ES2344858T3 - Sintesis de un nuevo antioxidante de nitroxido y procedimiento de uso en composiciones cosmeticas y dermatologicas. - Google Patents
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Abstract
Una composición química que comprende un compuesto de metoxicinamato de fórmula general (1) **(Ver fórmula)** en la que el grupo X comprende (i) un resto de fórmula (II) o (III) **(Ver fórmula)** en las que R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi y -COOR5, en el que R5 se selecciona entre el grupo constituido por un resto alquilo, alquenilo, arilo y arilalquilo; y en el que n es 0 ó 1; n'' es 0, 1 ó 2; y z es un miembro del grupo constituido por -O, -C(O)O, -NH y -C(O)NH; o (ii) un resto de fórmula (IV) o (V) **(Ver fórmula)** en las que R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi y - COOR5 en el que R5 se selecciona entre el grupo constituido por un resto alquilo, alquenilo, arilo y arilalquilo; y en el que n es 0 ó 1; n'' es un número entero mayor que o igual a 0; y z es un miembro del grupo constituido por -O -C(O)O, -NH y -C(O)NH; o (iii) un resto de fórmula (VI) o (VII): **(Ver fórmula)** en las que R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi y -COOR5 en el que R5 se selecciona entre el grupo constituido por un resto alquilo, alquenilo, arilo o arilalquilo; y en el que n es 0 ó 1; n'' es un número entero mayor que o igual a 0; y z es un miembro seleccionado del grupo constituido por -O -C(O)O, -NH y -C(O)NH; o (iv) un resto de fórmula (VIII) o (IX): **(Ver fórmula)** en las que R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, alcoxi y -COOR5 en el que R5 se selecciona entre el grupo constituido por un resto alquilo, alquenilo, arilo y aralquilo; o (v) un resto de fórmula (X): **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un oxígeno o un NR2; y R2 representa un miembro seleccionado del grupo constituido por un alquilo, un alcoxi, un arilo y un grupo fenilo; y n es 1, 2 ó 3; y Z es un miembro seleccionado del grupo constituido por -O -C(O)O, -NH y -C(O)NH; o (vi) un resto de fórmula (XI) **(Ver fórmula)** en la que R representa un miembro seleccionado del grupo constituido por un alquilo, un fenilo, un residuo benceno sustituido, un resto bencílico o un resto bencílico sustituido, y un resto alílico; o (vii) un resto de fórmula (XII) o (XIII) **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona entre el grupo constituido por un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un resto alquilo y un resto alcoxi; y n es 1; o (viii) un resto de fórmula (XIV) **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona entre el grupo constituido por un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un alquilo y un resto alcoxi; y n es un número entero mayor que o igual a 1; o (ix) un resto de fórmula (XV) **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona entre el grupo constituido por un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un alquilo y un resto alcoxi.
Description
Síntesis de un nuevo antioxidante de nitróxido y
procedimiento de uso en composiciones cosméticas y
dermatológicas.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos fotoabsorbentes antioxidantes, a procedimientos para
sintetizar compuestos fotoabsorbentes antioxidantes y a su uso en
composiciones dermatológicas y/o cosméticas. Además, la presente
invención se refiere al uso de metoxicinamato y a compuestos de
nitróxido para la preparación de una composición para el
tratamiento dermatológico y/o cosmético de la piel.
Se sabe que entre las formas más comunes de
cáncer que afectan a los seres humanos, el cáncer de piel es sin
duda uno de los más extendidos. En particular, en los últimos 20
años, la incidencia del cáncer de piel ha aumentado notablemente.
Parte de este aumento se debe al hecho de que, para una persona
normal, la cantidad de tiempo expuesta a radiación solar, tanto
natural como artificial, ha aumentado. Además, la radiación solar
está menos filtrada debido a las reducciones concomitantes en la
capa de ozono. La sobre-exposición de la piel a la
radicación solar ha contribuido al uso creciente de filtros solares.
Sin embargo, los filtros solares propios pueden estar sujetos a
reacciones fotolíticas inducidas por la luz, lo cual da como
resultado la formación de especies de radicales libres que son
perjudiciales para la piel sana.
Se sabe que el componente ultravioleta de la
radiación solar (rayos UV) juega un papel importante en la inducción
de tumores de piel ya que estos rayos UV atacan directamente a las
células, dañando su ADN. Debido a la distribución espectral de los
rayos UV solares, el componente UVA (380-315 nm) de
la luz solar ahora se considera la causa principal del
fotoenvejecimiento y la fotocarcinogénesis y es mucho más eficaz que
la radiación UVB (315-280 nm) en la inducción de
lesiones peroxidativas. Por consiguiente, la mayoría de los
productos cosméticos para el cuidado de la piel ahora incluyen
filtros UVA en sus formulaciones junto con filtros UVB, y por
separado incluyen antioxidantes tales como vitamina E para
desactivar los radicales libres (por ejemplo, especies de oxígeno
reactivas (ROS) tales como superóxido, hidroxilo, óxido nítrico y
peroxilo) generados durante la exposición a la radiación UVA.
Los filtros solares modernos proporcionarían y
mantendrían su absorbancia UV inicial y por lo tanto la protección
de la piel, a lo largo de todo el periodo de exposición a la luz
solar. Sin embargo, no todos los filtros UVA y UVB son
suficientemente fotoestables. Por ejemplo, los ensayos sencillos
in vitro demuestran que hay una reducción en la absorbancia
espectral de los filtros UV usados más comúnmente, lo cual se
correlaciona en gran medida con una mayor peroxidación de lípidos
inducida por UVA. La magnitud de este efecto se ve afectada por el
absorbente UV específico usado, si se usa solo o en combinación, y
si están presentes otros antioxidantes. El documento "Free
radical biology & medicine" vol. 26, nº 7/8, páginas
809-816 desvela que los radicales nitróxido en
presencia de dibenzoilmetano protegen al ADN de lesiones.
La adición de agentes antioxidantes en cremas
con filtros solares es conocida y en muchos casos incluye categorías
de compuestos tales como vitamina E y ácido ascórbico. Otros
compuestos antioxidantes que se han usado para este fin incluyen la
clase de radicales mono-nitróxido cíclicos, tales
como, por ejemplo,
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo
(TEMPO) y
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-3-hidroxi-1-oxilo
(TEMPOL). Éstos dos son nitróxidos alifáticos cíclicos. Otra clase
de antioxidante incluye el nitróxido
bis(2,2,6,6-tetrametil-1-oxil-piperidin-4-il)sebacato,
que parece ser un fotoantioxidante más eficaz que la vitamina
E.
Muchas cremas cosméticas que contienen filtros
solares, o cremas cosméticas que actualmente están disponibles,
contienen una pluralidad de agentes antioxidantes y
co-formulantes. Sin embargo, el uso de agentes
antioxidantes en una crema que contiene filtros solares o en una
crema para fines dermatológicos y/o cosméticos tiene diversas
complicaciones e inconvenientes.
Un primer inconveniente es que una vez aplicados
en la piel algunos de los propios compuestos, incluyendo
antioxidantes, podrían someterse propios a la degradación debido a
rayos solares con la consiguiente formación de especies de oxígeno
reactivas. Los propios radicales libres formados propios son
perjudiciales para la piel, células y componentes celulares, tales
como lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. Además, los radicales
libres formados pueden reaccionar químicamente con otros radicales o
co-formulantes presentes en la crema solar.
Otro inconveniente de los productos existentes
se debe al hecho de que cuando el número de compuestos o agentes
antioxidantes usados en una crema cosmética aumenta, se vuelve cada
más difícil preparar un producto en el que las características
beneficiosas del compuesto sean estables a largo plazo.
Otro inconveniente más de los productos
existentes se debe al hecho de que después de aumentar el número de
compuestos o agentes antioxidantes usados en una crema cosmética, se
vuelve cada vez más difícil preparar un producto con
características de alta compatibilidad en relación con los diversos
tipos de piel sobre los que se aplicará. De hecho, puede ocurrir
que la aplicación tópica de la crema que contiene un filtro solar,
o una crema cosmética, induzca ciertas reacciones alérgicas debido a
la composición química específica del producto.
Además, otro inconveniente es que al aumentar el
número de agentes antioxidantes activos usados en la preparación de
una crema que contiene un filtro solar, o una crema cosmética,
aumenta el coste del producto final.
Por lo tanto, sería muy deseable disponer un
nuevo antioxidante o clase de compuestos antioxidantes que solucione
estos inconvenientes de los productos y procedimientos utilizados
en el momento actual. En particular, sería deseable disponer un
solo compuesto de filtro solar hipoalergénico que posea una
actividad de bloqueo UV de alta eficacia y actividad antioxidante
pero que también sea estable químicamente a largo plazo.
La presente invención se refiere a una nueva
composición química útil para la preparación de una composición
dermatológica cosmética para el tratamiento de la piel. La
composición y procedimientos de la presente invención son adecuados
para mejorar la eficacia de formulaciones cosméticas
fotoprotectoras. Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es proporcionar un compuesto para su uso en aplicaciones cosméticas
o dermatológicas que demuestre una mejor estabilidad y mejor
eficacia en la absorción UV y en la eliminación de ROS. Como tal,
en un aspecto, la presente invención se refiere a una nueva
composición química que es sorprendentemente e inesperadamente
eficaz en la prevención de lesiones fotooxidativas inducidas por UV.
En una realización de preferencia, la invención es un nuevo
compuesto químico que comprende una combinación de un metoxicinamato
unido a un nitróxido cíclico que demuestra una actividad sinérgica
inesperada (es decir, mayor que la actividad de los componentes
respectivos en mezcla) con respecto al bloqueo UV y a la eliminación
de ROS.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para sintetizar un compuesto que
demuestre mejor estabilidad, mayor absorción UV y mejor eficacia de
eliminación de ROS. Un aspecto de este objeto de la invención se
refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto, que
demuestra mejor estabilidad, absorción UV y actividad de
eliminación de ROS, que puede usarse en aplicaciones cosméticas o
dermatológicas para el tratamiento de la piel. En ciertas de las
realizaciones mencionadas, los procedimientos comprenden unir
covalente un restos de absorción UV, por ejemplo OMC (Figura 1) a un
resto de nitróxido cíclico o fenólico capaz de eliminar radicales
libres. En ciertos aspectos, los procedimientos de la presente
invención comprenden una etapa en la que se retira un grupo alquilo
de un metoxicinamato y se reemplaza por un resto nitróxido cíclico
o fenólico de eliminación de
FOS.
FOS.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar un procedimiento de uso de la composición en una
aplicación dermatológica cosmética para el tratamiento de la piel,
por ejemplo para tratar o prevenir lesiones fotooxidativas
inducidas por UV en la piel, células o componentes celulares, por
ejemplo lípidos, proteínas y ácidos nucleicos de un organismo, por
ejemplo un ser humano. Un aspecto de este objeto comprende
administrar una cantidad eficaz de la composición de la invención
en una forma farmacéuticamente aceptable a un organismo que lo
necesita.
En ciertos aspectos, la composición de la
invención puede administrarse junto con cualquier vehículo
excipiente y/o ingredientes biológicamente activos o inactivos
farmacéuticamente aceptables. La administración de la composición
de la invención puede realizarse por medio de cualquier forma
farmacéutica adecuada que incluye, por ejemplo, cremas, lociones,
polvos, pulverizaciones, geles, pomadas, una suspensión o emulsión,
espumas, aerosoles o uno cualquiera de una diversidad de
dispositivos transdérmicos para su uso en la administración
continua de fármacos sistemáticamente activos para la absorción a
través de la piel.
Los excipientes farmacéuticamente adecuados
incluyen, por ejemplo, los que mejoran o prolongan la liberación,
biodisponibilidad, absorción o captación, vida media, estabilidad,
solubilidad, eficacia y viscosidad, reducen la toxicidad, mejoran
el sabor o el olor y combinaciones de los mismos. En cualquiera de
las realizaciones preferidas, la composición de la invención puede
incluir opcionalmente, por ejemplo, agentes de mezcla farmacéutica
tales como uno o más agentes espesantes tales como aceites de
parafina, ésteres tales como miristato de isopropilo, etano,
aceites de silicona y aceites vegetales, agentes espesantes
celulósicos, etilcelulosa, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropilmetil celulosa, povidona, ácidos poliacrílicos tales
como carbopol, Sepigel®
(poliacrilamida/isoparafina/lauret-7), la serie
Gantrez® de copolímeros de polimetil vinil éter/anhídrido maleico
tales como el éster butílico del copolímero de PVM/MA Gantrez®
A-425 y cualquier agentes espesante conocido en la
técnica que tenga buena compatibilidad con líquidos volátiles; un
conservante, por ejemplo ésteres de hidroxi benzoato; un glicol;
agua; un tensioactivo tal como alcoholes grasos etoxilados,
monoestearato de glicerol, ésteres de fosfato y otros emulsionantes
y tensioactivos usados comúnmente; un potenciador de la penetración
dérmica, por ejemplo, salicilato de octilo o DMSO, un agente
reductor; un emulsionante; un disolvente orgánico, por ejemplo, un
éter, un éster, un alcohol o un alcano; un triglicérido; un lípido
o fosfolípido; un aceite; una grasa; un carbohidrato o sacárido; una
proteína; un nucleótido; un liposoma; una sal o mineral; un
extracto vegetal y similares. Además, también se contempla que
cualquiera de las realizaciones preferidas, la composición de la
invención puede combinarse opcionalmente con al menos otro agente
activo que incluye otro compuesto absorbente de UV, un fármaco, por
ejemplo una hormona, un compuesto antimicrobiano, un
anti-inflamatorio, un antioxidante y similares.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para sintetizar una composición
cosmética y/o dermatológica que incluya al menos un resto
absorbente UV y al menos un resto capaz de eliminar o reducir una
especie de radical libre reactiva, por ejemplo, un ROS tal como
superóxido, hidroxilo, óxido nítrico, peroxilo y combinaciones de
los mismos.
Los expertos en la materia, entenderán a partir
de la siguiente descripción detallada y de los ejemplos de las
realizaciones preferidas, estos así como otros efectos beneficiosos
y objetos de la presente invención.
Figura 1. Fórmula química de los compuestos.
2-etilhexil-4-metoxicinamato
(OMC);
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-3-hidroxi-1-oxilo
(TEMPOL);
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-p-metoxicinamiloxi-1-oxilo
(MC-NO).
Esquema 1: Ejemplo del procedimiento de una
realización preferida para generar los nuevos compuestos absorbentes
de UV, eliminadores de ROS, de la invención.
Figura 2. Espectros de absorción de compuestos
50 \muM en acetonitrilo. Como puede observarse,
MC-NO tiene el mismo perfil espectral y coeficiente
de extinción que OMC.
Figura 3. Espectros de absorción de compuestos
100 \muM antes (líneas gruesas) y después (líneas finas) de la
exposición a 275 KJ/m_{2} de UVA. Véase la Descripción Detallada
para los detalles experimentales.
Figura 4. Absorbancia de TBARS determinada en
liposomas multilamelares PC (3,5 mM) en PBS, EDTA 0,1 mM, después
de la exposición a 275 KJ/m_{2} de UVA. Barra blanca = sin
exposición a UVA, barra negra = exposición a UVA, barras restantes
= exposición a UVA en presencia de compuestos 100 \muM y las
diversas combinaciones a la concentración mencionada
anteriormente.
Figura 5. Absorbancia de TBARS determinada en
liposomas multilamelares PC (3,5 mM) en PBS, EDTA 0,1 mM, después
de la exposición a 275 KJ/m_{2} de UVA. Barra blanca = sin
exposición a UVA, barra negra = exposición a UVA, barras restantes
= exposición a UVA en presencia de compuestos 100 \muM y las
diversas combinaciones a la concentración mencionada
anteriormente.
La composición de la presente invención
comprende un compuesto eficaz para absorber energía UV, y una
especie reactiva a oxígeno eliminadora para la prevención de los
daños foto-oxidativos inducidos por UV para la piel,
células, componentes celulares, por ejemplo, proteínas, lípidos,
ácidos nucleicos y combinaciones de los mismos. El único compuesto
antioxidante absorbente de UV es sorprendentemente más eficaz a la
hora de reducir los efectos perjudiciales de la radiación UV y los
radicales libres de oxígeno que sus componentes respectivos en
mezcla simple. En una primera realización de preferencia, la
presente invención es una composición cosmética o dermatológica que
comprende un compuesto de metoxicinamato de la siguiente fórmula
general (I):
en la que el grupo X comprende un
resto en la categoría de un nitróxido fenólico o cíclico, por
ejemplo una
piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (II):
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alcoxi o
-COOR_{5}, con R_{5} representando un resto alquilo, alquenilo,
arilo o arilalquilo; n = 0, 1; n' = 0-2; y z = -O,
-C(O) O, -NH o
-C(O)NH.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo,
alcoxi o -COOR_{5} con R_{5} representando un resto alquilo,
alquenilo, arilo o arilalquilo; n = 0, 1; n' = 0-2;
y z = -O, -C(O)O, -NH o
-C(O)NH.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo,
alcoxi o -COOR_{5} con R_{5} representando un resto alquilo,
alquenilo, arilo o arilalquilo; n = 0, 1; n' es un número entero
mayor que o igual a 1; y z = -O, -C(O)O, -NH o
-C(O)NH.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo
alcoxi o -COOR_{5} con R_{5} representando un resto alquilo,
alquenilo, arilo o arilalquilo; n = 0, 1; n' es un número entero
mayor que o igual a 1; y z = -O, -C(O)O, -NH o
-C(O)NH.
\newpage
En otra realización, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (VI):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo,
alcoxi o -COOR_{5} con R_{5} representando un resto alquilo,
alquenilo, arilo o arilalquilo; n = 0, 1; n' es un número entero
mayor que o igual a 1; y z = -O, -C(O)O, -NH o
-C(O)NH.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo,
alcoxi o -COOR_{5} con R_{5} representando un resto alquilo,
alquenilo, arilo o arilalquilo; n = 0, 1; n' es un número entero
mayor que o igual a 1; y z = -O, -C(O)O, -NH o
-C(O)NH.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo,
arilalquilo, alcoxi o -COOR_{5} con R_{5} representando un resto
alquilo, alquenilo, arilo o
aralquilo.
\newpage
En otra realización, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (IX):
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo,
alcoxi o -COOR_{5} con R_{5} representando un resto alquilo,
alquenilo, arilo o
arilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (X):
en la que R_{1} representa un
oxígeno o un NR_{2} con R_{2} representando un grupo alquilo,
alcoxi, arilo o fenilo; n = 1, 2, 3; y z = -O,-C(O)O,
-NH o
-C(O)NH.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (XI):
en la que R representa un resto
alquilo, un resto fenilo o un resto benceno sustituido, un resto
bencílico o un resto bencílico sustituido, o un resto
alílico.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (XII) o (XIII):
en la que R_{1} o R_{2} puede
ser un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un resto alquilo o un resto
alcoxi; y n es
1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (XIV):
en la que R_{1} o R_{2} puede
ser un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un resto alquilo o un resto
alcoxi; y n es un número entero mayor que o igual a
1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo X comprende un
resto de la fórmula (XV):
en la que R_{1} o R_{2} puede
ser un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un resto alquilo o un resto
alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones preferidas, la
presente invención incluye una composición cosmética o dermatológica
que comprende el antioxidante absorbente de UV de cualquiera de las
realizaciones preferidas de la invención, con al menos un
ingrediente activo o inactivo distinto.
En una realización particularmente de
preferencia, la composición de la invención comprende una
combinación de un compuesto absorbente de UV, por ejemplo,
2-etilhexil-4-metoxicinamato
(OMC), y un compuesto antioxidante, por ejemplo, TEMPOL
(4-hidroxi TEMPO). (Esquema 1; Figura 1). La
composición resultante de la invención,
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-p-metoxicinamiloxi-1-oxilo
(MC-NO), mantiene el grupo
4-metoxicinamato responsable de la capacidad de
absorción de UV mientras que el grupo 2-etilhexilo
responsable de su viscosidad ha sido reemplazado por un nitróxido de
piperidina, que tiene propiedades eliminadores de radicales libres.
El nuevo compuesto puede considerarse como un nitróxido absorbente
de UV-: un nuevo filtro solar-antioxidante.
La presente invención también incluye
procedimientos para sintetizar un antioxidante absorbente de UV que
comprende las etapas de combinar al menos un resto absorbente de UV
con al menos un resto capaz de eliminar o reducir una especie de
oxígeno reactiva, por ejemplo un ROS tal como superóxido, hidroxilo,
óxido nítrico y peroxilo. El Esquema I resume una realización de
los procedimientos de la invención para sintetizar el antioxidante
absorbente de UV. En resumen, el procedimiento comprende las etapas
de proporcionar una cantidad adecuada de un metoxicinamato, y
disolverla en metanol en presencia de una cantidad catalítica de
ácido p-toluenosulfónico monohidrato. El cinamato
de metoxi metilo resultante se disuelve con cantidades
estequiométricas de un nitróxido, por ejemplo, TEMPOL, en tolueno
con una solución metanólica (8%) de metóxido sódico. El producto
resultante comprende un resto metoxicinamato absorbente de UV y un
resto nitróxido antioxidante que, como se demuestra en el presente
documento, muestra una mayor estabilidad, y una mayor absorción de
UV y eficacia de eliminación de ROS.
En cualquiera de las realizaciones preferidas,
la composición puede administrarse en cualquier forma adecuada,
junto con cualquier vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptable u otros ingredientes biológicamente activos o inactivos.
Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen, por ejemplo, cremas,
lociones, polvos, pulverizaciones, geles, pomadas, suspensiones o
emulsiones, espumas, aerosoles, o cualquiera de una diversidad de
dispositivos transdérmicos para su uso en la administración
continua de agentes activos por absorción a través de la piel.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
incluyen, por ejemplo, los que mejoran la liberación,
biodisponibilidad, absorción o captación, vida media, estabilidad,
solubilidad, eficacia, viscosidad, toxicidad reducida, mejoran el
sabor o el olor, y combinaciones de los mismos. En cualquiera de las
realizaciones preferidas, la composición de la invención puede
incluir opcionalmente, por ejemplo, agentes de mezcla farmacéutica,
tales como uno o más agentes espesantes tales como aceites de
parafina, ésteres tales como miristato de isopropilo, etanol,
aceites de silicona y aceites vegetales, agentes espesantes
celulósicos, etilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil
metilcelulosa, povidona, ácidos poliacrílicos tales como carbopol,
Sepigel®
(poliacrilamida/iso-parafina/lauret-7),
la serie Gantrez® de copolímeros de polimetil vinil éter/anhídrido
maleico tal como el éster butílico de copolímero de PVM/MA Gantrez®
A-: 425, y cualquier agente espesante conocido en la técnica que
tenga buena compatibilidad con líquidos volátiles; un conservante,
por ejemplo, ésteres de hidroxibenzoato; un glicol; agua; un
tensioactivo, tales como alcoholes grasos etoxilados, mono
estearato de glicerol, ésteres de fosfato, y otros emulsionantes y
tensioactivos usados habitualmente; un potenciador de la penetración
dérmica, por ejemplo, salicilato de octilo; un agente reductor; un
emulsionante, un disolvente orgánico, por ejemplo, un éter, un
éster, un alcohol o un alcano; un triglicérido; un lípido o
fosfolípido; un aceite; una grasa; un carbohidrato o sacárido; una
proteína; un nucleótido; un liposoma; una sal o mineral; un extracto
vegetal, y similares.
En cualquiera de las realizaciones preferidas,
el compuesto de la invención puede liberarse en una composición
cosmética o dermatológica, junto con al menos un agente activo
distinto incluyendo otro compuesto absorbente de UV, un fármaco,
por ejemplo una hormona, un agente antimicrobiano, un
anti-inflamatorio, un antioxidante y similares.
Se entiende que los ejemplos y realizaciones
descritas en el presente documento sólo tienen fines ilustrativos y
que se sugerirán diversas modificaciones o cambios en vista de los
mismos a los expertos en la materia que se incluyen dentro del
espíritu y ámbito de esta solicitud y se considera que están dentro
del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las
publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en el
presente documento y en la lista de referencias proporcionadas se
incorporan por el presente documento por referencia en su totalidad
para todos los
fines.
fines.
En los ejemplos de las realizaciones preferidas,
se describe la síntesis útil y ventajosa de un antioxidante
absorbente de UV. Los siguientes ejemplos detallados se dan a modo
de ejemplo de las realizaciones preferidas, y de ninguna manera se
consideran limitantes de la invención Por ejemplo, las cantidades
relativas de los ingredientes pueden variarse, pueden añadirse
ingredientes adicionales y/o uno o más de los ingredientes descritos
pueden sustituirse por ingredientes similares.
Las características y funcionalidades ventajosas
adicionales asociadas con los sistemas, procedimientos y procesos
de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción
detallada que se muestra a continuación. Las publicaciones y otros
materiales usados en el presente documento para ilustrar los
antecedentes de la invención, y en casos particular, para
proporcionar detalles adicionales con respecto a la práctica de la
invención, se incorporan por referencia, y por conveniencia se
presentan en la bibliografía adjunta.
Ejemplo Nº
1
El Esquema I muestra, en forma simplificada, un
ejemplo de una realización de los procedimientos de la invención
para sintetizar uno de los antioxidantes fotoabsorbentes de la
invención. En este ejemplo, se disuelven 0,4 mmoles de
4-metoxi-cinamato de
2-etilhexilo (OMC) en 10 ml de metanol en presencia
de una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla de
reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 9 h, se
neutraliza con NaHCO_{3} 0,5 M, se lava con agua y se extrae con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y el disolvente se retira a presión reducida. Se obtiene un
aceite de color blanco, que consta de cinamato de
p-metoxi metilo y que cristaliza después de un
periodo de reposo. En el ejemplo anterior, 4 mmol de OMC producen
aproximadamente 0,5 g (2,5 mmol) de cinamato de
p-metoxi metilo.
Después, se disolvieron cantidades
estequiométricas de TEMPOL, por ejemplo 1 mmol (172 mg) y cinamato
de p-metoxi metilo (1 mmol, 204 mg) en 5 ml de tolueno junto
con 0,1 ml de una solución metanólica (8%) de metóxido sódico. La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h y se lavó
repetidamente con agua con el fin de retirar el TEMPOL que no ha
reaccionado parcialmente soluble en agua. La purificación por
cromatografía (SiO_{2}, 80:20 de éter de petróleo/éter dietílico)
produce aproximadamente 230 mg (70%) de MC-NO.
La Figura 2 muestra el perfil espectral de
soluciones de acetonitrilo 50 \muM de OMC y MC-NO.
Como puede observarse, el nuevo compuesto tiene el mismo perfil
espectral y coeficiente de extinción como OMC.
La Figura 3 muestra los espectros de
MC-NO y OMC antes y después de la exposición a 275
kJ/m^{2} de UVA en tampón y después de la extracción del
disolvente. La razón del uso de tampón fue mantener el mismo medio
que en los experimentos de peroxidación para que las comparaciones
entre los experimentos de absorción óptica y peroxidación de
lípidos pudieran ser significativas.
Como puede observarse, hay una fuerte
disminución en la absorción espectral para OMC después de la
exposición a UV. De hecho, se ha demostrado que este filtro de UVB
es sensible a la luz y se ha informado de una disminución en la
eficacia de absorción de UV después de la exposición a la luz que se
produce como resultado de la foto-isomerización
cis/trans y posiblemente la cicloadición [2 + 2] a longitudes de
onda superiores a 300 nm. El isómero cis resultante absorbe a la
misma longitud de onda, pero tiene una extinción reducida, dando por
lo tanto valores espectrofotométricos inferiores que podrían
considerarse para el resultado observado aquí. Sorprendentemente,
como puede observarse en la Figura 3, la disminución de la
absorbancia de MC-NO no es tan extraordinaria como
la del OMC solo, lo que implica que el nuevo compuesto mantiene la
mayor parte de su absorbancia original después de la irradiación
con UVA. De forma inesperadas pero ventajosa, parece que la
presencia del grupo nitróxido estabiliza el filtro solar.
En el ensayo descrito, los presentes inventores
investigaron las propiedades espectrales de un nuevo filtro
solar-antioxidante, su capacidad de prevenir la
generación de ROS inducida por UVA medida como una reducción de las
lesiones foto-oxidativas en lípidos y su efecto en
la presencia del filtro UVA común Parsol 1789.
Los resultados sobre la peroxidación de lípidos
inducida por UVA se obtuvieron evaluando el grado de formación de
TBARS (sustancias reactivas con ácido tiobarbitúrico) que
principalmente se produce por la reacción de productos de
degradación de peróxidos de lípidos, principalmente malondialdheído
(MDA) con TBA (ácido tiobarbitúrico). El MDA es en muchos casos el
aldehído individual más abundante cuya producción se ha sugerido que
está implicada en la formación de endoperóxidos y peróxidos
cíclicos que experimentan fragmentación durante la peroxidación de
lípidos. Otros diversos compuestos (por ejemplo desoxirribosa,
metionina, prolina, adenosina, ADN) en condiciones apropiadas
también forman complejos de TBA rosas, sin embargo en el sistema
liposomal aislado de los presentes inventores, las TBARS pueden
proceder sólo de la degradación de peróxidos formados durante la
peroxidación de
PC.
PC.
Se sabe que en comparación con la radiación UVB,
la radiación UVA genera más estrés oxidativo, y a niveles
encontrados en la luz solar, es diez veces más eficaz que la
radiación UVB para producir la peroxidación de lípidos que conduce
a las lesiones en la membrana plasmática. Por lo tanto, los efectos
de MCA-NO, OMC, TEMPOL y los dos últimos combinados
sobre este acontecimiento oxidativo se estudiaron in vitro
usando liposomas como modelos de membrana. El grado del
procedimiento oxidativo se determinó por medio del procedimiento
popular de evaluación de los productos de degradación aldehídicos
(TBARS) producidos durante la peroxidación de lípidos que absorben
a 535 nm, usando el ensayo TBA. La Figura 4 muestra el nivel de
absorbancia de TBARS medido en suspensiones liposomales antes y
después de la exposición a 275 kJ/m^{2} de UVA en ausencia y
presencia de compuestos ensayados.
La radiación UVA induce un aumento de tres veces
en la peroxidación de lípidos en este sistema experimental. OCM
parece proteger la peroxidación de lípidos inducida por UVA aunque
no absorbe en la radiación UVA, con la excepción de una fracción
muy pequeña entre 320 y 330 nm. Su comportamiento espectral (Figura
3) muestra que hay una reducción en su absorbancia que no implica
necesariamente fotoinestabilidad. OMC experimenta isomerización
cis/trans que puede considerarse una forma muy eficaz de dispersión
de la energía absorbida y esto puede explicar la protección
observada en este caso: parte de la energía UVA se atenúa por OMC de
forma que se oxidan menos lípidos. La presencia de TEMPOL solo
inhibe la peroxidación de lípidos inducida por UVA casi en un 60%.
Esto no se debe a su capacidad de filtración, ya que no absorbe en
el intervalo UVA sino más bien a su capacidad de reaccionar con ROS
inducidos por la exposición a UVA. Con la combinación OMC/TEMPOL, la
reducción en el nivel de TBARS es igual que la observada con
TEMPOL. Sin embargo, en las muestras que contienen el nuevo
compuesto MC-NO, el nivel de peroxidación de
lípidos se reduce en gran medida a casi niveles de control (control
no iluminado) y esto puede deberse al hecho de que el compuesto es
más fotoestable, como se observa en la Figura 2, por lo tanto su
capacidad protectora aumentará además del hecho de que elimina los
radicales libres inducidos por UVA. Es digno de mención el hecho de
que una concentración 100 \muM de MC-NO es más
eficaz que la combinación de OMC 100 \muM con TEMPOL 100
\muM.
Como el espectro de protección UV de una
formulación de filtro solar normalmente se consigue por una mezcla
de filtros UV, la compatibilidad entre diferentes filtros UV es
importante. Por lo tanto, se realizó un estudio similar al descrito
anteriormente utilizando el filtro UVA más común presente en el
mercado,
4-terc-butil-4'-metoxidibenzoilmetano
(conocido en el mercado como Parsol 1789 o Avobenzone) que tiene
una alta capacidad de absorción sobre casi todo el intervalo UVA.
Sin embargo, este compuesto tiene un inconveniente importante, dado
que produce radicales libres cuando se activa por UVA lo que
conduce a una reducción en la potencia fotoprotectora y a un mayor
potencial para dañar moléculas biológicamente relevantes, tales como
proteínas, ADN plasmídico y más recientemente queratinocitos
cultivados. La fotodescomposición de los filtros solares, por lo
tanto, puede afectar a su protección contra lesiones cutáneas
inducidas por radiación UV ya que su degradación reduce la capacidad
de absorción UVA dando como resultado un aumento de las lesiones
cutáneas inducidas por UVA directas. Como puede observarse en la
Figura 5, la presencia de Parsol 1789 conduce a un aumento
significativo en el nivel de absorbancia de TBARS en comparación
con el control iluminado, y este resultado confirma de nuevo que se
producen radicales libres durante la iluminación UVA de este
filtro, lo cual contribuye a la exacerbación de la reacción en
cadena de radicales libres de la peroxidación de lípidos. En los
liposomas que contiene Parsol/OMC no hubo ninguna diferencia
significativa en los niveles de peroxidación de lípidos con respecto
al Parsol solo.
Con la combinación de Parsol/TEMPOL, el nivel de
peroxidación en comparación con Parsol 1789 solo se reduce
ligeramente, sin embargo, el nivel de TBARS alcanzado es mayor en
comparación a cuando está presente TEMPOL solo (Figura 4). Esto
significa posiblemente que se producen más radicales cuando está
presente Parsol que conduce a la oxidación de más lípidos, y por lo
tanto TEMPOL tiene que eliminar no sólo los radicales generados por
exposición a radiación UVA, sino también los inducidos por la
fotodescomposición de Parsol 1789. El resultado más sorprendente es
el obtenido con la combinación Parsol/MC-NO. La
presencia de una concentración 100 \muM del nuevo compuesto puede
reducir en gran medida la peroxidación de lípidos a niveles casi de
control cuando está presente una concentración 100 \muM del
filtro UVA Parsol 1789. Se cree que este resultado se debe a las
propiedades de filtro solar-antioxidantes del nuevo
compuesto.
La lesión principal e inmediata producida por la
luz UVA en las células se debe a los radicales libres y otras
especies oxidativas que pueden ser directa o indirectamente
responsables también de la reacción de eritema. La compresión de
los efectos de los absorbentes UVA/UVB y antioxidantes sobre el
nivel de ROS inducidos por UV generados bajo exposición a radiación
UVA y en la luz solar natural es útil para comprender la eficacia
de formulaciones cosméticas para el cuidado de la piel y puede
conducir a una mejor fotoprotección. Esto es especialmente
importante considerando los diversos informes en la bibliografía,
que muestran que los espectros de absorción UV de agentes de filtro
solar después de la irradiación UVA se cambian en muchos casos
debido a la fotoinestabilidad. Ni la combinación de diversos
filtros orgánicos ni la adición de filtros inorgánicos parecen
garantizar la fotoestabilidad. Una investigación reciente de Haywood
y col. (2003) también indica que los usuarios de filtros solares
están poco protegidos contra la producción de radicales libres por
radiación UVA y los efectos perjudiciales de la radiación UVA.
El nuevo compuesto de nitróxido absorbente de
UVB conduce a una reducción significativa en la peroxidación de
lípidos (Figura 4). Esto se debe principalmente a las excelentes
propiedades eliminadoras de radicales de los radicales nitróxido.
Éstos son un grupo de compuestos cuyos efectos protectores en una
multiplicidad de sistemas biológicos a nivel molecular, celular, de
órgano y de cuerpo entero contra el estrés oxidativo se han
establecido de forma generalizada. Las razones fundamentales para su
éxito son que los nitróxidos son moduladores extremadamente
eficaces de procedimientos mediados por especies paramagnéticas
(radicales y metales de transición), lo cual hace que sean útiles
para explorar reacciones y procedimientos asociados con radicales
libres. En la presente descripción, los presentes inventores
demuestran que estos compuestos también son extremadamente eficaces
para reducir las lesiones fotooxidativas incluso en combinación con
absorbentes UV fotolábiles. Es digno de mención que los nitróxidos
son derivados de estabilizadores de la luz de amina impedidos (HAL).
Estos HAL se emplean considerablemente en polímeros para prevenir
la fotooxidación y su efecto estabilizante se atribuye a la
actividad del radical nitróxido derivado de la amina parental como
se ha descrito previamente por los presentes inventores. Bernstein
y col. también han demostrado que el nitróxido Tempol proporciona
protección contra la radiación UV en un modelo de cultivos de
fibroblastos murinos transgénicos de fotoenvejecimiento cutáneo, y
recientemente también en fibroblastos dérmicos humanos. Por lo
tanto, estos resultados confirman la idea de que los antioxidantes,
tales los nitróxidos, pueden proporcionar un suplemento útil a la
protección de los filtros solares contra la fotocarcinogénesis y el
fotoenvejecimiento de la piel. Sin embargo, la novedad del nuevo
nitróxido descrito en el presente documento es que también tiene
fuertes propiedades absorbentes de radiación UVB.
Este compuesto es particularmente útil ya que la
protección frente a UVA/radicales libres actualmente proporcionada
por los filtros solares parece ser inadecuada: actualmente existe la
necesidad de composiciones cosméticas y dermatológicas mejoradas
que sean bloqueantes de UV eficaces y antioxidantes eficaces. Esto
es así especialmente dado el hecho de que la exposición humana a la
radiación UV está aumentando debido a la destrucción de la capa de
ozono, y al uso de equipos de bronceado modernos (lechos solares y
lámparas solares). El nuevo filtro
solar-antioxidante descrito en el presente documento
es ideal para reducir los problemas asociados con las lesiones
cutáneas fotoinducidas por la luz.
La
L-a-fosfatidilcolina (P2772: Tipo
XI-E), TEMPOL, 4-metoxicinnamato de
2-etilhexilo (octilmetoxicinnamato; abreviado en el
presente documento como OMC) así como todos los demás reactivos y
disolventes se adquirieron en Sigma-Aldrich
Chemical Co. (Milán, Italia). El
4-terc-butil-4'-metoxidibenzoilmetano
(abreviado en el presente documento como Parsol) se obtuvo en forma
de Eusolex 9020 de Merck (Darmstadt, Alemania) y su identidad se
confirmó por RMN.
Los espectros de RMN ^{1}H se registraron a
temperatura ambiente en solución de CDCl_{3} en un espectrómetro
Varian Gemini 200 (\delta en ppm referido a tetrametilsilano). Los
espectros de ESR se registraron en un espectrómetro Bruker EMX ESR
equipado con un contador de frecuencia XL Microwave, Modelo 3120
para la determinación de los factores g.
Como fuente de irradiación UVA, se usó una
lámpara solar comercial, Philips Original Home Solarium (modelo HB
406/A; Philips, Groningen, Holanda) equipada con una lámpara Philips
HPA sin ozono de 400 vatios, UV tipo 3, que suministraba un flujo
de 23 mW/cm^{2} entre 300 y 400 nm, a una distancia de 20 cm.
Siempre se hizo funcionar durante un periodo previo de 15 minutos
para permitir que se estabilizara el rendimiento. La dosis de UVA
se midió con un Radiómetro UV Power Pack (EIT Inc.).
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, 25ºC, después
de la reducción con fenilhidracina): \delta = 1,34 (s, 6H), 1,41
(s, 6H), 1,75-1,91 (m, 2H),
2,00-2,12 (m, 2H), 5,14-5,28 (m,
1H), 6,27 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,8
Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 16
Hz),
Espectro ESR registrado en acetato de etilo
(Esquema 1): triplete con a_{N} = 15,47 G, g =
2,0062_{d}.
\newpage
Se prepararon soluciones madre 10 mM de TEMPOL y
los ingredientes fotoactivos en acetonitrilo. Después, se añadieron
las cantidades apropiadas a tampón fosfato 5 mM, NaCl al 0,9%, EDTA
0,1 mM, pH 7,4 (acetonitrilo < 2% v/v) y se mezclaron
minuciosamente para alcanzar concentraciones finales de 100 \muM
en un volumen final de 3 ml. Después, las soluciones se
transfirieron a una placa de 24 pocillos para los cultivos celulares
(Orange Scientific, Cambrex BioScience, Walkerville, Inc.) que se
puso en un bloque de latón metido en hielo a una distancia de 20 cm
de la fuente de luz. La placa multipocillos se cubrió con un
portaobjetos de cuarzo de 2 mm de espesor para prevenir cualquier
evaporación. La dosis incidente de UVA recibida de antes por las
muestras fue de 275 kJ/m^{2}. Después de la iluminación, se
recogieron de cada pocillo 2,4 ml de muestra y se extrajeron con el
mismo volumen de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y
después su espectro de absorción se procesó en un espectrofotómetro
UV Kontron 941. Para las muestras no iluminadas, se siguió el mismo
procedimiento durante el mismo periodo de tiempo con la excepción de
que las muestras se expusieron a la luz de trabajo de laboratorio
artificial directa.
Se prepararon liposomas multilamelares de PC
como se indica a continuación. Se añadió la cantidad deseada de PC
de huevo en cloroformo a un tubo de ensayo de vidrio mantenido en un
baño de hielo y el disolvente se retiró meticulosamente bajo una
corriente de nitrógeno. Cuando se iban a ensayar los compuestos,
solos o en combinación, se introdujo la cantidad deseada de una
solución en acetonitrilo del compuesto o los compuestos en otro
tubo de ensayo de vidrio y, después de la evaporación del
disolvente, se añadió PC de huevo y se sometió al mismo
procedimiento que se ha descrito anteriormente. Las películas de
lípidos preparadas se dispersaron en 1,5 ml de tampón fosfato 5 M,
NaCl al 0,9%, EDTA 0,1 mM, pH 7,4 y se sometieron a agitación
vorticial durante 2 minutos hasta que se obtuvo una suspensión
blanca, homogénea, opalescente. La concentración final de PC en la
dispersión liposomal multilamelar resultante fue de 3,5 mM. Después,
cada muestra se dividió en 2 alícuotas (de 700 \mul cada una) y
se transfirió a una placa multipocillo, se cubrió con un
portaobjetos de cuarzo de 2 mm de espesor para prevenir cualquier
evaporación y se expuso a la radiación UVA como se ha descrito
anteriormente. La dosis incidente de UVA recibida desde arriba por
las muestras fue de 275 kJ/m^{2}. Al final de la exposición UVA,
el grado de peroxidación de lípidos se evaluó usando un
procedimiento modificado del ensayo de ácido tiobarbitúrico (TBA).
[14] en este procedimiento, se añadieron 2 ml de
TBA-TCA-HCl (TBA al 0,375% p/v, TCA
al 15% p/v, HCl 0,2 M) a 600 \mul de muestra que contenía BHT 0,3
mM para prevenir la posible peroxidación de liposomas durante el
ensayo de TBA. Las muestras se calentaron durante 15 minutos a 95ºC
seguido de refrigeración y centrifugación. La absorbancia del
cromóforo rosa del sobrenadante desarrollado después del
calentamiento, se midió a 535 nm.
Se sintetizó
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-p-metoxi
cinamiloxi-1-oxilo (abreviado en el
presente documento como MC-NO) a partir de
4-hidroxi-2,2,6,6,-tetrametil-piperidina-1-oxilo
(TEMPOL) comercial y el éster metílico del ácido p-metoxi
cinámico. El procedimiento típico (Esquema 1) requiere que los
reactivos se calienten a reflujo en tolueno durante
4-5 horas en presencia de metóxido sódico como
catalizador, como se presenta en la bibliografía (I. Dragutan, Free
Rad. Res. Comms. 1990, 9, 379-382).
En de todos los experimentos descritos
anteriormente se realizaron controles apropiados y los resultados
presentados son una media de al menos tres experimentos
independientes, cada uno realizado por duplicado.
En los ejemplos de las realizaciones preferidas,
se describe un procedimiento para la generación de un compuesto
eliminador de ROS y absorbente UV nuevo y útil. Los ejemplos
detallados se proporcionan a modo de ejemplo de las realizaciones
preferidas y de ninguna forma deben considerarse limitantes de la
invención. Por ejemplo, las cantidades relativas de los
ingredientes pueden variarse para optimizar los efectos deseados,
pueden añadirse ingredientes adicionales y/o uno o más de los
ingredientes descritos pueden sustituirse por ingredientes
similares. A partir de la descripción detallada serán evidentes
características ventajosas y funcionalidades adicionales asociadas
con los sistemas, procedimientos y procesos de la presente
invención.
Claims (3)
1. Una composición química que comprende un
compuesto de metoxicinamato de fórmula general (1)
en la que el grupo X
comprende
(i) un resto de fórmula (II) o (III)
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo,
alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi y -COOR^{5}, en el que
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por un resto
alquilo, alquenilo, arilo y arilalquilo; y en el que n es 0 ó 1; n'
es 0, 1 ó 2; y z es un miembro del grupo constituido por -O,
-C(O)O, -NH y -C(O)NH;
o
(ii) un resto de fórmula (IV) o (V)
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo,
alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi y - COOR^{5} en el que
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por un resto
alquilo, alquenilo, arilo y arilalquilo; y en el que n es 0 ó 1; n'
es un número entero mayor que o igual a 0; y z es un miembro del
grupo constituido por -O -C(O)O, -NH y
-C(O)NH;
o
\newpage
(iii) un resto de fórmula (VI) o (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo,
alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi y -COOR^{5} en el que R^{5}
se selecciona entre el grupo constituido por un resto alquilo,
alquenilo, arilo o arilalquilo; y en el que n es 0 ó 1; n' es un
número entero mayor que o igual a 0; y z es un miembro seleccionado
del grupo constituido por -O -C(O)O, -NH y
-C(O)NH;
o
(iv) un resto de fórmula (VIII) o (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo,
arilo, arilalquilo, alcoxi y -COOR^{5} en el que R^{5} se
selecciona entre el grupo constituido por un resto alquilo,
alquenilo, arilo y aralquilo;
o
(v) un resto de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} representa un
oxígeno o un NR^{2}; y R^{2} representa un miembro seleccionado
del grupo constituido por un alquilo, un alcoxi, un arilo y un
grupo fenilo; y n es 1, 2 ó 3; y Z es un miembro seleccionado del
grupo constituido por -O -C(O)O, -NH y
-C(O)NH;
o
\newpage
(vi) un resto de fórmula (XI)
en la que R representa un miembro
seleccionado del grupo constituido por un alquilo, un fenilo, un
residuo benceno sustituido, un resto bencílico o un resto bencílico
sustituido, y un resto alílico;
o
(vii) un resto de fórmula (XII) o (XIII)
en la que R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona entre el grupo
constituido por un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un resto alquilo
y un resto alcoxi; y n es 1;
o
(viii) un resto de fórmula (XIV)
en la que R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona entre el grupo
constituido por un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un alquilo y un
resto alcoxi; y n es un número entero mayor que o igual a 1;
o
(ix) un resto de fórmula (XV)
en la que R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona entre el grupo
constituido por un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un alquilo y un
resto
alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que la composición incluye adicionalmente al menos otro ingrediente
seleccionado entre el grupo constituido por un excipiente
farmacéuticamente aceptable, un agente de mezcla farmacéutica, un
conservante, un glicol, agua, un tensioactivo, un emulsionante, un
potenciador de la penetración dérmica, un agente reductor, un
disolvente orgánico, un antioxidante, un triglicérido, un lípido o
fosfolípido, un aceite, una grasa, un carbohidrato o sacárido, una
proteína, un nucleótido, un liposoma, una sal o mineral, un
extracto vegetal, un agente activo y combinaciones de los
mismos.
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que la composición comprende una forma farmacéuticamente adecuada
seleccionada entre el grupo constituido por una crema, una loción,
un polvo, una pulverización, un gel, una pomada, una suspensión o
emulsión, una espuma, un aerosol y un dispositivo transdérmico.
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