ES2344905T3 - Proceso para la preparacion de bencimidazoles. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de un sistema estabilizado de administración de fármacos que comprende la disolución de hidróxido de sodio en agua adecuada para inyectables, el ajuste del pH de la solución por encima de 12,0, la adición de manitol y un compuesto de bencimidazol a dicha solución anterior, manteniendo al mismo tiempo el pH de dicha solución; la preparación de la solución a un volumen deseado con agua adecuada para inyectables y la liofilización de dicha solución preparada para obtener en forma de polvo el sistema de administración de fármacos que puede reconstituirse con un disolvente aceptable para el uso parenteral con el fin de formar una solución inyectable, manteniendo al mismo tiempo la solución a una temperatura de 10ºC ± 2ºC durante todo el proceso antes de la liofilización.
Description
Proceso para la preparación de
bencimidazoles.
En esta solicitud se reivindica la prioridad de
la solicitud de patente nacional de India Nº de serie
1164/MUM/2003, presentada el 5 de noviembre de 2004.
Esta invención se refiere a un proceso para la
preparación de un sistema novedoso de administración de fármacos
para los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Más en concreto,
esta invención se refiere a un proceso para la preparación de una
forma inyectable liofilizada estable y farmacéuticamente aceptable
de Rabeprazol.
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP)
forman los compuestos emergentes anti-úlceras y ya han superado a
los antagonistas H2 como la Ranitidina. En la actualidad, los IBP
son los fármacos elegidos para las úlceras de estómago y
duodenales. También se emplean de manera eficaz para aliviar los
síntomas de la esofagitis y reflujo
gastro-esofágico agudo. Los IBP también se emplean
para aliviar la infección por Helicobacter pylori que se
considera la causa principal de las úlceras de estómago. Los IBP
bloquean la producción de ácidos estomacales inhibiendo un sistema
en el estómago que se conoce como la bomba de protones, llamado
también sistema enzimático de adenosina-trifosfato
hidrógeno-potasio.
Omeprazol (también esomeprazol), Lansoprazol,
Pantoprazol y Rabeprazol son los principales inhibidores de la
bomba de protones (IBP) que se utilizan habitualmente. Debido a la
estrecha similitud entre estos IBP, las formulaciones y formas de
dosificación pueden formularse de manera similar para todo el grupo
de compuestos basándose en un proceso desarrollado para cualquiera
dentro del grupo de IBP.
Rabeprazol (comercializado como Aciphex en
EE.UU. y otros países) sólo está disponible en forma de comprimido
o como comprimidos de liberación retardada en los sistemas novedosos
de administración de fármacos (NDDS, por sus siglas en inglés).
En la actualidad se administra Rabeprazol
utilizando cualquier ruta adecuada para la administración, tal como
rectal, transdérmica y formas similares con una dosis efectiva del
principio activo; sin embargo, la administración oral ha sido hasta
la fecha la ruta preferida. Las formulaciones de dosificación oral
descritas son comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones,
soluciones, cápsulas y similares.
En la solicitud de patente internacional
WO9601624 se describe una formulación farmacéutica en la forma de
dosificación de comprimidos unitarios múltiples que contiene el
principio activo, un inhibidor H+K+ATPasa lábil al ácido, tal como
Rabeprazol, o sus sales alcalinas.
Las formas de dosificación oral de Rabeprazol
también se describen en la patente EE.UU. número 5.035.899 y la
solicitud de patente internacional WO97/12580 y WO97/25030.
En la patente europea 645140 se describen
composiciones de Rabeprazol adecuadas para la administración
rectal.
Además, recientemente se han desarrollado las
inyecciones para IBP. En la publicación pendiente de examen de la
patente japonesa nº JP167587/1984 se describe el proceso para la
preparación de la inyección de Omeprazol. El proceso comprende la
disolución de la sal de sodio de Omeprazol en agua esterilizada, la
filtración y la liofilización de la solución para producir el
producto liofilizado. Este producto liofilizado se disuelve en una
mezcla de polietilenglicol 400 para inyectables, dihidrogenofosfato
de sodio y agua esterilizada.
En el caso de Lansoprazol, se prepara la
inyección liofilizada disolviendo el producto liofilizado de
Lansoprazol en una mezcla de ácido y al menos uno de entre etanol,
propilenglicol y polietilenglicol, tal como se describe en la
patente japonesa pendiente de examen nº JP138213/1990.
En la solicitud de patente internacional
WO0241919 se describe la formulación inyectable liofilizada de
Pantoprazol. Se describe la liofilización de las soluciones acuosas
de Pantoprazol, ácido etilendiaminotetraacético y/o una sal
adecuada del mismo, e hidróxido de sodio y/o carbonato de sodio.
Las formulaciones liofilizadas de Omeprazol y
Lansoprazol, tal como se describen en la solicitud de patente
internacional WO9402141, comprenden los compuestos de bencimidazol o
sus sales, a los que se añaden un disolvente acuoso con un pH no
inferior a 9,5 y no superior a 11,5.
En EP1310252 se describe una composición
inyectable que comprende un compuesto de bencimidazol que posee
acción antiúlcera y un álcali fuerte (por ejemplo, un hidróxido de
un metal alcalino, tal como hidróxido de sodio).
Sin embargo, no existe una formulación o sistema
de administración para Rabeprazol, en especial en forma inyectable.
Hemos desarrollado una forma de dosificación inyectable, estable,
liofilizada de Rabeprazol, cuyo proceso también podría emplearse
con otros IBP, tales como Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol,
etc.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de la presente invención es
proporcionar una forma de dosificación estabilizada
farmacéuticamente aceptable de los inhibidores de la bomba de
protones y, en particular, una inyección liofilizada estabilizada
de Rabeprazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, se proporciona un
proceso para la preparación de un sistema estabilizado de
administración de fármacos que comprende la disolución de hidróxido
de sodio en agua adecuada para inyectables y ajuste del pH de la
solución por encima de 12,0, la adición de manitol y un compuesto de
bencimidazol a la solución indicada anteriormente, manteniendo al
mismo tiempo el pH de dicha solución; la preparación de la solución
a un volumen deseado con agua adecuada para inyectables y la
liofilización de dicha solución preparada para obtener en forma de
polvo el sistema de administración del fármaco que puede
reconstituirse con un disolvente aceptable para el uso parenteral
con el fin de formar una solución inyectable, manteniendo al mismo
tiempo la solución a una temperatura de 10ºC \pm 2ºC durante todo
el proceso antes de la liofilización.
Dicha forma en polvo, que contiene (a)
Rabeprazol o sus sales en una cantidad total terapéuticamente
efectiva que constituye entre aproximadamente un 8% y
aproximadamente un 77% en peso y (b) manitol entre un 19% y un 88%
en peso, de la composición.
En particular, el proceso de preparación de un
sistema de administración de fármacos estabilizado proporciona
dicha composición que puede reconstituirse con un disolvente líquido
aceptable para el uso parenteral, preferiblemente un líquido
acuoso, para formar una solución inyectable.
Dicha composición se prepara mediante un proceso
que comprende la liofilización de una solución acuosa que comprende
Rabeprazol, manitol, compuestos alcalinos y opcionalmente otros
excipientes para formar un polvo fácilmente reconstituible.
La presente invención proporciona un proceso
para la preparación de un sistema novedoso de administración de
fármacos para los inhibidores de la bomba de protones que comprende
la reconstitución de una dosis unitaria de la composición en un
volumen fisiológicamente aceptable de un disolvente líquido
aceptable para el uso parenteral, con el fin de formar una solución
inyectable.
Dichas sales de Rabeprazol pueden estar en forma
de sales de un metal alcalino o alcalinotérreo. Dichas sales de un
metal alcalino podrían ser de sodio o potasio y las de un metal
alcalinotérreo podrían ser de calcio o magnesio.
Dicho sistema comprende Rabeprazol sodio,
manitol y compuestos alcalinos en forma de una inyección
liofilizada estabilizada. Dicho compuesto alcalino es
preferiblemente hidróxido de sodio. El pH de dicho sistema después
de la reconstitución se encuentra entre 9 y 11.
Además, la presente invención proporciona un
proceso para la preparación de dicho sistema de administración de
fármacos que comprende la disolución de hidróxido de sodio en Agua
para inyectables para ajustar el pH por encima de 12,0, la adición
de Manitol y Rabeprazol sodio a dicha solución anterior; el
mantenimiento del pH al mismo valor; la preparación de un volumen
con Agua para inyectables; la filtración aséptica de dicha solución
a través de un papel filtro 0,2211; y el llenado de dicha solución
filtrada a un vial de 10 ml previamente esterilizado, después del
taponado parcial, la carga de los viales en un liofilizador y la
liofilización de dicha solución para obtener dicho sistema de
administración de fármacos.
El proceso de estabilización y los excipientes o
ingredientes farmacéuticos usados en el mismo proporcionan una
estabilidad y eficacia únicas y novedosas a la composición.
El término "Rabeprazol" no pretende
limitarse exclusivamente a Rabeprazol, sino que pretende incluir
todos los compuestos de bencimidazol y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona un proceso
para la preparación de una composición farmacéutica que comprende,
en forma de polvo, un sistema estabilizado de administración de
fármacos según las siguientes reivindicaciones. Por lo tanto, la
presente invención proporciona un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica que comprende la disolución de hidróxido
de sodio en agua adecuada para inyectables y el ajuste del pH de la
solución por encima de 12,0, la adición de manitol y un compuesto de
bencimidazol a la solución anterior, manteniendo al mismo tiempo el
pH de dicha solución; la preparación de la solución al volumen
deseado con agua adecuada para inyectables y la liofilización de
dicha solución preparada para obtener en polvo el sistema de
administración de fármacos que puede reconstituirse con un
disolvente aceptable para el uso parenteral con el fin de formar
una solución inyectable.
El proceso de preparación de una composición
farmacéutica que comprende en forma de polvo: (a) Rabeprazol o sus
sales en una cantidad total terapéuticamente efectiva que constituye
entre aproximadamente el 8% y aproximadamente el 77% en peso y (b)
manitol entre el 19% y el 88% en peso de la composición.
Particularmente, dicha composición puede
reconstituirse con un disolvente aceptable para el uso parenteral,
preferiblemente un líquido acuoso, para formar una solución
inyectable.
Se incorporan estabilidad y eficacia a la
composición mediante el proceso novedoso y los excipientes e
ingredientes farmacéuticos empleados.
Un proceso para la preparación de una
composición que comprende la liofilización de una solución acuosa
que contiene Rabeprazol, manitol, compuestos alcalinos y,
opcionalmente, otros excipientes para formar un polvo fácilmente
reconstituible.
La presente invención proporciona un proceso
para la preparación de un sistema novedoso de administración de
fármacos para inhibidores de la bomba de protones que comprende la
reconstitución de una dosis unitaria de la composición en un
volumen fisiológicamente aceptable de un disolvente líquido
aceptable para el uso parenteral con el fin de formar una solución
inyectable.
Dichas sales de Rabeprazol pueden estar en la
forma de sales de un metal alcalino o de un metal alcalinotérreo.
Dichas sales de un metal alcalino podrían ser de sodio o potasio y
dichas sales de un metal alcalinotérreo podrían ser de calcio o
magnesio.
Dicho sistema comprende Rabeprazol sodio,
manitol y compuestos alcalinos en forma de una inyección
liofilizada estabilizada.
Dicho compuesto alcalino indicado es
preferiblemente hidróxido de sodio. El pH de dicho sistema después
de la reconstitución se encuentra entre 9 y 11.
Además, la presente invención proporciona un
proceso para la preparación de dicho sistema de administración de
fármacos que comprende la disolución del hidróxido de sodio en Agua
para inyectables para ajustar el pH por encima de 12,0, la adición
de Manitol y Rabeprazol sodio a dicha solución anterior; el
mantenimiento del pH al mismo valor; la preparación de un volumen
con Agua para Inyectables; la filtración aséptica de dicha solución
a través de un papel filtro de 0,22 \mum; y el llenado de dicha
solución filtrada en un vial de 10 ml previamente esterilizado; la
temperatura de la solución deberá mantenerse a 10ºC \pm 2ºC
durante todo el procedimiento, después del taponado parcial, la
carga de los viales en un liofilizador y la liofilización de dicha
solución para obtener dicho sistema de administración de
fármacos.
El Rabeprazol descrito anteriormente en la
presente invención está presente en una composición en polvo
reconstituible con una cantidad total de aproximadamente un 8% a
aproximadamente 77%, preferiblemente entre aproximadamente un 19% y
aproximadamente un 62%.
Dicho manitol se encuentra en el intervalo entre
19% y 88%, preferiblemente entre 30% y 80%.
Los compuestos de bencimidazol y/o sus sales son
estables en el intervalo de pH alcalino y su estabilidad disminuye
al disminuir los valores del pH. Por lo tanto, el pH de la
composición tras la reconstitución deberá encontrarse entre 9 y
11.
A continuación se ilustrará adicionalmente la
presente invención mediante el siguiente ejemplo no limitante.
Se disolvió hidróxido de sodio en Agua para
inyectables (aproximadamente 38 litros) con el fin de preparar una
solución a 0,01M. El pH de dicha solución se ajustó por encima de
12,0. A la solución anterior se añadieron manitol (600 g) y
Rabeprazol sodio (447 g), manteniendo el pH y preparando un volumen
de 40 litros. La solución anterior se filtró asépticamente a través
de un filtro de papel de 0,22 \mum y se vertieron 2,0 ml de la
solución filtrada en viales de 10 ml previamente esterilizados; la
temperatura debe mantenerse a 10ºC \pm 2ºC durante todo el
procedimiento. Después del taponado parcial, se cargaron los viales
en el liofilizador. Se mantuvo la temperatura de la bandeja del
liofilizador a 5ºC \pm 2ºC durante la operación de carga.
Después de cargar los viales, éstos se enfriaron
hasta -40ºC y se mantuvieron a esta temperatura durante 2 horas. Al
final de estas 2 horas, se enfrió el refrigerante a menos de -40ºC.
A continuación, se hizo el vacío en el refrigerante a menos de 200
micras antes de abrir la válvula tipo mariposa. Después de abrir
esta válvula, durante la primera hora, se dejó se estabilizasen que
las condiciones en la cámara de liofilización. Durante las
siguientes 4 horas, se mantuvo la temperatura del medio de
calentamiento a -20ºC. Durante las siguientes 6 horas, se mantuvo
la temperatura del medio de calentamiento a -10ºC. Durante las
siguientes 4 horas, se mantuvo la temperatura del medio de
calentamiento a -5ºC.
Durante las siguientes 4 horas, se mantuvo la
temperatura del medio de calentamiento a 0ºC. Durante la siguiente
hora, se mantuvo la temperatura del medio de calentamiento a 5ºC.
Durante las siguientes 2 horas, se mantuvo la temperatura del medio
de calentamiento a 10ºC. Durante la siguiente hora, se mantuvo la
temperatura del medio de calentamiento a 15ºC. Durante la siguiente
hora, se mantuvo la temperatura del medio de calentamiento a 20ºC.
A continuación, la temperatura del medio de calentamiento se mantuvo
a 30ºC hasta que se alcanzó el punto de 4 micras.
Se dio por terminado el ciclo al alcanzar el
punto final de 4 micras, se cerró la válvula tipo mariposa y se
rompió el vacío, usando nitrógeno filtrado estéril. Después de
terminarse el lote, se llevo a cabo el taponado y sellado
completos.
La formulación producida contenía los siguientes
componentes en las siguientes cantidades.
El ejemplo mencionado anteriormente para
Rabeprazol y el proceso de liofilización, así como las condiciones
que incluyen el pH y los ingredientes inactivos farmacéuticamente
aceptables usados en la presente invención, son aplicables también
a otros inhibidores de la bomba de protones y las formas de
dosificación liofilizada de los mismos.
Se realizaron estudios de estabilidad de acuerdo
con las directrices de la ICH para dicha composición de Rabeprazol
bajo condiciones aceleradas y los resultados obtenidos fueron
satisfactorios. Aunque la presente invención se describe
anteriormente haciendo referencia a las realizaciones preferidas o
ilustrativas, dichas realizaciones no pretenden ser exhaustivas o
limitantes de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al
respecto.
\bullet IN 1164MUM2003 [0001]
\bullet WO 9601624 A [0007]
\bullet US 5035899 A [0008]
\bullet WO 9712580 A [0008]
\bullet WO 9725030 A [0008]
\bullet EP 645140 A [0009]
\bullet JP 59167587 A [0010]
\bullet JP 2138213 A [0011]
\bullet WO 0241919 A [0012]
\bullet WO 9402141 A [0013]
\bullet EP 1310252 A [0014]
Claims (15)
1. Proceso para la preparación de un sistema
estabilizado de administración de fármacos que comprende la
disolución de hidróxido de sodio en agua adecuada para inyectables,
el ajuste del pH de la solución por encima de 12,0, la adición de
manitol y un compuesto de bencimidazol a dicha solución anterior,
manteniendo al mismo tiempo el pH de dicha solución; la preparación
de la solución a un volumen deseado con agua adecuada para
inyectables y la liofilización de dicha solución preparada para
obtener en forma de polvo el sistema de administración de fármacos
que puede reconstituirse con un disolvente aceptable para el uso
parenteral con el fin de formar una solución inyectable,
manteniendo al mismo tiempo la solución a una temperatura de 10ºC
\pm 2ºC durante todo el proceso antes de la liofilización.
2. Proceso, según la reivindicación 1, que
comprende la etapa de filtrar dicha solución antes de la
liofilización.
3. Proceso, según la reivindicación 2, en el que
la filtración se realiza asépticamente a través de un papel filtro
de 0,22 \mum.
4. Proceso, según la reivindicación 3, que
comprende la transferencia de dicha solución filtrada a viales
previamente esterilizados.
5. Proceso, según la reivindicación 4, en el que
los viales son viales de 10 ml.
6. Proceso, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de bencimidazol
comprende Rabeprazol o una o más de sus sales.
7. Proceso, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que se incluyen en el sistema uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Proceso, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de bencimidazol se
proporciona en la forma de una sal de un metal alcalino o una sal
de un metal alcalinotérreo.
9. Proceso, según la reivindicación 8, en el
que dicha sal de un metal alcalino es una sal de sodio o una sal de
potasio.
10. Proceso, según la reivindicación 8, en el
que dicha sal de un metal alcalinotérreo es una sal de calcio o una
sal de magnesio.
11. Proceso, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que comprende la reconstitución del sistema
de administración de fármacos en un disolvente aceptable para el
uso parenteral con el fin de formar una solución inyectable, siendo
el pH de dicha solución inyectable entre 9 y 11.
12. Proceso, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto de bencimidazol está
presente en el sistema de administración de fármacos en una
cantidad entre 8% y 77% en peso del mismo.
13. Proceso, según la reivindicación 12, en el
que el compuesto de bencimidazol está presente en el sistema de
administración de fármacos en una cantidad entre 19% y 62% en peso
del mismo.
14. Proceso, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y la 13, en el que el manitol está presente en el
sistema de administración de fármacos en una cantidad entre 19% y
88% en peso del mismo.
15. Proceso, según la reivindicación 14, en el
que el manitol está presente en el sistema de administración de
fármacos en una cantidad entre 30% y 88% en peso del mismo.
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