ES2592504T3 - Preparaciones de liberación controlada - Google Patents

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ES2592504T3 ES10075739.2T ES10075739T ES2592504T3 ES 2592504 T3 ES2592504 T3 ES 2592504T3 ES 10075739 T ES10075739 T ES 10075739T ES 2592504 T3 ES2592504 T3 ES 2592504T3
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Abstract

Una cápsula blanda de liberación controlada que tiene una carcasa y un relleno de matriz que comprende un principio activo o fármaco, en la que el relleno de matriz consiste en dos fases en forma de una emulsión, en donde la emulsión comprende una fase interna hidrófila, que consiste esencialmente en polietilenglicol de peso molecular que varía de aproximadamente 200 a aproximadamente 8.000, metil celulosa y un principio activo o un fármaco, y una fase externa lipídica o lipófila; y en la que la relación de la fase interna a la fase externa es de aproximadamente 0,5:10 a aproximadamente 1:1 en peso.

Description

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DESCRIPCIÓN
Preparaciones de liberación controlada Campo de la invención
Esta invención se refiere, en general, a preparaciones de liberación controlada y a cápsulas blandas. La invención se refiere además a emulsiones y suspensiones, incluyendo composiciones y métodos de fabricación de cápsulas de liberación controlada donde el relleno contiene una suspensión y/o una emulsión.
Antecedentes de la invención
Las preparaciones de liberación controlada han supuesto un desarrollo vital en las ciencias del cuidado de la salud. Una ventaja de tales medicamentos es una conformidad mejorada del paciente, especialmente cuando los pacientes están bajo múltiples tratamientos o tratamientos crónicos. Respecto a la necesidad de aumentar las tasas de conformidad, se observa que la población creciente de personas ancianas aumenta adicionalmente la demanda de una medicación de liberación controlada. Los pacientes más ancianos a menudo tienen una dificultad particular con la conformidad hacia dosificaciones diarias múltiples, especialmente en el contexto de una multiplicidad de medicaciones requeridas.
Aunque la conformidad del paciente es un beneficio inmediato de los productos de liberación controlada, la minimización de los efectos secundarios de potentes medicinas también es una ventaja deseable de las preparaciones de liberación controlada. Por ejemplo, la taquicardia, un efecto secundario bien conocido del fármaco cardiovascular nifedipina, puede controlarse significativamente cuando se administra el fármaco en una forma de liberación controlada. De hecho, usar preparaciones de liberación controlada ayuda a evitar altas concentraciones de fármaco repentinas de fármacos en la circulación sistémica y reduce los posteriores efectos adversos o toxicidad.
Las tecnologías de liberación controlada se clasifican en general como de naturaleza de "matriz" o "película". El tipo matriz se usa principalmente en comprimidos que usan materiales poliméricos o lípidos que controlan tanto la penetración de agua como la liberación del principio activo en el entorno circundante. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 4.882.167 describe composiciones de comprimidos que contienen un polímero de carbohidrato hidrófobo, por ejemplo etilcelulosa, y un material de cera, tal como cera de carnauba, y preparado por compresión directa. A pesar de la aparente simplicidad de la técnica de compresión directa, esta tiene limitaciones cuando se aplica a principios activos potentes de baja dosis. Las bajas cantidades de fármacos potentes no se distribuyen demasiado bien en una matriz comprimida directamente debido a las diferencias no controladas en el tamaño de partícula y densidad entre las partículas de fármaco y de matriz. Tales diferencias normalmente conducen a una ausencia de distribución homogénea del fármaco en la matriz y una ausencia de uniformidad del contenido. Para superar las limitaciones de la fabricación de matriz de compresión directa a menudo se aplica una técnica de granulación en húmedo. Un ejemplo del procedimiento de granulación en húmedo se describe en la patente de Estados Unidos n.° 6.572.889 de Guo, donde la granulación de materiales activos tales como cabamazepina se realiza en presencia de agua y sustancias poliméricas. Aunque la granulación en húmedo básicamente mejora la distribución de un material activo en una matriz, aún se considera una técnica tediosa y que consume tiempo.
La segunda tecnología principal para preparaciones orales de liberación controlada es la aplicación de revestimientos o películas para controlar la liberación del fármaco desde las partículas (por ejemplo, gránulos o microcápsulas) o dosis unitarias tales como comprimidos. Las patentes de Estados Unidos n.° 5.871.776 y 4.572.833 proporcionan detalles de preparación de partículas de liberación controlada que pueden cargarse en cápsulas de gelatina duras o comprimirse en comprimidos. Aunque los gránulos o microcápsulas son bastante populares en los productos de liberación controlada, se consideran un producto intermedio que requiere etapas de fabricación adicionales para producir una forma de dosificación útil adecuada para consumo directo por los pacientes. Por otro lado, el revestimiento de dosis unitarias tales como comprimidos parece un enfoque más directo hacia la fabricación de productos farmacéuticos orales de liberación controlada. El revestimiento de comprimidos para fines de liberación controlada se conoce bastante bien en la industria farmacéutica desde hace un largo periodo de tiempo, y se ilustra muy bien en los libros de texto farmacéuticos convencionales (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Industries, 18a edición, páginas 1666 a 1675. Alfonso Gennaro, editor, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1990). Como esperarían los expertos en la materia, el recubrimiento de una dosis unitaria tiene muchos inconvenientes que podrían conducir a fallos de rendimiento debido a defectos en el revestimiento, tal como pinchazos y adherencias.
Las cápsulas blandas se han ensayado como un sistema de liberación controlada de fármacos por Cohén, et al. (patente de Estados Unidos n.° 4.795.642), donde un relleno acuoso de la goma de polisacárido alginato sódico forma un gel en presencia de elementos catiónicos tales como iones de metal pesado. Sin embargo, la fabricación de cápsulas blandas actualmente es la técnica menos utilizada para producir preparaciones orales de liberación controlada.
El documento US4695450 divulga emulsiones anhidras que comprenden agentes activos que pueden encapsularse, particularmente en cápsulas de gelatina blandas. Las emulsiones comprenden una fase oleosa (por ejemplo, aceite
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vegetal) y una fase de líquidos solubles en agua pero anhidros, por ejemplo polietilenglicoles con un peso molecular de 300-20.000. La fase hidrófila puede comprender además ásteres o éteres de celulosa como agentes de hinchado o espesamiento.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona numerosos sistemas de matriz basados en lípidos y materiales lipófilos, ya sea en solitario o en presencia de una fase hidrófila. Las matrices descritas tienen una superficie hidrófoba en contacto con la carcasa de la cápsula hidrófila para minimizar cualquier interacción potencial carcasa-relleno, como se describe en cualquier sitio donde las cápsulas blandas se carguen con materiales hidrófilos tales como polietilenglicol o vehículos
similares.
Esta invención proporciona una cápsula blanda de liberación controlada que tiene una carcasa y un relleno de matriz que comprende un principio activo o un fármaco, en la que el relleno de matriz consiste en dos fases en forma de una emulsión, en la que la emulsión comprende una fase interna hidrófila que consiste esencialmente en polietilenglicol de peso molecular que varía de aproximadamente 200 a aproximadamente 8.000, metil celulosa y un principio activo o un fármaco y un lípido o fase externa lipófila; y en la que la relación de la fase interna a la fase externa es de aproximadamente 0,5:10 a aproximadamente 1:1 en peso y un método de fabricación de una cápsula blanda de liberación controlada, comprendiendo el método
a) dispersar el principio activo o el fármaco en una fase interna para formar una solución o una suspensión transparentes usando un propulsor o una mezcladora de homogeneización;
b) añadir la fase interna a una fase externa fundida que contiene al menos un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % en peso para formar una mezcla resultante;
c) formar una emulsión a partir de la mezcla resultante sometiendo la mezcla a fuerzas mecánicas generadas por una mezcladora de propulsión, una homogeneizadora o una microfluidizadora;
d) enfriar la emulsión de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 35 °C; y
e) encapsular la emulsión usando una máquina de encapsulación de troquel rotatorio para formar la cápsula de liberación controlada.
La presente invención proporciona también composiciones y métodos de fabricación de medicamentos de liberación controlada en forma de dosificación de gel blando. La invención proporciona también métodos para fabricar el relleno de un gel blando de liberación controlada en forma de una suspensión, donde parte o todo el principio activo o el fármaco se suspenden o disuelven en una matriz bifásica. Se proporcionan también composiciones y métodos donde el principio activo o fármaco de un medicamento se incorpora en una matriz bifásica. La matriz bifásica comprende una emulsión de material hidrófilo como la fase interna, o fase hidrófoba, y una fase externa lipídica o lipófila.
En un aspecto, la invención se refiere a una cápsula blanda de liberación controlada que tiene una carcasa y un relleno de matriz, en la que el relleno de matriz incluye un principio activo o un fármaco incorporados como partículas sólidas en un líquido o material lipófilo. El lípido o material lipófilo puede ser un aceite vegetal, aceite vegetal hidrogenado, ácido graso, cera, éster de ácido graso o una combinación de los mismos. El relleno de matriz puede incluir un regulador de liberación que puede ser una sal de ácido graso, éster de ácido graso o derivado de polioxietileno de ácido graso. El regulador de liberación puede ser un tensioactivo que tenga un valor del equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB) entre aproximadamente 3 y aproximadamente 40.
El principio activo o fármaco puede ser un fármaco antiinflamatorio no esteroideo o un antiasmático. El principio activo o el fármaco pueden ser diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, celecoxib o teofilina. La relación del principio activo o del fármaco respecto al relleno de matriz puede ser de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 1:1 en peso. La relación puede ser también de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 1:1 en peso.
La presente invención se refiere a una cápsula blanda de liberación controlada que tiene una carcasa y un relleno de matriz que incluye un principio activo o un fármaco, en la que el estado físico de la matriz puede ser un semifluido o un estado sólido estructurado. En algunas realizaciones, la matriz puede ser un fluido o semifluido a temperatura ambiente o a una temperatura corporal del sujeto a la cual se pretende administrar la cápsula. En algunas realizaciones, el principio activo o el fármaco pueden ser parcialmente solubles en la matriz y al menos una porción del principio activo o del fármaco puede estar en forma sólida en la matriz.
La presente invención se refiere a una cápsula blanda de liberación controlada que incluye una carcasa y un relleno de matriz, en la que el relleno de matriz incluye dos fases en forma de una emulsión. En algunas realizaciones, la emulsión puede ser una emulsión de tipo agua en aceite. La emulsión puede incluir un tensioactivo o una combinación de tensioactivos que tienen valores de HLB que varían de aproximadamente 2 a aproximadamente 20. Los valores de HLB pueden variar también de aproximadamente 5 a aproximadamente 15.
En algunas realizaciones, el principio activo o el fármaco pueden ser un antiasmático, analgésico narcótico, antagonista narcótico o fármaco cardiovascular. El principio activo o el fármaco pueden ser diltiazem, nifedipina,
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oxicodona, morfina, análogos de morfina o antagonistas de morfina.
En algunas realizaciones, la relación del principio activo o del fármaco al relleno de matriz puede ser de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 1:2 en peso. La relación puede ser también de aproximadamente 1:50 a aproximadamente 1:3 en peso.
La emulsión incluye una fase interna hidrófila y una fase externa lipídica o lipófila. La fase interna consiste esencialmente en polietilenglicol de peso molecular que varía de aproximadamente 200 a aproximadamente 8.000, metil celulosa y un principio activo o un fármaco. La fase interna también puede estar estructurada.
La fase externa puede incluir un aceite vegetal, aceite vegetal hidrogenado, ácido graso, cera, éster de ácido graso o una combinación de los mismos.
El principio activo o el fármaco pueden dispersarse en la fase interna como una forma de solución o suspensión.
La relación de la fase interna a la fase externa es de aproximadamente 0,5:10 a aproximadamente 1:1 en peso. La relación puede ser también de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 1:1 en peso.
En otro aspecto, la invención se refiere a una cápsula blanda de liberación controlada que tiene una carcasa y un relleno de matriz, en la que el relleno de matriz incluye dos fases en forma de una emulsión, con un principio activo o un fármaco distribuidos en ambas fase interna y externa. El principio activo o el fármaco pueden estar en forma de partículas sólidas. El principio activo o el fármaco pueden estar presente como partículas sólidas incorporadas tanto en la fase interna como en la fase externa.
También se describe en este documento un método de fabricación de un relleno de matriz para una cápsula blanda de liberación controlada que incluye aplicar calor a los componentes de la matriz durante el mezclado, o antes del mezclado, a aproximadamente el punto de fusión de la composición del relleno de matriz; y mezclar el principio activo o el fármaco con los ingredientes de matriz lipidíeos o lipófilos usando fuerzas mecánicas o ultrasónicas para formar el relleno de matriz. El relleno de matriz puede ser fluido, de manera que pueda encapsularse usando una máquina de encapsulación de troquel rotatorio. Los componentes de matriz pueden calentarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 70 °C. Los componentes de matriz pueden calentarse también a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 50 °C.
La presente invención se refiere a un método de fabricación de una cápsula blanda de liberación controlada, en la que el relleno de matriz incluye dos fases en forma de una emulsión. El método incluye (a) dispersar el principio activo o el fármaco en una fase interna para formar una solución transparente o suspensión usando mezcladoras de propulsión u homogeneización; (b) añadir los materiales de fase interna a una fase externa fundida que contiene al menos un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 % en peso para formar una mezcla resultante; (c) formar una emulsión a partir de la mezcla resultante sometiendo la mezcla a fuerzas mecánicas generadas por una mezcladora de propulsión, una homogeneizadora o una microfluidizadora; (d) enfriar la emulsión de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 35 °C; y (e) encapsular la emulsión usando una máquina de encapsulación de troquel rotatorio para formar la cápsula de liberación controlada.
Descripción detallada de la invención
Las cápsulas blandas de liberación controlada de acuerdo con la invención comprenden una carcasa y un relleno de matriz. El relleno de matriz es una matriz de tipo emulsión.
Como se describe en este documento en un relleno de matriz de tipo suspensión, el principio activo o el fármaco se incorporan en el relleno de matriz como partículas sólidas en materiales lipidíeos o lipófilos tales como aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos, ceras o ásteres de ácido graso o una combinación de los mismos. La composición de matriz puede contener además un regulador de liberación para modificar el perfil de liberación para adecuarlo a un requisito terapéutico óptimo. El regulador de liberación puede ser un agente superficialmente activo que potencie la penetración de agua en la matriz lipídica o lipófila, para aumentar la liberación de fármaco. Los ejemplos de reguladores de liberación son sales de ácido graso, ásteres de ácido graso o derivados de polioxietileno de ácido graso. Los tensioactivos que tienen valor de HLB entre aproximadamente 3 y aproximadamente 40 pueden seleccionarse como reguladores de liberación. La característica de equilibrio h id rófi I o/l i póf i lo (HLB) de los tensioactivos puede determinarse de acuerdo con "Physical Pharmacy: Physical Chemical Principies in the Pharmaceutical Sciences," cuarta edición, pág. 371-373, A. Martin, Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia (1993).
En un relleno de matriz de tipo suspensión, como se describe en este documento, la matriz, a temperatura ambiente o corporal, puede estar en un estado fluido o de sólido estructurado (sólido, semisólido o gel). El fármaco puede ser parcialmente soluble en la matriz mientras que el resto del fármaco está en una forma sólida. La presencia de fármaco en dos formas físicas, en particular sólidas y solución, puede ser útil proporcionando patrones de liberación dobles donde un estado del fármaco se libera más rápido que la otra forma.
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La invención se refiere a rellenos de tipo emulsión. Tales rellenos se describen en este documento como rellenos de "tipo emulsión" porque comprenden una emulsión. Los rellenos de matriz para estas realizaciones pueden caracterizarse generalmente como rellenos de tipo emulsión, incluso aunque el principio activo o fármaco pueda estar presente como una suspensión en una o más fases de las emulsiones de las realizaciones como se describe en este documento.
El relleno de matriz de gel blando de la presente invención comprende dos fases en forma de una emulsión (matriz de tipo emulsión). La emulsión puede ser una emulsión de tipo agua en aceite. La fase interna hidrófila consiste esencialmente en el polietilenglicol con un peso molecular que varía de aproximadamente 200 a aproximadamente 8.000, metil celulosa, y un principio activo o un fármaco. El estado de fase interna puede ser "fluido" o "estructurado". Una fase interna "fluida", como se usa en este documento, significa un líquido fluible cuyos glóbulos pueden agregarse para formar un glóbulo más grande. Una fase interna "estructurada", como se usa en este documento, significa un sólido, semisólido o un gel cuya forma es relativamente estable y que normalmente no se agrega para formar un glóbulo grande. Una fase interna estructurada, por lo tanto, proporciona una liberación de fármaco más controlada y estabiliza el estado físico de la matriz.
La fase externa de la emulsión del relleno de matriz comprende materiales lipidíeos o lipófilos similares a aquellos descritos anteriormente. El principio activo o el fármaco pueden dispersarse en la fase interna como una solución y/o una suspensión. La matriz de emulsión puede contener un tensioactivo o combinación de tensioactivos que tienen valores de HLB que varían de aproximadamente 2 a aproximadamente 20. El intervalo de HLB puede ser también de aproximadamente 5 a aproximadamente 15.
Donde el relleno de matriz es de un tipo emulsión, el fármaco se distribuye en ambas fases externa e interna. Una porción del principio activo o del fármaco en forma de partículas sólidas puede incorporarse en la fase interna, mientras que otra porción se dispersa en la fase externa como partículas sólidas.
Esta invención proporciona también métodos para preparar productos de liberación controlada en una forma de cápsula blanda. Los métodos son aplicables para la producción de preparaciones de liberación controlada de fármacos de baja dosis (potencia) que son altamente solubles en agua. Los métodos son adecuados también para preparar productos de liberación controlada de fármacos moderadamente solubles en agua y relativamente menos potentes.
Las composiciones de relleno de matriz de tipo suspensión pueden usarse para fármacos que son moderadamente solubles en agua a una dosificación entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 500 mg.
Tales fármacos incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos y antiasmáticos, por ejemplo diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, celecoxib, y teofilina.
El relleno de matriz de tipo emulsión de la presente invención puede usarse para moléculas altamente solubles en agua tales como antiasmáticos, analgésicos narcóticos y antagonistas analgésicos así como fármacos cardiovasculares, por ejemplo diltiazem, nifedipina, oxicodona, morfina, análogos de morfina y antagonistas de morfina.
El relleno de matriz de tipo suspensión puede fabricarse mezclando el principio activo o el fármaco con los ingredientes de matriz lipidíeos o lipófilos usando fuerzas mecánicas e ultrasónicas. La aplicación de calor durante o antes del mezclado tiene el beneficio de reducir la viscosidad de la matriz. Una viscosidad de matriz reducida, a su vez, da como resultado un mezclado más eficiente. Los materiales de matriz pueden calentarse a una temperatura a o cerca del punto de fusión de la matriz compuesta. El punto de fusión de la matriz compuesta puede funcionar en el intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 70 °C. El intervalo del punto de fusión de la composición de matriz puede ser también de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 50 °C. La relación de fármaco a matriz puede concentrarse lo suficiente para proporcionar una masa total baja por dosis unitaria, aunque aún puede ser fluida para permitir la encapsulación usando una máquina de encapsulación de troquel rotatorio. Una relación de fármaco a matriz trabajable es de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 1:1 en peso. El intervalo de relación de fármaco a matriz puede ser también de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 1:1 en peso.
El relleno de matriz de tipo emulsión de la presente invención puede fabricarse dispersando el principio activo o el fármaco en la fase interna para proporcionar una solución o suspensión transparente. El principio activo o el fármaco pueden dispersarse usando mezcladoras de propulsión u homogeneización. Los materiales de fase interna pueden añadirse después a la fase externa fundida que contiene tensioactivo de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 % en peso. La emulsión puede prepararse usando fuerzas mecánicas generadas por una mezcladora de propulsión, una homogeneizadora o una microfluidizadora. La matriz después se enfría a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 35 °C para encapsulación usando una máquina de encapsulación de troquel rotatorio. La relación de trabajado de fase interna a externa es de aproximadamente 0,5:10 a aproximadamente 1:1 en peso. El intervalo de relación puede ser también de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 1:1 en peso. La relación de fármaco a matriz trabajable puede ser de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 1:2 en peso. El intervalo de fármaco a matriz puede ser también de aproximadamente 1:50 a
5
10
15
20
25
30
35
40
aproximadamente 1:3 en peso.
Se describen también en este documento rellenos de matriz que se encapsulan en cápsulas de carcasa dura. Una guía respecto a la tecnología de rellenado con líquido de carcasas duras puede encontrarse en Walker, S.E., et al., "The filling of molten and thixotropic formulacións into hard gelatin capsules," J. Pharm. Pharmacol. 32: 389-393 (1980); McTaggert, C., et al., "The evaluation oían automatic system for filling liquids into hard gelatin capsules," J. Pharm. Pharmacol. 36: 119-121 (1984); Hawley, A.R. et al., "Physical and Chemical characterization of thermosoftened bases for molten filled hard gelatin capsule formulacións," Drug. Devel. Ind. Pharm. 18 (16): 1719 (1992); y Cade, D., et al., "Liquid filled and sealed hard gelatin capsules," Acta Pharm. Technol. 33 (2): 97-100 (1987).
Los siguientes ejemplos están destinados a fines de ilustración únicamente y no deben interpretarse como limitativos de ninguna manera del alcance de la invención.
Ejemplos
Formulación 1:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 5,00

Aceite de semilla de soja 6,24

Manteca vegetal 60,00

Copos vegetales 12,00

Monooleato de glicerilo 2,35

Span 60* 0,16

Metil celulosa 1,50

PEG 3350 4,50

PEG 400______________________8,25
*estearato de sorbitano.
Procedimiento:
La manteca vegetal, los copos vegetales, el monooleato de glicerilo, el Span 60 y el aceite de semilla de soja se fundieron juntos de 50° a 70 °C (fase cerosa o lipófila). La metil celulosa, el PEG 3350 y el PEG 400 se fundieron por separado de 500 a 70 °C (fase acuosa). Se dispersó el clorhidrato de diltiazem en la fase acuosa fundida y se añadió lentamente a la fase cerosa con homogeneización, mientras se mantenía la temperatura entre 50 °C y 70 °C. La fase de emulsión homogénea resultante se enfrió y encapsuló.
Evaluación:
Las cápsulas rellenas se sometieron a disolución como para USP usando el método de paletas en agua destilada a 100 RPM.
Resultado:
El Tso (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 18 h.
Nota: el procedimiento y evaluación seguidos para la Formulación 1 se usaron también para las Formulaciones 2-24 a continuación.
Formulación 2:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 5,00

Aceite de semilla de soja 27,84

Manteca vegetal 38,40

Copos vegetales 12,00

Monooleato de glicerilo 2,35

Span 60 0,16

Metil celulosa 1,50

PEG 3350 4,50

PEG 400 8,25
Formulación 3:
Ingredientes Cantidad (% p/p)

Clorhidrato de diltiazem 5,00
Aceite de semilla de soja
23,84
Manteca vegetal
42,40
Copos vegetales
12,00
Monooleato de glicerilo
2,35
Span 60
0,16
Metil celulosa
1,50
PEG 3350
4,50
PEG 400
8,25
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 1 h.
5
Formulación 4

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 4,68

Manteca vegetal 44,70

Copos vegetales 9,00

Monooleato de glicerilo 2,70

Span 60 0,12

Lecitina 0,30

Metil celulosa 3,00

PEG 3350 9,00

PEG 400 16,50
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 4 h.
Formulación 5:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 20,88

Manteca vegetal 25,50

Copos vegetales 12,00

Monooleato de glicerilo 2,70

Span 60 0,12

Lecitina 0,30

Metil celulosa 3,00

PEG 3350 9,00

PEG 400 16,50
10 Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 8 h.
Formulación 6:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 20,88

Manteca vegetal 28,50

Copos vegetales 9,00

Monooleato de glicerilo 2,70

Span 60 0,12

Lecitina 0,30

Metil celulosa 3,00

PEG 3350 12,00

PEG 400 13,50
Resultado: T50 (el tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 3,5 h.
Formulación 7

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 27,00

Manteca vegetal 13,88

Copos vegetales 18,00

Monooleato de glicerilo 2,70

Span 60 0,12

Lecitina 0,30

Metil celulosa 3,00

PEG 3350 9,00

PEG 400 16,50
Resultado: el T50 (el tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 4 h.
Formulación 8:
Ingredientes Cantidad (% p/p)

Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 27,00

Manteca vegetal 13,88

Copos vegetales 18,00

Monooleato de glicerilo 2,70

Span 60 0,12

Lecitina 0,30

Metil celulosa 3,00

PEG 3350 12,00

PEG 400 13,50
5 Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 11 h.
Formulación 9:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 23,38

Manteca vegetal 24,00

Cera de abejas amarilla 6,00

Copos vegetales 6,00

Monooleato de glicerilo 2,70

Span 60 0,12

Lecitina 0,30

Metil celulosa 3,00

PEG 3350 9,00

PEG 400 16,50
10
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 10 h.
Formulación 10:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 18,65

Manteca vegetal 20,00

Cera de abejas amarilla 5,00

Copos vegetales 5,00

Monooleato de glicerilo 3,00

Span 60 0,12

Lecitina 0,30

Metil celulosa 3,00

PEG 3350 9,00

PEG 400 16,50
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 3,5 h.
15 Formulación 11:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 23,38

Manteca vegetal 24,00

Cera de abejas amarilla 6,00

Copos vegetales 6,00

Monooleato de glicerilo 2,70

Span 60 0,12

Lecitina 0,30

Metil celulosa 3,00

PEG 3350 15,00

PEG 400 10,50
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es aproximadamente >24 h.
Formulación 12:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 18,65

Manteca vegetal 20,00

Cera de abejas amarilla 5,00

Copos vegetales 5,00

Monooleato de glicerilo 3,00

Span 60 0,12

Lecitina 0,30

Metil celulosa 3,00

PEG 3350 15,00

PEG 400 10,50
5 Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es aproximadamente >24 h.
Formulación 13:
Ingredientes
Cantidad (% p/p)
Clorhidrato de diltiazem
10,00
Aceite de semilla de soja
10,39
Manteca vegetal
31,99
Cera de abejas amarilla
8,00
Copos vegetales
8,00
Monooleato de glicerilo
2,70
Span 60
0,12
Lecitina
0,30
Metil celulosa
3,00
PEG 3350
9,00
PEG 400
16,50
10
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 6,5 h.
Formulación 14:
Ingredientes Cantidad
(% p/p)
Clorhidrato de diltiazem
10,00
Aceite de semilla de soja
8,66
Manteca vegetal
26,67
Cera de abejas amarilla
6,67
Copos vegetales
6,67
Monooleato de glicerilo
3,00
Span 60
0,10
Lecitina
0,25
Metil celulosa
4,00
PEG 3350
12,00
PEG 400
22,00
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 3,5 h.
15 Formulación 15:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 10,34

Manteca vegetal 32,00

Cera de abejas amarilla 8,00

Copos vegetales 8,00

Monooleato de glicerilo 2,50

Span 60 0,10

Lecitina 0,30

Metil celulosa 3,00

PEG 3350 15,00

PEG 400 10,50
Formulación 16:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 8,66

Manteca vegetal 26,67

Cera de abejas amarilla 6,67

Copos vegetales 6,67

Monooleato de glicerilo 3,00

Span 60 0,10

Lecitina 0,25

Metil celulosa 4,00

PEG 3350 20,00

PEG 400 14,00
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 6,5 h.
5 Formulación 17:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 46,34

Manteca vegetal 8,00

Cera de abejas amarilla 2,00

Copos vegetales 2,00

Monooleato de glicerilo 2,70

Span 60 0,12

Lecitina 0,30

Metil celulosa 3,00

PEG 3350 15,00

PEG 400 10,50
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 1,5 h.
10
Formulación 18:
Ingredientes Cantidad (% p/p)

Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 38,66

Manteca vegetal 6,67

Cera de abejas amarilla 1,67

Copos vegetales 1,67

Monooleato de glicerilo 3,00

Span 60 0,10

Lecitina 0,25

Metil celulosa 4,00

PEG 3350 20,00

PEG 400 14,00
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 1,5 h.
Formulación 19:
Ingredientes Cantidad (% p/p)

Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 34,34

Manteca vegetal 16,00

Cera de abejas amarilla 4,00

Copos vegetales 4,00

Monooleato de glicerilo 2,70

Span 60 0,12

Lecitina 0,30

Metil celulosa 3,00

PEG 3350 15,00

PEG 400 10,50
Formulación 20:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,00

Aceite de semilla de soja 28,66

Manteca vegetal 13,33

Cera de abejas amarilla 3,33

Copos vegetales 3,33

Monooleato de glicerilo 3,00

Span 60 0,10

Lecitina 0,25

Metil celulosa 4,00

PEG 3350 20,00

PEG 400 14,00
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 20 h.
5 Formulación 21:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 5,00

Aceite de semilla de soja 12,46

Manteca vegetal 52,50

Copos vegetales 3,50

Monooleato de glicerilo 2,65

Span 60 0,20

Metil celulosa 2,50

PEG 900 15,75

PEG 400 5,25
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 0,3 h.
Formulación 22:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 5,00

Aceite de semilla de soja 9,79

Manteca vegetal 27,50

Copos vegetales 2,75

Monooleato de glicerilo 2,75

Monoestearato de glicerilo 2,00

Span 60 1,00

Metil celulosa 4,00

PEG 900 8,40

PEG 400 25,20
10
Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 0,3 h.
Formulación de Referencia 23:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Famotidina 1,00

Aceite de semilla de soja 12,00

Manteca vegetal 15,00

Copos vegetales 1,50

Monooleato de glicerilo 1,50

Span 60 0,06

Metil celulosa 6,90

Cremophor RH 40 0,69

Monoestearato de glicerilo 3,45

PEG 400 57,96
15 Resultado: el T50 (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 0,6 h.
Formulación de Referencia 24:
Ingredientes Cantidad (% p/p)

Manteca vegetal 25,00

Metil celulosa 11,30

Cremophor RH 40 0,70

Monoestearato de glicerilo 3,50
5
10
15
20
25

PEG 400 59,50
Formulación 25 (doble liberación):

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de diltiazem 10,33

Aceite de semilla de soja 36,15

Manteca vegetal 10,74

Cera de abejas amarilla 2,69

Copos vegetales 2,69

Monooleato de glicerilo 2,87

Span 60 0,11

Lecitina 0,27

Metil celulosa 3,60

PEG 3350 17,98

PEG 400 12,59
Procedimiento:
La manteca vegetal, los copos vegetales, la cera de abejas amarilla, el monooelato de glicerilo, la lecitina, el Span 60 y el aceite de semilla de soja se fundieron juntos de 50° a 70 °C (fase cerosa). La metil celulosa, el PEG 3350 y el PEG 400 se fundieron por separado de 50° a 70 °C (fase acuosa). Aproximadamente un 77 % del clorhidrato de diltiazem se dispersó en la fase acuosa fundida y se añadió lentamente a la fase cerosa con homogeneización, mientras se mantenía la temperatura entre 500 y 70 °C. El 23 % del clorhidrato de diltiazem restante se añadió a la emulsión homogénea resultante final. La emulsión se enfrió y se encapsuló.
Evaluación:
Las cápsulas rellenas se sometieron a disolución tal como para USP usando el método de paletas en agua destilada a 100 RPM.
Resultado: el Tso (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 4,2 h.
Formulación 26:

Ingredientes Cantidad (% p/p) Clorhidrato de oxicodona 5,00

Aceite de semilla de soja 36,56

Manteca vegetal 11,00

Cera de abejas amarilla 2,75

Copos vegetales 2,75

Monooleato de glicerilo 3,35

Span 60 0,55

Lecitina 0,28

Metil celulosa 4,00

PEG 3350 20,00

PEG 400 14,00
Procedimiento y Evaluación: el procedimiento adoptado fue como el descrito en la Formulación 1. Resultado: el Tso (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 3,5 h.
Formulación 27:
Ingredientes
Cantidad (% p/p)
Clorhidrato de oxicodona
5,00
Agua
6,00
Aceite de semilla de soja
36,56
Manteca vegetal
11,00
Cera de abejas amarilla
2,75
Copos vegetales
2,75
Monooleato de glicerilo
3,10
Span 60
0,55
Lecitina
0,28
Metil celulosa
4,00
PEG 3350
20,00
PEG 400
8,00
5
10
15
20
25
30
35
Procedimiento:
El procedimiento adoptado fue similar al de la Formulación 25, pero el fármaco modelo se disolvió en agua antes de añadirlo al resto de la formulación.
Evaluación:
Se sometieron cápsulas rellenas a disolución tal como para USP usando el método de paletas en agua destilada a 100 RPM.
Resultado: el Tso (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es aproximadamente >8 h.
Formulación de Referencia 28:
Ingredientes Cantidad (% p/p)

Teofilina 10,00

Aceite de semilla de soja 36,36

Manteca vegetal 45,45

Copos vegetales 3,64

Monooleato de glicerilo 4,54

Cremophor EL 40 0,91
Procedimiento:
La manteca vegetal, los copos vegetales, el GMO y el cremophor EL 40 se fundieron con el aceite de semilla de soja entre 50 y 70 °C. A esta masa fundida, se le añadió teofilina y se homogeneizó. La mezcla resultante se enfrió mientras se mezclaba y encapsulaba.
Resultado: el Tso (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 1 h.
Formulación de Referencia 29:
Ingredientes Cantidad (% p/p)

Teofilina 10,00

Aceite de semilla de soja 36,36

Manteca vegetal 45,45

Copos vegetales 4,32

Monooleato de glicerilo 4,54

Cremophor RH 40 0,23
Procedimiento: el procedimiento adoptado fue similar al de la Formulación 28.
Resultado: el Tso (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es aproximadamente >24 h.
Formulación de Referencia 30:
Ingredientes Cantidad (% p/p)

Teofilina 10,00

Aceite de semilla de soja 36,36

Manteca vegetal 45,45

Copos vegetales 3,86

Monooleato de glicerilo 4,54

Cremophor RH 40 0,68
Procedimiento: el procedimiento adoptado fue similar al de la Formulación 28.
Resultado: el Tso (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 16 h.
Formulación de Referencia 31:
Ingredientes Cantidad (% p/p)

Teofilina 10,00

Aceite de semilla de soja 36,36

Manteca vegetal 45,45

Copos vegetales 4,09

Monooleato de glicerilo 4,54

Cremophor RH 40 0,45
Procedimiento: el procedimiento adoptado fue similar al de la Formulación 28.
Resultado: el Tso (tiempo requerido para una disolución del 50 %) es de aproximadamente 12 h.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Una cápsula blanda de liberación controlada que tiene una carcasa y un relleno de matriz que comprende un principio activo o fármaco, en la que el relleno de matriz consiste en dos fases en forma de una emulsión, en donde la emulsión comprende una fase interna hidrófila, que consiste esencialmente en polietilenglicol de peso molecular que varía de aproximadamente 200 a aproximadamente 8.000, metil celulosa y un principio activo o un fármaco, y una fase externa lipídica o lipófila; y
    en la que la relación de la fase interna a la fase externa es de aproximadamente 0,5:10 a aproximadamente 1:1 en peso.
  2. 2. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que la fase externa comprende un aceite vegetal, un aceite vegetal hidrogenado, un ácido graso, una cera, un áster de ácido graso o una combinación de los mismos.
  3. 3. La cápsula blanda de liberación controlada de las reivindicaciones 1 o 2, en la que la fase interna está estructurada.
  4. 4. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 3, en la que la fase interna es un sólido, un semisólido o un gel.
  5. 5. La cápsula blanda de liberación controlada de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el principio activo o el fármaco están dispersados en la fase interna como una forma de solución o suspensión.
  6. 6. La cápsula blanda de liberación controlada de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación de fase interna a fase externa es de 1:9 a 1:1 en peso.
  7. 7. La cápsula blanda de liberación controlada de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación de principio activo o de fármaco a relleno de matriz es de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 1:2 en peso.
  8. 8. La cápsula blanda de liberación controlada de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la emulsión comprende un tensioactivo o una combinación de tensioactivos que tienen valores de HLB que varían de aproximadamente 2 a aproximadamente 20.
  9. 9. La cápsula blanda de liberación controlada de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el principio activo o el fármaco están distribuidos en ambas fases externa e interna.
  10. 10. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 9, en la que el principio activo o el fármaco están en forma de partículas sólidas.
  11. 11. La cápsula blanda de liberación controlada de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el principio activo o el fármaco se seleccionan del grupo que consiste en antiasmáticos, analgésicos narcóticos, antagonistas narcóticos y fármacos cardiovasculares, y/o se selecciona del grupo que consiste en diltiazem, nifedipina, oxicodona, morfina, análogos de morfina y antagonistas de morfina.
  12. 12. Un método de fabricación de una cápsula blanda de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el método
    a) dispersar el principio activo o el fármaco en una fase interna para formar una solución o una suspensión transparentes, usando una mezcladora de propulsión o de homogeneización;
    b) añadir la fase interna a una fase externa fundida que contiene, al menos, un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % en peso para formar una mezcla resultante;
    c) formar una emulsión a partir de la mezcla resultante sometiendo la mezcla a fuerzas mecánicas generadas por una mezcladora de propulsión, una homogeneizadora o una microfluidizadora;
    d) enfriar la emulsión de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 35 °C; y
    e) encapsular la emulsión usando una máquina de encapsulación de troquel rotatorio para formar la cápsula de liberación controlada.
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US487968P 2003-07-17

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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4732696B2 (ja) 2002-04-09 2011-07-27 フラメル・テクノロジー 活性成分の改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
EP2218448B1 (en) 2002-12-13 2015-09-23 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
CN101351196B (zh) * 2005-10-26 2013-07-03 班纳制药公司 作为胶囊填充物的基于亲脂性载体的双重控释基质系统
JP5406530B2 (ja) 2005-10-26 2014-02-05 バナー ファーマキャプス， インコーポレイテッド 親水性ベヒクルに基づく二重制御された放出マトリクスシステム
US10960077B2 (en) * 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
FR2901478B1 (fr) * 2006-05-24 2015-06-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation prolongee
EP2042165A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
EP2067471B1 (en) * 2007-12-06 2018-02-14 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
EP2229155A4 (en) * 2007-12-12 2010-12-29 Northern Innovations And Formulations Corp Particles in a capsule
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
CN102307576A (zh) * 2008-12-15 2012-01-04 班纳制药公司 用于增强水不溶性活性剂的释放和吸收的方法
CN102133406B (zh) * 2011-03-17 2013-06-19 泰州市康特生物工程有限公司 阿片类药物油相制剂及其制备方法
CA2905131A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
JP6389237B2 (ja) 2013-03-15 2018-09-12 パセオン ソフトジェルズ インコーポレイティド 非ゼラチン性腸溶性軟質カプセル
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9504656B2 (en) * 2013-10-21 2016-11-29 Banner Life Sciences, LLC Pharmaceutical compositions for poorly soluble active ingredients
WO2015074898A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-28 Qiagen Gmbh Method for generating emulsions
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10744131B2 (en) 2013-12-31 2020-08-18 Kashiv Biosciences, Llc Abuse-resistant drug formulations
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
CA2939990C (en) 2014-02-28 2018-07-10 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
WO2015157150A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-15 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse-deterrent controlled release formulations
US10772842B2 (en) 2015-01-09 2020-09-15 Patheon Softgels Inc. Abuse-deterrent opioids
WO2015195989A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Banner Life Sciences Llc Enteric soft capsule compositions
WO2015200149A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Banner Life Sciences Llc All natural enteric soft capsules comprising active ingredients
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
CA2962916C (en) * 2014-10-08 2021-06-15 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US10182993B2 (en) 2015-04-06 2019-01-22 Patheon Softgels Inc. Compositions for colonic delivery of drugs
US20170312226A1 (en) * 2016-04-28 2017-11-02 Ascent Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical dosage forms
CN109475505A (zh) 2016-07-06 2019-03-15 度瑞公司 具有药物组成物、屏障层及药物层的口服剂型
WO2019064026A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Orexo Ab NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US12161754B2 (en) 2017-12-20 2024-12-10 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms
GB201904771D0 (en) 2019-04-04 2019-05-22 Orexo Ab New pharmaceutical compositions
GB201904767D0 (en) 2019-04-04 2019-05-22 Orexo Ab New pharmaceutical compositions
WO2021142062A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
GB202109464D0 (en) * 2021-06-30 2021-08-11 Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu Soft gel capsule
PT118579A (pt) * 2023-03-28 2024-09-30 Inst Politecnico De Coimbra Hidrocolóide cicatrizante e antimicrobiano à base de galactomanana e seu processo de obtenção

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1015251A (en) * 1963-03-12 1965-12-31 Glaxo Lab Ltd Aqueous pharmaceutical compositions in capsule form
US4183960A (en) * 1978-02-01 1980-01-15 Exxon Research & Engineering Co. Detoxification by means of the controlled, in vivo secretion triggered rupture of liquid membrane capsules
IT1101649B (it) * 1978-12-15 1985-10-07 Lehner Ag Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente acidi biliari
US4249531A (en) * 1979-07-05 1981-02-10 Alza Corporation Bioerodible system for delivering drug manufactured from poly(carboxylic acid)
EP0093757A1 (en) * 1981-11-12 1983-11-16 Ulf SCHRÖDER Intravascularly administrable, magnetically responsive nanosphere or nanoparticle, a process for the production thereof, and the use thereof
DK151608C (da) 1982-08-13 1988-06-20 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse
DE3237814A1 (de) * 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
US4882167A (en) 1983-05-31 1989-11-21 Jang Choong Gook Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms
GB8412864D0 (en) * 1984-05-19 1984-06-27 Smith Kline French Lab Chemical compounds
DE3421468A1 (de) * 1984-06-08 1985-12-19 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung
US4666716A (en) * 1984-09-04 1987-05-19 Richardson-Vicks Inc. Antidiarrheal compositions and use thereof
EP0212875A3 (en) * 1985-08-12 1988-06-15 William Gough Tucker Medicinal composition and method of making same
US4963540A (en) * 1986-04-16 1990-10-16 Maxson Wayne S Method for treatment of premenstrual syndrome
JPS62249922A (ja) 1986-04-23 1987-10-30 Toyo Kapuseru Kk ゼラチンカプセル製剤の有効成分の溶出時間を自在に調節する方法
US4795642A (en) 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition
US4708834A (en) * 1986-05-01 1987-11-24 Pharmacaps, Inc. Preparation of gelatin-encapsulated controlled release composition
US4800083A (en) * 1986-10-20 1989-01-24 R. P. Scherer Corporation Sustained release method and product
GB8630273D0 (en) * 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
US5240712A (en) * 1987-07-17 1993-08-31 The Boots Company Plc Therapeutic agents
US4902513A (en) * 1987-07-31 1990-02-20 Jean Carvais Oral sustained release medicament
LU87233A1 (fr) * 1988-06-07 1990-02-28 Pharlyse Sa Composition pharmaceutique a base d'un anti-inflammatoire non steroidien,son procede de preparation et son utilisation
DE3822095A1 (de) * 1988-06-30 1990-01-04 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
GB9120672D0 (en) * 1991-09-28 1991-11-06 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical compositions
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
DE4140192C2 (de) * 1991-12-05 1996-02-29 Alfatec Pharma Gmbh Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen
US5378413A (en) * 1993-01-21 1995-01-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Process for preparing microcapsules having gelatin walls crosslinked with quinone
CN1047075C (zh) * 1993-02-26 1999-12-08 普罗克特和甘保尔公司 比沙可啶剂型
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
US5447729A (en) * 1994-04-07 1995-09-05 Pharmavene, Inc. Multilamellar drug delivery systems
SI9400338A (en) * 1994-08-31 1996-04-30 Lek D D Vancomycin hydrochloride suspensions for peroral use and for filling into soft ,gelatine capsules.
CA2159419C (en) * 1994-10-17 2006-07-04 Pieter De Haan Solid pharmaceutical composition comprising an excipient capable of binding water
US6099864A (en) * 1994-12-02 2000-08-08 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration In situ activation of microcapsules
US5871776A (en) * 1995-01-31 1999-02-16 Mehta; Atul M. Controlled-release nifedipine
US5587149A (en) * 1995-02-06 1996-12-24 R.P. Scherer Corporation Topical application emulsions
FR2735978B1 (fr) * 1995-06-30 1997-09-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale
FR2739558B1 (fr) * 1995-10-05 1997-11-28 Innothera Lab Sa Forme galenique unitaire pour hormonotherapie locale de la secheresse vaginale
CA2251129A1 (en) * 1996-05-03 1997-11-13 Innogenetics N.V. New medicaments containing gelatin cross-linked with oxidized polysaccharides
NL1003503C2 (nl) * 1996-07-04 1998-01-07 Negma Steba International Dev Farmaceutische samenstelling voor orale toediening.
AU736784B2 (en) * 1997-06-03 2001-08-02 Celltran Limited New medicaments based on polymers composed of methacrylamide-modified gelatin
BE1011363A3 (fr) * 1997-09-11 1999-08-03 Smb Technology Capsules semi-solides autoemulsionnables matricielles a action prolongee.
US20020013304A1 (en) * 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US5891470A (en) * 1998-04-17 1999-04-06 Advanced Polymer Systems, Inc. Softgel formulation containing retinol
KR100602725B1 (ko) * 1998-12-11 2006-07-20 파마솔루션스, 인코포레이티드 물에서 불충분하게 용해되는 약제를 위한 자가-유화용조성물
DE69915346T2 (de) * 1998-12-17 2004-07-22 Alza Corp., Mountain View Umwandlung von flüssigkeitsgefüllten gelatinkapseln in systeme mit gesteuerter wirkstoffabgabe durch mehrfache beschichtungen
US20020034548A1 (en) * 1998-12-31 2002-03-21 James Parr Stabilized ascorbic composition
US6372251B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
ATE258427T1 (de) * 2001-04-12 2004-02-15 Vesifact Ag Pharmazeutische formulierungen enthaltend entzündungshemmende wirkstoffe und deren verwendung
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US20030105016A1 (en) * 2001-09-06 2003-06-05 Podolsky Daniel K. Methods and compositions for treating vaginal, cervical, and uterine epithelial lesions
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
CN1289064C (zh) * 2001-08-31 2006-12-13 先灵有限责任公司 药物输送体系
FR2832065B1 (fr) * 2001-11-13 2004-11-05 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee son procede de preparation et ses utilisations
BR0117191A (pt) * 2001-12-06 2005-05-10 Ranbaxy Lab Ltd Composições nanoparticuladas de isotretinoina
US6572889B1 (en) 2002-03-07 2003-06-03 Noveon Ip Holdings Corp. Controlled release solid dosage carbamazepine formulations
EP1344523A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-17 Warner-Lambert Company Ibuprofen solution for hard gelatin capsules
US20040052836A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-18 Li Luk Chiu Pharmaceutical compositions containing at least one stable liposphere having an improved shelf life
US20060134190A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Banner Pharmacaps Inc. Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability
US20070010498A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Klaus Theobald Method for reducing blood loss associated with cardio-pulmonary bypass surgery

Also Published As

Publication number Publication date
CN1826100B (zh) 2010-12-22
US20150010623A1 (en) 2015-01-08
PT2279729T (pt) 2016-09-22
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HRP20161374T1 (hr) 2016-12-02
JP2007523872A (ja) 2007-08-23
CY1118182T1 (el) 2017-06-28
CN102000042B (zh) 2014-06-04
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CN102000042A (zh) 2011-04-06
WO2005009409A3 (en) 2005-08-11
AU2004258894B2 (en) 2010-06-03
EP1653931A2 (en) 2006-05-10
WO2005009409A2 (en) 2005-02-03
US20060115527A1 (en) 2006-06-01
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AU2004258894A1 (en) 2005-02-03
CA2533013C (en) 2011-07-26

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