ES2344655T3 - Inhibidores mif. - Google Patents
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Abstract
Un derivado 3-sustituido de un 3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona, siendo dicho derivado seleccionado del grupo que consiste de i) 3-((fenil sustituido)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, 3-((naftil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, ii) 3-(cicloalquil(C3-8))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, iii) 3-(aril(C6-12)alquil(C1-4))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, y iv) 3-(cicloalquil(C3-8)alquil(C1-4))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas.
Description
Inhibidores MIF.
\global\parskip0.850000\baselineskip
La presente invención se relaciona con
inhibidores-MIF, tales como compuestos que son
farmacéuticamente activos, por ejemplo inhibidores de la actividad
tautomerasa del factor inhibidor de migración (MIF) del macrófago
humano, tal como
3,4-dihidrobenzo[e][1,3]oxazin-2-onas
que son sustituidas en el átomo de nitrógeno por
cicloalquil(C_{3-8}),
cicloalquil(C_{3-8})alquil(C_{1-4}),
aril(C_{6-18}), o
aril(C_{6-18})alquil(C_{1-4})
no sustituido o sustituido.
MIF es una citoquina con una amplia variedad de
actividades celular y biológica (para revisión ver: Calandra et
al., Nat. Rev. Immunol.3:791-800. 2003; Orita
et al., Curr. Pharm. Design 8:1297-1317,
2002; Nishihira, J Interferon Cytokine Res
20:751-762, 2000; Swope & Lolis, Rev. Physiol.
Biochem. Pharmacol. 139:1-32, 1999; Metz &
Bucala, Adv. Immunol. 66:197-223, 1997). Se
encontró que MIF inhibe la migración aleatoria de macrófagos, y que
se asocia con reacciones de hipersensibilidad de tipo retardada
(George & Vaughan, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
111:514-521, 1962; Weiser et al., J. Immunol.
126:1958-1962, 1981; Bloom & Bennett, Science,
153:80-82, 1966; David, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
56: 72-77, 1966). También se encontró que MIF mejora
la adherencia del macrófago, actividad de fagocitosis y tumoricidad
(Nathan et al., J. Exp. Med. 137:275-288,
1973; Nathan et al., J. Exp. Med.
133:1356-1376, 1971; Churchill, et al., J.
Immunol. 115:781-785, 1975).
MIF humano recombinante se clonó originalmente a
partir de una biblioteca de célula T humana (Weiser et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 7522-7526, 1989), y
se demostró que activan los macrófagos derivados de la sangre para
matar parásitos intracelulares y células tumorales in vitro,
para estimular la expresión de IL-1\beta y
TNF\alpha, y para inducir la síntesis de óxido nítrico (Weiser
et al., J. Immunol. 147:2006-2011, 1991;
Pozzi et al., Cellular Immunol. 145:372-379,
1992; Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:
8049-8052, 1992; Cunha et al., J. Immunol.
150:1908-1912, 1993). Más recientemente se ha
encontrado que MIF no es solo un producto de citoquina del sistema
inmune, pero también es un producto similar a una hormona del
sistema endocrino, particularmente la glándula pituitaria. Este
trabajo ha subrayado la potente actividad de MIF como un regulador
de recuento de los efectos anti-inflamatorios de los
glucocorticoides (tanto aquellos de liberación endógena como
aquellos administrados terapéuticamente), con el efecto que las
actividades normales de glucocorticoides para limitar y suprimir la
severidad de respuestas inflamatorias se inhiben por MIF y por lo
tanto se puede considerar la respuesta de MIF endógena como una
causa o un factor exacerbante en una variedad de enfermedades y
condiciones inflamatorias (revisado en Donnelly and Bucala,
Molecular Medicine Today 3:502-507, 1997).
Las actividades biológicas adicionales incluyen
la regulación de células T estimuladas (Bacher et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 93:7849-7854, 1996), el control
de la síntesis de IgE (Mikayama et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 90:10056-60, 1993), la inactivación
funcional de la proteína supresora del tumor p53 (Hudson et
al., J. Exp. Med. 190:1375-1382, 1999), la
regulación de glucosa y metabolismo de carbohidratos (Sakaue et
al., Mol. Med. 5:361-371, 1999), y la
regulación de crecimiento de tumor celular y de angiogenesis
(Chesney et al., Mol Med. 5:181-191, 1999;
Shimizu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.
264:751-758, 1999; Mitchell & Bucala, Cancer
Biol. 10:359-366, 2000). Un papel de MIF en
aterogenesis (Lin et al., Circulation Res.
8:1202-1208, 2000), en asma (Yamaguchi et
al., Clin. Exp. Allergy 30:1244-1249, 2000), y
en malaria (Martiney et al., Infection Immunity
68:2259-2267, 2000) también ha sido implicado.
Se ha demostrado que los anticuerpos
anti-MF son activos en una variedad de modelos:
choque tóxico inducido por la endotoxina- y exotoxina (Bemhagen
et al., Nature, 365:756-759, 1993; Kobayashi
et al., Hepatology, 29:1752-1759, 1999;
Calandra et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,
95:11383-11388, 1998; Makita et al., Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 158:573-579, 1998, Calandra
et al., Nat. Med. 6:164-170, 2000),
Activación de la célula T (Bacher et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA. 93:7849-7854, 1996), enfermedades
autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide (Leech et al.,
Arthritis Rheum., 42:1601-1608, 1999), uveoretinitis
(Kitaichi et al., Curr. Eye Res.,
20:109-114, 2000), glomerulonefritis (Yang et
al., Mol. Med. 4: 413-424, 1998),
encefalomielitis aguda experimental (Denkinger et al., J.
Immunol. 170: 1274-1282, 2003) colitis (de Jong
et al., Nat. Immunol. 2:1061-1066, 2001;
Ohkawara et al., Gastroenterol. 123: 256-270,
2002), y destrucción de injerto de piel (Hou et al.,
Transplantation 72: 1890-1897, 2001), y
aterosclerosis (Chen et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.
24:709-714, 2004; Schober et al.,
Circulation 109:380-385, 2004). Adicionalmente, se
ha demostrado que los anticuerpos anti-MIF inhiben
el crecimiento del tumor y la angiogenesis (Chesney et al.,
Mol. Med. 5:181-191, 1999; Ogawa et al.,
Cytokine 12:309-314, 2000; Mitchell & Bucala,
Cancer Biol. 10:359-366, 2000). Basándose en la
actividad de los anticuerpos anti-MIF, el potencial
terapéutico de inhibidores-MIF de bajo peso
molecular es alto.
MIF comparte homología significante de secuencia
(36% de identidad) con D-dopacromo tautomerasa, y
tiene actividad enzimática para catalizar la tautomerización de los
sustratos no-fisiológicos
D-dopacromo (Rosengren et al., Mol. Med. 2:
143-149, 1996) y L-dopacromo metil
éster (Bendrat et al., Biochemistry,
36:15356-15362, 1997) (Fig: 1A). Adicionalmente, el
ácido fenilpirúvico y el ácido
p-hidroxifenilpirúvico (Rosengren et al.,
FEBS Letter, 417:85-88, 1997), y
3,4-dihidroxifenilaminacromo y norepinefrinacromo
(Matsunaga et al., J. Biol. Chem.,
274:3268-3271, 1999) son sustratos MIF. La
estructura de cristal tri-dimensional de MIF humano
revela que la proteína existe como un homotrimero (Lolis et
al., Proc. Ass. Am. Phys. 108:415-419, 1996).
Varios inhibidores de la actividad tautomerasa de MIF han sido
descritos (por ejemplo, Orita et al. J. Med. Chem.
44:540-547, 2001; Senter et al., Proc. Natl.
Acad. Sci (USA) 99:144-149, 2002; Dios et
al., J. Med. Chem. 45: 2410-2416, 2002;
Lubetsky et al. J. Biol. Chem.
277:24976-24982, 2002). Mindl et al.
(Collect. Czech. Chem. Comm, 1262-1267, 2000)
revela un proceso para la fabricación de
4H-1,3-Benzoxazin-2(3H)-onas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ahora hemos encontrado sorprendentemente una
nueva clase de compuestos que actúan como inhibidores de MIF.
En un aspecto la presente invención proporciona
compuestos seleccionados del grupo que consiste de
3-(aril(C_{6-12}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
por ejemplo
3-(fenil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(naftil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(cicloalquil(C_{3-8}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
por ejemplo
3-(ciclohexil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(aril(C_{6-12})alquil(C_{1-4}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
por ejemplo
3-(benzil-3,4-dihidro-benzo[e]
[1,3]oxazin-2-onas, y
[1,3]oxazin-2-onas, y
3-(fenil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(naftil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(ciclohexil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
y
3-(benzil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(fenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(naftil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(ciclohexil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
y
3-(benzil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(fenil)-7-aminosulfoniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(naftil)-7-aminosulfoniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(ciclohexil)-7-aminosulfoniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
y
3-(benzil)-7-aminosulfoniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula
por ejemplo que es una
3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
en donde
R, es
-
cicloalquil(C_{3-8})alquil(C_{1-4}),
- aril (C_{6-8})
alquil(C_{1-4}),
-
cicloalquil(C_{3-8}),
- aril(C_{6-18}) no
sustituido o sustituido,
por ejemplo en donde
aril(C_{6-18}) es opcionalmente anillado
con otro anillo (sistema),
\global\parskip0.930000\baselineskip
por ejemplo en donde los sustituyentes incluyen,
por ejemplo se seleccionan del grupo que consiste de,
aril(C_{6-18}), halógeno, hidroxi,
aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}),
trialquil(C_{1-6})sililoxi,
haloalquil(C_{1-4}) o
haloalcoxi(C_{1-4}),
R_{2} es hidrógeno o hidroxi no sustituido o
sustituido,
por ejemplo hidrógeno, hidroxi,
aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}),
trialquil(C_{1-6})sililoxi o
haloalcoxi(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En un compuesto de fórmula I
preferiblemente
R_{1} es
- ciclohexil,
- fenil, naftil, no sustituido o sustituido
- fenil anillado con otro anillo (sistema), por
ejemplo anillado con un éter corona,
-
fenilalquil(C_{1-4}),
en donde los sustituyentes incluyen, por ejemplo
se seleccionan del grupo que consiste de,
aril(C_{6-18}), halógeno, hidroxi,
aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}),
trialquil(C_{1-6})sililoxi,
haloalquil(C_{1-4}),
haloalcoxi(C_{1-4}),
R_{2} es hidrógeno, hidroxi, aminosulfoniloxi,
alcoxi(C_{1-4}),
trialquil(C_{1-6})sililoxi,
haloalquil(C_{1-4}), o
haloalcoxi(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I, en donde
R_{1} es
- ciclohexil,
- hidroxiciclohexil, por ejemplo 4-
hidroxiciclohexil,
- fenil,
- bifenilil, por ejemplo
bifenil-4-il,
- naftil, por ejemplo
naft-1-il,
- hidroxifenil, por ejemplo
3-hidroxifenil, 4-hidroxifenil,
- metoxifenil, por ejemplo
4-metoxifenil,
- triflorometoxifenil, por ejemplo
4-triflorometoxifenil,
- bromofenil, por ejemplo
4-bromofenil,
- aminosulfoniloxifenil, por ejemplo
3-aminosulfoniloxifenil,
4-aminosulfoniloxifenil,
-
(ter-butil)(dimetil)sililoxifenil, por
ejemplo
4-(ter-butil)(dimetil)sililoxifenil,
- fenilmetil, o
- fenil anillado con una
18-corona-6, tales como
benzo-18-corona-6,
y R_{2} es como se define anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I, en donde
R_{1} es como se define anteriormente, y
R_{2} es
- hidrógeno,
- hidroxi,
- aminosulfoniloxi.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un compuesto de fórmula I, cada sustituyente
solo definido, puede ser un sustituyente preferido, por ejemplo
independientemente de cada otro sustituyente definido.
En otro aspecto la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de
3-Ciclohexil-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Metoxifenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Hidroxiciclohexil-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-Fenil-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(3-Hidroxifenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Hidroxifenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Aminosulfaniloxifenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-(ter-butil)(dimetil)sililoxifenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(6.7.9.10.12.13.15.16.18.19-decahidro-5,8,11,14,17,20-hexaoxibenzociclooctadecen-2-il)-7-hidroxi-3,4-dihi-
drobenzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
drobenzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(Fenilmetil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Trifluorometiloxifenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Metoxifenil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(Bifenil-4-il)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(Naft-1-il)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Bromofenil))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(3-Aminosulfaniloxifenil)-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-Ciclohexil-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Aminosulfaniloxifenil)-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Metoxifenil)-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-Fenil-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Hidroxifenil)-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
y
3-(Fenilmetil)-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula
Los compuestos proporcionados por la presente
invención en este documento están diseñados también como
"compuesto(s) de (de acuerdo con) la presente
invención".
Un compuesto de la presente invención incluye un
compuesto de cualquier forma, por ejemplo en forma libre, en la
forma de una sal, en la forma de un solvato y en la forma de una sal
y un solvato.
En otro aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención en la forma de una
sal.
Una sal de un compuesto de la presente invención
incluye una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, entre
ellas una sal metálica o una sal de adición de ácido. Las sales
metálicas incluyen por ejemplo sales alcalinas o alcalinotérreas,
sales de adición de ácidos incluyen sales con ácidos orgánicos y con
ácidos inorgánicos, por ejemplo con HCl. Un compuesto de la
presente invención en forma libre se puede convertir en un compuesto
correspondiente en la forma de una sal; y viceversa. Un compuesto
de la presente invención en forma libre o en la forma de una sal y
en la forma de un solvato se puede convertir en un compuesto
correspondiente en forma libre o en la forma de una sal en forma
no-solvatada; y viceversa. Un compuesto de la
presente invención puede existir en la forma de isómeros y mezclas
de estos; por ejemplo isómeros ópticos, diastereoisómeros,
conformeros cis/trans. Un compuesto de la presente invención por
ejemplo, puede contener átomos de carbono asimétricos y por lo
tanto puede existir en la forma de enantiómero o diastereoisómero y
mezclas de estos, por ejemplo racematos. Los sustituyentes en
cualquier átomo de carbono asimétrico pueden estar presentes en la
configuración (R)-, (S)- o (R;S)-, preferiblemente en la
configuración (R)- o (S)-.
Por ejemplo, un sustituyente unido a un
cicloalquilo, por ejemplo en donde un sustituyente se une en otra
posición que no sea en un ciclohexil, en el sentido de R_{1} en un
compuesto de fórmula I puede estar en la configuración (R)- o (S)-
con respecto al
grupo
7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona
también unido a dicho cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las mezclas isoméricas se pueden separar según
sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método como
convencional, para obtener isómeros puros.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier
mezcla isomérica.
La presente invención también incluye tautómeros
de un compuesto de fórmula I, donde los tautómeros pueden
existir.
En otro aspecto la presente invención
proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula
I
a. reacción de un compuesto de fórmula
o de
fórmula
respectivamente,
en donde PROT es un grupo protector hidroxi, por
ejemplo benzil, con un compuesto de fórmula
H_{2}N-R_{1}
en donde R_{1} es como se define anteriormente
en la presencia de un agente reductor, tal como NaBH_{4}, para
obtener un compuesto de fórmula
o de
fórmula
respectivamente,
b. reacción de un compuesto de fórmula III o de
fórmula IIIA, respectivamente, obtenido con carbonildiimidazol en
la presencia de una base, por ejemplo trietilamina, para obtener un
compuesto de fórmula
o de
fórmula
respectivamente,
c. opcionalmente, si R_{1} comprende un
sustituyente que es hidroxi, la reacción de dicho grupo hidroxi
para obtener un grupo hidroxi sustituido con un derivado reactivo de
dicho sustituyente, por ejemplo en el caso que R_{1} en un
compuesto de fórmula I comprenda un sustituyente que es
trialquil(C_{1-6})sililoxi, la
reacción con un
trialquil(C_{1-6})sililhalogenuro,
tal como un cloro, por ejemplo en la presencia de imidazol, por
ejemplo en el caso que R_{1} en un compuesto de fórmula I sea el
aminosulfoniloxi, la reacción de un grupo hidroxilo con el ácido
amidoclorosulfonico,
d. opcionalmente la desprotección, i.e.
eliminación del grupo protector PROT, por ejemplo por hidrogenación
catalítica, para obtener un compuesto de fórmula I,
e. opcionalmente, si un compuesto de fórmula II
se utiliza como una reacción de material inicial, del grupo hidroxi
obtenido en la etapa
d. para obtener un grupo hidroxi sustituido con
un reactivo derivado de dicho sustituyente,
por ejemplo en el caso que R_{2} en un
compuesto de fórmula I sea
trialquil(C_{1-6})sililoxi que
reacciona con el grupo hidroxi obtenido en la etapa
d. con un
trialquil(C_{1-6})sililhalogenuro,
tal como el cloro, por ejemplo en la presencia de imidazol,
por ejemplo en el caso que R_{2} sea
aminosulfoniloxi que reacciona con el grupo hidroxi obtenido en la
etapa d. con el ácido amidoclorosulfonico, y
e. aislamiento de un compuesto de fórmula I
obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Cualquier compuesto descrito en este documento,
por ejemplo un compuesto de la presente invención, se puede
preparar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo, por ejemplo
análogamente, a un método como convencional, por ejemplo o como se
especifica en este documento. Un compuesto de fórmula II o de
fórmula III se conoce o puede ser obtenido de acuerdo, por ejemplo
análogamente, a un método como convencional.
Hemos identificado sorprendentemente los
compuestos de la presente invención como inhibidores MIF por su
inhibición de la actividad enzimática de MIF in vitro. Los
sustratos naturales de actividad de la enzima MIF no se conocen aún
con certeza. Sin embargo, la actividad tautomerasa de MIF se puede
demostrar fácilmente con los sustratos D-dopacromo
y p-hidroxifenilpiruvato (HPP) (Rosengren et
al. Molec. Med. 2:143-149, 1996; Rosengren E,
FEBS Lett. 417:85-88, 1997). El ensayo utilizado en
este documento es el citado ensayo HPP adaptado al formato de la
placa de microtitulación:
- La proteína de MIF humano se purifica de
acuerdo con Bemhagen et al. Biochemistry,
33:14144-14155, 1994. Las diluciones de la enzima
se preparan en 50 mM solución reguladora de fosfato de sodio, EDTA 1
mM, pH 6.5.
- HPP se obtiene de Aldrich. Una solución stock
de HPP 60 mM en etanol se prepara y conserva por máximo 4 horas en
hielo. La solución de trabajo (600 \muM) del sustrato se prepara
por dilución de una alícuota de la solución stock con solución
reguladora de fosfato de sodio50 mM, EDTA 1 mM, pH 6.5.
- placas de microtitulación transparentes UV
(96-pozos) se obtienen de Coming (Cat# 3635). Las
soluciones de inhibidor y enzima se pipetean manualmente utilizando
una pipeta Eppendorf de 12-canales. La adición del
sustrato para iniciar la reacción se realiza con una estación de
pipeteado Igel 96 (OpalJena, Jena, Germany), la cual permite la
adición simultánea del fluido a todos los 96 pozos de las
placas.
- La densidad óptica (OD) se determina
utilizando un lector SPECTRAmax 250 (Molecular Devices). El lector
se opera con el software SoftmaxPro 2.6.1.
- Ensayo: Tres pozos de las placas de
microtitulación se rellenan con solución reguladora solamente, para
permitir el blanqueo. En los pozos de prueba se pipetean
consecutivamente:
- 50 \mul de la dilución del inhibidor (o
solución reguladora para el control),
- 50 \mul de dilución de enzima (55 nM;
concentración final en el ensayo: 18.3 nM),
- 50 \mul solución de trabajo del sustrato
diluida recién preparada (600 \muM; concentración final: 200
\muM).
\vskip1.000000\baselineskip
La última etapa se realiza utilizando el
dispositivo de pipeteado de 96-canales. La placa
luego inmediatamente se transfiere manualmente (i.e. en unos pocos
segundos) al lector SPECTRAmax 250 y se determina la densidad
óptica (310 nm). A partir de los datos obtenidos, los valores de
IC_{50} se calculan utilizando el software Excel^{TM} y
XLfit^{TM}.
Los compuestos de la presente invención muestran
actividad en este ensayo, i.e. inhiben la actividad enzimática
(tautomerasa) de MIF y por consiguiente se indican para utilizar
como productos farmacéuticos, por ejemplo para el tratamiento de
enfermedades mediadas por MIF. Por lo general, los compuestos
muestran inhibición de actividad tautomerasa de MIF con inhibición
máxima-media (IC_{50}) dentro de un rango de 20 nM
a 20 \muM. Un compuesto preferido es el compuesto del Ejemplo 2,
que muestra IC_{50} = 20 nM.
Los compuestos de la presente invención se
indican para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas
por MIF.
Las enfermedades mediadas por MIF, por ejemplo
enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos
neuropáticos y cáncer, por ejemplo, entre ellos trasplante, por
ejemplo incluyen
por ejemplo, entre ellas toxicidad por
interleucina-2,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas osteoporosis,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas condiciones asociadas
con el eje
adrenal-pituitario-hipotalámico,
enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cerebrovasculares,
infecciones del sistema nervioso central, enfermedades traumáticas,
enfermedad de Alzheimer, trastornos del cerebro, incluyendo trauma
y consecuencias inflamatorias del trauma,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas uveoritinitis,
vitreoretinopatía, enfermedad de la córnea, iritis, iridociclitis,
cataratas, uveitis, retinopatía diabética,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas colitis, enfermedad
inflamatoria intestinal, colitis, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerativa, ulceración péptica, gastritis, oseofagitis,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas enfermedades cardiacas,
enfermedad vascular proliferativa, vasculitis, poliarteritis
nodosa, consecuencias inflamatorias de isquemia, cardiopatía
isquémica, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular,
enfermedad vascular periférica, hipertensión pulmonar,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas cirrosis, hepatitis,
colangitis esclerosante, cirrosis biliar primaria,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas enfermedades
pulmonares, enfermedad pulmonar crónica, síndrome de dificultad
respiratoria (ARDS) aguda (adulto), asma, bronquitis asma,
bronquiectasia, enfermedades del pulmón intersticial difuso,
neumoconiosis, aveolitis fibrosante,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas eccema, dermatitis
atópica, dermatitis por contacto, psoriasis, dermatomiositis,
síndrome de Sjörgen, síndrome de Churg-Struass,
quemaduras por el sol, cáncer de piel, cicatrización de heridas,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas hipersensibilidad de
tipo retardado, rinitis alérgica,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas enfermedades
caracterizadas por angiogenesis modificada, angiogenesis asociada
con un tumor,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas condiciones
premalignas, trastornos hiperproliferativos, cánceres ya sea
primario o metastático, cáncer cervical y metastático, tumores
sólidos, crecimiento del tumor, linfoma, linfoma de
célula-B o célula-T, condiciones
premalignas, tumores benignos, trastornos disproliferativos
benignos, carcinoma renal, cáncer de esófago, cáncer de estómago,
carcinoma renal, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de colon,
cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de nasofaringe, osteocarcinoma,
cáncer de ovario, cáncer uterino; cáncer de próstata, cáncer de
piel, leucemia, neovascularización de tumor, angiomas, enfermedades
mielodisplásicas,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas diabetes, retiropatía
diabética, diabetes dependientes de la insulina, diabetes
mellitus,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- enfermedades asociadas con enfermedades
infecciosas, por ejemplo con enfermedades infecciosas
crónicas,
por ejemplo, entre ellas enfermedades
bacterianas, otitis media, enfermedad de Lyme, tiroditis,
enfermedades virales, enfermedades parasitarias, enfermedades de
hongos, malaria, por ejemplo anemia de malaria, sepsis, sepsis
grave, shock séptico, por ejemplo shock séptico inducido por la
endotoxina, shock tóxico inducido por la exotoxina, shock
infeccioso (séptico verdadero), shock séptico causado por bacterias
Gram-negativas, enfermedad pélvica inflamatoria,
SIDA,
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas glomerulonefritis,
nefritis intersticial, granulomatosis de Wegener,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas artritis, artritis
reumatoide, osteoartritis, artritis psoriatica, artropatias por
cristales, gota, pseudogota, enfermedad por precipitación de
pirofosfato cálcico, síndromes de lupus, lupus eritematoso
sistémico, esclerosis, escleroderma, esclerosis múltiple,
arterosclerosis, arteriosclerosis, espondiloartropatias, esclerosis
sistémica, artritis reactiva, síndrome de Reiter, espondilitis
anquilosante, polimitosis,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, entre ellas injerto contra
enfermedad del huésped, falla que acompaña el rechazo en trasplantes
de órganos, rechazo del trasplante, protección de órganos
trasplantados; tales como tratamiento o prevención de enfermedades
inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos neuropáticos y
cánceres, por ejemplo, entre ellas enfermedades después del
trasplante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere el tratamiento o prevención de
enfermedades asociadas con el tracto gastrointestinal, incluyendo
colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerativa; y enfermedades asociadas con enfermedades
reumáticas,. Tales como artritis, artritis reumatoide.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención para utilizar como
un producto farmacéutico, por ejemplo para enfermedades mediadas
por MIF, tales como el tratamiento o la prevención de enfermedades
inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos neuropáticos y
cánceres, por ejemplo, entre ellas enfermedades después del
trasplante;
por ejemplo, entre ellas enfermedades asociadas
con toxicidad mediada por citoquina, enfermedades de los huesos, el
cerebro, los nervios, los ojos, el tracto gastrointestinal, el
corazón y vasculares, el hígado y los riñones, las vías
respiratorias y de pulmón, enfermedades de la piel y del tejido
conectivo, enfermedades alérgicas, angiogenesis, sobreproliferación
celular y cánceres, enfermedades diabéticas, endiometriosis,
disfunciones testiculares, enfermedades infecciosas, miastenia
gravis, nefritis, dolor, enfermedades reumáticas, sarcoidosis, y
para el tratamiento y prevención de enfermedades después de los
trasplantes.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la
fabricación de un medicamento, por ejemplo una composición
farmacéutica, para el tratamiento o prevención de enfermedades
mediadas por MIF, por ejemplo tales como se describen
anteriormente.
En otro aspecto la presente invención
proporciona un método para el tratamiento o prevención de
enfermedades mediadas por MIF, por ejemplo tales como se describen
anteriormente, que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a
un sujeto con necesidad de dicho tratamiento.
Tratamiento incluye el tratamiento y la
profilaxis (prevención).
Para dicho tratamiento, la dosificación
apropiada variará, por supuesto, dependiendo de, por ejemplo, la
naturaleza química y los datos farmacocinéticos de un compuesto de
la presente invención empleado, el huésped individual, el modo de
administración y la naturaleza y severidad de la enfermedad que se
trata.
Una "cantidad farmacéuticamente efectiva"
como se utiliza en este documento se entiende que es tal cantidad
de un compuesto de la presente invención que da lugar a una
reducción en el desarrollo o severidad de una enfermedad
caracterizada por la producción y liberación de MIF. La toxicidad y
eficacia terapéutica de dichos compuestos se puede determinar
mediante procedimientos estándar farmacéuticos, farmacológicos, y
toxicológicos en cultivos celulares o animales experimentales, por
ejemplo, para determinar la LD_{50} (la dosis letal al 50% de la
población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente efectiva en el
50% de la población), por ejemplo los datos obtenidos de ensayos de
cultivo celular o estudios en animales se pueden utilizar para la
determinación de la dosis para el uso en humanos. La dosificación de
un compuesto de la presente invención preferiblemente está dentro
de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED_{50}
(o la ED_{99}) con poca o ninguna toxicidad. La dosificación
puede ser dependiente de la forma de dosificación aplicada y la
ruta de administración. La composición farmacéutica exacta, la ruta
de administración y la dosificación se pueden escoger por el médico
en vista de la condición del paciente. (ver por ejemplo, Fingl et
al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics",
Ch. 1 p. 1).
La cantidad e intervalo de dosificación se puede
ajustar individualmente para proporcionar niveles en plasma de la
fracción activa que son suficientes para mantener la actividad
deseada, o concentración mínima inhibitoria (MIC). La MIC variará
para cada compuesto, pero se puede estimar de los datos in
vitro; por ejemplo, la concentración necesaria para lograr una
inhibición del 50-97% de actividad de MIF. Las
dosificaciones necesarias para lograr la MIC dependerán de las
características individuales y de la ruta de administración. Sin
embargo, se pueden utilizar ensayos por HPLC, bioensayos o
inmunoensayos, para determinar las concentraciones en plasma. Los
intervalos de dosificación también se pueden determinar utilizando
el valor de MIC. Los compuestos deberían ser administrados
utilizando un régimen que mantiene los niveles en plasma por encima
de la MIC para el 10-90% del tiempo,
preferiblemente entre 30-90% y más preferiblemente
entre 50-90%. Sin embargo, en general, para
resultados satisfactorios en grandes mamíferos, por ejemplo humanos,
una dosificación diaria indicada está en el rango de
aproximadamente 0.5 mg a 1000 mg (por ejemplo de aproximadamente
0.00625 mg/kg a aproximadamente 12.5 mg/kg) de un compuesto activo
de la presente invención convenientemente administrado, por ejemplo,
en dosis divididas hasta cuatro veces al día.
Un compuesto de la presente invención se puede
administrar por cualquier ruta convencional, por ejemplo vía
enteral, por ejemplo, incluyendo la administración nasal, bucal,
rectal, oral; vía parenteral, por ejemplo, incluyendo la
administración intravenosa, intramuscular, subcutánea; o vía tópica,
por ejemplo incluyendo la administración epicutánea, intranasal,
intratraqueal; por ejemplo en forma de comprimidos cubiertos o no
cubiertos, cápsulas, soluciones inyectables o suspensiones, por
ejemplo en la forma de ampollas, viales, en la forma de cremas,
geles, pastas, inhalador en polvo espumas, tinturas, barras de
labios, gotas, aspersores, o en la forma de supositorios.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo una sal de adición de ácido o sal metálica,
o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Los
compuestos de la presente invención en la forma de una sal muestran
el mismo orden de actividad como los compuestos activos de la
presente invención en forma libre; opcionalmente en la forma de un
solvato.
En otro aspecto la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la presente invención, por ejemplo al menos, en asociación con al
menos un excipiente farmacéutico, por ejemplo portador y/o diluente
apropiado, por ejemplo, entre ellos rellenos, aglutinantes,
desintegrantes, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares y
edulcorantes, fragancias, preservativos, estabilizadores, agentes
de humectación y/o emulsionantes, solubilizadores, sales para
regular la presión osmótica y/o soluciones reguladoras.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden fabricar análogamente a un método como
convencional, por ejemplo, procesos de mezcla, de disolución,
haciendo grageas, levitación, emulsificación, encapsulación,
atrapamiento, o liofilización, por ejemplo utilizando uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo que comprende
portadores, diluentes y auxiliares que facilitan el proceso de los
compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas.
Técnicas útiles para la formulación y administración de los
compuestos de la presente invención se pueden encontrar por ejemplo
en "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co.,
Easton, Pa., latest eddition.
Las composiciones farmacéuticas incluyen, por
ejemplo composiciones farmacéuticas para
- administración oral, tales como comprimidos,
píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, soluciones,
suspensiones para ingestión oral;
- administración bucal, por ejemplo en la forma
de comprimidos o tabletas medicinales,
- administración por inhalación, por ejemplo en
donde un compuesto de la presente invención se entrega
convenientemente en la forma de un atomizador en aerosol de
empaques presurizados o un nebulizador, por ejemplo con el uso de
un propulsor apropiado, o en la forma de cápsulas y cartuchos por
ejemplo, de gelatina para utilizar en un inhalador o insuflador, se
puede formular de manera que contenga una mezcla en polvo del
compuesto y una base en polvo apropiada tal como lactosa o
almidón.
- administración parenteral por inyección, por
ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua, por ejemplo en
forma de dosificación por unidad, tal como ampollas o en envases
multi-dosis, en donde una composición farmacéutica
de la presente invención es por ejemplo en la forma de suspensiones,
soluciones o emulsiones, por ejemplo en vehículos oleosos y
acuosos, opcionalmente que comprende otros agentes de formulación
tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión; de
manera alterna, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo
para la constitución con un vehículo apropiado (líquido), por
ejemplo, agua, antes de su uso.
- administración rectal, tal como supositorios o
enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases convencionales
de supositorios tales como mantequilla de cacao u otros
glicéridos.
- administración tópica, por ejemplo, incluyendo
geles, cremas.
\global\parskip0.890000\baselineskip
Un compuesto, o más de uno de los compuestos, de
la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento
farmacéutico de acuerdo con la presente invención solo, o en
combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticamente
activos. Otros agentes incluidos como farmacéuticos útiles tales
como para el tratamiento de enfermedades mediadas por MIF, por
ejemplo, entre ellos que son útiles para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos
neuropáticos y cánceres, por ejemplo, incluyendo enfermedades
después de los trasplantes. Estos otros agentes farmacéuticamente
activos incluyen por ejemplo esteroides, glucocorticoides,
inhibidores de otras citoquinas inflamatorias (por ejemplo
anticuerpos anti-TNF-alfa,
anticuerpos anti-IL-1, anticuerpos
anti-IFN-\gamma), u otras
citoquinas tales como IL-1 RA o
IL-10, otros agentes que disminuyen la cantidad
endógena de MIF intracelular o extracelular, tales como
anticuerpos-MIF, otros inhibidores
MIF-LMW, inhibidores de la HMG-CoA
reductasa, fármacos antihiperlipidémicos tipo fibrato, agentes
anticáncer, o compuestos inmunomoduladores, por ejemplo,
incluyendo inmunosupresores; o combinaciones de agentes individuales, por ejemplo como se cita anteriormente.
incluyendo inmunosupresores; o combinaciones de agentes individuales, por ejemplo como se cita anteriormente.
Tales compuestos inmunomoduladores incluyen
inmunosupresores, incluyendo por ejemplo corticosteroides;
azatiopreno; inhibidores de la calcineurina, tales como
ciclosporinas, por ejemplo, entre ellas ciclosporina A;
inhibidores-mTOR, tales como rapamicinas, por
ejemplo, entre ellas rapamicina,
32-desoxorapamicina,
16-pent-2-iniloxi-32-desoxorapamicina,
16-pent-2-iniloxi-32
(S)-dihidrorapamicina,
16-pent-2-iniloxi-32
(S)-dihidro-40-0-(2-
hidroxietil)-rapamicina,
40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina
(everolimus), CCI779, AP23573, AP22549, inhibidores de la enzima
inosina 5'-monofosfato dehidrogenasa (IMPDH), tales
como ácido micofenólico, incluyendo ácido micofenólico en la forma
de una sal, por ejemplo mofetil micofenolato; compuestos de enlace
macrofilin-12, tales como ascomicinas, por ejemplo,
entre ellas FK506 (tacrolimus), moduladores del receptor S1P, tales
como FTY720 y anticuerpos inmunosupresores, por ejemplo, entre
ellos anticuerpos monoclonares inmunosupresores, por ejemplo
anticuerpos monoclonales para CD3, CD4, CD25, CD28, o CD45; u otros
compuestos inmunomoduladores.
Las combinaciones incluyen combinaciones fijas,
en las cuales dos o más agentes farmacéuticamente activos están en
la misma formulación; kits, en los cuales dos o más agentes
farmacéuticamente activos en formulaciones separadas se venden en
el mismo envase, por ejemplo con instrucción para la
coadministración; y combinaciones libres en las cuales los agentes
farmacéuticamente activos se embalan por separado, pero se
proporciona la instrucción para la administración simultánea o
secuencial.
En otro aspecto la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende como un
ingrediente activo un compuesto de la presente invención, por
ejemplo al menos uno, en combinación, por ejemplo, incluyendo
combinaciones fijas, kits y combinaciones libres, con uno o más
otros agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo otros agentes
farmacéuticamente activos, por ejemplo seleccionados del grupo que
consiste de esteroides, glucocorticoides, inhibidores de otras
citoquinas inflamatorias (por ejemplo, anticuerpos
anti-TNF-alfa, anticuerpos
anti-IL-1, anticuerpos
anti-IFN-\gamma), otras citoquinas
tales como IL-1 RA o IL-10, otros
agentes que disminuyen la cantidad endógena de MIF intracelular o
extracelular, tales como anticuerpos-MIF, otros
inhibidores de MIF-LMW, inhibidores de
WMG-CoA reductasa, fármacos antihiperlipidémicos
tipo fibrato, agentes anticáncer, o compuestos inmunomoduladores; o
combinaciones de agentes individuales, por ejemplo como se cita
anteriormente, en asociación con, por ejemplo al menos un,
excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto la presente invención
proporciona
7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas
que son sustituidas en el átomo de nitrógeno por
cicloalquil(C_{3-8}),
alquil(C_{1-4})cicloalquil(C_{3-8}),
aril(C_{6-18}), o
aril(C_{6-18})alquil(C_{1-4})
no sustituido o sustituido, por ejemplo, incluyendo un compuesto de
fórmula
en donde R_{1} es un
cicloalquil(C_{3-8}),
alquil(C_{1-4})cicloalquil(C_{3-8}),
aril(C_{6-18}),
aril(C_{6-18})alquil(C_{1-4})
no sustituido o sustituido, en donde el
aril(C_{6-18}) es opcionalmente anillado
con otro anillo (sistema) y en donde los sustituyentes se
seleccionan del grupo que consiste de hidroxi no sustituido y
sustituido; por ejemplo R_{1} es ciclohexil, hidroxiciclohexil,
fenil, hidroxifenil, metoxifenil, aminosulfoniloxifenil,
(ter-butil) (dimetil)sililoxifenil,
fenilmetil, o fenil anillado con una
18-corona-6, tal como
benzo-18-corona-6.
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes ejemplos que ilustran la
invención, las referencias a temperatura son en grados Centígrados
(ºC) y están sin corregir.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
EX.: Ejemplo
m.p.: Punto de fusión
EtOH: etanol
RT: temperatura ambiente
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
40 g de ciclohexilamina se adicionan a una
solución de 26 g de
2-hidroxi-4-metoxibenzaldehido
en 800 ml de EtOH absoluto a RT. La mezcla obtenida se agita por
1.5 horas, se enfría a 0º, y se adicionan 20 g de NaBH_{4} en
porciones. La mezcla obtenida se agita por 3 horas a RT, se vierte
en H_{2}O y la mezcla obtenida se extrae con H_{2}Cl_{2}. Se
forman dos fases y se separan. La capa orgánica obtenida se seca, 42
g de carbonildiimidazol se adicionan y la mezcla obtenida se agita
por 16 horas a RT. Se adicionan 21.5 g de
carbonil-diimidazol adicionales, la mezcla obtenida
se agita por 3 horas, se lava con HCl 1N, una solución acuosa,
saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se seca y concentra in
vacuo. Se obtiene la
3-Ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidrobenzo[e][1,3]-oxazin-2-ona.
m.p.: 76-77º.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 2.5 +8.4 Hz, 1 H),
6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 4.24 (tt, J = 3.6 + 11.6
Hz, 1 H); 3.78 (s, 3 H), 1.33-1.90 (m, 9 H),
1.02-1.20 (m, 1H).
Una muestra del compuesto obtenido de acuerdo
con la etapa A, se somete a cromatografía instantánea en silica gel
y las fracciones que comprenden
3-ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona
purificada, se tratan con HCl. Se obtiene la
3-ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona
en la forma de un clorhidrato. m.p.: 169-172º,
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta6.86 (d, J = 8.25
Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 2.55 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 2.55 + 8.25 Hz,
1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.53 (tt, J = 3.7 + 10 Hz, 1
H), 1.92-2.03 (m, 2 H), 1.56-1.80
(m, 3 H), 1.03-1.37 (m, 5 H).
Una mezcla de 66 g de
3-ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona
y 200 g de HCl piridinio, se calientan sin solvente sobre un baño
metálico a 220ºC por 45 minutos mientras se agita. La evolución del
gas de HCl se aspira completamente. La mezcla obtenida se enfría a
RT, en material fundido obtenido se disuelve en H_{2}O y acetato
de etilo y las dos fases obtenidas se separan. La capa acuosa
obtenida se extrae con acetato de etilo y se lava con HCl 1N, se
seca y concentra in vacuo. El residuo obtenido se filtra
sobre silica gel y el residuo de filtración obtenido se concentra.
Se obtiene la
3-Ciclohexil-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona
en forma cristalina. m.p. 193-196º.
^{1}H-NMR (COCl_{3})
\delta 7.19 (br.s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J =
2.4 + 8.3 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 4.23 (tt, J= 3.6 + 11.6 Hz, 1
H), 1.30-1.90 (m, 9 H), 1.02-1.20
(m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
22.5 g de
3-ciclohexil-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona
se tratan con 42.3 g de ácido amidoclorsulfónico sin solvente. La
mezcla obtenida se agita a 60º bajo presión reducida (100 mbar) por
1 hora.
La mezcla obtenida se enfría a RT, acetato de
etilo y agua se adicionan y la mezcla se extrae. La capa orgánica
obtenida se seca y concentra in vacuo. Se obtiene la
3-Ciclohexil-7-aminosulfoniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): d 8.06 (br.s, 2 H), 7.36 (d, J = 8.3
Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.3 + 8.3 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1
H), 4.46 (s, 2 H), 3.99 (tt, J = 3.6 + 11.6 Hz, 1 H),
1.20-1.84 (m, 9 H), 1.00-1.19 (m, 1
H). 13C NMR (d6-DMSO): d25.376, 25.641, 29.039,
41.450, 56.165, 109.794, 117.801, 118.292, 127.513, 149.593,
150.048, 150.211.
De forma análoga como se establece en el Ejemplo
1 y opcionalmente el Ejemplo 2, pero utilizando apropiados
materiales iniciales, se obtienen los compuestos de fórmula
en donde R_{1} y R_{2} son como
se establece en la TABLA 1, teniendo el punto de fusión (ºF.p.º) y/o
"datos de ^{1}H-NMR" (los datos de
^{1}H-NMR se determinan en CDCl_{3}, si no se
indican de otra
manera).
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (13)
1. Un derivado 3-sustituido de
un
3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
siendo dicho derivado seleccionado del grupo que consiste de
i) 3-((fenil
sustituido)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-((naftil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
ii)
3-(cicloalquil(C_{3-8}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
iii)
3-(aril(C_{6-12})alquil(C_{1-4}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
y
iv)
3-(cicloalquil(C_{3-8})alquil(C_{1-4}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula
en
donde
R_{1} es un fenil sustituido, o
R_{1} es no sustituido o sustituido
-
cicloalquil(C_{3-8})alquil(C_{1-4}),
-
aril(C_{6-18})alquil(C_{1-4}),
-
cicloalquil(C_{3-8}),
- naftil,
- fenil anillado con otro sistema de anillo
en donde los sustituyentes incluyen un
aril(C_{6-18}), halógeno, hidroxi,
aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}),
trialquil(C_{1-6})sililoxi,
haloalquil(C_{1-4}) o
haloalcoxi(C_{1-4});
R_{2} es un hidrógeno, hidroxi,
aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}),
trialquil(C_{1-6})sililoxi o
haloalcoxi (C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en donde
R_{1} es
- ciclohexil,
- hidroxiciclohexil,
- bifenilil,
- naftil,
- hidroxifenil,
- metoxifenil,
- triflorometoxifenil,
- bromofenil,
- aminosulfoniloxifenil,
-
(ter-butil)(dimetil)sililoxifenil, o
- fenil anillado con una
18-corona-6, y
R_{2} es como se define en la reivindicación
2.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 o 3, en donde
R_{1} es como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 2 o 3, y
R_{2} es un hidrógeno, hidroxi o
aminosulfoniloxi.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de fórmula
en
donde
R_{1} es no sustituido o sustituido
-
cicloalquil(C_{3-8})alquil(C_{1-4}),
-
aril(C_{6-18})alquil(C_{1-4}),
-
cicloalquil(C_{3-8}),
- aril(C_{6-18})
opcionalmente anillado con otro anillo (sistema),
en donde los sustituyentes incluyen
aril(C_{6-18}), halógeno, hidroxi,
aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}),
trialquil(C_{1-6})sililoxi,
haloalquil(C_{1-4}) o halo alcoxi
(C_{1-4}); R_{2} es hidroxi, aminosulfoniloxi,
alcoxi(C_{1-4}),
trialquil(C_{1-6})sililoxi o halo
alcoxi(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5
en donde
R_{1} es
- ciclohexil,
- hidroxiciclohexil,
- fenil,
- bifenilil,
- naftil,
- hidroxifenil,
- metoxifenil,
- triflorometoxifenil,
- bromofenil,
- aminosulfoniloxifenil,
-
(ter-butil)(dimetil)sililoxifenil,
- fenilmetil, o
- fenil anillado con una
18-corona-6, y
R_{2} es como se define en la reivindicación
5.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 en donde, R_{2} es hidroxi o aminosulfoniloxi.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula
9. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 8 en la forma de una sal.
10. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para utilizar como un producto
farmacéutico.
11. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por MIF.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en
asociación con al menos un excipiente farmacéutico.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 12, que además comprende uno o más agentes
farmacéuticamente activos.
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