ES2345327T3 - Proceso para la preparacion de un derivado de 14-hidroxinormorfinona. - Google Patents
Proceso para la preparacion de un derivado de 14-hidroxinormorfinona. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para la preparación de un derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV **(Ver fórmula)** que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula III, **(Ver fórmula)** con un oxidante de cobalto (II), que es una sal de cobalto (II) seleccionada de una serie, tal como CoF2, CoCl2, CoBr2, sulfato de Co (II), nitrato de Co (II), acetato de Co (II), propionato de Co (II) y similares, y mezclas de los mismos, en presencia de una base suave y aire u oxígeno como cooxidante; donde R1 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido con uno o más cloros, butenilo, vinilo, bencilo, fenilo o naftilo; y R2 es bencilo o bencilo sustituido con uno o más grupos alcoxi (C1-C6) o bencilo sustituido con uno o más halógeno.
Description
Proceso para la preparación de un derivado de
14-hidroxinormorfinona.
La invención se refiere a un proceso para la
producción de derivados de 14-hidroxinormorfinona, a
una nueva ruta sintética para producir noroximorfona, así como a
nuevos intermedios en dicha ruta.
La noroximorfona es un intermedio clave para la
producción de importantes opioides medicinales, tales como
naltrexona y naloxona. El material de partida común para la
producción de estos opioides es la tebaína a partir de la cual se
sintetizan fácilmente. Sin embargo, la tebaína tiene una baja
abundancia natural en cabezas de amapolas y opio. Como el
suministro de tebaína es limitado y la demanda es creciente, se han
abordado muchas estrategias alternativas para la preparación de
derivados de 14-hidroximorfina. Véanse, por ejemplo,
los documentos EP 0.158.476, US 5.922.876 y las referencias citadas
en esos documentos.
Además, en un intento para eliminar el requisito
de (la preparación de) tebaína, Coop et al. (Tetrahedron 55
(1999), 11429-11436; documento WO 00/66588)
describieron recientemente un método oxidativo para la producción
de 14-hidroxicodeinona con un rendimiento del 51% a
partir de codeinona, usando Co(OAc)_{3} como
oxidante metálico en ácido acético a temperatura ambiente. Otras
condiciones oxidativas con oxidantes metálicos, tales como
Co(OAc)_{3} en otras condiciones, FeCl_{3},
Co(OAc)_{2} junto con varios cooxidantes, RuO_{4},
Mn(OAc)_{3}, Cu(OAc)_{2} y otros,
no demostraron ser muy útiles de acuerdo con Coop.
Sorprendentemente, y a pesar de los
descubrimientos de Coop, ahora se ha descubierto que en la
producción de derivados de 14-hidroxinormorfinona
de fórmula IV a partir de compuestos de fórmula III pueden usarse
sales de cobalto (II) como oxidantes eficaces cuando la reacción se
realiza en presencia de una base suave y se usa oxígeno o aire como
cooxidante. Por lo tanto, la invención se refiere a un proceso para
la preparación de un derivado de
14-hidroxinormorfinona de fórmula IV
que comprende hacer reaccionar el
compuesto de
fórmula
con un oxidante de cobalto (II),
seleccionándose una sal de cobalto (II) entre una serie, tal como
CoF_{2}, CoCl_{2}, CoBr_{2}, sulfato de Co (II), nitrato de
Co (II), acetato de Co (II), propionato de Co (II) y similares, y
mezclas de los mismos, en presencia de una base suave y aire u
oxígeno como
cooxidante;
donde R_{1} es alquilo (C1-7)
opcionalmente sustituido con uno o más cloros (tal como
1,1,1-tricloroetilo), butenilo, vinilo, bencilo,
fenilo o naftilo;
y R_{2} es bencilo o bencilo sustituido con
uno o más grupos alcoxi (C1-6) o bencilo sustituido
con uno o más halógeno.
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El proceso de oxidación de la presente invención
es un proceso eficaz con buenos rendimientos, que se mejoran
significativamente cuando se comparan con el procedimiento descrito
por Coop et al.
El oxidante de cobalto (II) de acuerdo con la
presente invención puede seleccionarse entre una serie de sales de
cobalto (II), tales como CoF_{2}, CoCl_{2}, CoBr_{2}, sulfato
de Co (II), nitrato de Co (II), acetato de Co (II), propionato de
Co (II) y similares, y mezclas de las mismas.
El oxidante preferido en el proceso de esta
invención es Co(OAc)_{2} y el cooxidante preferido
es aire. La mezcla de reacción de este proceso de oxidación es un
sistema heterogéneo; el oxidante se disuelve sólo en cantidades
minoritarias en el disolvente orgánico que se usa. La cantidad de
sales de cobalto (II) usada no es muy crítica, siempre que el
sistema sea heterogéneo, y un experto en la materia sabrá elegir
cantidades suficientes de las mismas. El cooxidante se introduce en
la mezcla de reacción burbujeándolo a través de la solución,
mientras se agita.
Un experto en la materia sabrá a qué tipo de
base se refiere el término bases medias, sin embargo, son bases
preferidas acetato sódico, acetato potásico, fosfato sódico y
fosfato potásico. Se prefiere más acetato sódico.
Preferiblemente, R_{1} es alquilo
(C1-7) y se prefiere más etilo. Para R_{2} se
prefiere más bencilo.
El proceso de oxidación de acuerdo con la
presente invención se realiza en un disolvente orgánico adecuado
para la disolución de este tipo de compuestos, preferiblemente
alcoholes (C1-4) o mezclas de los mismos. Se
prefiere etanol.
La temperatura de reacción normalmente es
superior a la temperatura ambiente, y puede elegirse dependiendo
del punto de ebullición del disolvente usado. Sin embargo, la
temperatura no puede ser mayor de aproximadamente 100ºC con el fin
de que el oxígeno se mantenga lo suficiente en solución.
En los términos alquilo (C1-7),
alcoxi (C1-6) y alcoholes (C1-4), el
grupo alquilo es un grupo alquilo ramificado o no ramificado que
tiene de 1 a 7, de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono,
respectivamente, tal como metilo, etilo, isopropilo,
t-butilo, heptilo y similares.
El compuesto de fórmula III puede prepararse
adecuadamente por métodos bien conocidos en la técnica.
Preferiblemente, el proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula III comprende poner en contacto de forma reactiva un
derivado de morfina de fórmula II
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con un agente oxidante eficaz para
oxidar grupos hidroxi alílicos para formar grupos ceto, donde se
prepara un compuesto de morfinona de la fórmula III.
Preferiblemente, el agente oxidante es dicromato sódico.
Preferiblemente, R_{1} es etilo. Para R_{2} se prefiere más
bencilo.
El nuevo proceso de esta invención puede usarse
convenientemente en la producción de noroximorfona. Por lo tanto,
otro aspecto de esta invención es un proceso para la producción de
noroximorfona, que comprende una etapa de reacción en la que un
compuesto de morfinona de fórmula III se oxida en el derivado de
14-hidroxinormorfinona de fórmula IV. En
particular, se prefiere el proceso que comprende adicionalmente la
oxidación de un derivado de morfina de fórmula II en el compuesto
de fórmula III como se ha descrito anteriormente.
Se prefiere especialmente un proceso para la
producción de noroximorfona que comprende las etapas:
- (a)
- convertir la morfina que tiene la fórmula I
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- por reacción con un éster de haloformiato de la fórmula X-C(=O)OR_{1}, en la que R_{1} es como se ha definido anteriormente y X es un halógeno (F, Cl, Br o I, preferiblemente Cl),
- seguido de una reacción con R_{2}-X, donde X (preferiblemente Cl) y R_{2} son como se han definido anteriormente, para formar un derivado de morfina de fórmula II;
- (b)
- oxidar lar morfina de fórmula II para formar un derivado de morfinona de fórmula III de acuerdo con el proceso descrito previamente;
- (c)
- oxidar el derivado de morfinona de fórmula III para formar un derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV de acuerdo con el proceso descrito previamente;
- (d)
- desproteger la posición 3 y reducir (al mismo tiempo) el doble enlace de la posición 7,8 del derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV para formar un derivado de 3,14-hidroxinormorfinona de fórmula V, usando métodos bien conocidos en la técnica para este tipo de reacción, por ejemplo usando hidrógeno y paladio-carbono como catalizador,
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- (e)
- e hidrolizar el derivado de 3,14-hidroxinormorfinona de fórmula V para dar la noroximorfona de fórmula VI, usando métodos bien conocidos en la técnica para este tipo de hidrólisis, por ejemplo usando ácido sulfúrico,
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En el proceso para la producción de
noroximorfona, cada uno de los nuevos intermedios de fórmula II y
III forma otro aspecto de la presente invención. Se prefieren en
particular los intermedios de fórmula II y III en las que R_{1}
es etilo. También se prefieren intermedios de fórmula II y III en
las que R_{2} es bencilo. Se prefieren más los intermedios de
fórmula II y III en las que R_{1} es etilo y R_{2} es
bencilo.
La invención se ilustra adicionalmente por el
siguiente ejemplo.
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Los números subrayados se refieren a los números
de las estructuras del Esquema I. (Bn = bencilo).
Se disolvió morfina (1, 8 g) en 80 ml de tolueno
y la solución se secó por destilación azeotrópica del agua. Se
añadieron carbonato sódico (15 g) e hidrogenocarbonato sódico (6 g)
y la solución se secó de nuevo por destilación azeotrópica. Se
añadió lentamente en porciones cloroformiato de etilo (30 g) durante
un periodo de aproximadamente 4 h a 78ºC. Se comprobó que la
reacción se había completado mediante análisis por TLC. El exceso
de reactivo y las sales se disolvieron mediante la adición de agua.
Las capas se separaron y la capa de tolueno se lavó con agua. La
solución de tolueno se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió
en 70 ml de etanol. El grupo éster etílico del ácido
3-carboxílico se saponificó con 6 g de hidróxido
potásico (disuelto en 18 ml de etanol) y 5 g de carbonato potásico
a 55ºC. Se comprobó el pH (en una dilución 1:1 en agua) y era
>11. A esta solución básica se le añadieron 5 g de cloruro de
bencilo y la reacción se realizó durante 4 h a 75ºC. El producto se
precipitó mediante la adición de agua (70 ml), se filtró, se lavó
con agua y se secó. El rendimiento del producto (2) fue de 10 g.
^{1}H RMN (600 MHz, CDCI_{3}) \delta 1,29 (m, 3H), 1,92 (m,
2H), 2,52 (s, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 4,01
(m, 1H), 4,17 (m, 3H), 4,87 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 5,09 (d, 1H),
5,18 (d, 1H), 5,29 (t, 1H),5,72 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,75 (d, 1H),
7,37
(m, 5H).
(m, 5H).
Se preparó una solución de reactivo de Jones
disolviendo 7,5 g de dicromato sódico\cdot2H_{2}O en 22 ml de
agua y 6 ml de ácido sulfúrico. El compuesto (2) (7,5 g) se disolvió
en 60 ml de tricloroetileno y se añadieron 28 ml de agua. El pH se
ajustó a 5 con ácido sulfúrico. La mezcla se calentó a reflujo y se
añadió lentamente el reactivo de Jones durante un periodo de 1 h.
La oxidación se continuó durante 1,5 h más a la temperatura de
reflujo. El exceso de oxidante se eliminó con 6 ml de
2-propanol. Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con una solución al 10% de hidrogenocarbonato
sódico y agua y se secó con sulfato sódico. La solución se evaporó
a sequedad y el residuo se disolvió en etanol. Rendimiento: - 9 g
del producto (3). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCI_{3}) \delta 1,28
(m, 3H), 1,92 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 4,02
(m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,18 (s, 2H),
6,12 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,74 (d,1H), 7,34
(m,5H).
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La solución del producto (3) en etanol (9 g en
135 ml) se calentó a 60ºC, se añadieron 2,6 g de acetato de cobalto
(II) y 0,5 g de acetato sódico y se burbujeó aire a través de la
solución con agitación vigorosa. La reacción se siguió mediante
análisis por TLC. Después de que se completara la reacción, la
solución se trató con carbón vegetal (0,3 g) y se filtró. La
solución se destiló al volumen y esta solución concentrada (6,3 g
(4) en 53 ml de etanol) se transfirió a la siguiente etapa. ^{1}H
RMN de 4 (360 MHz, CH_{3}OH-d4) \delta 1,28 (m,
3H), 1,55 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 4,05
(m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,85 (m, 1H),
5,1 (s, 2H), 6,05 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,91 (m, 1H),
7,3 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución de la etapa anterior se le
añadieron 6 ml de ácido acético. El producto (4) se redujo con
hidrógeno y paladio-carbono (al 5%) como
catalizador (0,9 g) a 20ºC y a presión normal. Después de la
filtración y la evaporación del etanol, se obtuvieron 5,4 g del
producto en bruto (5). El producto se recristalizó en 2 partes
(p/v) de acetato de etilo para obtener 4,7 g del producto (5).
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El producto (5) (4,7 g) se disolvió en 28 ml de
agua y 5,6 ml de ácido sulfúrico y se calentó a reflujo durante
aprox. 24 h. El producto se precipitó a pH = 9 por dilución con agua
y se obtuvieron 4,6 g del producto en bruto (6) después de la
filtración y el secado. El producto se purificó por disolución en
etanol, precipitación en este disolvente a pH = 2, disolución en
agua, tratamiento con carbón vegetal y precipitación a pH = 9.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 1,17 (m,
1H), 1,41 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,36
(m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,9 (m, 4H), 4,68 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,56
(d, 1H).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
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Claims (22)
1. Un proceso para la preparación de un derivado
de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV
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que comprende hacer reaccionar el
compuesto de fórmula
III,
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con un oxidante de cobalto (II),
que es una sal de cobalto (II) seleccionada de una serie, tal como
CoF_{2}, CoCl_{2}, CoBr_{2}, sulfato de Co (II), nitrato de
Co (II), acetato de Co (II), propionato de Co (II) y similares, y
mezclas de los
mismos,
en presencia de una base suave y aire u oxígeno
como cooxidante; donde R_{1} es alquilo (C1-C7)
opcionalmente sustituido con uno o más cloros, butenilo, vinilo,
bencilo, fenilo o naftilo;
y R_{2} es bencilo o bencilo sustituido con
uno o más grupos alcoxi (C1-C6) o bencilo sustituido
con uno o más halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el oxidante es Co(OAc)_{2}.
3. El proceso de la reivindicación 1 ó 2, en el
que el cooxidante es oxígeno.
4. El proceso de la reivindicación 1 ó 2, en el
que el cooxidante es aire.
5. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que la base suave es
acetato sódico, acetato potásico, fosfato sódico o fosfato
potásico.
6. El proceso de la reivindicación 5, en el que
la base suave es acetato sódico.
7. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que R_{1} es alquilo
(C1-7).
8. El proceso de la reivindicación 7, en el que
R_{1} es etilo.
9. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que R_{2} es
bencilo.
10. Un derivado de morfinona de la fórmula III
como se ha indicado en la reivindicación 1.
11. El derivado de morfinona de la
reivindicación 10, en el que R_{1} es etilo.
12. El derivado de morfinona de la
reivindicación 10 ó 11, en el que R_{2} es bencilo.
13. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula III,
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que comprende poner en contacto de
forma reactiva un derivado de morfina de fórmula II con un agente
oxidante eficaz para oxidar grupos hidroxi alílicos para formar
grupos ceto, donde se prepara un compuesto de fórmula III como se
ha indicado en la reivindicación 1, siendo R_{1} y R_{2} como se
han definido en la reivindicación
1.
14. El proceso de la reivindicación 13, en el
que el agente oxidante es dicromato sódico.
15. El proceso de la reivindicación 13 ó 14, en
el que R_{1} es etilo.
16. El proceso de la reivindicación 13, 14 ó 15,
en el que R_{2} es bencilo.
17. Un derivado de morfina de fórmula II como se
ha indicado en la reivindicación 13.
18. El derivado de morfolina de la
reivindicación 17, en el que R_{1} es etilo.
19. El derivado de morfolina de la
reivindicación 17 ó 18, en el que R_{2} es bencilo.
20. Un proceso para la producción de
noroximorfona, que comprende una etapa de reacción en la que un
derivado de morfinona de fórmula III se oxida en un derivado de
14-hidroxinormorfinona de fórmula IV como se ha
indicado en la reivindicación 1.
21. El proceso de la reivindicación 20, que
comprende adicionalmente la oxidación de un compuesto de fórmula II
como se ha definido en la reivindicación 13 para formar un derivado
de morfinona de fórmula III como se ha definido en la
reivindicación 1.
22. El proceso de la reivindicación 20, en el
que la morfina se convierte en noroximorfona, que comprende
- (a)
- convertir la morfina que tiene la fórmula I
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- por reacción con un éster de haloformiato de la fórmula X-C(=O)OR_{1}, en la que R_{1} es como se ha definido anteriormente y X es un halógeno,
- seguido de una reacción con R_{2}-X, en el que X y R_{2} son como se han definido anteriormente, para formar un derivado de morfina de fórmula II como se ha definido en la reivindicación 13;
- (b)
- oxidar lar morfina de fórmula II para formar un derivado de morfinona de fórmula III de acuerdo con el proceso indicado en la reivindicación 13;
- (c)
- oxidar el derivado de morfinona de fórmula III para formar un derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV de acuerdo con el proceso indicado en la reivindicación 1;
- (d)
- desproteger la posición 3 y reducir el doble enlace de la posición 7,8 del derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV para formar un derivado de 3,14-hidroxinormorfinona de fórmula V,
- (e)
- e hidrolizar el derivado de 3,14-hidroxinormorfinona de fórmula V para dar la noroximorfona de fórmula VI,
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