ES2344898T3 - Sistema de administracion oral que comprende una espuma biliquida. - Google Patents

Abstract

Un sistema de administración de fármaco oral que comprende una espuma bilíquida que comprende: del 1 al 20% en peso de una fase hidrófila continua, del 70 al 98% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable que forma una fase discontinua, teniendo dicho aceite farmacéuticamente aceptable disuelto o dispersado o en su interior un fármaco poco soluble en agua, en una cantidad del 0,1 al 20% en peso, en el que el fármaco poco soluble en agua es un fármaco que se disolverá en agua en una cantidad de menos del 1% en peso, y la espuma bilíquida incluye en su interior del 0,5 al 5% en peso de un tensioactivo para permitir la formación de una espuma bilíquida estable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la formulación.

Description

Sistema de administración oral que comprende una espuma bilíquida.

La presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos mejorado y, en particular, a un sistema de administración de fármacos mejorado para la administración oral de fármacos poco solubles en agua, lipófilos, en formas de dosificación de liberación inmediata.

La biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua, lipófilos, cuando se administran por vía oral en formas de dosificación sólidas (tal como comprimidos) es notablemente baja y variable. Esto ha conducido al desarrollo de formas de dosificación en las que el fármaco está predisuelto en un vehículo lipídico, o una mezcla de un vehículo lipídico y un tensioactivo, o una mezcla ternaria de un vehículo lipídico, un tensioactivo y un co-disolvente. Dichas composiciones proporcionan una mayor biodisponibilidad del fármaco pero sólo al coste de un aumento de complejidad y, en la mayoría de los casos, la necesidad de incluir niveles muy altos (30% o mayor) de tensioactivo o emulsionante.

Los vehículos de administración basados en lípidos existentes para fármacos lipófilos incluyen la solución sencilla del fármaco en un vehículo lipófilo, sistemas oleosos auto-emulsionados, microemulsiones y liposomas. Las propiedades y características de aplicación de los vehículos de administración de fármacos lipófilos se han sometido a numerosas revisiones - por ejemplo, Humberstone & Charman (1997) Advanced Drug Deliveri Review v.25, 103-128 y O'Driscoll (2002) European Journal of Pharmaceutical Science v.15, 405-415.

Solución Lipófila

Numerosos fármacos tienen una solubilidad apreciable en aceites lipófilos (especialmente, triacil glicéridos) en solitario. Por lo tanto, es posible administrar el fármaco como una solución sencilla en una cápsula y obtener una absorción y biodisponibilidad satisfactorias. Sin embargo, no puede esperarse que la cinética de dispersión de dicha formulación sea tan rápida como la observada para un sistema pre-dispersado. La dispersión lenta de la formulación es una limitación principal de esta forma de dosificación.

Sistemas Oleosos Auto-emulsionantes

Estos se denominan, en ocasiones, SEDDS ("sistemas de administración de fármacos auto-emulsionantes") y comprenden una mezcla de un aceite y un tensioactivo que forma espontáneamente una emulsión de aceite en agua cuando se diluye con agua. La solubilidad del fármaco se potencia típicamente por la presencia de un tensioactivo - que normalmente está presente en concentraciones tan altas como o mayores del 30%. Los co-disolventes, tales como etanol, propilenglicol y polietilenglicol en ocasiones se añaden para aumentar la solubilidad del fármaco. Esta forma de dosificación es un líquido isotrópico, lipófilo, que puede cargarse en cápsulas y que, cuando se libera de la cápsula en el tracto gastrointestinal, forma una dispersión de pequeñas gotas de aceite que contienen el fármaco/tensioactivo, que se dispersan rápidamente. La desventaja principal de los SEDDS está relacionada con la presencia de grandes cantidades de tensioactivo, que aparte de tener potencialmente un efecto dañino sobre la pared intestinal, se añade al coste y complejidad de la formulación. Los ejemplos de dichas composiciones se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 6436430 y 6284268.

Preconcentrados en microemulsión

Estos son básicamente similares a los SEDDS y comprenden mezclas isotrópicas de fármaco, lípido, tensioactivo y (si se requiere), co-disolvente y co-tensioactivo. Como con los sistemas de administración de fármacos auto-emulsionantes, además de un medio acuoso, estos sistemas se dispersan para formar dispersiones de líquido/líquido. La diferencia principal entre los preconcentrados de microemulsión y los SEDDS es la naturaleza de la dispersión formada, donde los preconcentrados de la microemulsión se dispersan para formar microemulsiones termodinámicamente estables.

Las microemulsiones han demostrado potenciar la biodisponibilidad de los fármacos lipófilos, aunque sufren la misma desventaja principal que los SEDDS - el nivel muy alto de tensioactivo necesario para su formación. Los ejemplos de dichas composiciones se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 5993858 y 6309665.

Liposomas

Los liposomas consisten en capas ordenadas de moléculas de fosfolípido que encapsulan un lumen acuoso central. Existe la posibilidad de que los fármacos lipófilos se solubilicen dentro de las capas de fosfolípido. Las capacidades para llevar un fármaco de los liposomas son suficientes para su uso en formulaciones parenterales, pero no son particularmente adecuadas para su uso en formas de dosificación oral. Adicionalmente, los liposomas son inestables y caros de producir y, por lo tanto, tienen un potencial limitado para la administración de fármacos lipófilos. Los ejemplos de dichas composiciones se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4746516 y 6090407.

Otras formas de dosificación incluyen la conversión de microemulsiones en nanopartículas sólidas o semisólidas, y el uso de poliafrones. La Patente de Estados Unidos Nº 4999198 describe un poliafrón que comprende una fase continua y una fase dispersa en la que un fármaco, especialmente escopolamina, se transporta. La patente describe la liberación lenta del fármaco desde el poliafrón al medio con el que el poliafrón se pone en contacto y, en particular, la administración transdérmica de fármacos. La invención descrita en este documento es diferente de la descrita previamente en la Patente de Estados Unidos Nº 4999198. No se ha dado una referencia previa del uso de dichos poliafrones como un sistema de administración oral que sea compatible con cápsulas de gelatina blandas y duras. No se da una proporción de fase acuosa a lipídica específica en la patente previa. Adicionalmente, la escopolamina es el único fármaco mencionado específicamente.

Las desventajas de las formulaciones orales para la administración de fármacos poco solubles en agua, lipófilos, se ha analizado anteriormente. Ninguna de las formulaciones actuales es particularmente satisfactoria.

La publicación europea Nº 1.515.682 describe un polvo discreto que comprende partículas en el que una espuma bilíquida se ha quedado atrapada dentro de una matriz de un material polimérico.

Se ha desarrollado ahora un sistema bifásico fácilmente dispersable para la administración oral de fármacos poco solubles en agua, que tiene un bajo contenido de agua (menor del 10% p/p de agua) y, por lo tanto, da al sistema una buena compatibilidad con gelatina, permitiendo de esta manera que la formulación de fármacos se encapsule en cápsulas de gelatina duras o blandas. Adicionalmente, el sistema bifásico es sencillo de producir y requiere el uso de únicamente una cantidad limitada de tensioactivos potencialmente caros y dañinos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un sistema de administración de fármacos oral que comprende una espuma bilíquida que comprende

del 1 al 20% en peso de una fase hidrófila continua,

del 70 al 98% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable que forma una fase discontinua, teniendo dicho aceite farmacéuticamente aceptable disuelto o dispersado en su interior un fármaco poco soluble en agua en una cantidad del 0,1 al 20% en peso

e incluyendo la espuma bilíquida en su interior del 0,5 al 10%, preferiblemente del 0,5 al 5% en peso de un tensioactivo para permitir la formación de una espuma bilíquida estable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la formulación.

Mediante la expresión "espuma bilíquida" que se usa en este documento, que se denomina también en la técnica como "poliafrón", se entiende una dispersión no isotrópica de un líquido no polar suspendido en una fase polar continua.

Mediante la expresión "fármaco poco soluble en agua", como se usa en este documento, se entiende un fármaco que se disolverá en agua en una cantidad de menos del 1% en peso. La fase discontinua contiene el fármaco en una cantidad del 0,1 al 20% en peso, por ejemplo del 1 al 10% en peso o del 2 al 7% en peso. Es posible también que el fármaco esté presente en la fase hidrófila continua, particularmente si se usa un co-disolvente tal como polietilenglicol.

El aceite farmacéuticamente aceptable que se usa en la presente invención es preferiblemente un mono-, di- o triglicérido o una mezcla de los mismos. En particular, los mono-, di- o triglicéridos son preferiblemente los glicerol ésteres de ácidos grasos que contienen de 6 a 22 átomos de carbono.

Los ejemplos de aceites que pueden usarse en la presente invención incluyen aceite de almendra, aceite de babasú, aceite de semilla de grosella negra, aceite de borraja, aceite de cánola, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de hígado de bacalao, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de onagra, aceite de pescado, aceite de pepitas de uva, aceite de semilla de mostaza, aceite de oliva, aceite de palmera kernel, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de semilla de colza, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de hígado de tiburón, aceite de semilla de soja, aceite de girasol, aceite de nuez, aceite de germen de trigo, aceite de ricino hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de semilla de soja hidrogenado, aceite de semilla de soja parcialmente hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, triglicéridos modificados, glicéridos caprílico/cáprico, triglicéridos fraccionados, tricaprato de glicerilo, tricaproato de glicerilo, tricaprilato de glicerilo, tricaprilato/caprato de glicerilo, tricaprilato/caprato de glicerilo, tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo, tricaprilato/caprato/linoleato de glicerilo, tricaprilato/caprato/estearato de glicerilo, trilaurato de glicerilo, trilinoleato de glicerilo, trilinolenato de glicerilo, trioleato de glicerilo, triundecanoato de glicerilo, glicéridos linoleicos, glicéridos poliglicolizados saturados, triglicéridos de cadena media sintéticos que contienen principalmente cadenas de ácido graso C_{8}-C_{12}, triglicéridos de cadena media, triglicéridos de cadena larga, triglicéridos modificados, triglicéridos fraccionados y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de mono y diglicéridos que pueden usarse en la presente invención incluyen mono y diésteres de propilenglicol que tienen de 15 a 40 átomos de carbono, incluyendo aceites de coco hidrolizados (por ejemplo, Capmul MCM), aceite de maíz hidrolizado (por ejemplo, Maisine 35-1).

Los monoglicéridos y diglicéridos son ésteres de ácido graso mono- o di- saturados de glicerol que tienen una longitud de cadena de ocho a dieciséis carbonos.

Los aceites esenciales pueden usarse también en la presente invención.

El tensioactivo usado en la presente invención puede incorporarse en cualquiera o en ambas fases de la espuma bilíquida. El tensioactivo usado en la presente invención es, preferiblemente, un alquil poliglicol éter, un alquil poliglicol éster, un alcohol etoxilado, un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, un éster de ácido graso de polioxietileno, un tensioactivo iónico o no iónico, aductos de aceite de ricino hidrogenado/polioxietilenglicol que contienen de 25 a 60 grupos etoxi, un aducto de aceite de ricino/polioxietilenglicol que contiene de 25 a 45 grupos etoxi, un éster de ácido graso de sorbitano (por ejemplo Span 20 o Span 80), un copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo Pluronic L121 o Pluronic F68), o una mezcla de los mismos. El tensioactivo puede usarse en una cantidad del 0,5 al 5% en peso de la espuma bilíquida, aunque preferiblemente se usa en una cantidad del 1 al 2% en peso de la espuma bilíquida.

Puede usarse un co-emulsionante en la formación de las espumas bilíquidas en una cantidad suficiente para completar la solubilización del fármaco poco soluble en agua. Un co-emulsionante adecuado es un fosfoglicérido, un fosfolípido, por ejemplo lecitina, o un ácido graso libre que es líquido a temperatura ambiente, por ejemplo ácido iso-esteárico, ácido oleico, ácido linoleico o ácido linolénico.

La fase hidrófila continua de la espuma bilíquida puede comprender agua o puede comprender una fase acuosa que incluye en su interior un componente adicional para reducir la afinidad de la fase acuosa por un material de formación de cápsulas, tal como gelatina. El componente adicional puede ser una sal, tal como cloruro sódico o un co-disolvente, tal como un alcohol alifático, polietilenglicol, propilenglicol o glicerol o mezclas de los mismos o un agente de gelificación, tal como gomas de alginato o sus sales, goma guar, goma de algarrobilla, goma de xantano, goma arábiga, gelatina, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa o sus sales, bentonitas, silicatos de magnesio y aluminio, "carbómeros" (sales de polímeros reticulados de ácido acrílico) o polimetacrilatos de glicerilo o sus dispersiones en glicoles o un polímero de polivinilpirrolidona o un copolímero dispersable en agua del mismo, o cualquier mezcla apropiada de cualquiera de estos polímeros y gomas.

Como alternativa, la fase hidrófila puede ser no acuosa y puede ser, por ejemplo, un alcohol alifático, polioxietilenglicol, propilenglicol o glicerol o mezclas de los mismos.

Pueden añadirse sales inorgánicas solubles en agua para mejorar la estabilidad de las espumas bilíquidas, tales como aquellas formadas a partir de cationes monovalentes tales como Na^{+}, K^{+} o NH_{4}^{+}, cationes bivalentes tales como Ca^{++} o Mg^{++} o cationes trivalentes tales como Al^{+++}. Pueden añadirse también polisacáridos solubles en agua tales como sacarosa, glucosa o fructosa para mejorar la estabilidad.

Los fármacos poco solubles en agua que pueden usarse en la presente invención incluyen los siguientes:

Agentes analgésicos y antiinflamatorios: aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno cálcico, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, mefenamicacid, nabumetona, naproxeno, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac.

Antihelmínticos: albendazol, hidroxinaftoato de befenio, diclorofeno, ivermectina, mebendazol, oxfendazol, embonato de oxantel, prazicuantel, embonato de pirantel, tiabendazol.

Agentes anti-arrítmicos: amiodarona HCl, disopiramida, sulfato de quinidina.

Agentes anti-bacterianos: benetamina penicilina, cinoxacina, ciprofloxacina HCl, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, rifampicina, spiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprim.

Anticoagulantes: dicumarol, dipiridamol, nicumalona, fenindiona.

Antidepresivos: amoxapina, maprotilina HCl, maleato de trimipramina.

Antidiabéticos: acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida.

Anti-epilépticos: beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoína, metoína, metsuximida, metilfenobarbitona, fenacemida, fenobarbitona, fenitoína, fensuximida, primidona, sultiama, ácido valproico.

Agentes anti-fúngicos: anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, griseofulvina, itraconazol, cetoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, terbinafina HCl, terconazol, tioconazol, ácido undecenoico.

Agentes anti-gota: alopurinol, probenecid, sulfin-pirazona.

Agentes anti-hipertensivos: amlodipina, diazoxida, felodipina, isradipina, minoxidilo, nicardipina HCl, nifedipina, nimodipina, prazosin HCl, reserpina.

Agentes anti-malaria: amodiaquina, cloroquina, halofantrina HCl, mefloquina HCl, proguanil HCl, pirimetamina, sulfato de quinina.

Agentes anti-migraña: mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno.

Agentes anti-muscarínicos: atropina, benzexol HCl, biperiden, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, tropicamida.

Agentes anti-neoplásicos e inmunosupresores: aminoglutetimida, azatioprina, busulfan, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, etopósido, lomustina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, citrato de tamoxifeno, testolactona.

Agentes anti-protozoarios: clioquinol, diyodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nitrofurazona, tinidazol.

Agentes anti-tiroides: carbimazol, propiltiouracilo.

Ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos: alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepóxido, clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, fluanisona, flunitrazepam, fluopromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, metacualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, pimozida de perfenazina, proclorperazina, sulpirida, temazepam, tioridazina, triazolam, zopiclona.

Bloqueadores \beta: nadolol, pindolol.

Agentes ionotrópicos cardiacos: digitoxina, digoxina, lanatósido C, medigoxina.

Corticosteroides: beclometasona, betametasona, budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona.

Diuréticos: acetazolamida, amilorida, bendrofluazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, ácido etacrínico, frusemida, metolazona, espironolactona, triamtereno.

Agentes anti-parkinsonianos: mesilato de bromocriptina.

Agentes gastro-intestinales: bisacodilo, cimetidina, cisaprida, difenoxilato HCl, domperidona, famotidina, loperamida, mesalazina, omeprazol, sulfasalazina.

Antagonistas del receptor H de histamina: astemizol, cinarizina, ciclizina, ciproheptadina HCl, dimenhidrinato, meclozina HCl, oxatomida, terfenadina.

Agentes reguladores de lípidos: bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, probucol.

Nitratos y otros agentes anti-anginales: nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol.

Agentes nutricionales: betacaroteno, vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K.

Analgésicos Opioides: codeína, dextropropioxifeno, diamorfina, dihidrocodeína, meptazinol, morfina, pentazocina.

Hormonas sexuales: citrato de clomifeno, danazol, etinil estradiol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, norethisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos conjugados, progesterona, estanozolol, estibestrol, testosterona, tibolona.

Estimulantes: dexamfetamina, dexfenfluramina, mazindol.

Las sales, isómeros y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden sustituir a estos fármacos. Pueden usarse mezclas de fármacos lipófilos cuando sea terapéuticamente eficaz.

La fase discontinua de la presente invención comprende del 70 al 98% en peso, preferiblemente del 80 al 96% en peso, más preferiblemente del 90 al 95% en peso de la espuma bilíquida. La fase hidrófila continua comprende del 1 al 20% en peso, preferiblemente del 2 al 10% en peso de la espuma bilíquida.

Los sistemas de administración de fármacos orales de la presente invención se presentan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria preferida comprende cápsulas llenas con la espuma bilíquida, por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas. El uso de las cápsulas de gelatina se hace posible mediante el bajo contenido de agua de la espuma bilíquida, que asegura una buena compatibilidad tanto con las cápsulas de gelatina blanda y dura, como la incorporación opcional en la fase acuosa de un componente adicional que reduzca la afinidad de la fase acuosa por el material de cápsula. Esto es una ventaja respecto a las dispersiones de lípidos disponibles actualmente, y proporciona una mejor biodisponibilidad del fármaco, comparado con los comprimidos.

Cada forma de dosificación unitaria comprenderá, por ejemplo, de 0,5 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0,5 a 200 mg del fármaco, por ejemplo en una forma de dosificación de hasta 1000 mg, preferiblemente 100 mg.

Las espumas bilíquidas de los sistemas de administración de fármacos pueden presentarse también en forma de concentrados diluibles que pueden diluirse infinitamente en un co-disolvente, tal como agua o un alcohol alifático compatible con agua, polietilenglicol, propilenglicol o glicerol o mezclas de los mismos. La dilución de las preparaciones de espuma bilíquida es posible y pueden incorporarse en una bebida, jarabe o jarabe para la tos.

Las composiciones de espuma bilíquida de la presente invención pueden contener también otros aditivos tales como conservantes o agentes microbianos (por ejemplo, para evitar el deterioro microbiológico). Estos aditivos pueden incluirse en el líquido no polar o la fase continua.

Se entenderá que la inclusión de estos aditivos será a los niveles y con el tipo de materiales que se encuentra que son eficaces y útiles. Es necesario tener cuidado en la elección y cantidad de estos aditivos para evitar compromisos con otras ventajas de rendimiento de la presente invención.

Los métodos para producir espumas bilíquidas se describen en el documento US-A-4486333 que implica la formación preliminar de una espuma gaseosa para proporcionar un área superficial suficientemente grande sobre la que la espuma bilíquida puede formarse posteriormente. Se ha encontrado que no se requiere la formación previa de una espuma de gas para fabricar una espuma bilíquida estable, con la condición de que se proporcione un mecanismo de agitación adecuado en el recipiente de fabricación.

Dicho aparato comprende un tanque provisto de un agitador, en el que la paleta agitadora rompe la interfaz entre el líquido y el aire. Se proporciona un dispositivo de suministro mediante el cual la fase oleosa (líquido no polar), que comprenderá la fase interna de la dispersión, se suministra al tanque. El diseño del dispositivo de suministro es tal que la velocidad de adición de fluido de fase interna puede controlarse y variarse durante el proceso de producción. Una característica del proceso de producción es que la fase interna (oleosa) se añade a la fase acuosa agitada, lentamente al principio, hasta que se han formado suficientes gotas para constituir una gran área superficial para la formación más rápida de nuevas gotas. En este punto, la velocidad de adición de la fase oleosa puede aumentarse.

El proceso de producción consiste en las siguientes etapas:

1. La adición de uno o más tensioactivos elegidos para una u otra o ambas fases (como se ha determinado previamente mediante experimentación).

2. La carga de la fase acuosa en el fondo de un recipiente de proceso.

3. La incorporación del agitador en el recipiente de manera que agita la superficie de la fase acuosa.

4. Ajuste de la velocidad del agitador a un nivel determinado previamente.

5. La adición lenta de la fase interna (oleosa) que contiene el fármaco poco soluble en agua disuelto o dispersado en su interior, mientras se continúa agitando a la velocidad prescrita.

6. La aceleración de la velocidad de adición de la fase oleosa una vez que se ha añadido una cantidad prescrita (normalmente entre el 5% y el 10% de la cantidad total a añadirse).

La velocidad de agitación y la velocidad de adición de la fase oleosa son variables, dependiendo sus valores del diseño detallado de la planta de fabricación (en particular, la proporción del diámetro de tanque a diámetro del impulsor), las propiedades físico-químicas de la fase oleosa y la naturaleza y concentraciones de los tensioactivos elegidos. Estos pueden predeterminarse todos mediante experimentación en laboratorio o en planta piloto.

Los expertos en la materia entenderán que pueden usarse otros métodos de fabricación, según sea apropiado.

Aunque la estabilidad de las espumas bilíquidas es generalmente buena, pueden estabilizarse por la adición de un gel acuoso y, por consiguiente, la presente invención incluye dentro de su alcance una dispersión estable que comprende del 1 al 80% en peso de una espuma bilíquida y del 20 al 99% de un gel acuoso.

El gel acuoso se formará a partir de un polímero coloidal o goma suspendida en agua, a una concentración del 0,05 al 20% en peso, más preferiblemente del 0,2 al 1% en peso. Los polímeros adecuados o gomas son, por ejemplo, gomas de alginato o sus sales, gomas guar, goma de algarrobilla, goma de xantano, goma arábiga, gelatina, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o sus sales, bentonitas, silicatos de magnesio y aluminio, "carbómeros" (sales de polímeros reticulados de ácido acrílico) o polimetacrilatos de glicerilo o sus dispersiones en glicoles o cualquier mezcla apropiada de cualquiera de estos polímeros y gomas. La presente invención se describirá adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos:

Preparación de Espuma Bilíquida

Un recipiente adecuado se cargó con una fase acuosa de la espuma bilíquida. El fármaco se disolvió en la fase oleosa. La fase oleosa que contiene el fármaco se añadió después a una velocidad constante, con agitación, usando un agitador de barrido o una mezcladora orbital. Tras completarse la adición de aceite, la agitación se continuó hasta que el tamaño de las gotas de aceite se hizo estable o alcanzó un tamaño deseado.

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Ejemplo 1

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Ejemplo 2

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Ejemplo 3

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Ejemplo 4

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Ejemplo 5

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Ejemplo 6

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Ejemplo 7

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Ejemplo 8

Pudo prepararse la siguiente formulación:

8

Los Ejemplos 9, 10, 11 y 12 muestran formulaciones que contienen altas concentraciones de propilenglicol como un co-disolvente para fármacos poco solubles en agua.

Ejemplo 9

Pudo prepararse la siguiente formulación:

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10

Ejemplo 10

Pudo prepararse la siguiente formulación:

11

Ejemplo 11

Pudo prepararse la siguiente formulación:

12

Ejemplo 12

Pudo prepararse la siguiente formulación:

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El Ejemplo 13 ilustra el uso de glicerina como co-disolvente (para fármacos poco solubles en agua) en la fase continua.

Ejemplo 13

Pudo prepararse la siguiente formulación:

14

Los Ejemplos 14 y 15 ilustran el uso de polietilenglicoles como co-disolventes para fármacos poco solubles en agua.

Ejemplo 14

Pudo prepararse la siguiente formulación:

15

Ejemplo 15

Pudo prepararse la siguiente formulación:

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Ejemplo 16

Para demostrar las ventajas de la presente invención, se realizó un ensayo para comparar las formulaciones de la presente invención con un comprimido.

Se ensayó una formulación comercial Halfan® (Nº de Lote 558, SmithKline & French, UK). El análisis mostraba que contenía 248 mg de halofantrina. La biodisponibilidad se ensayó en perros beagle macho en ayunas y se comparó con la obtenida usando la formulación del Ejemplo 7 (LCT BLF) y la formulación del Ejemplo 7 excepto que el aceite de semilla de soja se sustituye por triglicérido caprílico/cáprico (MCT BLF). Los perros, que pesaban de 12 a 19 kg, se dosificaron en un estudio cruzado aleatorizado. Los perros se dejaron en ayunas durante 21 horas antes de la dosificación. Se recogieron muestras de sangre a los - 15 minutos (blanco pre-cerrado) y posteriormente a los 15, 30, 60 y 90 minutos y a las 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 32, 48 y 72 horas después de la dosificación. Se obtuvieron los siguientes resultados:

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Biodisponibilidad relativa comparada con los comprimidos, (%) = biodisponibilidad relativa comparada con la del comprimido, expresada como un porcentaje.

Claims (21)

1. Un sistema de administración de fármaco oral que comprende una espuma bilíquida que comprende:

del 1 al 20% en peso de una fase hidrófila continua,

del 70 al 98% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable que forma una fase discontinua, teniendo dicho aceite farmacéuticamente aceptable disuelto o dispersado o en su interior un fármaco poco soluble en agua, en una cantidad del 0,1 al 20% en peso,

en el que el fármaco poco soluble en agua es un fármaco que se disolverá en agua en una cantidad de menos del 1% en peso,

y la espuma bilíquida incluye en su interior del 0,5 al 5% en peso de un tensioactivo para permitir la formación de una espuma bilíquida estable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la formulación.

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2. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fase hidrófila continua es una fase acuosa.

3. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 2 en el que la fase acuosa es agua.

4. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 2 en el que la fase acuosa incorpora una sal o un co-disolvente en su interior.

5. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la fase hidrófila continua es un disolvente no acuoso.

6. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el disolvente no acuoso es un alcohol alifático, polietilenglicol, propilenglicol o glicerol o mezclas de los mismos.

7. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el aceite farmacéuticamente aceptable es un mono-, di- o triglicérido o una mezcla de los mismos.

8. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el mono-, di- o triglicérido son los ésteres de glicerol de ácidos grasos que contienen 6 a 22 átomos de carbono.

9. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el tensioactivo comprende un alquil poliglicol éter, un alquil poliglicol éster, un alcohol etoxilado, un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, un éster de ácido graso de polioxietileno, un éster de ácido graso de polioxietileno, un tensioactivo iónico o no iónico, un aducto de aceite de ricino hidrogenado/polioxietilenglicol que contiene de 25 a 60 grupos etoxi, un aducto de aceite de ricino/polioxietilenglicol que contiene de 25 a 45 grupos etoxi o mezclas de los mismos.

10. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que incluye en su interior un co-emulsionante en una cantidad suficiente para completar la solubilización del fármaco poco soluble en agua.

11. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el co-emulsionante es un fosfoglicérido o un fosfolípido.

12. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la fase discontinua comprende del 85 a 96% en peso de la espuma bilíquida.

13. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 12 en el que la fase discontinua comprende del 90 al 95% en peso de la espuma bilíquida.

14. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la fase hidrófila continua comprende del 2 al 10% en peso de la espuma bilíquida.

15. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el fármaco poco soluble en agua es un agente analgésico o anti-inflamatorio, un antihelmíntico, un agente anti-arrítmico, un anticoagulante, un antidepresivo, un antidiabético, un anti-epiléptico, un agente anti-fúngico, un agente anti-gota, un agente anti-hipertensión, un agente anti-malaria, un agente anti-migraña, un agente anti-muscarínico, un agente anti-neoplásico, un agente anti-protozoario, un agente anti-tiroides, un agente ansiolítico, sedante, hipnótico o neuroléptico, un corticosteroide, un diurético, un agente anti-parkinsoniano, un agente gastro-intestinal, un antagonista del receptor H de histamina, un agente regulador de lípidos, un agente antianginal, un agente nutricional, un analgésico opioide, una hormona sexual, un estimulante o una mezcla terapéutica de los mismos.

16. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que está en forma de dosificación unitaria.

17. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 16 en el que la forma de dosificación unitaria comprende cápsulas llenas con la espuma bilíquida.

18. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 17 en el que las cápsulas son cápsulas de gelatina duras o blandas.

19. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que está en forma de un concentrado diluible.

20. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 19 que puede diluirse infinitamente en un co-disolvente.

21. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método de tratamiento por administración oral al cuerpo humano o animal.