ES2345100T3 - Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitina palmitoiltransferasa. - Google Patents

Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitina palmitoiltransferasa. Download PDF

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Francesco De Angelis
Maria Ornella Tinti
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: X+ se selecciona del grupo que consiste en N+(R1,R2,R3) y P+(R1,R2,R3), en los que (R1,R2,R3), son -CH3, Z se selecciona de -NHSO2R4, -NHSO2NHR4, en los que -R4 es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado C1-C20, Y- es -COO-, sus mezclas racémicas (R,S), sus enantiómeros R o S individuales, sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitina palmitoiltransferasa.
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad inhibidora frente a carnitina palmitoiltransferasa. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de estos compuestos principios activos y al uso de dichos compuestos en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de patologías relacionadas con una hiperactividad de carnitina palmitoiltransferasa, en particular estados hiperglucémicos, tales como diabetes y patologías relacionadas y de insuficiencia cardiaca congestiva.
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Antecedentes de la invención
Hasta la fecha, la terapia hipoglucemiante se basa en el uso de fármacos que tienen diferente mecanismo de acción (Arch. Intern. Med., 1997, 157, 1802-1817).
La insulina y sus análogos representan la terapia más usada, recurriendo a la acción hipoglucemiante directa de esta hormona.
Otros compuestos actúan indirectamente estimulando la liberación de insulina (sulfonilureas). Un objetivo diferente de los fármacos hipoglucemiantes está representado por la reducción de la absorción intestinal de glucosa a través de la inhibición de glucosidasas intestinales, o mediante la reducción de la resistencia a la insulina.
La hiperglucemia se trata también con inhibidores de la gluconeogénesis, tales como biguanidas.
Algunos trabajos también han enfatizado la relación entre la gluconeogénesis y la oxidación de ácidos grasos.
Las acilcarnitina transferasas de cadena larga unidas a la membrana, también conocidas como carnitina palmitoiltransferasa (CPT), están representadas ampliamente en órganos y orgánulos subcelulares (Bieber, L.L. 1988 Ann. Rev. Biochem. 57: 261-83). El papel bien establecido de esta categoría de enzimas es el transporte de ácidos grasos de cadena larga activados a través de las membranas mitocondriales. En este contexto, la CPT I de la membrana mitocondrial externa cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena larga que se transportan a través de la membrana mitocondrial mediante un transportador específico, y se convierte de nuevo en ésteres de acil-coenzima A de cadena larga mediante la CPT II, que reside en la membrana mitocondrial interna. Entonces, se oxidan las acil-CoA de cadena larga para dar acetil-coenzima A, la que activa una enzima gluconeogénica clave: piruvato carboxilasa.
Otros trabajos notifican que los pacientes diabéticos tienen niveles sanguíneos altos de ácidos grasos, cuyo destino oxidativo en el hígado da lugar a un aumento de acetil-coenzima A, ATP y NADH. La alta disponibilidad de estos compuestos estimula de manera máxima la gluconeogénesis, que es en parte responsable de los niveles sanguíneos de glucosa elevados en los pacientes diabéticos. La inhibición de la CPT reduce indirectamente el grado de la gluconeogénesis en el hígado, y por tanto los niveles sanguíneos de glucosa.
Se han dado a conocer inhibidores de la CPT en J. Med. Chem., 1995, 38(18), 3448-50 y en la solicitud de patente europea correspondiente EP 0 574 355 como derivados potenciales con actividad hipoglucemiante.
Se dan a conocer aminocarnitinas N-aciladas con un residuo -COR, en el que R es un residuo alifático con de 1 a 19 átomos de carbono en el documento WO85/04396 útiles para investigar el papel de las transferasas en el organismo, en particular la especificidad de la carnitina aciltransferasa.
Se dan a conocer emeriamina y sus análogos (R-3-(tolilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio) en el documento EP 0 127 098 y J. Med. Chem. 1987, 30, 1458-1463.
A pesar del mecanismo de actividad explicado en resumen anteriormente, hasta la fecha, no existen fármacos que inhiban la CPT que puedan contrarrestar eficazmente la hiperglucemia. Se ha evidenciado hipertrofia miocárdica como efectos secundarios para algunos productos, tales como ácido tetradecilglicídico o etomoxir (Life Sci., 1989, 44, 1897-1906).
Ninguna de las terapias usadas actualmente en la práctica clínica es completamente satisfactoria, en particular debido a la aparición de efectos secundarios no deseados, tales como hipoglucemia grave, fenómenos alérgicos, edema, diarrea, molestias intestinales o toxicidad del riñón.
Sigue existiendo la necesidad de obtener terapias eficaces alternativas para la hiperglucemia.
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Resumen de la invención
Ahora, se ha encontrado sorprendentemente que compuestos de fórmula general (I):
1
en la que: X^{+} se selecciona del grupo que consiste en N^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}) y P^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}), en los que
(R_{1},R_{2},R_{3}), que son iguales o diferentes, son -CH_{3}; Z se selecciona de
-NHSO_{2}R_{4},
-NHSO_{2}NHR_{4},
en los que -R_{4} es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado C_{1}-C_{20}.
La presente invención comprende además el uso de los compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente como principios activos para medicamentos, en particular para medicamentos útiles para el tratamiento de patologías relacionadas con una hiperactividad de la carnitina palmitoiltransferasa, tal como y, en particular, estados hiperglucémicos, diabetes y patologías relacionadas, insuficiencia cardiaca e isquemia.
La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) como principios activos, en mezcla con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención comprende también procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I).
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Descripción detallada de la invención
Dentro del alcance de la presente invención, como ejemplos de grupo alquilo lineal o ramificado C_{1}-C_{20} están previstos, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo y sus isómeros posibles, tales como por ejemplo isopropilo, isobutilo, terc-butilo.
Ejemplos de grupo alquenilo lineal o ramificado C_{1}-C_{20} son metileno, etilideno, vinilo, alilo, propargilo, butileno, pentileno, en los que el doble enlace carbono-carbono, opcionalmente en presencia de otras insaturaciones carbono-carbono, puede estar situado en las diferentes posiciones posibles de la cadena de alquilo, que también puede estar ramificada dentro de la isomería permitida.
Ejemplos de grupo arilo (C_{6}-C_{14}) son fenilo, 1- o 2-naftilo, antrilo, opcionalmente sustituidos tal como se muestra en las definiciones generales mencionadas anteriormente.
Ejemplos de grupos heterocíclicos son tienilo, quinolilo, piridilo, N-metilpiperidinilo, 5-tetrazolilo, opcionalmente sustituidos tal como se muestra en las definiciones generales mencionadas anteriormente.
Como átomo de halógeno está previsto flúor, cloro, bromo, yodo.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden estar en forma de sales internas.
Un primer grupo de compuestos preferidos comprende los compuestos de fórmula (I) en la que N^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}) es trimetilamonio.
Dentro de las diferentes realizaciones de la presente invención, el grupo R_{4} es preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado C_{7}-C_{20}. De hecho, se ha observado que la longitud de la cadena alquilo R_{4} aumenta significativamente la selectividad frente a CPT. Grupos R_{4} preferidos se seleccionan del grupo que consiste en heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo.
Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro de asimetría en el átomo de carbono unido a un grupo Z. Para los fines de la presente invención, cada compuesto de fórmula (I) puede existir tanto como mezcla racémica R,S como como forma isomérica R/S separada.
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Los compuestos de fórmula (I) son derivados de fosfonio o amonio cuaternario que contienen siempre un grupo aniónico Y^{-}. De manera dependiente del pH, cada uno de los compuestos de fórmula (I) puede existir indiferentemente como anfoión (sal interna) o como un compuesto en el que Y^{-} está presente en forma de YH. En un caso de este tipo, X^{+} está salificado con un ácido farmacológicamente aceptable. La fórmula (I) cubre todas estas diferentes posibilidades. En el caso de átomos de nitrógeno que tienen carácter básico, las sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, tanto inorgánicos como orgánicos, tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, o, en el caso de un grupo ácido, tal como carboxilo, las sales con bases farmacéuticamente aceptables, tanto inorgánicas como orgánicas, tales como por ejemplo, hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos, hidróxido de amonio, amina, también los heterocíclicos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son cloruro; bromuro; yoduro; aspartato; aspartato ácido; citrato; citrato ácido; tartrato; tartrato ácido; fosfato, fosfato ácido; fumarato; fumarato ácido; glicerofosfato; glucosafosfato; lactato; maleato; maleato ácido; mucato; orotato; oxalato; oxalato ácido; sulfato; sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato; metanosulfonato; pamoato y pamoato ácido.
Un primer grupo de compuestos particularmente preferidos comprende:
R,S-3-(decanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
R,S-3-(nonilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
S-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
R-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
S-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
R-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
R-3-(trans-\beta-estirenosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse con reacciones que se conocen bien en el estado de la técnica.
Los compuestos de fórmula (I), en la que Z es sulfonamida (-NHSO_{2}R_{4}) y sulfamida (-NHSO_{2}NHR_{4}), se obtienen haciendo reaccionar X^{+}-CH_{2}-CH(NH_{2})-CH_{2}-Y^{-}, en la que X^{+} e Y^{-} son tal como se definieron anteriormente, de la estructura deseada, protegidos opcionalmente en el grupo Y^{-} ácido, respectivamente con, cloruros de alquilsulfonilo, cloruros de alquilsulfamoílo (o SOCl_{2} y alquilaminas), que contienen el grupo alquilo R_{4} deseado.
En cuanto a los diversos significados de R_{4}, presente en los diferentes reactivos, estos reactivos están disponibles en el mercado, o pueden prepararse según métodos bien conocidos en la bibliografía, a los que pueden recurrir los expertos en el campo, completando con su propio conocimiento del tema.
Sales farmacéuticamente aceptables se obtienen con métodos convencionales encontrados en la bibliografía, y no requieren de descripción adicional.
Los compuestos dados a conocer en la presente invención tienen actividad inhibidora reversible de la carnitina palmitoiltransferasa (CPT). Esta actividad permite su uso como principios activos en la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento y la prevención de hiperglucemia, diabetes y trastornos relacionados con la misma, tales como, por ejemplo retinopatía diabética, neuropatía diabética. Los compuestos de la presente invención también son útiles como principio activo para el tratamiento y la prevención de trastornos cardiovasculares, tales como insuficiencia cardiaca congestiva. Los compuestos de fórmula (I) también son aplicables para medicamentos para la prevención y el tratamiento de estados cetónicos, en los que están previstos los estados patológicos caracterizados por altos niveles de cuerpos cetónicos en sangre.
La actividad inhibidora se produce principalmente sobre la isoforma I de la carnitina palmitoiltransferasa (CPT-I).
Un objetivo adicional de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I), en una cantidad tal como para producir un efecto terapéutico significativo. Las composiciones según la presente invención son convencionales y se obtienen con métodos usados comúnmente en la industria farmacéutica. Según la vía de administración deseada, las composiciones deben estar en forma líquida o sólida, adecuada para la vía oral, parenteral, intravenosa o transdérmica. Las composiciones según la presente invención comprenden junto con los principios activos al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden ser particularmente útiles los coadyuvantes de formulación, por ejemplo agentes solubilizantes, dispersantes, de suspensión, emulsionantes. Ejemplos de composiciones farmacéuticas orales adecuadas son cápsulas, comprimidos, granulados, polvos, jarabes, elixires. Ejemplos de composiciones farmacéuticas parenterales adecuadas son disoluciones, emulsiones, suspensiones. Ejemplos de composiciones farmacéuticas transdérmicas adecuadas son parches, implantes subcutáneos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse en combinación con otros principios activos bien conocidos.
Las dosis de los principios activos variará dependiendo del tipo de principio activo usado, la vía de administración, el grado de la patología que va a tratarse y el estado general del sujeto. La dosificación y la posología se determinarán por el experto en clínica o el médico. Generalmente, puede obtenerse un efecto terapéutico en dosificaciones comprendidas entre 1 y 100 mg/kg de peso corporal.
Los compuestos según la presente invención son útiles como medicamentos con actividad hipoglucemiante. Un objeto adicional de la presente invención es la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de fórmula (I) con vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
CCF en gel de sílice CHCl_{3}:iPrOH:MeOH:H_{2}O:CH_{3}COOH 42:7:28:10,5:10,5;
Rf = 0,55.
HPLC: columna SGE-SCX (5 \mum, 250 x 4 mm), T = 30ºC, fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,2 M:CH_{3}CN 85:15, pH como tal, flujo 0,75 ml/min., detector: IR, UV 205 nm, TR = 12,63 min.
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Ejemplo 1 R,S-3-(decanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio (ST 1364) Clorhidrato de cloruro de éster isobutílico de aminocarnitina
Se disolvió el éster isobutílico de aminocarnitina, sal interna (3 g, 18,72 mmoles), en isobutanol (120 ml) y se enfrió con un baño de hielo. Se burbujeó HCl gaseoso en la disolución hasta saturación completa y aclaramiento de la mezcla. Se sometió a reflujo la disolución (temperatura del baño 130ºC) durante la noche. Se evaporó a vacío el disolvente y se trituró el residuo con Et_{2}O. Se obtuvieron 5,1 g de sólido blanco.
Rendimiento = 95%;
^{1}H-RMN (200 MHz; D_{2}O):
\delta: 4,3 (m, 1H), 4,0 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,2 (s, 9H), 3,1 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 6H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula esperada C_{11}H_{26}Cl_{2}N_{2}O_{2}.
K.F. = 1% de agua.
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R,S-3-(decanosulfonil)-aminobutirato de 4-trimetilamonio
Se añadió trietilamina (2,65 ml, 19 mmoles) y cloruro de decanosulfonilo (2,1 g, 8,65 mmoles) suspendido en 3 ml de diclorometano anhidro al clorhidrato de éster isobutílico de cloruro de R,S-aminocarnitina (1 g, 3,46 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml), a 0ºC. Se dejó con agitación la mezcla durante 3 días a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente hasta sequedad, se recogió el residuo con acetato de etilo y se separó el precipitado blanco de clorhidrato de trietilamina de la disolución mediante filtración a vacío. Se secó a vacío la disolución de acetato de etilo dando 2,8 g de un aceite amarillo. Se añadieron 71 ml de NaOH 1 N para hidrolizar el éster isobutílico, dejándose la suspensión con agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó y se secó a vacío la suspensión, y se secó completamente a vacío en aceite el residuo sólido, se recogió con metanol y se purificó a través de una columna cromatográfica de gel de sílice, usando metanol como eluyente. Se obtuvieron 555 mg de producto.
Rendimiento del 44%
P.f. = 158ºC desc.
^{1}H-RMN (300 MHz; CD_{3}OD):
\delta: 4,3 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,25 (s, 9H), 3,15 (m, 2H), 2,45 (d, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,4 (sa, 12H), 0,9 (ta, 3H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula esperada C_{17}H_{36}N_{2}O_{4}S
EM-ESI = 365 [(M+H)^{+}], 387 [(M+Na)^{+}]
K.F. = 3% de agua.
CCF en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH 28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ ácido acético 10,5)
Rf = 0,62.
HPLC: columna C1 Spherisorb (5 \mum, 250 x 4,6 mm), fase móvil K_{2}H_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 35:65, pH como tal, flujo = 0,73 ml/min.; temperatura = 30ºC, detector: IR, UV 205 nm, TR = 7,0 min.
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Ejemplo 2 R,S-3-(nonilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio (ST 1362)
Se añadió trietilamina (3,8 ml, 27,6 mmoles) al clorhidrato de éster isobutílico de cloruro de R,S-aminocarnitina (2 g, 6,9 mmoles) en diclorometano anhidro (40 ml) y se le añadió gota a gota SO_{2}Cl_{2} en diclorometano (1,7 ml en 10 ml de disolución final) a 0ºC. Se dejó con agitación la mezcla durante 3 días a temperatura ambiente, se añadieron trietilamina (1,9 ml, 13,8 mmoles) y nonilamina (2,5 ml, 13,8 mmoles) y se dejó con agitación la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó a vacío el disolvente, se recogió el residuo con acetato de etilo (100 ml) y se separó el precipitado de clorhidrato de trietilamina de la disolución mediante filtración a vacío. Se secó a vacío la disolución de acetato de etilo dando 4,8 g de un aceite amarillo, al que se añadieron 105 ml de NaOH 1 N para hidrolizar el éster isobutílico. Se dejó con agitación la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y se secó a vacío. Se secó completamente a vacío en aceite el residuo. Se cristalizó en cloroformo el semisólido amarillo. Se obtuvieron 1,26 g de producto.
Rendimiento del 50%
P.f. = 152ºC desc.
^{1}H-RMN (300 MHz; CD_{3}OD):
\delta: 4,1 (m, 1H), 3,48 (d, 2H), 3,25 (s, 9H), 2,95 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 1,55 (t, 2H), 1,45 (sa, 12H), 0,9 (ta, 3H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula esperada C_{16}H_{35}N_{3}O_{4}S
EM-ESI = 366 [(M+H)^{+}], 388[(M+Na)^{+}]
K.F.= 5,8% de agua.
CCF en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH 28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ ácido acético 10,5)
Rf = 0,34.
HPLC: columna C1 Spherisorb (5 \mum, 250 x 4,6 mm), fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 35:65, pH como tal, flujo = 0,75 ml/min.; temperatura = 30ºC, detector: IR, UV 205 nm, TR = 6,68 min.
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Ejemplo 3 S-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio (ST 1391)
Se preparó el producto tal como se da a conocer en el ejemplo 24, partiendo de clorhidrato de éster isobutílico de cloruro de S-aminocarnitina y cloruro de dodecanosulfonilo, dando 600 mg de producto.
Rendimiento del 44%
P.f. = 156ºC desc.
[\alpha]_{D}^{20} = +6º (c = 0,245%, H_{2}O)
^{1}H-RMN (300 MHz; CD_{3}OD):
\delta: 4,3 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,25 (s, 9H), 3,15 (m, 2H), 2,45 (d, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,4 (sa, 16H), 0,9 (ta, 3H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula esperada C_{19}H_{40}N_{2}O_{4}S
K.F. = 8,6% de agua.
CCF en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH 28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ácido acético 10,5)
Rf = 0,65.
HPLC: columna C1 Spherisorb (5 \mum, 250 x 4,6 mm), fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 40:60, pH como tal, flujo = 0,75 ml/min.; temperatura = 30ºC, detector: IR, UV 205 nm, TR = 8,5 min.
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Ejemplo 4 R-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio (ST 1420)
Se preparó el producto tal como se da a conocer en el ejemplo 24, partiendo de clorhidrato de éster isobutílico de cloruro de R-aminocarnitina y cloruro de dodecanosulfonilo, dando 450 mg de producto.
Rendimiento del 34%
P.f. = 158ºC desc.
[\alpha]_{D}^{20} = -7º (c = 0,265%, H_{2}O)
^{1}H-RMN (300 MHz; CD_{3}OD):
\delta: 4,3 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (s, 9H), 3,15 (m, 2H), 2,45 (d, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,3 (sa, 16H), 0,9 (ta, 3H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula esperada C_{19}H_{40}N_{2}O_{4}S
K.F. = 6,9% de agua.
CCF en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH 28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ ácido acético 10,5)
Rf = 0,66.
HPLC: columna C1 Spherisorb (5 \mum, 250 x 4,6 mm), fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 40:60, pH como tal, flujo = 0,75 ml/min.; temperatura = 30ºC, detector: IR, UV 205 nm, TR = 8,11 min.
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Ejemplo 5 S-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio (ST 1427)
Se preparó el producto tal como se da a conocer en el ejemplo 25, partiendo de clorhidrato de éster isobutílico de cloruro de S-aminocarnitina y undecilamina, excepto que se purificó el producto bruto en una columna cromatográfica de gel de sílice, usando un gradiente de CHCl_{3}:MeOH de 9:1 a 1:9. Se purificó adicionalmente el producto en una columna cromatográfica de gel de sílice, usando MeOH. Se obtuvieron 0,7 g de producto puro.
Rendimiento del 38%
P.f. = 153ºC desc.
[\alpha]_{D}^{20} = +4º (c = 0,25%, H_{2}O, pH = 2)
^{1}H-RMN (300 MHz; CD_{3}OD):
\delta: 4,1 (m, 1H), 3,48 (d, 2H), 3,25 (s, 9H), 2,95 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,55 (ta, 2H), 1,45 (sa, 16H), 0,9 (ta, 3H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula esperada C_{18}H_{39}N_{3}O_{4}S
K.F. = 2,9% de agua.
CCF en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH 28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ ácido acético 10,5)
Rf = 0,68.
HPLC: columna C1 Spherisorb (5 \mum, 250 x 4,6 mm), fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 60:40, pH como tal, flujo = 0,7 ml/min.; temperatura = 30ºC, detector: IR, UV 205 nm, TR = 8,384 min.
Ejemplo 6 R-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio (ST 1428)
Se preparó el producto tal como se da a conocer en el ejemplo 25, partiendo de clorhidrato de éster isobutílico de cloruro de S-aminocarnitina y undecilamina, excepto que se purificó el producto bruto en una columna cromatográfica de gel de sílice, usando un gradiente de CHCl_{3}:MeOH de 9:1 a 1:9. Se purificó adicionalmente el producto en una columna cromatográfica de gel de sílice, usando MeOH. Se obtuvieron 0,5 g de producto.
Rendimiento del 32%
P.f. = 158ºC desc.
[\alpha]_{D}^{20} = -4º (c = 0,25%, H_{2}O, pH = 2)
^{1}H-RMN (300 MHz; CD_{3}OD):
\delta: 4,1 (m, 1H), 3,48 (d, 2H), 3,25 (s, 9H), 2,95 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,55 (ma, 2H), 1,45 (sa, 16H), 0,9 (ta, 3H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula esperada C_{18}H_{39}N_{3}O_{4}S
K.F. = 4,77% de agua.
CCF en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH 28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ ácido acético 10,5)
Rf = 0,68.
HPLC: columna C1 Spherisorb (5 \mum, 250 x 4,6 mm), fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 60:40, pH como tal, flujo = 0,7 ml/min.; temperatura = 30ºC, detector: IR, UV 205 nm, TR = 8,379 min.
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Ejemplo 7 R-3-(trans-\beta-estirenosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio (ST 1448) Clorhidrato de cloruro de éster isobutílico de R-aminocarnitina
Se disolvió la sal interna de R-aminocarnitina (3 g, 18,72 mmoles) en isobutanol (120 ml) y se enfrió con un baño de hielo. Se burbujeó HCl gaseoso en la disolución hasta saturación completa y aclaramiento de la mezcla. Se sometió a reflujo la disolución (temperatura del baño 130ºC) durante la noche. Se evaporó a vacío el disolvente y se trituró el residuo con Et_{2}O. Se obtuvieron 5,1 g de sólido blanco.
Rendimiento = 95%;
^{1}H-RMN (200 MHz; D_{2}O):
\delta: 4,3 (m, 1H), 4,0 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,2 (s, 9H), 3,1 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 6H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula esperada C_{11}H_{26}C_{12}N_{2}O_{2}.
K.F. = 1% de agua.
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R-4-3-(trans-\beta-estirenosulfonil)-aminobutirato de trimetilamonio
Se añadió trietilamina (2,65 ml, 19 mmoles) y cloruro de trans-\beta-estirenosulfonilo (1,753 g, 8,65 mmoles) suspendido en 3 ml de diclorometano anhidro al clorhidrato de éster isobutílico de cloruro de R-aminocarnitina (1 g, 3,46 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml), a 0ºC. Se dejó con agitación la mezcla durante 3 días a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente hasta sequedad, se recogió el residuo con acetato de etilo (100 ml) y se separó el precipitado blanco de clorhidrato de trietilamina de la disolución mediante filtración a vacío. Se secó a vacío la disolución de acetato de etilo, entonces se añadieron 71 ml de NaOH 1 N para hidrolizar el éster isobutílico, dejándose la suspensión con agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó y se secó a vacío la suspensión, y se secó completamente a vacío en aceite el residuo sólido, se recogió con metanol y se purificó a través de una columna cromatográfica de gel de sílice, usando metanol como eluyente. Se obtuvieron 565 mg de producto.
Rendimiento del 50%
^{1}H-RMN (300 MHz; CD_{3}OD):
\delta: 7,8 (d, 1H), 7,5 (m, 5H), 7,3 (d, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (s, 9H), 2,4 (d, 2H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula esperada C_{15}H_{22}N_{2}O_{4}S
EM-ESI = 327 [(M+H)^{+}]
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Actividad farmacológica Determinación de la actividad inhibidora de CPT
Se evaluó la inhibición de CPT esencialmente tal como se describe en Kerner, J. & Bieber, L.L. (1990) Biochemistry 29: 4326-34 en preparaciones mitocondriales recientes obtenidas a partir de hígado o corazón de rata Fischer alimentada normalmente. Se aislaron mitocondrias a partir de hígado o corazón y se suspendieron en tampón de sacarosa 75 mM, EGTA 1 mM, pH 7,5. Se incubaron 100 \mul de suspensión mitocondrial, que contenía [^{14}C] palmitoil-CoA 50 \muM (actividad específica 10.000 DPM/mol) y L-carnitina 10 mM, a 37ºC, en presencia de concentraciones escaladas del producto de prueba (0-3 mM). Tiempo de reacción: 1 minuto.
Los compuestos de la presente invención tienen una mayor actividad inhibidora que la del compuesto de referencia SDZ-CPI-975, ejemplo 1, dado a conocer en el documento EP 0 574 355.
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Determinación de la producción de \beta-hidroxibutirato estimulada por oleato
La producción de \beta-hidroxibutirato es un índice de la actividad de la CPT. De hecho, la producción de cuerpos cetónicos, productos finales de la \beta-oxidación mitocondrial, está relacionada con la actividad de la CPT.
Se usaron preparaciones mitocondriales, obtenidas según el método de Venerando et al. (Am. J. Physiol. 266:C455-C461, 1994). Se incubaron hepatocitos a 37ºC en tampón bicarbonato KRB a pH 7,4, glucosa 6 mM, BSA al 1%, en atmósfera de O_{2}/CO_{2} 95/5 a 2,5 x 10^{6} células/ml. Tras 40 min. de incubación con el compuesto de prueba a diferentes concentraciones, se tomó el primer conjunto de muestras (T_{0 \ min.}) y se añadió oleato (1 mM final en KRB + BSA al 1,4%). Tras 20 minutos, se realizó la segunda retirada (T_{20 \ min.}).
Los compuestos de la presente invención tienen una mayor actividad inhibidora de \beta-hidroxibutirato que la del compuesto de referencia SDZ-CPI-975, ejemplo 1, dado a conocer en el documento EP 0 574 355.
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Glucosa y \beta-hidroxibutirato en suero de ratas en ayunas tratadas con inhibidores de la CPT
Se privaron de alimento ratas Fischer alimentadas normalmente durante 24 horas y posteriormente se trataron con los compuestos de prueba. Una hora después del tratamiento, se sacrificaron los animales y se determinaron las concentraciones séricas de glucosa y \beta-hidroxibutirato.
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Niveles de glucosa e insulina en animales diabéticos tratados con inhibidores de la CPT
Se proporcionaron ratas macho C57BL/6J, de 5 semanas de edad, por Ch. River. Tras 10 días de aclimatación en condiciones estándar (22 \pm 2ºC; humedad del 55 \pm 15%; cambios de aire en 15-20/h; ciclo de luz-oscuridad de 12 horas, con 700-1900 lux) y con una dieta convencional de pienso 4RF21 (Mucedola), se controló la glucemia en el estado de postabsorción (privación de alimento desde las 8:30 hasta las 16:30). Se llevó a cabo la extracción de sangre cortando el extremo de la cola. Se analizó la glucosa en sobrenadante ácido de sangre (HClO_{4} 0,375 N) con el autoanalizador Cobas Mira S con el kit de glucosa-GDH (Roche).
Se dividieron los animales en dos grupos, cada uno de 26 ratone y se alimentaron con una dieta de alto contenido en grasas y de bajo contenido en grasas, respectivamente.
Tras 2 meses desde el inicio de la dieta, se sometió a prueba la glucemia, según el método de partida. Tras aproximadamente 3 meses del inicio de la dieta, se sometió a prueba la glucemia, según el método de partida y también se determinaron los niveles de insulina en plasma (con extracción de sangre del corte del extremo de la cola) usando el kit de insulina de rata [125I] (Amersham).
Se seleccionaron un grupo de 10 ratones alimentado con la dieta de bajo contenido en grasas y dos grupos de 10 ratones alimentados con la dieta de lato contenido en grasas. A uno de los dos grupos se les administró una dieta de alto contenido en grasas con los compuestos de la presente invención a la dosis de 45 mg/kg en H_{2}O desionizada (vía oral, dos veces al día, 8:30 y 17:30). El volumen de administración fue de 10 ml/kg. Se trataron los dos grupos restantes sólo con vehículo. Se continuaron las dietas de alto contenido en grasas o de bajo contenido en grasas durante el tratamiento.
Tras 20 días de tratamiento, se midieron la glucemia y la insulina en plasma. Tras 43 días de tratamiento, se sacrificaron los animales mediante decapitación en el estado de postabsorción (en ayunas de las 8:30-16:30), 8 horas tras el último tratamiento. Se extrajo sangre y se separó el suero mediante centrifugación y se almacenó a -80ºC. También se extrajeron el hígado, corazón y músculo esquelético (extremidades superiores), se congelaron en hielo seco -acetona y se mantuvieron a -80ºC.
La dieta de alto contenido en grasas determinó un aumento del peso corporal, la glucemia y la insulina, con respecto a la dieta de bajo contenido en grasas.
Tras 20 días de tratamiento con los compuestos de la presente invención, los niveles de glucosa e insulina disminuyeron significativamente.
Prueba de la t de Student, * y ** indican p < 0,001 y p < 0,01, respectivamente, frente a la dieta de alto contenido en grasas; () indica el número de casos.
Estos resultados muestran que los compuestos según la presente invención son eficaces para controlar la glucemia en estados de ayuno. Esto es un aspecto importante en el tratamiento de la diabetes, en la que se produce gluconeogénesis hepática durante los periodos de ayuno (es decir, descanso nocturno).
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El efecto de los inhibidores de la CPT sobre la isquemia miocárdica
Los compuestos de la presente invención también son eficaces en el tratamiento de la isquemia, en particular la isquemia miocárdica.
Para este fin, se mantuvieron ratas Wistar macho, que pesaban 200-225 g, proporcionadas por Charles-River, a temperatura constante de 23º +/- 1ºC, humedad relativa del 50 +/- 10%, ciclo de luz-oscuridad de 12 horas, alimentadas con gránulos de 4RF21 (Mucedola), agua del grifo a voluntad.
Se anestesiaron los animales con pentobarbital sódico a la dosis de 70 mg/kg i.p. Se extrajeron rápidamente los corazones y se colocaron en una disolución de Krebs-Henseleit fría, antes de canular las aortas y posterior perfusión según la técnica de Langendorff a 37ºC con una presión de 100 cm de agua.
El medio de perfusión (Krebs-Henseleit) a pH 7,4 consiste en: NaCl 128 mM, KCl 4,7 mM, MgCl_{2} 1 mM, Na_{2}HPO_{4} 0,4 mM, NaHCO_{3} 20,2 mM, CaCl_{2} 1,3 mM, glucosa 5 mM. Se oxigenó constantemente el medio con carbógeno (95% de O_{2}, 5% de CO_{2}).
Tras un periodo de "acondicionamiento" de 10 min., se perfundieron los corazones en un aparato recirculante durante 20 min. con el mismo medio que contenía palmitato 0,6 mM complejado con albúmina (fracción V, libre de ácido graso), con o sin el inhibidor de la CPT según la presente invención. A modo de ejemplo, se usó ST 1364 a concentraciones de 1 y 5 \muM. Después de que se indujo un periodo de isquemia de este tipo reduciendo la presión hidrostática de perfusión desde 100 cm hasta 20 cm durante un periodo de 30 min., se inició la reperfusión reestableciendo las condiciones de presión de partida (100 cm). Se controlaron los corazones durante 20 min. El inhibidor está presente también durante la fase reperfusión.
Se monitorizó la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH) en el efluente en condiciones de oxigenación normales, durante la isquemia, con una retirada del medio a los 30', y durante la reperfusión, con retiradas a los 1,5, 10, 15 y 20 minutos.
Se reduce notablemente la liberación de LDH en el efluente, durante la reperfusión resulta significativamente reducida en presencia de ST1364 a la dosis de 5 \muM (fig. 1). Este resultado indica una entidad menor de daño celular debido a la reperfusión de los tratados con respecto a los controles.
Se llevó a cabo el análisis estadístico con la prueba de la "t" de Student para datos independientes.
El número de los casos para cada grupo es de seis (n = 6).
La siguiente tabla 1 notifica los resultados.
TABLA 1 Liberación de LDH en perfundido (mU/ml/min.)
2
Se llevó a cabo el análisis estadístico con la prueba de la "t" de Student para datos independientes. ^{*}p < 0,05 frente a controles; ^{**}p < 0,01 frente a controles.
El número de los casos para cada grupo es de seis (n = 6)
Se reduce notablemente la liberación de LDH en el efluente, durante la reperfusión resulta significativamente reducida en presencia de ST1364 a la dosis de 5 \muM (fig. 1). Este resultado indica una entidad menor de daño celular debido a la reperfusión de los tratados con respecto a los controles.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una combinación de al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos otro principio activo adecuado para el tratamiento de la enfermedad de interés.
En el tratamiento o la prevención de la diabetes, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con un principio activo bien conocido adecuado, tal como por ejemplo una sulfonilurea, L-carnitina, fibrato y otros agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-\alpha), agonistas del receptor activado por ácido 9-cis-retinoico, inhibidor de la HMG-CoA reductasa, inhibidor de \beta-sitosterol, inhibidor de la colesterol aciltransferasa, biguanidas, colestiramina, antagonista de la angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, antagonistas del receptor de fibrinógeno, aspirina, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, secretagogo de insulina, péptidos similares a glucagón e insulina (incretinas) y agonistas de PPAR-\gamma (tales como tiazolidindionas u otros).
En el tratamiento o la prevención de la obesidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con un principio activo bien conocido adecuado, tal como por ejemplo fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, un agonista del receptor \beta-3-adrenérgico.
En el tratamiento o la prevención de la trigliceridemia alta, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con un principio activo bien conocido adecuado.
Los compuestos según la presente invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de niveles altos de colesterol y en la modulación de niveles plasmáticos de HDL, resultando de ese modo beneficiosos en el tratamiento o la prevención de las enfermedades relacionadas con estos niveles plasmáticos alterados. Ejemplos de enfermedades relacionadas son hipertensión, obesidad, aterosclerosis, diabetes y estados relacionados. Los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la presente invención pueden contener en combinación al menos otro principio activo eficaz en el tratamiento o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente. Ejemplos de otros principios activos son fibratos, tales como clofibrato, bezafibrato y gemfibrozilo y otros agonistas de PPAR-\alpha; inhibidores de la biosíntesis de colesterol, tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales como estatinas, concretamente lovastatina, simvatatina y pravastatina; inhibidores de la absorción de colesterol por ejemplo, inhibidores de beta-sitosterol y (acil CoA: colesterol aciltransferasa) por ejemplo melinamida; resinas de intercambio aniónico por ejemplo colestiramina, colestipol o un derivado de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo; vitamina E; tiromiméticos y L-carnitina.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral en forma de una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) en mezcla con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de composiciones farmacéuticas orales son cápsulas duras o blandas, comprimidos, incluyendo administración sublingual, ampollas, sobres, elixires, suspensiones y jarabes. Alternativamente, pueden incorporarse los principios activos según la presente invención directamente con el alimento de la dieta. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación eficaz. Los compuestos activos también pueden administrarse por vía intranasal como, por ejemplo, gotas líquidas o aerosol.
Los comprimidos, las píldoras, las cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso.
Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, pueden recubrirse comprimidos con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener, además del principio activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja.
Estos compuestos activos también pueden administrarse por vía parenteral. Pueden prepararse disoluciones o suspensiones de estos compuestos activos en agua libre de pirógenos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen dispersiones o disoluciones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o disoluciones inyectables estériles.
Si se desea, o se considera necesario, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de liberación controlada. Se conocen diversas técnicas para preparar estas formas.
Puede hacerse referencia general para composiciones farmacéuticas a "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Pub. N.Y. EE.UU.
La dosificación eficaz del principio activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, el estado que está tratándose y la gravedad del estado que está tratándose.
Las composiciones se formulan y se administran de la misma manera general tal como se detalla a continuación. Los compuestos de la presente invención pueden usarse eficazmente solos o en combinación con uno o más agentes activos adicionales dependiendo de la terapia objetivo deseada. La terapia de combinación incluye la administración de una sola formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de fórmula I y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, pueden administrarse un compuesto de fórmula I y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa al paciente juntos en una sola composición de dosificación oral tal como un comprimido o una cápsula, o administrarse cada agente en formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, pueden administrarse un compuesto de fórmula I y uno o más agentes activos adicionales esencialmente al mismo tiempo, es decir, simultánea o secuencialmente; se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes.
Un ejemplo de prevención o tratamiento de combinación de aterosclerosis es en el que se administra un compuesto de fórmula I en combinación con uno o más de los siguientes agentes activos: un agente antihiperlipidémico, un agente que eleva HDL en plasma; un agente antihipercolesterolemiante tal como un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, por ejemplo un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la escualeno epoxidasa o un inhibidor de la escualeno sintetasa (también conocido como inhibidor de la escualeno sintasa); un inhibidor de la acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa (ACAT) tal como melinamida; probucol; ácido nicotínico y las sales del mismo y niacinamida; un inhibidor de la absorción de colesterol tal como beta-sitosterol; una resina de intercambio aniónico secuestradora de ácidos biliares tal como colestiramina, colestipol o derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; un inductor del receptor de LDL (lipoproteína de baja densidad); fibratos tales como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato y gemfibrozilo y otros agonistas de PPAR-\alpha, L-carnitina; vitamina B_{6} y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma; vitamina B_{12}; vitaminas antioxidantes tales como vitamina C y E y beta caroteno; un betabloqueante; un antagonista de la angiotensina II; un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; y un inhibidor de la agregación plaquetaria tal como antagonistas del receptor de fibrinógeno (es decir, antagonistas del receptor de fibrinógeno de glicoproteína IIb/IIIa) y aspirina. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse en combinación con más de un agente activo adicional.
Puede observarse otro ejemplo de terapia de combinación en el tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad, en los que pueden usarse eficazmente los compuestos de fórmula I en combinación con, por ejemplo, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina y agentes agonistas del receptor \beta-3 adrenérgico.
Puede observarse otro ejemplo de terapia de combinación en el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados, en los que pueden usarse eficazmente los compuestos de fórmula I en combinación con, por ejemplo, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, otros secretagogos de insulina, péptidos similares a glucagón e insulina (incretinas) y agonistas de PPAR-\gamma (tales como tiazolidindionas u otros) así como los agentes activos tratados anteriormente para tratar la aterosclerosis.

Claims (19)

1. Compuestos de fórmula (I)
3
en la que: X+ se selecciona del grupo que consiste en N^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}) y P^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}), en los que (R_{1},R_{2},R_{3}), son -CH_{3},
Z se selecciona de
-NHSO_{2}R_{4},
-NHSO_{2}NHR_{4},
en los que -R_{4} es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado C_{1}-C_{20}, Y^{-} es -COO^{-},
sus mezclas racémicas (R,S), sus enantiómeros R o S individuales, sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste en
R,S-3-(decanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
R,S-3-(nonilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
S-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
R-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
S-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
R-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
R-3-(trans-\beta-estirenosulfonil)-aminobutirato de 4-trimetilamonio.
3. Procedimiento para la preparación de los compuestos según la reivindicación 1, en los que Z es sulfonamida (-NHSO_{2}R_{4}) y sulfamida (-NHSO_{2}NHR_{4}), que comprende la reacción de X^{+}-CH_{2}-CH(NH_{2})-CH_{2}-Y^{-}, en la que X^{+} e Y^{-} tienen los mismos significados tal como en la reivindicación 1, de la estructura deseada, protegidos opcionalmente en el grupo Y^{-} ácido, respectivamente con cloruros de alquilsulfonilo, cloruros de alquilsulfamoílo (o SO_{2}Cl_{2} y alquilaminas), en los que el resto alquilo es el grupo alquilo R_{4} deseado.
4. Compuestos según las reivindicaciones 1-2, para su uso como medicamentos.
5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1-2, en mezcla con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, opcionalmente en combinación con otros principios activos.
7. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-2, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de patologías relacionadas con una hiperactividad de la carnitina palmitoiltransferasa.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicha patología se selecciona del grupo que consiste en hiperglucemia, diabetes y patologías relacionadas con la misma, insuficiencia cardiaca, isquemia y estados cetónicos.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo es un principio activo bien conocido adecuado para el tratamiento de la diabetes.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que dicho otro principio activo adecuado para el tratamiento de la diabetes se selecciona del grupo que consiste en sulfonilurea, L-carnitina, fibrato y otros agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-\alpha), agonistas del receptor activado por ácido 9-cis-retinoico, inhibidor de la HMG-CoA reductasa, inhibidor de \beta-sitosterol, inhibidor de la colesterol aciltransferasa, biguanidas, colestiramina, antagonista de la angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, antagonistas del receptor de fibrinógeno, aspirina, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, secretagogo de insulina, péptidos similares a glucagón e insulina (incretinas) y agonistas de PPAR-\gamma.
11. Uso de la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 9-10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo es un principio activo bien conocido adecuado para el tratamiento de la obesidad.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que dicho otro principio activo adecuado para el tratamiento de la obesidad se selecciona del grupo que consiste en fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, un agonista del receptor \beta-3-adrenérgico.
14. Uso de la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 12-13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo es un principio activo bien conocido adecuado para el tratamiento de trigliceridemia alta.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo adecuado para el tratamiento de niveles altos de colesterol y en la modulación de niveles plasmáticos de HDL.
17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, en la que dicho principio activo adecuado para el tratamiento de niveles altos de colesterol y en la modulación de niveles plasmáticos de HDL, se selecciona del grupo que consiste en fibratos, y otros agonistas de PPAR-\alpha; inhibidores de la biosíntesis de colesterol, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estatinas, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa, resinas de intercambio aniónico, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo; vitamina E; tiromiméticos y L-carnitina.
18. Uso de la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 16-17 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de niveles altos de colesterol y enfermedades relacionadas.
19. Uso según la reivindicación 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión, obesidad, aterosclerosis, diabetes y estados relacionados.
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