ES2345353T3 - Idebenona para el tratamiento de distrofias musculares. - Google Patents
Idebenona para el tratamiento de distrofias musculares. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2345353T3 ES2345353T3 ES06723554T ES06723554T ES2345353T3 ES 2345353 T3 ES2345353 T3 ES 2345353T3 ES 06723554 T ES06723554 T ES 06723554T ES 06723554 T ES06723554 T ES 06723554T ES 2345353 T3 ES2345353 T3 ES 2345353T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- idebenone
- dmd
- muscle
- cardiomyopathy
- patients
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Idebenona para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la debilidad y/o la pérdida de tejido del músculo esquelético y/o la cardiomiopatía asociadas con una distrofia muscular.
Description
Idebenona para el tratamiento de distrofias
musculares.
La presente invención se refiere a un método
para tratar o prevenir la debilidad y la pérdida de tejido de
músculo esquelético o la cardiomiopatía asociadas con ciertas formas
de distrofias musculares usando
2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)-1,4-benzoquinona
(idebenona) como el agente activo.
La distrofias muscular de Duchenne (DMD, por sus
siglas en inglés) es una forma progresiva recesivamente heredada de
enfermedad agotante de los músculos que afecta a \sim1 de cada
3.000 niños. La incidencia presentada es 25/100.000 nacimientos de
varones vivos en todo el mundo (Katirji, B., Kaminski, H. J.,
Preston, D. C., Ruff, R.L., Shapiro, B.E. (2002) Neuromuscular
disorders in clinical practice. Butterworth Heinemann). Los primeros
signos de la enfermedad se hacen evidentes cuando los niños
empiezan a andar. El debilitamiento muscular se produce inicialmente
en grupos musculares proximales y más tarde en los distales
conduciendo a la pérdida de ambulación en pacientes adolescentes.
Las mutaciones en el gen de distrofina y la ausencia de la proteína
distrofina conducen finalmente a la muerte de pacientes de DMD a
edad adulta temprana, principalmente debido a fallos respiratorios o
cardíacos. Medidas clínicas para mejorar la calidad de vida
comprenden cirugía ortopédica y ventilación nocturna. La distrofia
muscular de Becker (BMD, por sus siglas en inglés) está provocada
por diferentes mutaciones del mismo gen de distrofina pero tiene un
curso clínico más suave y los pacientes tienen una esperanza de vida
prolongada en comparación con los pacientes de DMD. Procesos
celulares subyacentes al debilitamiento muscular asociado a DMD
incluyen la pérdida de fibras de músculo esquelético e invasión
concomitante por tejido conectivo y adiposo. La debilidad
progresivo de la musculatura esquelética y la complicación cardíaca
conducen a morbidez y mortalidad tempranas en pacientes de
DMD/BMD.
Tanto la DMD como la BMD son provocadas por
mutaciones en el gen de la distrofina. El gen de la distrofina
consiste en 2700 kbp y está situado en el cromosoma X (Xp21.2,
número de registro Gene Bank: M18533). El transcrito de mRNA de 14
kbp de largo se expresa predominantemente en músculo esquelético,
cardíaco y liso y en una extensión limitada en el cerebro. La
proteína distrofina madura tiene un peso molecular de \sim427 kDa
y pertenece a la superfamilia de proteínas espectrinas (Brown S.C.,
Lucy J.A. (eds), "Dystrophin", Cambridge University Press,
1997). Aunque la mutación subyacente en DMD conduce a una falta de
la proteína distrofina, el fenotipo de BMD más suave es una
consecuencia de mutaciones que conducen a la expresión de formas
anormales, a menudo truncadas, de la proteína con funcionalidad
residual.
La cadiomiopatía dilatada ligada al cromosoma X
(XLDCM, por sus siglas en inglés) es un tipo progresivo y letal de
enfermedad cardíaca que se presenta en la segunda o tercera década
de vida, con fallo cardíaco congestivo en pacientes sin debilidad
del músculo esquelético (Towbin et al. (1993)
X-linked dilated cardiomyopathy; molecular genetic
evidence of linkage to the Duchenne muscular dystrophy (dystrophin)
gene at Xp21 locus. Circulation 87:1854-65).
Diferentes mutaciones en el gen de la distrofina provocan una
ausencia selectiva de distrofina en el músculo cardíaco, con lo que
las mutaciones que implican al extremo 5' del gen de la distrofina
dan como resultado una cardiomiopatía más grave que las mutaciones
en la región similar a espectrina. Con mutaciones que implican al
extremo 5' del gen de la distrofina, la complicación cardíaca
exclusiva parece estar relacionada con una diferencia en la
regulación de la reparación de RNA entre el músculo cardíaco y el
esquelético. El músculo esquelético mantiene la producción de
distrofina usando salto de exones o reparación alternativa,
mientras que el músculo cardíaco es aparentemente incapaz de usar
tales mecanismos.
La parte N-terminal de la
distrofina se une a filamentos de actina del citoesqueleto, mientras
que los dominios de la parte C-terminal de la
molécula de distrofina se unen al
\beta-distroglicano asociado a la membrana. Por
lo tanto, la distrofina sirve como un ligador molecular entre el
citoesqueleto y la membrana del músculo liso e, indirectamente, a
través del llamado complejo de proteína asociada a distrofina (DAPC,
por sus siglas en inglés), también a la matriz extracelular. Socios
de unión conocidos de la distrofina también incluyen sintrofina,
distrobrevina, la óxido nítrico sintasa de tipo neuronal (nNOS, por
sus siglas en inglés) y el complejo
sarcoglicano-sarcospano (SS). Se cree que estas
interacciones proteínicas que implican la región tanto carboxi-
como amino-terminal de la proteína distrofina
contribuyen a la estabilidad mecánica de la membrana de las células
musculares durante ciclos de contracción y relajación. La distrofina
también es importante para el montaje o la integridad del propio
complejo DAPC, ya que se ha observado que en células musculares
deficientes en distrofina de pacientes con DMD muchos componentes
del complejo DAPC están reducidos o ausentes en la sarcolema. La
ausencia de proteína distrofina funcional conduce a la ruptura de la
ligación mecánica entre el citoesqueleto de actina y la sarcolema
de las células musculares, lo que a su vez conduce al deterioro de
los miotubos y a debilidad muscular (Brown S.C., Lucy J.A. (eds),
"Dystrophin", Cambridge University Press, 1997).
La complicación cardíaca está presente en casi
todos los pacientes de DMD, pero una manifestación clínica de
defectos cardíacos y también gastrointestinales se produce
tardíamente en el curso de la DMD. En un estudio sobre la
incidencia y la evolución de la cardiomiopatía en 328 pacientes de
DMD, Nigro et al. (Nigro, G, Comi, L.I., Politano, L. y
Bain, R.J. (1990), (Int J Cardiol, 26, 271-277)
mostraron que la incidencia de la complicación cardíaca se
incrementaba establemente durante la juventud, estando afectado
aproximadamente un tercio de los pacientes a la edad de 14, la
mitad de los pacientes a la edad de 18 y todos los pacientes mayores
de 18 años. Se produce cardiomiopatía dilatada en 40% de los
pacientes y puede poner en peligro la vida en estadios tardíos de
la enfermedad. Previamente, se ha estimado que de 10% a 15% de todos
los pacientes de DMD moría de fallo cardíaco provocado por
cardiomiopatía dilatada (Ishikawa, Y, Bach, J.R. y Minami, R. (1999)
Cardioprotection for Duchenne's muscular dystrophy. Am Heart J,
137, 895-902). Más recientemente, con la
introducción de la ventilación asistida para tratar el fallo
respiratorio, el fallo cardíaco congestivo se está convirtiendo en
una de las principales causas de muerte (actualmente hasta 30% de
todos los pacientes de DMD; Finsterer, J. y Stollberger, C. (2003)
The heart in human dystrophinopathies. Cardiology, 99,
1-19).
La complicación cardíaca en la DMD se
caracteriza por degeneración, atrofia y fibrosis del miocardio, que
conducen a cardiomiopatía dilatada. El proceso comienza en la pared
posterolateral del ventrículo izquierdo (LV, por sus siglas en
inglés), apareciendo la complicación septal en los estadios
posteriores. Generalmente, el ventrículo derecho (RV, por sus
siglas en inglés) no está implicado. En la niñez (por debajo de 12
años), la función cardíaca se interpreta habitualmente como normal
usando técnicas de ecocardiografía en escala de grises
convencionales (Modo M y obtención de imágenes bidimensional), que
solo son capaces de detectar anormalidades globales una vez que se
establece el daño miocárdico. El acortamiento fraccionado (FS, por
sus siglas en inglés) y la fracción de eyección (EF, por sus siglas
en inglés) son los parámetros más comúnmente usados para determinar
la función sistólica del LV, mientras que el flujo sanguíneo mitral
y el flujo venoso pulmonar se miden para determinar la función
diastólica. Se ha mostrado que los pacientes de DMD desarrollan
progresivamente signos ecocardiográficos de disfunción del LV, que
normalmente se detectan alrededor del comienzo de la adolescencia
(Finsterer, J. y Stollberger, C. (2003) The heart in human
dystrophinopathies. Cardiology, 99, 1-19; Sasaki K,
et al. (1998) Sequential changes in cardiac structure and
function in patients with Duchenne type muscular dystrophy: a
two-dimensional echocardiographic study. Am Heart J,
135, 937-944). La primera anormalidad descrita es
la hipoquinesia inferolateral. Esto es seguido por dilatación del LV
y una reducción en el acortamiento fraccionado y la fracción de
eyección. También se ha presentado disfunción diastólica en los
estadios tempranos de la enfermedad (Heymsfield SB, McNish T,
Perkins JV, Felner JM. (1978) Sequence of cardiac changes in
Duchenne muscular dystrophy. Am Heart J, 95,
283-294; Kermadec JM, et al. (1994)
Prevalence of left ventricular systolic dysfunction in Duchenne
muscular dystrophy: an echocardiographic study. Am Heart J, 127,
618-23).
Puesto que la anormalidad genética está presente
desde el nacimiento, puede suponerse que las anormalidades
ventriculares en la función miocárdica están presentes anteriormente
en la vida, pero no se detectan usando las técnicas de obtención de
imágenes convencionales. La caracterización ultrasónica de tejidos,
usando retrodispersión integrada, ha mostrado recientemente una
evidencia de cambios previos en la ultraestructura miocárdica antes
del desarrollo de una complicación cardíaca clínica (Giglio V, et
al. (2003) Ultrasound tissue characterization detects
preclinical myocardial structural changes in children affected by
Duchenne muscular dystrophy. J Am Coll Cardiol, 24,
309-316). Usando obtención de imágenes de la
velocidad miorcárdica por efecto Doppler (DMI, por sus siglas en
inglés), una nueva técnica no invasiva de obtención de imágenes
cardíacas que permite la cuantificación de la función miocárdica
regional, los presentes inventores han mostrado recientemente la
presencia de disfunción miocárdica regional en niños (edad
3-10 años) con DMD sin síntomas cardíacos y con
función cardíaca global todavía normal según se determina por
electrocardiografía convencional (Mertens L, et al. (2004)
Early detection of regional myocardial dysfunction in Duchenne
muscular dystrophy by ultrasonic strain and strain rate imaging.
Neuromusc Disorders, 14: 599-600). Con la DMI, se
determina la función regional midiendo velocidades tisulares y
calculando las propiedades de deformación cardíaca grado de tensión
y tensión regionales (Sutherland GR, et al. (2004) Strain
and Strain Rate Imaging: A New Clinical Approach to Quantifying
Regional Myocardial Function. J Am Soc Echocardiogr.
17:788-802; Weidemann F, Eyskens B, Sutherland GR.
(2002) New ultrasound methods to quantify regional myocardial
function in children with heart disease. Pediatr Cardiol, 23:
292-306). En comparación con los controles
normales, en pacientes jóvenes de DMD, los presentes inventores
encontraron una disminución significativa en el grado de tensión y
la tensión sistólicos radiales máximos en la pared inferolateral
(posterior), y en el grado de tensión y la tensión sistólicos
longitudinales máximos en los segmentos de la pared lateral del LV.
Recientemente, se demostró que el grado de tensión es prospectivo
del deterioro en la función cardíaca y la muerte en niños con
distrofia muscular de Duchenne, que en el momento de la medida de
la línea de base eran asintomáticos con medidas ecocardiográficas
normales de la función cardíaca (Giatrokos N. et al.; Strain
rate can accurately predict a more aggressive cardiac involvement in
asymptomatic patients with Duchenne muscular dystrophy,
Circulation, noviembre de 2004, Suplemento).
La intervención farmacológica para el
tratamiento de la debilidad muscular asociado con DMD se limita
actualmente al uso de glucocorticoides tales como prednisona o
deflazacort. Está bien documentado que los glucocorticoides frenan
la pérdida de masa muscular en pacientes de DMD actuando así como
compuestos potencialmente modificadores de la enfermedad. Por
ejemplo, se ha observado una fuerza muscular incrementada en pruebas
clínicas controladas en las que pacientes jóvenes de DMD se
trataban con glucocorticoides, tales como succinato sódico de
6a-metilprednisolona-21 (PDN) o
deflazacort (Fenichel GM, et al. (1991)
Long-term benefit from prednisone therapy in
Duchenne muscular dystrophy.
Neurology;41:1874-1877; Reitter B. (1995)
Deflazacort vs. prednisone in Duchenne muscular dystrophy: trends
of an ongoing study. Brain Dev; 17:39-43; Bonifati
MD, et al. (2000) A multicenter,
double-blind, randomized trial of deflazacort
versus prednisone in Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve
23:1344-1347). Aunque los experimentos con
prednisona o deflazacort diarios han demostrado una
resistencia/comportamiento muscular incrementados y frenaban la
progresión de la debilidad, hasta ahora no existe un consenso
universal relativo al uso de corticosteroides como tratamiento
estándar para la DMD. Las razones de esto son la falta de
suficientes datos comparativos sobre los efectos del tratamiento a
largo plazo y sobre el perfil de efectos secundarios en estos
niños. Efectos secundarios presentados en experimentos clínicos
disponibles eran ganancia de peso y desarrollo de apariencia facial
cushingoide. Sin embargo, otros efectos secundarios se han
presentado o son problemas principales en la práctica clínica:
crecimiento lineal disminuido, cataratas, osteoporosis y fracturas
patológicos y cambios de actitud. La conclusiones de una reciente
revisión de la evidencia disponible sobre corticosteroides en DMD
eran como sigue: deben ofrecerse como tratamiento prednisona (0,75
mg/kg/día) o deflazacort (0,9 mg/kg/día), deben verificarse los
beneficios y los efectos secundarios, y la oferta de tratamiento
con corticosteroides debe incluir un análisis equilibrado de los
riesgos potenciales (Moxley RT, et al. (2005) Practice
Parameter Corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy. Report of
the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society
Neurology 64:13-20). No obstante, quedan cuestiones
o puntos importantes, tales como cuándo comenzar el tratamiento con
corticosteroides y el temor a efectos secundarios significativos a
largo plazo. Actualmente, tanto en los EE. UU. de A. como en
Europa, se están poniendo en marcha o se están desarrollando
esfuerzos para identificar cuál de los muchos regímenes diferentes
de corticosteroides sería el más beneficioso con los mínimos efectos
secundarios. Se han presentado unos pocos datos que sugieren un
posible efecto cardioprotector del deflazacort (Silversides CK,
et al. (2003) Effects of deflazacort on left ventricular
function in patients with Duchenne muscular dystrophy. Am J Cardiol
91(6):769-772), pero se requieren más
estudios ya que sigue siendo en gran parte desconocido si el uso de
corticosteroides (dirigidos para mejorar la función del músculo
esquelético) podría tener efectos beneficiosos o negativos sobre el
corazón en pacientes de DMD.
La cardiomiopatía dilatada asociada con DMD, BMD
y XLMD se trata actualmente sólo en estadios avanzados cuando el
fallo cardíaco sintomático se hace evidente o si se observa
disfunción sistólica ecocardiográficamente significativa que se
deteriora progresivamente. En estas circunstancias, es decir, en el
estado clínico evidente, la práctica clínica usa inhibidores de
enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés),
bloqueadores beta o diuréticos (Finsterer J., Stöllberger C. (2000)
Cardiac involvement in primary myopathies. Cardiology
94:1-11; Bushby K, Muntoni F, Bourke JP. (2003)
107th ENMC international workshop: the management of cardiac
involvement in muscular dystrophy and myotonic dystrophy. Neuromusc
Disorders 13(2): 166-172). Estas
intervenciones farmacológicas no se están dirigiendo a la causa o
los procesos celulares patofisiológicos específicos en los
cardiomiocitos que subyacen a la cardiomiopatía dilatada asociada
con DMD/BMD/XLMD. Por consiguiente, se considera que su resultado
es limitado, y existe una necesidad de desarrollar nuevas
intervenciones terapéuticas que se dirijan específicamente a los
cardiomiocitos enfermos en estos trastornos.
Por otra parte, The Journal of the Medicinal
Society of Toho University, 1999, 46, 72-80, divulga
el efecto de la idebenona sobre la miotonía eléctrica y brotes
miotónicos inducidos experimentalmente por inserción de
microelectrodos o farmacológicamente en fibras de músculo
esquelético de ratones mdx.
De acuerdo con esto, existe una gran necesidad
en la técnica de proporcionar medios adicionales para tratar y/o
prevenir varios síntomas asociados con las distrofias musculares.
Dicho objetivo se logra proporcionando idebenona para el uso en el
tratamiento y/o la prevención de la debilidad y la pérdida de tejido
del músculo esquelético y/o las cardiomiopatías asociadas con
distrofias musculares.
La presente invención se refiere a un método
para tratar o prevenir la debilidad y la pérdida de tejido del
músculo esquelético asociados con las diversas formas de distrofias
musculares, en particular distrofia muscular de Duchenne (DMD),
distrofia muscular de Becker (BMD) y distrofias musculares de las
extremidades y la cintura (LGMD, por sus siglas en inglés).
Específicamente, la invención se refiere a un método para tratar la
debilidad muscular en pacientes que sufren DMD, BMD o LGMD
administrando una cantidad eficaz de idebenona
(2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)-1,4-benzoquinona).
La invención se refiere además a un método para
tratar cardiomiopatías asociadas con ciertas formas de distrofias
musculares tales como cardiomiopatía asociada con distrofia muscular
de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD),
cardiomiopatía dilatante ligada al cromosoma X (XLDCM) y LSMD.
Específicamente, la invención se refiere a la administración de
idebenona
(2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)-1,4-benzoquinona)
para proteger a pacientes de DMD, BMD, XLDMC y LGMD del desarrollo
de cardiomiopatía, en particular cardiomiopatía dilatada, o para
tratar a pacientes de DMD, BMD, XLDMC y LGMD de cardiomiopatía, en
particular cardiomiopatía dilatada. Esto es sorprendente ya que se
ha presentado previamente que la idebenona puede usarse para el
tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica asociada con ataxia
de Friedreich (FRDA; USP 6.133.322; Rustin et al. (1999)
Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich's ataxia: a
preliminary study. The Lancet, 354: 477-479; Hausse
et al. (2002) Idebenone and reduced cardiac hypertrophy in
Friedreich's ataxia. Heart 87: 346-349; Buyse et
al. (2003) Idebenone treatment in Friedreich's ataxia.
Neurological, cardiac, and biochemical monitoring. Neurology 60:
1679-1681). Sin embargo, la cardiomiopatía
hipertrófica que se observa en la FRDA es clínicamente diferente de
la cardiomiopatía dilatada observada en pacientes de DMD, BMD y
XLDCM.
Los pacientes de FRDA desarrollan una forma
progresiva de cardiomiopatía hipertrófica relacionada con la
disfunción mitocondrial. Esta está asociada con el engrosamiento de
las paredes miocárdicas con desarrollo de disfunción
predominantemente diastólica, obstrucción del tracto de salida
ventricular izquierdo y el riesgo de arritmias ventriculares y
auriculares. En fase terminal, una forma dilatada de cardiomiopatía
se ha descrito en algunos pacientes de FRDA. En contraste, los
pacientes de DMD desarrollan una forma progresiva de cardiomiopatía
dilatada provocada por la deficiencia de distrofina. En la DMD, se
desarrolla disfunción sistólica ventricular izquierda progresiva
con dilatación progresiva del ventrículo izquierdo. A menudo, las
paredes ventriculares izquierdas se hacen más delgadas a medida que
el ventrículo se dilata. Finalmente, esto puede conducir a fallo
cardíaco clínico manifiesto y muerte. Ambas formas de
cardiomiopatía son clínicamente diferentes y por lo tanto podría no
haber sido anticipado por el experto que la idebenona pudiera usarse
para tratar cardiomiopatía dilatada asociada con DMD, BMD y
XLMD.
\newpage
Distancia recorrida diaria (en metros) de
ratones silvestres y mdx tratados con portador o con
idebenona. La distancia recorrida diaria total se incrementa
claramente en ratones mdx que eran tratados con idebenona,
indicando la capacidad de aguante y/o la resistencia muscular
mejoradas así como una función cardíaca mejorada.
La idebenona es un análogo sintético de la
coenzima Q10 (CoQ10), el antioxidante vital de la membrana celular
y constituyente esencial de la cadena de trasporte de electrones
(ETC, por sus siglas en inglés) mitocondrial productora de
trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés). La
idebenona tiene la capacidad de operar bajo situaciones de baja
tensión de oxígeno. Debido a su capacidad para inhibir la
peroxidación de lípidos, la idebenona protege las membranas
celulares y la mitocondria del daño oxidativo (Zs.-Nagy I (1990)
Chemistry, toxicology, pharmacology and pharmacokinetics of
idebenone: a review. Arch. Gerontol. Geriatr.
11:177-186). Sus propiedades antioxidantes protegen
contra la isquemia cerebral y el daño a los nervios en el sistema
nervioso central. La idebenona también interactúa con la ETC,
conservando la formación de ATP en estados isquémicos. Este
compuesto ya se usa como un fármaco nootrópico y se ha observado que
estimula el factor de crecimiento nervioso, una característica que
podría ser importante en el tratamiento del alzheimer y otras
enfermedades neurodegenerativas. La idebenona se describe en la
memoria descriptiva de la Publicación de Patente Japonesa Examinada
Nº 3134/1987 Takeda Chemical Industries, Ltd.
La idebenona tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La idebenona se administra preferiblemente en
intervalos de dosificación de 5 mg/kg/día a 60 mg/kg/día, más
preferiblemente en un intervalo de dosificación de 5 mg/kg/día a 40
mg/kg/día y lo más preferiblemente en un intervalo de dosificación
de 10 mg/kg/día a 30 mg/kg/día.
Además, la idebenona se administra
preferiblemente al menos una o más veces al día durante al menos 3
meses, más preferiblemente durante al menos 6 meses, lo más
preferiblemente durante de 6 meses a 12 meses hasta observar la
mejora inicial de la fuerza muscular y una función cardíaca mejorada
y una anatomía cardíaca normalizada. Para el mantenimiento del
efecto terapéutico, se recomienda el tratamiento prolongado; el
tratamiento preferido es a lo largo de toda la vida. Modos de
administración preferidos son oral, i.p., i.v., i.m., i.c,
parenteral, intranasal y transdérmico, aunque la administración
oral es el modo de administración más preferido.
Puede emplearse cualquier ruta de administración
adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser
humano, una dosificación eficaz de idebenona. Modos de
administración adicionales incluyen administración rectal, tópica,
ocular, pulmonar o nasal. Las formas de dosificación incluyen, p.
ej., comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones,
soluciones, cápsulas, cremas, pomadas y aerosoles, aunque los más
preferidos son los comprimidos.
La dosificación eficaz del ingrediente activo
empleado puede variar dependiendo de los compuestos particulares
empleados, el modo de administración, la afección que se trata y la
gravedad de la afección que se trata. Tal dosificación puede ser
determinada fácilmente por un experto en la técnica, habiéndose
mencionado anteriormente una dosificación preferida. La idebenona,
según se usa en el contexto de la presente invención, se formula
preferiblemente como una forma de dosificación antes de la
administración. De acuerdo con esto, la idebenona puede combinarse
con cualquier portador farmacéutico adecuado. Las preparaciones
farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención
pueden prepararse mediante procedimientos normales usando
ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Al elaborar
las formulaciones, la idebenona se mezcla habitualmente con un
portador, o se diluye mediante un portador, o se encierra con un
portador, que puede estar en forma de una cápsula, un cachet, un
papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente,
puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como
un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Las
composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, grageas, bolsas, cachets, elixires, suspensiones,
emulsiones, soluciones, jarabes, aerosol (como un sólido o en un
medio líquido), cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios,
soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de portadores, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, un jarabe acuoso, metilcelulosa,
hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato magnésico y
aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente
agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y
de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes y/o
agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden
formularse a fin de proporcionar una liberación rápida, sostenida o
retardada del ingrediente activo después de la administración al
paciente.
La idebenona es tóxicamente segura, lo que
significa que puede usarse como un agente activo farmacéutico en un
medicamento.
La idebenona puede combinarse con excipientes,
cargas, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. La
elección de sustancias auxiliares así como las cantidades de las
mismas que han de usarse dependen de si el fármaco medicinal ha de
administrarse oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente,
intradérmicamente, intramuscularmente, intranasalmente, bucalmente
o tópicamente. Para la aplicación oral, las preparaciones adecuadas
están en forma de comprimidos, píldoras revestidas con azúcar,
cápsulas, polvos granulares, gotas, zumos y jarabes, mientras que
para la aplicación parenteral, tópica y por inhación, formas
adecuadas son soluciones, suspensiones, preparaciones secas
fácilmente reconstituibles así como espráis. La idebenona puede
administrarse en una sustancia de liberación sostenida, en forma
disuelta o en un emplasto, opcionalmente con la adición de agentes
que promueven la penetración de la piel, y son adecuadas como
preparaciones de aplicación percutánea. Las formas de preparaciones
que pueden usarse oralmente o percutáneamente pueden producir una
liberación retardada de los compuestos. Las formulaciones de
idebenona se describen, p. ej., en varias patentes de Takeda tales
como, por ejemplo, WO9907355 y JP11116470.
Formulaciones preferidas para el uso de acuerdo
con la presente invención contienen 45 mg o 150 mg de idebenona en
un comprimido revestido con película que contiene lactosa, celulosa,
croscarmelosa sódica, PVP (Plasdone® K25), estearato magnésico veg.
y dióxido de silicio coloidal.
La idebenona puede administrarse en combinación
con un segundo agente terapéutico, en donde dicho segundo agente
terapéutico se selecciona preferiblemente de glucocorticosteroides
tales como succinato sódico de
6a-metilprednisolona-21
(solumedrol®) o deflazacort (calcort®) que se usan habitualmente en
pacientes de DMD para el tratamiento de la inflamación y la
debilidad muscular. Asimismo, la idebenona puede administrarse en
combinación con cualquier medicación usada en pacientes de DMD para
tratar cardiomiopatía asociada con DMD tal como inhibidores de ACE,
bloqueadores beta y diuréticos.
La idebenona puede administrarse en combinación
con un segundo agente terapéutico, en donde dicho segundo agente
terapéutico se selecciona preferiblemente de inhibidores de la
cisteína proteasa calpaína o de inhibidores del proteasoma.
Inhibidores de calpaína preferidos son los divulgados en WO
2004/078908 A1, WO 20061021409 A1 y WO 2006/021413 A1.
La idebenona y el agente activo adicional pueden
usarse simultáneamente, separadamente o secuencialmente para tratar
o prevenir los síntomas de enfermedad. Los dos agentes activos
pueden proporcionase en una sola forma de dosificación o en una
formulación separada, conteniendo cada formulación al menos uno de
los dos agentes activos.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
La idebenona mejora la resistencia muscular en
pacientes de distrofia muscular de Duchenne (DMD).
El efecto de la idebenona sobre la resistencia
del músculo esquelético en pacientes de DMD se determina usando un
sistema de prueba muscular cuantitativa (QMT, por sus siglas en
inglés) enfocado pediátricamente (CINRG Quantitative Measurement
System, CQMS) basado en la contracción isométrica voluntaria máxima.
El CINRG QM System ha sido desarrollado por y se ha usado en
múltiples experimentos del CINRG (Cooperative International
Neuromuscular Research Group) en la DMD. Un estudio que compara la
fiabilidad entre calificadores de la MMT (prueba muscular manual,
por sus siglas en inglés) y la prueba QMT en un grupo de 12
pacientes pediátricos de distrofia muscular usando 12 evaluadores
clínicos de 11 clínicas internacionales del CINRG mostraba que la
prueba QMT es fiable con un ICC (coeficiente de correlación entre
calificadores) > 0,9 para el bíceps y el puño (Escolar et
al. (2001); Clinical evaluator reliability for quantitative and
manual muscle testing measures of strength in children. Muscle
& Nerve 24: 787-793).
La prueba es realizada por un evaluador clínico
(terapeuta físico) entrenado en el CQMS y experimentado, que
participaba en el estudio de fiabilidad del CQMS mencionado
anteriormente. Los músculos para la prueba incluyen el puño
(derecho, izquierdo), los flexores del codo (derechos, izquierdos) y
los extensores del codo (derechos, izquierdos). Para cada grupo
muscular probado, se registra el valor más alto de dos esfuerzos
máximos consecutivos. El orden de la prueba del grupo muscular
puede mantenerse a lo largo del estudio. En pacientes más jóvenes
todavía ambulatorios, grupos musculares adicionales probados
mediante CQMS son los flexores de las rodillas y los extensores de
las rodillas, y se incluyen asimismo otras medidas tales como
pruebas funcionales cronometradas (elevación del suelo,
caminar/correr 10 metros, subir cuatro peldaños).
La prueba de la función pulmonar incluye
capacidad vital forzada (FVC, por sus siglas en inglés) y fuerza
inspiratoria negativa (NIF, por sus siglas en inglés). Las medidas
pueden realizarse usando el CINRG Quantitative Measurement System
(CQMS).
La prueba descrita anteriormente permite la
verificación de cualquier mejora en la resistencia muscular como
resultado del tratamiento con idebenona.
\vskip1.000000\baselineskip
La idebenona mejora la cardiomiopatía dilatada
en pacientes de distrofia muscular de Duchenne (DMD).
El efecto terapéutico de la idebenona sobre la
cardiomiopatía dilatada puede detectarse mediante ecocardiografía
en modo 20 y M y mediante metodología Doppler de color tisular para
cuantificar la funcional miocárdica regional (Weidemann F, Eyskens
B, Sutherland GR. (2002) New ultrasound methods to quantify regional
myocardial function in children with heart disease. Pediatr
Cardiol. 23: 292-306). Específicamente, se
registraron datos de obtención de imágenes miocárdicas Doppler en
color (COMI, por sus siglas en inglés) bidimensionales en tiempo
real usando GE Vingmed System V (Horten, Noruega; 3.5 MHz) para
evaluar la función longitudinal a partir del tabique
interventricular, la pared lateral del LV y la pared libre del RV
usando la vista apical estándar de las 4 cámaras. Para evaluar la
función radial en la pared inferolateral del LV, se registraron
datos de CDMI a partir de la vista del eje paraesternal corto.
Todos los datos se adquieren a altas velocidades de obtención de
fotogramas de 120-250 fotogramas/s usando el ángulo
de sector de imagen más estrecho posible (habitualmente 30º) y la
profundidad de imagen óptima para incrementar la resolución
temporal. El solapamiento se elimina de los grupos de datos de CDMI
agrupando valores apropiados de frecuencia de repetición pulsatoria
(intervalo de 14 a 28 cm/s). Para vistas longitudinales, debe
tenerse cuidado de mantener cada pared en el centro del sector
ultrasónico en un intento de alinear el haz ultrasónico tantos
grados cerca de cero como sea posible con movimiento longitudinal.
Tres ciclos cardíacos se almacenan en un formato de reproducción en
bucle para el posprocesamiento subsiguiente.
Todos los datos se transfieren digitalmente
desde la máquina ultrasónica y se posprocesan en una estación de
trabajo fuera de línea. Los grupos de datos de CDMI se analizan
usando software especializado (Software Package For
Echocardiographic Quantification Leuven, Speqle 4©, Catholic
University of Leuven, Bélgica). Esto permite el cómputo de
velocidades miocárdicas regionales, valores de SR y \varepsilon
naturales.
En cada segmento, se miden las velocidades
miocárdicas sistólica máxima y diastólica temprana máxima (E') y
diastólica tardía (A'). La relación del flujo sanguíneo diastólico
mitral temprano sobre la velocidad miocárdica septal diastólica
temprana (E/E') se mide como un indicador de la función
diastólica.
Se usa un software apropiado (p. ej. Speqle4)
para calcular el grado de tensión (SR, por sus siglas en inglés) y
la tensión (t) en los diferentes segmentos miocárdicos. El SR mide
el grado de deformación de un segmento miocárdico y corresponde al
gradiente de velocidad espacial local (Sutherland GR, et al.
(2004) Strain and Strain Rate Imaging: A New Clinical Approach to
Quantifying Regional Myocardial Function. J Am Soc Echocardiogr,
17: 788-802). Se expresa en s^{-1}. Para la
dirección longitudinal, cuando el segmento se acorta (sístole), da
un valor de SR negativo. Cuando el segmento se alarga (diástole), se
caracteriza por un valor positivo. \varepsilon define la cantidad
de deformación local en términos de porcentaje y se deriva
integrando en el tiempo los valores medios de SR. Valores de
\varepsilon longitudinales miocárdicos describen un acortamiento
regional en la sístole y se expresan con un valor negativo. En
contraste, tanto \varepsilon como SR en la dirección radial se
expresan como valores positivos. La SR y la \varepsilon sistólicas
longitudinales máximas se estiman para los segmentos basal, medio y
apical de cada pared midiendo el gradiente de velocidad espacial a
lo largo de un área de cómputo de 10 mm. Un área de cómputo de 5 mm
se usa para la estimación de la SR radial. Un algoritmo de
seguimiento basado en el modo M manual se aplica para mantener el
volumen de muestra dentro de la región de interés a lo largo del
ciclo cardíaco. Para determinar la duración de la eyección, se
introducen trinquetes de apertura y cierre de la válvula aórtica y
se alinean a partir de rastreos Doppler de onda pulsatoria de
fracciones de sangre registrados a partir de ciclos con un intervalo
R-R comparable.
La aceleración de velocidad isovolumétrica (IVA,
por sus siglas en inglés) se mide de acuerdo con la descripción de
M. Vogel (Vogel M et al. (2002) Validation of myocardial
acceleration during isovolumetric contraction as a novel
noninvasive index of right ventricular contractility: comparison
with ventricular pressure-volume relations in an
animal model. Circulation 105(14): 16931699). El volumen de
muestra se pone en el medio del miocardio en la pared libre basal.
La aceleración de velocidad isovolumétrica se calcula como la
diferencia entre la velocidad de la línea de base y la máxima
dividida por su intervalo de tiempo. Las medidas de la aceleración
y las velocidades miocárdicas se calculan a partir de 3 ciclos
cardíacos consecutivos con el promedio de las 3 medidas
registradas.
La prueba anterior permite la verificación de
cualquier mejora de la cardiomiopatía dilatada como resultado del
tratamiento con idebenona.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin querer limitarse por ninguna teoría, al
reducir el estrés oxidativo y mejorar la función de la cadena
respiratoria mitocondrial, la terapia con idebenona mejora la
cardiomiopatía asociada con la deficiencia de distrofina en
pacientes de DMD y mejora la resistencia/el comportamiento del
músculo esquelético.
- -
- Parámetros del Tratamiento - inclusión: pacientes de distrofia muscular de Duchenne (DMD), varones, edad 10-16 años - duración: 12 meses, con determinaciones en la línea de base, 6 meses y 12 meses.
- -
- función cardíaca en el punto final primario
- -
- puntos finales secundarios: resistencia del músculo esquelético, función respiratoria, marcadores cardíacos bioquímicos
- -
- régimen de tratamiento: idebenona, oral, dosis fija, usando comprimidos de 150 mg, 3x150 mg/día;
Se incluyen en el estudio pacientes con una edad
de 10-16 años con diagnosis confirmada de DMD
mediante una prueba positiva con respecto a la deleción del gen de
la distrofina, una mutación puntual del gen de la distrofina o
deficiencia de la proteína distrofina mediante biopsia con un cuadro
clínico de acuerdo con DMD típica. Los pacientes en tratamiento
crónico con glucocorticosteroides (p. ej. prednisona, deflazacort)
se incluyen solo si la dosificación de corticosteroides ha sido
estable durante al menos 6 meses antes de la administración de
idebenona. Asimismo, los pacientes sometidos a medicación crónica
para cardiomiopatía asociada con DMD (inhibidores de ACE,
bloqueadores beta y/o diuréticos) se incluyen solo si la
dosificación de estas medicaciones ha sido estable durante al menos
3 meses antes de la administración de idebenona.
Los pacientes reciben idebenona como comprimidos
de 150 mg con un régimen de dosificación de 1 x tableta de 150 mg
tres veces al día (mañana, mediodía y tarde) para ser tomada durante
o directamente después de una comida (dando como resultado
7,5-18 mg/kg/d para el intervalo de peso corporal
estimado de 25-60 kg). La duración del tratamiento
es de 12 meses con determinación de los puntos finales después de 6
y 12 meses.
- \bullet
- significativamente diferente del placebo en la tensión radial sistólica máxima de la pared posterior (inferolateral) ventricular izquierda (LV) (punto final primario)
- \bullet
- significativamente diferente del placebo en el grado de tensión radial sistólica máxima de la pared posterior (inferolateral) del LV
- \bullet
- significativamente diferente del placebo en la tensión longitudinal sistólica máxima y el grado de tensión de la pared (pared lateral, tabique interventricular) del LV
- \bullet
- significativamente diferente del placebo en la función ventricular izquierda global, tal como acortamiento fraccionado o fracción de eyección
- \bullet
- significativamente diferente del placebo en la función diastólica ventricular izquierda, tal como, por ejemplo, flujo venoso pulmonar, aflujo mitral, velocidades Doppler del tejido
- \bullet
- significativamente diferente del placebo en la aceleración isovolumétrica (IVA, por sus siglas en inglés) en el segmento basal ventricular izquierdo
- \bullet
- significativamente diferente del placebo en el ritmo cardíaco
- \bullet
- significativamente diferente del placebo en la fuerza muscular (medida en libras) usando el CINRG Quantitative Measurement System (CQMS) que incluye medidas de la resistencia del puño (derecho, izquierdo), puntuación de la QMT de las extremidades superiores (suma de flexión del codo y extensión del codo, derecho e izquierdo) con lo que para cada medida se registran los 2 mejores intentos consecutivos
- \bullet
- significativamente diferente del placebo en la prueba funcional cronometrada para pacientes ambulatorios: tiempo en caminar 10 metros (medido en segundos)
- \bullet
- significativamente diferente del placebo en la prueba de función pulmonar (PFT, por sus siglas en inglés) usando CQMS que mide la FVC (capacidad vital forzada; en % predicho) o NIF (fuerza inspiratoria negativa medida en cm de H_{2}O),
Con un tamaño de muestra total de 21 sujetos a
los que se les asigna una relación 2:1 a idebenona y placebo, una
diferencia de 15% en la tensión sistólica máxima (%) como punto
final primario entre los grupos puede detectarse con una potencia
de 80% y un nivel de significación unilateral de 5%. El cálculo de
la potencia supone una desviación estándar de 12% para ambos
grupos.
- 1.
- Ventanas ecocardiográficas estándar con obtención de imágenes Doppler en escala de grises y en color: vista apical estándar de las cuatro cámaras, vista del eje largo, vistas del eje corto (nivel del músculo papilar, nivel de la válvula aórtica y RVOT), vista del RVOT, vista subcostal en el RVOT
- 2.
- Modo M en el eje corto a nivel de los músculos papilares que mide la dimensión sistólica final ventricular izquierda, la dimensión diastólica final ventricular izquierda, la fracción de acortamiento, la fracción de eyección, la dimensión diastólica final ventricular derecha, la dimensión sistólica final ventricular derecha.
- 3.
- Cálculo de la fracción de eyección del LV usando la fórmula se Simpson modificada estándar: deben almacenarse reproducciones en bucle de la vista apical de las cuatro cámaras y la vista de dos cámaras (3 ciclos cardíacos consecutivos)
- 4.
- Patrón de aflujo mitral: Deben almacenarse tres rastreos Doppler pulsatorios consecutivos a nivel de las puntas de las hojuelas mitrales. Se miden la velocidad E, la velocidad A, la relación E/A, el tiempo de deceleración, la duración de A e IVRT.
- 5.
- Flujo venoso pulmonar: Deben almacenarse tres rastreos Doppler pulsatorios consecutivos de aproximadamente 1 cm en la vena pulmonar superior izquierda. Se miden la velocidad sistólica, la velocidad diastólica, la velocidad inversa de ondas A y la duración inversa de ondas A.
- 6.
- Aflujo tricuspídeo: Deben almacenarse tres rastreos Doppler pulsatorios consecutivos a nivel de las puntas de las hojuelas tricuspídeas. Se miden la velocidad E, la velocidad A, la relación E/A, el tiempo de deceleración, la duración de A.
- 7.
- El diámetro del LVOT se mide en la vista del eje largo.
- 8.
- Doppler pulsatorio del LVOT: se miden tres rastreos Doppler pulsatorios consecutivos en el LVOT por debajo de nivel de la válvula aórtica. Se miden la Vmax y la integral velocidad-tiempo (VTI, por sus siglas en inglés). Junto con la medida del diámetro del LVOT, esto se usa para calcular el gasto cardíaco.
- 9.
- Doppler de CW a través de la válvula aórtica: se miden tres rastreos Doppler pulsatorios consecutivos a través de la válvula aórtica. Se miden la Vmax y la VTI.
- 10.
- Regurgitación tricuspídea: se almacenan tres rastreos Doppler de CW consecutivos de la señal de regurgitación tricuspídea si puede adquirirse. Se determina la velocidad máxima.
- 11.
- Flujo del RVOT: se miden tres rastreos Doppler de CW consecutivos a través del RVOT. Se mide la Vmax. Se realizan seis medidas Doppler pulsatorias al nivel de la válvula pulmonar. Se mide la Vmax. Regurgitación de la válvula aórtica y la válvula mitral: esto se determina usando obtención de imágenes del flujo en color.
La metodología Doppler en color para tejidos se
usa para cuantificar la función miocárdica regional (Weidemann et
al, 2002, Pediatr Cardiol 23: 292-306). Los datos de
obtención de imágenes miocárdicas Doppler en color (CDMI)
bidimensional en tiempo real se registran para evaluar la función
longitudinal a partir del tabique interventricular, la pared
lateral del LV y la pared libre del RV usando la vista apical
estándar de las 4 cámaras. Para evaluar la función radial en la
pared inferolateral del LV, se registran datos de CDMI a partir de
la vista del eje corto paraesternal. Todos los datos se adquieren a
altas velocidades de obtención de fotogramas de
120-250 fotogramas/s usando el ángulo de sector de
imagen más estrecho posible (habitualmente 30º) y la profundidad de
imagen óptima para incrementar la resolución temporal. El
solapamiento se elimina de los grupos de datos de CDMI fijando
valores de frecuencia de repetición pulsatoria apropiados (intervalo
de 14 a 28 cm/s). Para las vistas longitudinales, se tiene cuidado
de mantener cada pared en el centro del sector ultrasónico, en un
intento de alinear el haz ultrasónico tan cerca de cero grados como
sea posible con movimiento longitudinal. Tres ciclos cardíacos se
almacenan en un formato de reproducción en bucle para el
posprocesamiento subsiguiente.
Todos los datos se transfieren digitalmente
desde la máquina ultrasónica y se posprocesan en una estación de
trabajo fuera de línea. Los grupos de datos de CDMI se analizan
usando software especializado (Software Package For
Echocardiographic Quantification Leuven, Speqle 4©. Catholic
University of Leuven, Bélgica). Esto permite el cómputo de
velocidades miocárdicas regionales, valores de SR y \varepsilon
naturales. En cada segmento, se midieron las velocidades
miocárdicas sistólica máxima y diastólica temprana máxima (E') y
diastólica tardía (A'). La relación del flujo sanguíneo diastólico
mitral temprano sobre la velocidad miocárdica septal diastólica
temprana (E/E') se mide como un indicador de la función diastólica.
El software Speqle4 se usa para calcular el grado de tensión (SR) y
la tensión en los diferentes segmentos miocárdicos. El SR mide el
grado de deformación de un segmento miocárdico y corresponde al
gradiente de velocidad espacial local. Se expresa en s^{-1}. Para
la dirección longitudinal, cuando el segmento se acorta (sístole),
da un valor de SR negativo. Cuando el segmento se alarga
(diástole), se caracteriza por un valor positivo. \varepsilon
define la cantidad de deformación local en términos de porcentaje y
se deriva integrando en el tiempo los valores medios de SR. Los
valores de \varepsilon longitudinal miocárdica describen un
acortamiento regional en la sístole y se expresan con un valor
negativo. En contraste, tanto la \varepsilon como el SR en la
dirección radial se expresan como valores positivos. El SR y la
\varepsilon sistólicos máximos longitudinales se estiman para los
segmentos basal, medio y apical de cada pared midiendo el gradiente
de velocidad espacial sobre un área de cómputo de 10 mm. Un área de
cómputo de 5 mm se usa para la estimación del SR radial. Un
algoritmo de seguimiento basado en el modo M manual se aplica para
mantener el volumen de muestra dentro de la región de interés a lo
largo del ciclo cardíaco. Para determinar la duración de la
eyección, se introducen trinquetes de apertura y cierre de la
válvula aórtica y se alinean a partir de rastreos Doppler de onda
pulsatoria de fracciones de sangre registrados a partir de ciclos
con un intervalo R-R comparable.
La aceleración de velocidad isovolumétrica (IVA)
se mide de acuerdo con la descripción de M. Vogel. El volumen de
muestra se pone en el medio del miocardio en la pared libre basal.
La aceleración de velocidad isovolumétrica se calcula como la
diferencia entre la velocidad de la línea de base y la máxima
dividida por su intervalo de tiempo. Las medidas de la aceleración
y las velocidades miocárdicas se calculan a partir de 3 ciclos
cardíacos consecutivos con el promedio de las 3 medidas
registradas.
La resistencia del músculo esquelético se
determina usando un sistema de prueba muscular cuantitativa (QMT)
enfocado pediátricamente (CINRG Quantitative Measurement System,
CQMS) basado en la contracción isométrica voluntaria máxima. El
CINRG QM System ha sido desarrollado por y usado en múltiples
experimentos del CINRG (Cooperative International Neuromuscular
Research Group) en DMD (Escolar et al, 2001. Muscle & Nerve 24:
787-793).
La prueba es realizada por un evaluador clínico
(terapeuta físico) entrenado en el CQMS y experimentado, que
participaba en el estudio de fiabilidad del CQMS mencionado
anteriormente. Los músculos probados incluyen el puño (derecho,
izquierdo), los flexores del codo (derechos, izquierdos) y los
extensores del codo (derechos, izquierdos). Para cada grupo
muscular probado, se registra el valor más alto de dos esfuerzos
máximos consecutivos. El orden de la prueba del grupo muscular se
mantiene a lo largo del estudio.
La prueba de la función pulmonar incluye
capacidad vital forzada (FVC) y fuerza inspiratoria negativa (NIF).
Las medidas se realizan usando el CINRG Quantitative Measurement
System (CQMS).
Hace más de veinte años, la mutación de
distrofia muscular ligada al cromosoma X (mdx) se identificó en
ratones (Bulfield G, Siler WG, Wight PAL, Moore KJ (1984); X
chromosome-linked muscular dystrophy (mdx) in the
mouse; Proc Natl Acad Sci USA. 81:1189-1192). Desde
entonces, este ratón mdx se ha convertido en un modelo animal
ampliamente usado para la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Esto se justifica debido a que varias de las manifestaciones
patológicas clave de la deficiencia de distrofina observada en
pacientes de DMD también se observan en el modelo de ratón
mdx. Por ejemplo, como en pacientes humanos de DMD, la falta
de distrofina conduce a una inestabilidad de la membrana celular
muscular en el tejido muscular del ratón mdx. Las membranas
celulares desintegradas conducen a su vez al aflujo no regulado de
calcio que da como resultado homeostasis del calcio deteriorada
(Bradley WG, Fulthorpe JJ (1978): Studies of sarcolemmal integrity
in myopathic muscle. Neurology 28: 670-677). Las
mitocondrias se consideran un lugar destacado de toxicidad celular
mediada por calcio (Robert V, Massimino ML, Tosello V, Marsault R,
Cantini M, Sorrentino V, Pozzan T (2001). Alteration in calcium
handling at the subcellular level in mdx myotubes. J Biol Chem 276:
4847-4651) que liga la deficiencia en distrofina a
la disfunción mitocondrial y también al estrés oxidativo (Kuznetsov
et al. (1998) Impaired mitochondrial oxidative
phosphorylation in skeletal muscle of the
dystrophin-deficient mdx mouse. Mol Cell Biochem.
183: 87-96; Robert V et al. (2001) Alteration
in calcium handling at the subcellular level in mdx myotubes. J.
Biol. Chem. 276: 4647-51; Rodriguez MC. Tarnopoisky
MA (2003) Patients with dystrophinopathy show evidence of increased
oxidative stress. Free Radic. Biol. Med. 34:
1217-20; Nakae et al. (2004). Early onset of
lipofuscin accumulation in dystrophin-deficlent
skeletal muscle of DMD patients and mdx mice. J. Mol. Histol. 35:
489-99).
Los ratones mdx, como los pacientes de
DMD, desarrollan cardiomiopatía dilatada con evidencia de
hipertrofia de cardiomiocitos y necrosis así como fibrosis cardíaca
(Quinlan JG, Hahn HS, Wong BL. Lorenz JN. Wenisch AS. Levin LS
(2004). Evolution of the mdx mouse cardiomyopathy: physiological and
morphological findings. Neuromuscul Disord 14:
491-498). Por otra parte, los notables cambios
patológicos en el músculo de ratones mdx incluyen necrosis
seguida por fibrosis e infiltración de macrófagos (Stedman HH,
Sweeney HL, Shrager JB, Maguire HC, Panettien RA. Petrof B.
Narusawa M, Leferovich JM, Sladky JZ, Kelly AM (1991) Nature 352:
536-539). Como consecuencia de esta patología
celular, los ratones mdx muestran una resistencia muscular
reducida. Esto puede demostrarse funcionalmente usando diversos
parámetros de ejercicio que generalmente están deteriorados en
ratones mdx distróficos en comparación con ratones silvestres
sanos. El análisis de ratones mdx en un dispositivo de
avance voluntario en rueda, por ejemplo, mostraba que los ratones
mdx avanzaban menos que ratones de control silvestres y que
tienen un aguante al avance anormal (Hara H, Nolan PM (2002).
Running endurance abnormality in mdx mice. Muscle Nerve 25:
207-11). Así, los ratones mdx son un modelo
bien reconocido y ampliamente usado para el análisis del efecto de
nuevos fármacos sobre el comportamiento/la fisiología en ratones
distróficos (Granchelli et al. (2000)
Pre-clinical screening of drugs using the mdx
mouse. Neuromuscul. Disord. 10:235-239).
El efecto de la idebenona sobre el
comportamiento de avance se probó en el ratón mdx deficiente
en distrofina, un modelo animal validado para DMD. Empezando el día
21 de edad, los ratones mdx se trataron con idebenona. Su
comportamiento de avance diario se comparó con ratones mdx
tratados con vehículo solo y con ratones silvestres no tratados.
Para esto, la idebenona se disolvió en carboximetilcelulosa (CMC) al
0,5% p/v hasta una concentración final de 20 mg/ml. La idebenona
(20 mg/ml en CMC al 0,5%) se aplicó una vez al día mediante
alimentación por sonda. La dosis final de idebenona en todos los
puntos temporales era 200 mg/kg de peso corporal. Los ratones de
control recibían la misma cantidad de vehículo solo.
Sorprendentemente, se encontró que el
tratamiento con idebenona conduce a un incremento destacado en el
comportamiento de avance diario en ratones mdx. Según se
demuestra en la Figura 1, los ratones mdx tratados con
vehículo avanzaban mucho menos en comparación con ratones
silvestres a lo largo de todo el período de tiempo analizado (29 -
84 días de edad). Los ratones mdx tratados con idebenona se
comportaban claramente mejor en comparación con los ratones
mdx tratados con vehículo desde el principio del
análisis.
Los mdx no ejercitados desarrollan un
fenotipo cardíaco sólo relativamente más tarde (Quinlan JG, Hahn
HS. Wong BL, Lorenz JN, Wenisch AS, Levin LS (2004). Evolution of
the mdx mouse cardiomyopathy: physiological and morphological
findings. Neuromuscul Disord 14: 491-496), mientras
que el ejercicio acelera el desarrollo de un fenotipo cardíaco en
ratones mdx (Nakamura A, Yoshida K (2002). Progression of
dystrophic features and activation of
mitogen-activated protein kinases and calcineurin by
physical exercise, In hearts of mdx mice. FEBS Lett 520:
18-24). Por otra parte, los cardiomiocitos de
ratones mdx son anormalmente vulnerables a la lesión inducida por
estrés mecánico, dando como resultado de ese modo una pérdida de la
integridad sarcolemal y disfunción contráctil (Danialou G, Comtois
AS (2001). Dystrophin-deficient cardiomyocytes are
abnormally vulnerable to mechanical stress-induced
contractile failure and injury. Faseb J 15:
1655-1657). Las propiedades antioxidantes bien
establecidas de la idebenona así como su capacidad para facilitar el
flujo electrónico en mitocondrias funcionalmente deterioradas son
las explicaciones más probables para el efecto de protección
celular de la molécula. Específicamente, la idebenona puede proteger
a los cardiomiocitos en el ratón mdx de un modo comparable
al que se ha mostrado en un modelo de ratón para la ataxia de
Friedreich (Seznec H, Simon D (2004). La idebenona retarda el
comienzo de la alteración funcional cardíaca sin corrección del
déficit de enzimas Fe-S en un modelo de ratón para
la ataxia de Friedreich. Hum Mol Genet 13:
1017-1024).
Claims (9)
1. Idebenona para el uso en el tratamiento y/o
la profilaxis de la debilidad y/o la pérdida de tejido del músculo
esquelético y/o la cardiomiopatía asociadas con una distrofia
muscular.
2. Idebenona para el uso de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la debilidad y/o la pérdida de tejido
del músculo esquelético está asociada con distrofia muscular de
Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD) y/o distrofias
musculares de extremidades y cintura (LGMD).
3. Idebenona para el uso de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la cardiomiopatía está asociada con
distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker
(BMD), cardiomiopatía dilatante ligada al cromosoma X (XLDCM) y/o
distrofias musculares de extremidades y cintura (LGMD).
4. Idebenona para el uso de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en donde la cardiomiopatía
es cardiomiopatía dilatada.
5. Idebenona para el uso de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la idebenona se
administra en una dosificación de 5 mg/kg/día a 60 mg/kg/día, más
preferiblemente de 5 mg/kg/día a 40 mg/kg/día y lo más
preferiblemente de 10 mg/kg/día a 30 mg/kg/día.
6. Idebenona para el uso de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la idebenona se
administra una o más veces al día durante al menos 3 meses,
preferiblemente durante al menos 6 meses, más preferiblemente
durante de 6 a 12 meses, lo más preferiblemente durante toda la
vida.
7. Idebenona para el uso de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el modo de
administración de la idebenona se selecciona de oral, i.p., i.v.,
i.m., i.c., parenteral, intranasal y transdérmico.
8. Idebenona para el uso de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la idebenona se
administra oralmente.
9. Idebenona para el uso de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la idebenona se
administra en forma de un comprimido.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05006137 | 2005-03-21 | ||
| EP05006137 | 2005-03-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2345353T3 true ES2345353T3 (es) | 2010-09-21 |
Family
ID=36572153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06723554T Expired - Lifetime ES2345353T3 (es) | 2005-03-21 | 2006-03-20 | Idebenona para el tratamiento de distrofias musculares. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7977388B2 (es) |
| EP (1) | EP1861080B1 (es) |
| JP (1) | JP4896123B2 (es) |
| AT (1) | ATE468849T1 (es) |
| AU (1) | AU2006226623B2 (es) |
| CA (1) | CA2602290C (es) |
| CY (1) | CY1110182T1 (es) |
| DE (1) | DE602006014514D1 (es) |
| DK (1) | DK1861080T3 (es) |
| ES (1) | ES2345353T3 (es) |
| MX (1) | MX2007011571A (es) |
| NZ (1) | NZ561235A (es) |
| PL (1) | PL1861080T3 (es) |
| PT (1) | PT1861080E (es) |
| SI (1) | SI1861080T1 (es) |
| WO (1) | WO2006100017A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200707833B (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2046348B1 (en) | 2006-08-01 | 2015-07-22 | Phrixus Pharmaceuticals, Incorporated | Use of poloxamer for the prevention and/or treatment of heart failure |
| EP1891946A1 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-27 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Transmucosal administration of 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone |
| US8852568B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-10-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating and preventing skeletal muscle deficiencies |
| DK2108366T3 (da) * | 2008-04-09 | 2012-01-30 | Santhera Pharmaceuticals Ch | Idebenon til behandling af respiratorisk sygdom ved muskeldystrofi |
| EP2246048A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-03 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Quinone derivative 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone for the treatment of primary progressive multiple sclerosis |
| DK2605769T3 (en) | 2010-08-16 | 2016-10-24 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag | Benzoquinonderivater for the treatment of mitochondrial diseases of the eye |
| CN103086861B (zh) * | 2012-11-12 | 2015-09-16 | 刘炜 | 羟癸基苯醌衍生物及其用途 |
| WO2021127003A1 (en) * | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Children's Medical Center Corporation | Treating heart disease in muscular dystrophy patients |
| WO2022258629A1 (en) | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Katholieke Universiteit Leuven | Idebenone in the treatment of drug resistant epilepsy |
| CN113827585B (zh) * | 2021-10-27 | 2023-04-11 | 山东大学齐鲁医院 | 艾地苯在治疗肢带型肌营养不良2g型中的应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8562998A (en) | 1997-08-12 | 1999-03-01 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Idebenone-containing preparation for percutaneous administration |
| JPH11116470A (ja) | 1997-08-12 | 1999-04-27 | Takeda Chem Ind Ltd | イデベノン含有経皮投与製剤 |
| US20030013772A1 (en) * | 2000-02-23 | 2003-01-16 | Murphy Michael A. | Composition, synthesis and therapeutic applications of polyamines |
| CA2272971C (en) * | 1998-10-29 | 2008-01-15 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Quinone derivatives for treating or preventing diseases associated with iron overload |
| US20040081961A1 (en) * | 2001-05-04 | 2004-04-29 | Delegeane Angelo M | Proteases |
| EP1618881A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-25 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH | Use of non-glucocorticoid steroids for the treatment of muscular dystrophy |
-
2006
- 2006-03-20 DE DE602006014514T patent/DE602006014514D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2006-03-20 WO PCT/EP2006/002536 patent/WO2006100017A1/en not_active Ceased
- 2006-03-20 ES ES06723554T patent/ES2345353T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-03-20 AU AU2006226623A patent/AU2006226623B2/en not_active Ceased
- 2006-03-20 NZ NZ561235A patent/NZ561235A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-20 DK DK06723554.9T patent/DK1861080T3/da active
- 2006-03-20 SI SI200630706T patent/SI1861080T1/sl unknown
- 2006-03-20 PT PT06723554T patent/PT1861080E/pt unknown
- 2006-03-20 PL PL06723554T patent/PL1861080T3/pl unknown
- 2006-03-20 MX MX2007011571A patent/MX2007011571A/es active IP Right Grant
- 2006-03-20 EP EP06723554A patent/EP1861080B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-03-20 JP JP2008502302A patent/JP4896123B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-20 CA CA2602290A patent/CA2602290C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-20 US US11/886,388 patent/US7977388B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-20 AT AT06723554T patent/ATE468849T1/de active
-
2007
- 2007-09-13 ZA ZA200707833A patent/ZA200707833B/xx unknown
-
2010
- 2010-07-06 CY CY20101100628T patent/CY1110182T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2006226623A1 (en) | 2006-09-28 |
| EP1861080A1 (en) | 2007-12-05 |
| DK1861080T3 (da) | 2010-09-06 |
| JP2008533182A (ja) | 2008-08-21 |
| ATE468849T1 (de) | 2010-06-15 |
| EP1861080B1 (en) | 2010-05-26 |
| JP4896123B2 (ja) | 2012-03-14 |
| PL1861080T3 (pl) | 2010-10-29 |
| NZ561235A (en) | 2010-12-24 |
| AU2006226623B2 (en) | 2010-04-22 |
| CA2602290A1 (en) | 2006-09-28 |
| SI1861080T1 (sl) | 2010-08-31 |
| WO2006100017A1 (en) | 2006-09-28 |
| US7977388B2 (en) | 2011-07-12 |
| US20090012050A1 (en) | 2009-01-08 |
| MX2007011571A (es) | 2007-12-06 |
| CY1110182T1 (el) | 2015-01-14 |
| DE602006014514D1 (es) | 2010-07-08 |
| ZA200707833B (en) | 2008-06-25 |
| PT1861080E (pt) | 2010-06-17 |
| CA2602290C (en) | 2012-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2345353T3 (es) | Idebenona para el tratamiento de distrofias musculares. | |
| CA2719440C (en) | Quinone derivative 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone for the treatment of respiratory illness in muscular dystrophy | |
| Salih et al. | Hereditary and acquired myopathies | |
| US20190167640A1 (en) | Methods for treatment of muscular dystrophies | |
| JP2022512765A (ja) | 神経疾患の処置 | |
| CA3074416A1 (en) | Dosing regimen of siponimod | |
| US12419863B2 (en) | Pharmaceutical composition for use in treatment of hypertrophic cardiomyopathy | |
| JP2018509395A (ja) | 筋肉の疾患および障害を治療するための方法および組成物 | |
| US7875648B2 (en) | N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamine (omigapil) for the treatment of congenital muscular dystrophy or myopathy resulting from collagen VI deficiency | |
| WO2001097831A1 (fr) | Agents therapeutiques et prophylactiques destines a l'insuffisance cardiaque | |
| McDonald | Neuromuscular diseases | |
| US20160067246A1 (en) | Use of phosphodiesterase 5a inhibitors for the treatment of muscular dystrophy | |
| WO2015197562A1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of disorders or diseases associated with ryanodine receptor dysfunction | |
| Zhang et al. | Soluble guanylate cyclase stimulation mitigates skeletal and cardiac muscle dysfunction in a mdx model of Duchenne muscular dystrophy | |
| Demirkıran et al. | Recent trend in the therapy of hypertrophic cardiomyopathy: Cardiac myosin inhibitors | |
| WO2025259969A1 (en) | Methods of treating atrial fibrillation and cardiac conduction diseases using retinoids | |
| WO2024061251A1 (zh) | 一种4-tmap治疗或缓解抑郁症的用途 | |
| Buyse et al. | TO 3 SNT-MC17/idebenone in Duchenne muscular dystrophy: long-term blinded controlled preclinical study in the mdx mouse followed by a 12 month double-blind randomized controlled trial in humans | |
| Meier et al. | TO 2 Omigapil/SNT-317 prevents apoptosis and ameliorates the pathology of laminin-alpha2 deficient muscle dystrophy | |
| HK1241727A1 (en) | Pharmaceutical composition for correcting symptoms of or treating asthenia and/or chronic fatigue syndrome | |
| BR102014015781A2 (pt) | composição farmacêutica compreendendo lipossomas multilamelares como sistema entregador de piridostigmina |