), doramectina (Dectomax^{TM}), moxidectina y
abamectina (Avomec^{TM}).
La solicitud de patente internacional
publicación nº WO 94/15944, cuya enseñanza se incorpora en este
documento por referencia en su totalidad, describe una familia de
derivados de 5-oximino de
13-monosacáridos de avermectina que tiene actividad
en el tratamiento de varias afecciones producidas por endo y/o
ectoparásitos que incluyen monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
(selamectina, Ejemplo 5).
Los inventores describen en el presente
documento formulaciones de acción prolongada adecuadas para
administración tópica que pueden administrar avermectinas y
milbemicinas con actividad contra endo y/o ectoparásitos. Estas
formulaciones tienen buenos perfiles cosméticos, estabilidad durante
el almacenamiento, tolerabilidad cutánea y características de
administración transdérmica.
Según un aspecto de la invención se proporciona
una formulación antiparasitaria de acción prolongada adecuada para
administración tópica que incluye:
- (a)
- 0,1-50% en p/v de una avermectina o milbemicina que tiene actividad contra endo y/o ectoparásitos en la que la avermectina o milbemicina se selecciona de ivermectina, doramectina, abamectina, moxidectina, o es una 5-oxima 13-monosacárido de avermectina;
- (b)
- 1-50% en v/v de di(glicol C_{2-4}) mono(alquil C_{1-4}) éter;
- (c)
- un oxidante opcional; y
- (d)
- un disolvente volátil aceptable para la piel c.s.p. en v/v.
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[Por "p/v" se entiende peso/volumen, es
decir, "1% en p/v" significa 1 g en 100 ml de formulación].
Las formulaciones de la invención tienen un buen
perfil cosmético. Por ejemplo, cuando se administran tópicamente a
la piel de un animal doméstico tal como un gato o perro, se
extienden bien dando un buen contacto a la piel a través de un
amplio intervalo de temperaturas. No dejan un parche aceitoso
antiestético del tipo asociado a algunas formulaciones de
avermectina o milbemicina comerciales en excipientes grasos.
Ciertas formulaciones según la invención son
suficientemente eficaces para permitir largos periodos, por ejemplo,
varias semanas o un mes, entre tratamientos.
Preferentemente, el compuesto activo tiene
actividad contra tanto endo como ectoparásitos.
El compuesto activo seleccionado de ivermectina,
doramectina, abamectina, moxidectina y las 5-oximas
13-monosacárido de avermectina se revela genérica y
específicamente en la solicitud de patente internacional publicación
nº WO 94/15944.
Lo más preferentemente, el compuesto activo es
monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
(selamectina).
Preferentemente, el di(glicol
C_{2-4}) mono (alquil C_{1-4})
éter es dietilenglicol monometil éter (DEGMME) o dipropilenglicol
monometil éter (DPGMME).
Más preferentemente, el glicol monometil éter es
DPGMME.
Puede usarse cualquier fuente de
di(glicol C_{2-4}) mono(alquil
C_{1-4}) éteres de calidad
farmacéutica/veterinaria. Por ejemplo, una fuente aceptable
comercial de DPGMME es Dow Corning, cuyo producto "Dowanol
DPM^{TM}" tiene las siguientes características: p.e. 74,6ºC a
13 mbar (1,3 kPa); punto de congelación -83ºC, densidad 0,948
g/cm^{3} a 25ºC, viscosidad 3,72 mPas a 25ºC e índice de
refracción de 1,421 a 25ºC.
Preferentemente, el di(glicol
C_{2-4}) mono(alquil
C_{1-4}) éter está presente en la formulación a
una concentración de hasta aproximadamente el 20% en v/v, todavía
más preferentemente en el intervalo de aproximadamente el
2-16% en v/v, adicionalmente más preferentemente en
el intervalo de aproximadamente el 4-12% en v/v, y
lo más preferentemente en el intervalo de aproximadamente el
6-12% en v/v.
Preferentemente, el disolvente volátil aceptable
para la piel está presente y es etanol o isopropanol (IPA).
Más preferentemente, el disolvente volátil
aceptable para la piel es IPA.
Preferentemente, la relación de p/v respecto a
v/v de compuesto activo respecto al glicol monometil éter está en
el intervalo de aproximadamente (0,5 a 2) respecto a 1.
Más preferentemente, la relación de p/v respecto
a v/v de compuesto activo respecto al glicol monometil éter es
aproximadamente (0,7 a 1,4) respecto a 1.
Todavía más preferentemente, la relación de p/v
respecto a v/v de compuesto activo respecto al glicol monometil
éter es aproximadamente (0,9 a 1,1) respecto a 1.
Lo más preferentemente, la relación de p/v
respecto a v/v de compuesto activo respecto al glicol monometil
éter es aproximadamente 1:1.
Preferentemente, la concentración de avermectina
o milbemicina activa en la formulación total está en el intervalo
de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 16% en p/v, más
preferentemente de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 12%
en p/v, todavía más preferentemente de aproximadamente el 6 a
aproximadamente el 12% en p/v.
Opcionalmente, la formulación puede incluir
adicionalmente un antioxidante tal como galato de propilo, BHA
(2-t-butil-4-metoxifenol)
o BHT
(2,6-di-t-butil-4-metilfenol).
Preferentemente, el antioxidante, si está
presente, es BHT.
Preferentemente, el antioxidante, si está
presente, está a una concentración inferior al 0,2% en p/v, más
preferentemente inferior al 0,1% en p/v.
Preferentemente, la formulación está constituida
por:
- (a)
- monosacárido B1 de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina (selamectina, a una concentración del 1% al 16% en p/v);
- (b)
- DEGMME o DPGMME a del 1 al 16% en v/v, y a una relación de p/v respecto a v/v de compuesto activo respecto a DEGMME/DPGMME de aproximadamente 1:1;
- (c)
- isopropanol c.s.p. al 100% en v/v;
y, opcionalmente
- (d)
- BHT (a menos del 0,1% en p/v).
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Más preferentemente, la formulación está
constituida por:
- (a)
- monosacárido B1 de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina (selamectina, a una concentración del 6% al 12% en p/v);
- (b)
- DEGMME o DPGMME a del 6 al 12% en v/v, y a una relación de p/v respecto a v/v de compuesto activo respecto a DEGMME/DPGMME de aproximadamente 1:1;
- (c)
- isopropanol c.s.p. al 100% en v/v;
y, opcionalmente
- (d)
- BHT (a menos del 0,1% en p/v).
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Un grupo preferido de formulaciones está
constituido por las formulaciones mencionadas en los siguientes
ejemplos.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento
de tratamiento de una afección producida por un endo o ectoparásito
mediante administración de una cantidad eficaz de una formulación
según la invención.
Otro aspecto de la invención es una formulación
según la invención para uso en medicina.
Otro aspecto de la invención es el uso de una
formulación según la invención en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de afecciones producidas por endo y/o
ectoparásitos.
Las formulaciones según la invención pueden
prepararse por procedimientos estándar, por ejemplo, por disolución
de la avermectina y/o milbemicina y antioxidante opcional en el
disolvente o disolventes, según la práctica farmacéutica o
veterinaria convencional, por ejemplo, por agitación de una mezcla
de los componentes, si fuera necesario con calentamiento
simultáneo.
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La invención se ilustra por los siguientes
ejemplos, en los que
- (i)
- se disolvió el antioxidante BHT (si está presente) en una mezcla de DPGMME o DEGMME y IPA,
- (ii)
- se añadió el principio activo y la mezcla se agitó hasta que tuvo lugar la disolución,
- (iii)
- se separó cualquier residuo por filtración antes de envasarla en recipientes apropiados.
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Una formulación constituida por
(a) monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
al 6% en p/v
(b) DPGMME al 6% en v/v
(c) BHT al 0,08% en p/v
(d) IPA c.s.p. al 100% en v/v.
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Una formulación constituida por
(a) monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
al 6% en p/v
(b) DPGMME al 6% en v/v
(c) IPA c.s.p. al 100% en v/v.
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Una formulación constituida por
(a) monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
al 8% en p/v
(b) DPGMME al 16% en v/v
(c) BHA al 0,1% en p/v
(d) IPA c.s.p. al 100% en v/v.
\newpage
Una formulación constituida por
(a) monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
al 12% en p/v
(b) DPGMME al 12% en v/v
(c) BHT al 0,08% en p/v
(d) IPA c.s.p. al 100% en v/v.
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación constituida por
(a) monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
al 12% en p/v
(b) DPGMME al 12% en v/v
(c) IPA c.s.p. al 100% en v/v.
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Una formulación constituida por
(a) monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
al 16% en p/v
(b) DPGMME al 16% en v/v
(c) BHA al 0,1% en p/v
(d) IPA c.s.p. al 100% en v/v.
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Una formulación constituida por
(a) monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
al 16% en p/v
(b) DEGMME al 16% en v/v
(c) IPA c.s.p. al 100% en v/v.
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Una formulación constituida por
(a) monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
al 16% en p/v
(b) DPGMME al 8% en v/v
(c) IPA c.s.p. al 100% en v/v.
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Una formulación constituida por
(a) monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
al 16% en p/v
(b) DPGMME al 16% en v/v
(c) IPA c.s.p. al 100% en v/v.
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación constituida por
(a) monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
al 16% en p/v
(b) DEGMME al 8% en v/v
(c) IPA c.s.p. al 100% en v/v.
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Una formulación con los siguientes componentes
(en mg/ml):
(a) monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
(60);
(b) DPGMME (56,28);
(c) BHT (0,8); y
(d) IPA (697,92).
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Una formulación con los siguientes componentes
(en mg/ml):
(a) monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
(120);
(b) DPGMME (112,56);
(c) BHT (0,8); y
(d) IPA (613,64).
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La cantidad de material de
avermectina/milbemicina antiparasitario en una dosis unitaria de
formulación puede variar por supuesto dependiendo de la eficacia de
la avermectina/milbemicina en el tratamiento de la afección de
interés, la frecuencia de aplicación deseada, etc.; según la
práctica veterinaria y farmacéutica convencional.
Las formulaciones de la invención pueden
administrarse en una forma apropiada para el uso específico
previsto, las especies particulares y el peso del animal huésped
que está tratándose, el parásito o parásitos implicados, grado de
infestación, etc., según la práctica médica y veterinaria
convencional.
Por ejemplo, para perros y gatos, una dosis de
monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
(selamectina) de entre 4 mg/kg y 12 mg/kg, preferentemente de
aproximadamente 9 mg/kg de peso corporal del animal huésped como
una dosis única una vez al mes será satisfactoria para el control de
pulgas y la profilaxis de gusanos del corazón, pero por supuesto
habrá casos en los que se indiquen intervalos de dosificación
mayores o menores y aquellos están dentro del alcance de esta
invención. Una pauta de dosificación típica para una dosis de 6
mg/kg a un animal doméstico tal como un gato o perro doméstico
típico serían de 0,25 ml a 2 ml de formulación del Ejemplo 1 por
dosis al mes.
Las formulaciones según la invención son
especialmente adecuadas para administrarse tópicamente. Para
administración tópica pueden usarse inmersión, pulverización,
aplicación epicutánea, aplicación transcutánea, fluido a chorro,
champús, collar, marca o arnés. Particularmente se prefiere una
formulación de aplicación transcutánea.
Debe entenderse que la referencia a tratamiento
incluye prevención, alivio y cura de la afección o afecciones
producidas por el parásito o los parásitos.
La eficacia de las formulaciones según la
invención se ilustra mediante lo siguiente. Se administraron tres
formulaciones de selamectina como una dosis tópica única de 8 mg/kg
y se evaluaron con el tiempo contra infestaciones inducidas por la
pulga (Ctenocephalides felis) en perros. Cada una de las tres
formulaciones contenía 160 mg/ml de selamectina y, respectivamente,
16% en p/v de dietilenglicol monometil éter (DEGMME), 8% en p/v de
dipropilenglicol monometil éter (DPGMME) o 16% en p/v de DPGMME,
enrasado con isopropanol. Treinta y seis perros (16 machos y 20
hembras) previamente infestados con 100 pulgas adultas viables sin
alimentar se asignaron aleatoriamente por el recuento de pulgas a
uno de los cuatro grupos que posteriormente recibieron solución
salina (control negativo, T1), selamectina en 16% en p/v de DEGMME
(T2), selamectina en 8% en p/v de DPGMME (T3) y selamectina en 16%
en p/v de DPGMME (T4). El tratamiento se administró tópicamente en
la base del cuello delante de los omóplatos en el día 0. La
eficacia se evaluó mediante recuentos con peine de pulgas viables
presentes en cada perro. Cada perro se infestó con aproximadamente
100 C. felis adultas viables sin alimentar en los días 1, 4,
11, 18, 23, 27, 32 y 39, y los recuentos con peine se realizaron
aproximadamente 72 horas después de cada infestación en los días 4,
7, 14, 21, 26, 30, 35 y 42. No hubo reacciones adversas a fármacos
y ninguna mortalidad durante el estudio. La media geométrica de los
recuentos con peine de pulgas para cada una de las tres
formulaciones de selamectina fue significativamente inferior
(P \leq 0,05) a la del control de solución salina en cada
día de recuento de pulgas después del tratamiento. Las eficacias
(reducciones en porcentaje en la media geométrica de los recuentos
con peine de pulgas) en el día 30 fueron el 98,6%, 98,2% y el 99,4%
para T2, T3 y T4, respectivamente. En el día 35, las eficacias para
T2, T3 y T4 fueron el 93,5%, 95,9% y el 97,7%, respectivamente. Las
eficacias en el día 42 fueron el 67,3%, 82,3% y el 88,1% para T2,
T3, y T4, respectivamente.
La eficacia de una formulación de selamectina
administrada tópicamente a dosificaciones de 3 mg/kg, 6 mg/kg y 9
mg/kg se evaluó contra infestaciones inducidas por
Ctenocephalides felis en perros para la determinación de una
dosis apropiada. La formulación contuvo el 12% (120 mg/ml) de
selamectina y el 11,26% en p/v de dipropilenglicol monometil éter
(DPGMME) en isopropanol. Cuarenta y ocho perros (24 machos y 24
hembras) se asignaron aleatoriamente por recuento de pulgas dentro
del sexo a uno de los cuatro grupos: placebo (control negativo, T1)
o selamectina a 3 mg/kg (T2), 6 mg/kg (T3) o 9 mg/kg (T4). En el
día 0, los tratamientos se administraron tópicamente en la espalda
del animal en la base del cuello delante de los omóplatos. La
eficacia se evaluó mediante recuentos con peine de pulgas vivas
presentes en cada perro. Cada perro se infestó con aproximadamente
100 C. felis adultas viables sin alimentar en los días 4,
11, 18 y 27, y los recuentos con peine se realizaron aproximadamente
72 horas después de cada infestación en los días 7, 14, 21 y 30,
respectivamente. No hubo reacciones de fármacos adversas y ninguna
mortalidad durante el estudio. Las reducciones en porcentaje en la
media geométrica de los recuentos con peine de pulgas para los tres
tratamientos con selamectina oscilaron del 94,6% al 100% en los
días 7, 14 y 21. En el día 30, las reducciones en porcentaje fueron
el 81,5%, 94,7% y el 90,8% para T2, T3, y T4, respectivamente. El
análisis de la varianza mostró que el día 30 los recuentos con peine
de pulgas para los grupos tratados (T2, T3 y T4 combinados) fueron
significativamente inferiores (P \leq 0,05) que para el
placebo (T1), y que los recuentos para el tratamiento de 3 mg/kg
(T2) fueron significativamente superiores (P \leq 0,05)
que para los tratamientos de 6 mg/kg y 9 mg/kg (T3 y T4 combinados),
que no fueron estadísticamente diferentes (P > 0,10).
Claims (21)
1. Una formulación antiparasitaria de acción
prolongada adecuada para administración tópica que incluye:
- (a)
- 0,1-50% en p/v de una avermectina o milbemicina que tiene actividad contra endo y/o ectoparásitos, en la que la avermectina o milbemicina se selecciona de ivermectina, doramectina, abamectina, moxidectina, o es una 5-oxima 13-monosacárido de avermectina;
- (b)
- 1-50% en v/v de un di(glicol C_{2-4}) mono (alquil C_{1-4}) éter;
- (c)
- un oxidante opcional; y
- (d)
- un disolvente volátil aceptable para la piel c.s.p. en v/v.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una formulación según la reivindicación 1, en
la que la cantidad del di(glicol C_{2-4})
mono(alquil C_{1-4}) éter está en el
intervalo de aproximadamente el 1-20% en v/v.
3. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que la avermectina o milbemicina
tiene actividad contra tanto endo como ectoparásitos.
4. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que la avermectina o milbemicina es
monosacárido B1 de
5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina
(selamectina).
5. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que el di(glicol
C_{2-4}) mono(alquil
C_{1-4}) éter es dietilenglicol monometil éter
(DEGMME) o dipropilenglicol monometil éter (DPGMME).
6. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que el glicol monometil éter es
DPGMME.
7. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que el disolvente aceptable para la
piel está presente y es etanol o isopropanol.
8. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que el disolvente aceptable para la
piel está presente y es isopropanol.
9. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que la relación de p/v respecto a
v/v de compuesto activo respecto al glicol monometil éter está en
el intervalo de (0,5 a 2) respecto a 1.
10. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que la relación de p/v respecto a
v/v de compuesto activo respecto al glicol monometil éter está en
el intervalo de (0,7 a 1,4) respecto a 1.
11. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que la relación de p/v respecto a
v/v de compuesto activo respecto al glicol monometil éter está en
el intervalo de (0,9 a 1,1) a 1.
12. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que la relación de p/v a v/v de
5-oxima 13-monosacárido de
avermectina respecto al glicol mono(alquil
C_{1-4}) éter es aproximadamente 1:1.
13. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que la concentración de sustancia
activa en la formulación total está en el intervalo del 1% al 16%
en p/v.
14. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que la concentración de sustancia
activa en la formulación total está en el intervalo del 4% al 12%
en p/v.
15. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que la concentración de sustancia
activa en la formulación total está en el intervalo del 6% al 12%
en p/v.
16. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que el antioxidante está presente y
se selecciona de galato de propilo, BHA
(2-t-butil-4-metoxifenol)
y BHT
(2,6-di-t-butil-4-metilfenol).
17. Una formulación según cualquier
reivindicación precedente, en la que el antioxidante está presente y
es BHT.
18. Una formulación según la reivindicación 1,
en la que la formulación está constituida por:
- (a)
- monosacárido B1 de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina (selamectina, a una concentración del 1% al 16% en p/v);
\newpage
- (b)
- DEGMME o DPGMME a del 1 al 16% en v/v, y a una relación de p/v respecto a v/v de selamectina respecto a DEGMME/DPGMME de aproximadamente 1:1;
- (c)
- isopropanol c.s.p. al 100% en v/v; y, opcionalmente
- (d)
- BHT (a menos del 0,1% en p/v).
\vskip1.000000\baselineskip
19. Una formulación según la reivindicación 18
que está constituida por:
- (a)
- monosacárido B1 de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina (selamectina, a una concentración del 6% al 12% en p/v);
- (b)
- DEGMME o DPGMME a del 6 al 12% en v/v, y a una relación de p/v respecto a v/v de selamectina respecto a DEGMME/DPGMME de aproximadamente 1:1;
- (c)
- isopropanol c.s.p. al 100% en v/v; y, opcionalmente
- (d)
- BHT (a menos del 0,1 % en p/v).
\vskip1.000000\baselineskip
20. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19 para uso en medicina.
21. El uso de una formulación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una afección producida por un
endo o ectoparásito.
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