ES2346135T3 - Derivados de 4-anilino quinazolina como agentes antiproliferativos. - Google Patents

Derivados de 4-anilino quinazolina como agentes antiproliferativos. Download PDF

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Abstract

Un derivado de quinazolina de la Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: G1 y G2 son cada uno independientemente halógeno; R1-X1 se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-6C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C), y en la que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en R1-X1 lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro y cloro; X2 es un enlace directo; Q1 es cicloalquilo o heterociclilo (3-7C), en la que Q1 lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alqueniltio (2-6C), alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C), alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquinilsulfonilo (2-6C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula: Q2-X3- en la que X3 es CO y Q2 es heterociclilo, y en la que Q2 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C), y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), hidroxialcoxi (1-6C), alcoxi(1-4C)-alcoxi(11-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NRaRb, en el que Ra es hidrógeno o alquilo (1-4C) y Rb es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en Ra o Rb lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y alcoxi(1-2C)-alcoxi(1-4C), o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C), y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C); o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de 4-anilino quinazolina como agentes antiproliferativos.
La invención se refiere a determinados derivados de quinazolina nuevos, o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad anti-tumoral y son por esto útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también trata de procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, de composiciones farmacéuticas que los contienen y de su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular, tales como la psoriasis y el cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos mejorados sobre células de división rápida, tales como las células tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están desarrollando procedimientos alternativos a estos agentes antitumorales citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de rutas de señalización celular. Es probable que estos tipos de inhibidores tengan el potencial de mostrar una selectividad de la acción potenciada contra las células tumorales y, por tanto, es probable que reduzcan la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios indesea-
dos.
Las células eucariotas están continuamente respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que incluyen la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores de crecimiento, así como factores paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular con las vías de señalización intracelular, transduciendo por tanto la señal a través de la membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están implicadas en la estimulación de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas diana es regulado por quinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo regulador tan importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas vías intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación celular anormales, y por tanto estimulen la transformación celular (revisado en Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, 459-465).
Se ha demostrado ampliamente que varias de estas tirosina quinasas mutan a formas constitutivamente activas y/o cuando son sobreexpresadas dan como resultado la transformación de diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (revisado en Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las tirosina quinasas desempeñan papeles fundamentales en la proliferación y la diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias anticancerígenas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por ejemplo los receptores de EGF y la familia SRC, respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 tirosina quinasas en el genoma humano, de las cuales 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Éstas pueden dividirse en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras y 10 no receptoras (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
Las tirosina quinasas receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitógenas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que atraviesan la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor de EGF). La unión del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de las quinasas receptoras que se codifica por la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a través de la membrana plasmática de la célula.
Se sabe que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están implicadas frecuentemente en la conducción de la proliferación y supervivencia de células tumorales (revisado en Ola-iloye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo mediante el cual esto puede lograrse es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína, generalmente como resultado de la amplificación de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25) tal como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73, y revisado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al. Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol. Carcinog., 2, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 48.1; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), cabeza y cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). A medida que más tejidos tumorales humanos se vayan ensayando en cuanto a la expresión de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, se espera que su extendida prevalencia e importancia aumente en el
futuro.
Como consecuencia de la desregulación de uno o más de estos receptores, está ampliamente extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y por tanto se correlacionan con una prognosis más pesimista para el paciente (Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22,7, 673). Además de estos hallazgos clínicos, una abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras está implicada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico se ha verificado además, ya que ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que se pueden inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades de la erbB mediante inhibidores de molécula pequeña, negativos dominantes o anticuerpos inhibidores (revisado en Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Por lo tanto, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina quinasas deberían tener valor como un inhibidor selectivo de la proliferación de células de cáncer de mamífero (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene. 19, 5690-5701; Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Además de estos datos preclínicos, los hallazgos usando anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab respectivamente) han demostrado ser beneficiosos en la medicina clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
Se ha detectado la amplificación y/o actividad de miembros de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB, y por tanto se ha sugerido que desempeñan un papel en un número de trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), aterosclerosis y reestenosis (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Se espera, por consiguiente, que los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB serán útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de proliferación celular
excesiva.
La solicitud de patente europea EP 566 226 describe ciertas 4-anilinoquinazolinas que son inhibidores de tirosina quinasas receptoras.
Las solicitudes de patente internacional WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980,
WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994 describen que ciertos derivados de quinazolina que llevan un sustituyente anilino en la posición 4 y un sustituyente en la posición 6 y/o 7, poseen actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras.
La solicitud de patente europea EP 837 063 describe derivados de 4-aminoquinazolina sustituidos con arilo, que llevan un resto que contiene un grupo arilo o heteroarilo en la posición 6 ó 7 en el anillo de quinazolina. Se afirma que los compuestos son útiles para tratar trastornos hiperproliferativos.
Las solicitudes de patente internacional WO 97/30035 y WO 98/13354 describen que ciertas 4-anilinoquinazolinas sustituidas en la posición 7 son inhibidores de tirosina quinasas receptoras del factor de crecimiento endotelial
vascular.
El documento WO 00/55141 describe compuestos de 4-anilinoquinazolina sustituidos en 6,7 caracterizados porque los sustituyentes en la posición 6 y/o 7 llevan un grupo éster unido (RO-CO).
El documento WO 00/56720 describe compuestos de 6,7-dialcoxi-4-anilinoquinazolina para el tratamiento de cáncer o reacciones alérgicas.
El documento WO 02/41882 describe compuestos de 4-anilinoquinazolina sustituidos en la posición 6 y/o 7, por un grupo pirrolidinil-alcoxi o piperidinil-alcoxi sustituido.
En la técnica anterior no se describen compuestos de 4-(2,3-dihalogenoanilino)quinazolina.
Los autores de la invención ahora han encontrado sorprendentemente que algunos derivados de 4-(2,3-dihalogenoanilino)quinazolina tienen una potente actividad antitumoral. Sin el deseo de sugerir que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras de la familia erbB que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales. En particular, se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de las tirosina quinasas receptoras EGFR y/o
erbB2.
De manera general, los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad inhibidora contra la familia de tirosina quinasas receptoras erbB, por ejemplo mediante la inhibición de tirosina quinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4, mientras que poseen una actividad inhibidora menos potente contra otras quinasas. Además, algunos compuestos de la presente invención poseen sustancialmente mejor potencia contra el EGFR que contra la tirosina quinasa erbB2. La invención también incluye compuestos que son activos contra todas o una combinación de las tirosina quinasas receptoras EGFR, erbB2 y erbB4, proporcionando potencialmente de este modo tratamientos para afecciones mediadas por una o más de estas tirosina quinasas receptoras.
En general, los compuestos de la presente invención presentan propiedades físicas favorables tales como una alta solubilidad, mientras que retienen una alta actividad antiproliferativa. Además, muchos de los compuestos acordes con la presente invención son inactivos o sólo débilmente activos en un ensayo de hERG.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I:
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
G^{1} y G^{2} son cada uno independientemente halógeno;
R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-6C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C), y en la que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en R^{1}-X^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro y cloro;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} es cicloalquilo o heterociclilo (3-7C), en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alqueniltio (2-6C), alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C), alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquinilsulfonilo (2-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es heterociclilo,
\newpage
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), hidroxialcoxi (1-6C), alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y alcoxi(1-2C)-alcoxi(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de fórmula I, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}, X^{1} y X^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en lo que antecede; y
Q^{1} es cicloalquilo o heterociclilo (3-7C), en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)-amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]-sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)-aminoalquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es heterociclilo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), hidroxialcoxi (1-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de alquilo (1-4C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\newpage
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de fórmula I, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}, X^{1} y X^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en lo que antecede; y
Q^{1} es cicloalquilo o heterociclilo (3-7C), en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)-amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]-sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)-aminoalquilo(1-6C),
en el que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), hidroxialcoxi (1-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de fórmula I, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}, X^{1} y X^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en lo que antecede; y
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico, no aromático saturado o parcialmente saturado, de 3 a 7 (por ejemplo 4, 5 ó 6) miembros, con un heteroátomo nitrógeno en el anillo y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono del anillo, y en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alqueniltio (2-6C), alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C), alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquinilsulfonilo (2-6C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino y un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre y nitrógeno,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), hidroxialcoxi (1-6C), alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1,2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y alcoxi(1-2C)-alcoxi(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta memoria, el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y terc-butilo, y grupos cicloalquilo (C3-7) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente y las referencias a grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo" son específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Una convención análoga se aplica para otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi (1-6C) incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquil(1-6C)amino incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di-[alquil(1-6C)]amino incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-
N-etilamino.
Debe entenderse que, en tanto que algunos de los compuestos de fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono y/o azufre sustituidos de forma asimétrica, pueden existir y se pueden aislar, por consiguiente, como enantiómeros puros, o una mezcla de diastereoisómeros o como un racemato. La presente invención incluye en su definición cualquier forma estereoisómera, mezcla de diastereoisómeros, enantiómera pura, ópticamente activa, racémica, del compuesto de fórmula (I), o mezclas de los mismos que tienen la actividad antes mencionada. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por técnicas convencionales de química orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar la actividad mencionada anteriormente puede evaluarse usando las técnicas de laboratorio clásicas referidas en lo sucesivo.
La invención se refiere a todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I que tienen actividad antiproliferativa.
También hay que entender que ciertos compuestos de la Fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención engloba todas dichas formas solvatadas que poseen actividad antiproliferativa.
También debe entenderse que determinados compuestos de fórmula I pueden presentar polimorfismo y que la invención engloba todas dichas formas que poseen actividad antiproliferativa.
Los valores adecuados para los radicales genéricos citados anteriormente incluyen los señalados a continuación.
Un valor adecuado para Q^{1} cuando es cicloalquilo (3-7C) es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo.
Cuando Q^{1} o Q^{2} es heterociclilo, es un anillo monocíclico de 3 a 10 miembros, no aromático saturado (es decir, con el máximo grado de saturación) o parcialmente saturado ( es decir, sistemas de anillos que retienen parte, pero no todo el grado de insaturación) con hasta 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (pero no contienen ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y unido por un átomo de carbono del anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado). Los valores adecuados para Q^{1} o Q^{2} incluyen por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, más específicamente incluyendo por ejemplo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,4-oxazepanilo; o 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo. Un átomo de nitrógeno o azufre dentro en un grupo heterociclilo puede estar oxidado para dar el correspondiente óxido u óxidos de N ó S, por ejemplo 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo ó 1-oxotetrahidrotiopiranilo. Un valor adecuado para dicho grupo que lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo.
Los valores particulares para Q^{1} y Q^{2} incluyen, por ejemplo, anillos heterociclilos monocíclicos de 3 a 7 miembros, no aromáticos saturados o parcialmente saturados con 1 heteroátomo nitrógeno o azufre en el anillo y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de dichos anillo incluyen azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo o tiomorfolinilo.
Otros valores particulares para Q^{1} incluyen, por ejemplo, anillos heterociclilo monocíclicos de 3 a 7 miembros, no aromáticos saturados o parcialmente saturados con 1 heteroátomo nitrógeno en el anillo y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre, cuyos anillos están unidos a X^{2}-O por un átomo de carbono del anillo, tales como, por ejemplo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiopiranilo o tiomorfolinilo. Más particularmente Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado con 1 ó 2 heteroátomos nitrógeno en el anillo, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono del anillo, más en particular pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, o 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo. Un átomo de nitrógeno en un grupo heterociclilo puede estar oxidado para dar el correspondiente N-óxido.
Los valores particulares para Q^{2} incluyen, por ejemplo, morfolino, o anillos heterociclilos de 4, 5 ó 6 miembros que contienen 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre tal como piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, en particular pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperazin-1-ilo o pipe-
ridino.
Cuando R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, el anillo es un anillo heterociclilo no aromático saturado o parcialmente saturado que contiene 1 nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno (pero no contiene ningún enlace O-O, O-S o S-S), y en el que el anillo así formado está unido por un átomo de nitrógeno del anillo al grupo que al que está unido el anillo. El anillo puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes en un átomo de carbono disponible del anillo (por ejemplo seleccionados de alquilo (1-4C)), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado) como se ha definido en lo que antecede (por ejemplo seleccionados de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C)). Los valores adecuados para R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros incluyen, por ejemplo, 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo y
morfolino.
Los valores adecuados para cualquiera de los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{4}, R^{a}, R^{b}, G^{1}, G^{2} o para diferentes grupos en Q^{1} como se define en lo que antecede o en lo sucesivo en esta memoria descriptiva incluyen:
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100
101
102
103
Un valor adecuado para un grupo alquilendioxi (1-3C) que puede estar presente como un sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es, por ejemplo, metilendioxi, etilidendioxi, isopropilidendioxi o etilendioxi y los átomos de oxígeno de los mismos ocupan posiciones adyacentes en el anillo. Por ejemplo, Cuando R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidin-1-ilo, el anillo puede estar sustituido con un grupo metilendioxi para dar un grupo 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilo.
Como se ha definido en lo que antecede, un grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) o alcanoilo (2-6C) en Q^{1} puede estar sustituido con, por ejemplo, un grupo tal como alquenilo (2-8C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) o NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} son como se han definido en lo que antecede. Por ejemplo, Cuando Q^{1} está sustituido con un grupo acetilo, el grupo acetilo puede estar él mismo sustituido con un grupo di-[alquil(1-6C)]amino para formar por ejemplo un grupo dimetilaminoacetilo o N-metil-N-etilamino-acetilo en Q^{1}, o un grupo acetilo puede estar sustituido con un grupo alquenilo (2-8C) para dar un grupo alquenoilo, por ejemplo un grupo acetilo sustituido con un grupo alilo para dar but-3-enoilo. Igualmente cuando, por ejemplo Q^{1} está sustituido con un grupo alquilsulfonilo (1-6C) tal como propilsulfonilo, el grupo alquilo (1-6C) puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo dimetilamino para dar un grupo dimetilamino-alquilsulfonilo(1-6C) tal como 3-(dimetilamino)propilsulfonilo. A modo de ejemplo adicional, cuando Q^{1} está sustituido con un grupo N-metilcarbamoilo, el grupo metilo puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo alquenilo (2-6C) o alquinilo (2-6C) para dar, por ejemplo un grupo N-alilcarbamoilo o N-(2-propinil)carbamoilo.
Hay que entender que cuando R^{1} es un grupo alquilo (1-6C) sustituido, por ejemplo, con amino para dar por ejemplo un grupo 2-aminoetilo, es el grupo alquilo (1-6C) el que está unido al grupo X^{1} (o el anillo de quinazolina cuando X^{1} es un enlace directo). Se aplica un convenio análogo a los otros grupos definidos en el presente documento. Por ejemplo, cuando Q^{1} lleva un grupo alquilo (1-6C) sustituido con alcoxi (1-6C) para dar un sustituyente alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), es el alquilo (1-6C) el que está unido a Q^{1}.
Debe entenderse que cuando X^{3} es CO, es un grupo carbonilo.
Cuando en esta memoria descriptiva se hace referencia a un grupo alquilo (1-4C) debe entenderse que dichos grupos se refieren a grupos alquilo que contienen hasta 4 átomos de carbono. Un experto en la materia se dará cuenta de que los ejemplos representativos de dichos grupos son los enumerados anteriormente como alquilo (1-6C), que contienen hasta 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo. Igualmente, la referencia a un grupo alquilo (C1-3) se refiere a grupos alquilo que contienen hasta 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo. Se adopta un convenio similar para los otros grupos enumerados anteriormente tales como: alcoxi (1-4C), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y alcanoilo (C2-4).
En el compuesto de fórmula I, están presentes átomos de hidrógeno en las posiciones 2, 5 y 8 en el anillo de quinazolina.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de fórmula I que sea suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos nuevos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de fórmula I, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que, salvo que se indique otra cosa, cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q^{1}, Q^{2}, X^{1}, X^{2}, m, G^{1} y G^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en lo que antecede o en los apartados (a) a (qqq) en lo sucesivo:
(a) Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado, con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, unido al grupo X^{2}-O por un carbono del anillo o un nitrógeno del anillo (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), y en el que cualquier nitrógeno disponible en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente (en el que dicha sustitución no da como resultado la cuaternización) seleccionado de trifluorometilo, ciano, carbamoilo, trifluorometilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), sulfamoilo, N-alquil(1-6C)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]-carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)aminoalquilo(1-6C),
en el que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) con un sustituyente opcional en un nitrógeno disponible está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi y alquilo (1-4C), y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alcoxi (1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 (adecuadamente 1) sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, hidroxialquilo(1-6C), cianoalquilo(1-6C), aminoalquilo(1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C) y alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C);
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(b) Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado, con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, unido al grupo X^{2}-O por un átomo de carbono del anillo, y en el que cualquier nitrógeno disponible en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente (en el que dicha sustitución no da como resultado la cuaternización) seleccionado de trifluorometilo, ciano, carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]-carbamoilo, alcanoilo (2-6C), sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)aminoalquilo(1-6C),
en el que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) con un sustituyente opcional en un nitrógeno disponible está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi y alquilo (1-4C), y/u opcionalmente un sustituyente seleccionados de ciano, nitro, alcoxi (1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 (adecuadamente 1) sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, hidroxialquilo(1-6C), cianoalquilo(1-6C), aminoalquilo(1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C) y alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C);
(c) Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, carbamoilo, trifluorometilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]-carbamoilo, alcanoilo (2-6C), sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, hidroxialquilo (1-6C), ciano-alquilo(1-6C), aminoalquilo (1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C), aminoalcanoilo (2-6C), alquil(1-6C)amino-alcanoilo (2-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]amino-alcanoilo (2-6C), alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), hidroxialcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C)-alquil(1-6C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 ó 2), aminoalquil(1-6C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 ó 2), N-alquil(1-6C)amino-alquil(1-6C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 ó 2) y N,N-di[alquil(1-6C)]amino-alquil(1-6C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 ó 2),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible del anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, hidroxialquilo (1-6C), cianoalquilo(1-6C), aminoalquilo (1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C) y alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) o alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de fluoro y cloro;
(d) Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente como se ha definido en lo que antecede en (c) y cualquier carbono del anillo en Q^{1} está opcionalmente sustituido como se ha definido en lo que antecede en (c)
y en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(e) Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático parcialmente saturado, con un solo doble enlace carbono-carbono, 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por uno de los átomos de carbono del anillo, que lleva dicho doble enlace carbono-carbono (por ejemplo 3-pirrolin-3-ilo o 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo), y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente como se ha definido en lo que antecede en (c) y cualquier átomo de carbono en Q^{1} está opcionalmente sustituido como se ha definido en lo que antecede en (c),
y en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
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(f) Q^{1} se selecciona de ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcoxi (1-6C);
(g) Q^{1} se selecciona de Q^{1} que es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, no aromático saturado con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 (adecuadamente 1) heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, carbamoilo, alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-4C), N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoilo, alcanoilo (2-4C), sulfamoilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]sulfamoilo, cianoalquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[(1-4C)alquil]amino-alcanoilo(2-4C), carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-alquilo(1-3C), alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 o en particular 2), aminoalquil(1-3C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 o en particular 2), N-(1-4C)alquilamino(1-3C)alquilS(O)_{q} (en el que q es 0, 1 o en particular 2) y N,N-di[(1-4)alquil]amino(1-3C)alquilS(O)_{q} (en el que q es 0, 1 o en particular 2),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de ciano, amino, carbamoilo, alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C), y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C) o alcanoilo (2-4C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro y cloro;
(h) Q^{1} se selecciona de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, 1,3-dioxolan-(2, 4 o 5-ilo), 3- o 4-tetrahidropiranilo, 3- o 4-oxepanilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 2-pirrolin-2-ilo, 2-pirrolin-3-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolino, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 2- 3- o 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-6-ilo, homopiperazinilo, azetidin-3-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1,1-dioxotetrahidrotien-3-ilo, 1-oxotetrahidrotien-3-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1-oxotetrahidrotiopiran-3-ilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-3-ilo, 1-oxotetrahidrotiopiran-4-ilo y 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-ilo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, alquilo (1-4C), ciano-alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), trifluorometilo, carbamoilo, N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoilo, alcanoilo (2-4C), sulfamoilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]sulfamoilo, aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[(1-4C)alquil]amino-alcanoilo(2-4C), carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-alquilo(1-3C), alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)sulfonilo, aminoalquil(1-3C)sulfonilo, N-(1-4C)alquilamino-alquil(1-3C)sulfonilo y N,N-di[(1-4)alquil]amino-alquil(1-3C)sulfonilo, y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes fluoro;
(i) Q^{1} se selecciona de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2-pirrolin-2-ilo, 2-pirrolin-3-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 2-, 3- o 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,6 o 7-homopiperazinilo, azetidin-3-ilo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, alquilo (1-4C), cianoalquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), trifluorometilo, carbamoilo, N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo, alcanoilo (2-4C), sulfamoilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo, aminoalcanoilo (2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C), alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)sulfonilo, aminoalquil(1-3C)sulfonilo, N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo y N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(1-3C)sulfonilo, y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes fluoro;
(j) Q^{1} se selecciona de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, cianometilo, metilo, etilo, carbamoilo, carbamoilmetilo, 2-metoxietilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo (en particular metilsulfonilo y carbamoilmetilo),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de metilo y etilo;
(k) X^{2} es un enlace directo;
(p) Q^{1}-X^{2} se selecciona de 1-carbamoilmetilpiperidin-4-ilo y 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo;
(q) R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-4C);
(r) R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi;
(s) R^{1}-X^{1} es metoxi;
(t) G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno independientemente de fluoro y cloro;
(u) G^{1} es fluoro y G^{2} es cloro;
(v) Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, no aromático saturado con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo, y en la que Q^{1} lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio(1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros saturado con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{3} por un átomo de nitrógeno en el anillo, y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de alquilo (1-4C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
(w) Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, no aromático saturado con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo, y en la que Q^{1} lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio(1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo y morfolino, y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C),
\newpage
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de alquilo (1-4C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
(d) Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, no aromático saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en la que Q^{1} lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)aminoalquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{3}R^{b}, en el que R^{3} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de alquilo (1-4C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
(y) Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, completamente saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo, y en la que Q^{1} lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de carbamoilo, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C) y alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), o un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es alquilo (1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo o morfolino, cuyo anillo lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de alquilo (1-4C); y
X^{2} es un enlace directo;
(z) Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, completamente saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en la que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva un sustituyente seleccionado de carbamoilo, alquilo (1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), alquilamino (1-4C), di-[alquil(1-4C)]amino, N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo, alcanoilo (2-4C), sulfamoilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C), alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C), hidroxialcanoilo (2-4C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C), aminoalquil(1-3C)sulfonilo, N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo, N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(1-3C)sulfonilo, pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), piperidino-alcanoilo(2-4C), piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C) y morfolino-alcanoilo (2-4C); y
\global\parskip0.950000\baselineskip
X^{2} es un enlace directo;
(aa) Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, completamente saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en la que Q^{1} lleva un sustituyente en un átomo de carbono del anillo seleccionado de carbamoilo, N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo, carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C), alcanoilo (2-4C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), piperidino-alcanoilo(2-4C), piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C) y morfolino-alcanoilo(2-4C), o un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino,
y en la que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C); y
X^{2} es un enlace directo;
(bb) Q^{1} se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono del anillo y en el que el grupo pirrolidinilo o piperidinilo está sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de carbamoilo, alquilo (1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), alquilamino (1-4C), di-[alquil(1-4C)]amino, N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo, alcanoilo (2-4C), sulfamoilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C), alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C), hidroxialcanoilo (2-4C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C), aminoalquil(1-3C)sulfonilo, N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo, N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(1-3C)sulfonilo, pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), piperidin-alcanoilo(2-4C), piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C), morfolino-(2-4C)alcanoilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino; y
X^{2} es un enlace directo; (II) Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado con 1 ó 2 heteroátomos nitrógeno en el anillo, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono del anillo, y en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, ciano, nitro, carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alqueniltio (2-6C), alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C), alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquinilsulfonilo (2-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil(-6C)alquilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo (1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo (cuyo piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo puede estar unido a X^{3} por un carbono del anillo o un nitrógeno del anillo),
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C), o alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, y alcoxi (1-4C),
\global\parskip1.000000\baselineskip
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que no contiene oxígeno, cuyo anillo opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C);
(mm) Q^{1} se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono del anillo y en el que el grupo pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de halógeno, ciano, carbamoilo, alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C) y alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y pirrolidin-2-ilo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C), o alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, y alcoxi (1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino y piperazin-1-ilo, cuyo anillo lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y metilendioxi, y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado) seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquil(1-4C)sulfonilo,
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C);
(nn) Q^{1} se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono del anillo y en el que el grupo pirrolidinilo o piperidinilo está sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de carbamoilo, alquilo (1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo, alcanoilo (2-4C), sulfamoilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C), alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C), aminoalquil(1-3C)sulfonilo, N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo, N,N-di[(1-4)alquil]amino-alquil(1-3C)sulfonilo, pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), 3,4-metilendioxipirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), piperidino-alcanoilo(2-4C), piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C), morfolino-(2-4C)alcanoilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino y piperidino,
y en la que cualquier grupo pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino o piperazin-1-ilo en un sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y halógeno (en particular cloro y más en particular fluoro),
y en la que cualquier grupo alcanoilo (2-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y alquilo (1-3C),
\newpage
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi (1-4C) y halógeno (en particular cloro y más en particular fluoro); y
X^{2} es un enlace directo;
(pp) Q^{1} se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono del anillo y en el que el grupo pirrolidinilo o piperidinilo está sustituido con 1 ó 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de carbamoilo, alquilo (1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo, alcanoilo (2-4C), sulfamoilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C), alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C), aminoalquil(1-3C)sulfonilo, N-(1-4C)alquilamino-(1-3C)alquilsulfonilo, N,N-di[(1-4)alquil]amino-alquil(1-3C)sulfonilo,
y en la que cualquier grupo alcanoilo (2-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y alquilo (1-3C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi (1-4C) y halógeno (en particular cloro y más en particular fluoro);
X^{2} es un enlace directo;
(ss) Q^{1}-X^{2} se selecciona de pirrolidin-3-ilo, (3R)-pirrolidin-3-ilo, (3S)-pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, (3R)-piperidin-3-ilo y (3S)-piperidin-3-ilo, en el que Q^{1} está sustituido en la posición 1 con un grupo seleccionado de alquilo (1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), alcanoilo (2-4C), alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C), aminoalquil(1-3C)sulfonilo, N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo, N,N-di[(1-4)alquil]amino-alquil(1-3C)sulfonilo, pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), 3,4-metilendioxipirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), piperidino-alcanoilo(2-4C), piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C), morfolino-(2-4C)alcanoilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es pirrolidin-2-ilo,
y en la que cualquier grupo pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino o piperazin-1-ilo en un sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y halógeno (en particular cloro y más en particular fluoro),
y en la que cualquier grupo alcanoilo (2-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y alquilo (1-3C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi (1-4C) y halógeno (en particular cloro y más en particular fluoro);
(yy) Q^{1}-X^{2} se selecciona de pirrolidin-3-ilo, (3R)-pirrolidin-3-ilo, (3S)-pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, (3R)-piperidin-3-ilo, (3S)-piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo, y en el que un grupo pirrolidinilo o piperidinilo en Q^{1}-X^{2} está sustituido en un nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoilmetilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, N-etilcarbamoilmetilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, N-metilaminoacetilo, N-etilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, 2-(N-etilamino)propionilo, N,N-dimetilaminoacetilo, 2-(N,N-dimetilamino)pro
pionil-N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo, 2-(pirroli-
din-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazinil-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de morfolino, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidino y piperazin-1-ilo,
\newpage
y en la que cualquier grupo pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino o piperazin-1-ilo en un sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo y fluoro,
y en la que cualquier grupo acetilo, propionilo o isobutirilo en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y metilo,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, metoxi, fluoro, cloro;
(zz) Q^{1}-X^{2} se selecciona de pirrolidin-3-ilo, (3R)-pirrolidin-3-ilo, (3S)-pirrolidin-3-ilo, y en el que el grupo pirrolidinilo en Q^{1}-X^{2} está sustituido en un átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoilmetilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, N-etilcarbamoilmetilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo, N,N-dimetilcarba-
moilmetilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, N-metilaminoacetilo, N-etilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, 2-(N-etilamino)propionilo, N,N-dimetilaminoacetilo, 2-(N,N-dimetilamino)propionilo, N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metilamino)propilsulfonilo,
3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo, 2-(pirrolidin-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazin1-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de morfolino, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidino y piperazin-1-ilo,
y en la que cualquier grupo pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino o piperazin-1-ilo en un sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo y fluoro,
y en la que cualquier grupo acetilo, propionilo o isobutirilo en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y metilo,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, metoxi, fluoro, cloro;
(aaa) Q^{1}-X^{2} se selecciona de piperidin-3-ilo, (3R)-piperidin-3-ilo, (3S)-piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo, y en el que el grupo piperidinilo en Q^{1}-X^{2}_ está sustituido en el nitrógeno del anillo por un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoilmetilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, N-etilcarbamoilmetilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, N-metilaminoacetilo, N-etilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, 2-(N-etilamino)propionilo, N,N-dimetil-
aminoacetilo, 2-(N,N-dimetilamino)propionilo, N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metil-
amino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo, 2-(pirrolidin-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazinil-1-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de morfolino, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidino y piperazin-1-ilo,
y en la que cualquier grupo pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino o piperazin-1-ilo en un sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo, fluoro y cloro,
y en la que cualquier grupo acetilo, propionilo o isobutirilo en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y metilo,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, metoxi, fluoro, cloro;
(ccc) Q^{1}-X^{2} se selecciona de pirrolidin-3-ilo, (3R)-pirrolidin-3-ilo y (3S)-pirrolidin-3-ilo;
(ddd) Q^{1}-X^{2} se selecciona de piperidin-3-ilo, (3R)-piperidin-3-ilo, (3S)-piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo;
(kkk) Q^{1}-X^{2} es un grupo de fórmula A:
2
en la que:
R^{4} se selecciona de carbamoilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno,
y en la que Q^{2} está unido a X^{3} por un átomo de nitrógeno del anillo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y alcanoilo (2-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{4} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcoxi (1-6C),
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alcanoilo (2-6C), carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoilalquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilalquilo(1-6C) y alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{5} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro y alcoxi (1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C) y alcanoilo (2-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C);
(lll) Q^{1}-X^{2} es un grupo de fórmula A como se ha definido antes en (kkk), en la que:
R^{4} se selecciona de carbamoilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino y piperazin-1-ilo,
\newpage
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y alcanoilo (2-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{4} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcoxi (1-6C),
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo(1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alcanoilo (2-6C), carbamoil-alquilo(1-6C), N-(1-6C)alquil-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo (1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoilalquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilalquilo(1-6C) y alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{5} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro y alcoxi (1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino y piperazin-1-ilo, cuyo anillo lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno y alquilo (1-4C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado) seleccionado de alquilo (1-4C) y alcanoilo (2-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C);
(mmm) Q^{1}-X^{2} es un grupo de fórmula A como se ha definido antes en (kkk), en la que:
R^{4} se selecciona de carbamoilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino y piperazin-1-ilo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y acetilo,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) en R^{4} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, vinilo, etinilo y metoxi,
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), alquiltio (1-4C), alquilsulfinilo (1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), alcanoilo (2-4C), carbamoil-alquilo(1-4C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-4C), sulfamoilalquilo(1-4C), N-alquil(1-4C)sulfamoilalquilo(1-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilalquilo(1-4C) y alcanoil(2-4C)-alquilo(1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) en R^{5} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, metilo y etilo y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, vinilo, etinilo, metoxi y NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro y metoxi,
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino y piperazin-1-ilo, cuyo anillo lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionados de halógeno, metilo y etilo, y puede llevar opcionalmente en un nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado) seleccionado de metilo, etilo y acetilo;
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
(nnn) Q^{1}-X^{2} es un grupo de fórmula A como se ha definido antes en (kkk), en la que:
R^{4} se selecciona de carbamoilo, N-alquil(1-4C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino y piperazin-1-ilo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y acetilo,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en R^{4} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, vinilo, etinilo y metoxi,
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo, N-alquil(1-4C)carbamoilmetilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilme-
tilo, sulfamoilmetilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilmetilo y N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilmetilo
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C), acetilo, propionilo o isobutirilo en R^{5} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi, metilo y etilo y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, vinilo, etinilo, metoxi y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro y metoxi,
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino y piperazin-1-ilo, cuyo anillo lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionados de halógeno y metilo, y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado) seleccionado de metilo y acetilo;
(ooo) Q^{1}-X^{2} es un grupo de fórmula A como se ha definido antes en (kkk), en la que:
R^{4} se selecciona de N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro y metilo, y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en R^{4} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de metoxi,
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo e isobutilo,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en R^{5} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi, y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de metoxi;
(ppp) Q^{1}-X^{2} es un grupo de fórmula A como se ha definido antes en (kkk), en la que:
R^{4} se selecciona de N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es morfolino (en particular R^{4} es N,N-dimetilcarbamoilo),
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo (en particular R^{5} es hidrógeno o metilo, más en particular metilo);
(qqq) R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-6C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C), y en el que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en R^{1}X^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro y cloro, por ejemplo R^{1}-X^{1} se selecciona de metoxi, etoxi, isopropiloxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 3-hidroxi-3-metilbutoxi.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Como podrá observarse, el grupo representado por la fórmula A en los apartados (kkk) a (ppp) anteriores, contiene dos centros quirales en el anillo de pirrolidinilo. Como se ha mencionado en lo que antecede, la presente invención abarca todos los estereoisómeros del grupo de fórmula A, por ejemplo los isómeros (2R,4R), (2S,4S), (2R,4S) y (2S,4R).
Otra realización de la invención es un derivado de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-6C) y alcoxi(1-6C)-alcoxi(1-6C), en el que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en R^{1}-X^{1}- lleva opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi (adecuadamente 1 ó 2) y/o un sustituyente seleccionado de amino, alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, carbamoilo, N-alquil(1-4C)-carbamoilo y N,N-di-[alquil(1-4C)]-carbamoilo, sulfamoilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilo y N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, carbamoilo, trifluorometilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]-carbamoilo, alcanoilo (2-6C), sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, hidroxialquilo (1-6C), ciano-alquilo(1-6C), aminoalquilo (1-6C), alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C), aminoalcanoilo(2-6C), alquil(1-6C)amino-alcanoilo (2-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]amino-alcanoilo (2-6C), alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), hidroxialcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C)-alquil(1-6C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 ó 2), aminoalquil(1-6C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 ó 2), N-alquil(1-6C)amino-alquil(1-6C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 ó 2) y N,N-di[alquil(1-6C)]amino-alquil(1-6C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 ó 2),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) o alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de fluoro y cloro; y
G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno independientemente de fluoro, cloro y bromo (en particular G^{1} es fluoro y G^{2} cloro);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Otra realización de la invención es un derivado de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, no aromático saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 (adecuadamente 1) heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en el que átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, carbamoilo, alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-4C), N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoilo, alcanoilo (2-4C), sulfamoilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]sulfamoilo, cianoalquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[(1-4C)alquil]amino-alcanoilo(2-4C), carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-alquilo(1-3C), alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 o adecuadamente 2), aminoalquil(1-3C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 o adecuadamente 2), N-(1-4C)alquilamino(1-3C)alquilS(O)_{q} (en el que q es 0, 1 o adecuadamente 2) y N,N-di[(1-4)alquil]amino(1-3C)alquilS(O)_{q} (en el que q es 0, 1 o adecuadamente 2),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C),
y en la que cualquier alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C) o alquinilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de fluoro y cloro; y
G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno independientemente de fluoro, cloro y bromo (en particular G^{1} es fluoro y G^{2} cloro);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Otra realización de la invención es un derivado de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} se selecciona de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2-pirrolin-2-ilo, 2-pirrolin-3-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 2- 3- o 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,6 o 7-homopiperazinilo y azetidin-3-ilo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, alquilo (1-4C), cianoalquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), trifluorometilo, carbamoilo, N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo, alcanoilo (2-4C), sulfamoilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo, aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C), alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)sulfonilo, aminoalquil(1-3C)sulfonilo, N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo y N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(1-3C)sulfonilo, y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes fluoro (para dar por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2-difluoroetilo); y
G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno independientemente de fluoro y cloro (en particular G^{1} es fluoro y G^{2} cloro);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Otra realización de la invención es un derivado de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona de hidrógeno y metoxi;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} se selecciona de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, cianometilo, metilo, etilo, carbamoilo, carbamoilmetilo, 2-metoxietilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo (adecuadamente metilsulfonilo y carbamoilmetilo),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de metilo y etilo; y
G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno independientemente de fluoro, cloro y bromo (en particular G^{1} es fluoro y G^{2} cloro);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Los valores adecuados para Q^{1}X^{2} en esta realización incluyen, por ejemplo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, 1-cianopiperidin-4-ilo, 1-cianometilpiperidin-4-ilo y 1-carbamoilmetilpiperidin-4-ilo.
Otra realización de la invención es un derivado de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-4C) (en particular hidrógeno y metoxi);
X^{2} es un enlace directo;
\newpage
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, completamente saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en la que Q^{1} lleva un sustituyente en un átomo de carbono del anillo, seleccionado de carbamoilo, N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo, carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C), alcanoilo(2-4C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), piperidino-alcanoilo(2-4C), piperazin-1-il-(2-4C)alcanoilo y morfolino-alcanoilo(2-4C), o un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino,
y en la que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C); y
G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno independientemente de fluoro y cloro (en particular G^{1} es fluoro y G^{2} cloro);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Otra realización de la invención es un derivado de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-6C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C), y en el que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en R^{1}X^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro (por ejemplo R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi, isopropiloxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 3-hidroxi-3-metilbutoxi, siendo un valor particular para R^{1}-X^{1} hidrógeno o alcoxi (1-4C), más particularmente alcoxi (1-4C) tal como metoxi);
Q^{1}-X^{2} es un grupo de fórmula A:
3
en la que:
R^{4} se selecciona de carbamoilo, N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno,
y en la que Q^{2} está unido a X^{3} por un átomo de nitrógeno del anillo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y alcanoilo (2-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{4} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcoxi (1-6C),
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alcanoilo (2-6C), carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoilalquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilalquilo(1-6C) y alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{5} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro y alcoxi
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C) y alcanoilo (2-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C);
G^{1} es fluoro; y
G^{2} es cloro;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Otra realización de la invención es un derivado de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-6C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C), y en el que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en R^{1}X^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro (por ejemplo R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi, isopropiloxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 3-hidroxi-3-metilbutoxi, siendo un valor particular para R^{1}-X^{1} hidrógeno o alcoxi (1-4C), más particularmente alcoxi (1-4C) tal como metoxi);
Q^{1}-X^{2} es un grupo de fórmula A:
4
en la que:
R^{4} se selecciona de N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino (por ejemplo R^{4} es N,N-dimetilcarbamoilo o morfolinocarbonilo, particularmente R^{4} es N,N-dimetilcarbamoilo),
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro y metilo,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en R^{4} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi, y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de metoxi,
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo e isobutilo,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en R^{5} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi, y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de metoxi;
\newpage
G^{1} es fluoro; y
G^{2} es cloro;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Otra realización de la invención es un derivado de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-6C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C), y en el que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en R^{1}X^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro (por ejemplo R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi, isopropiloxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 3-hidroxi-3-metilbutoxi, siendo un valor particular para R^{1}-X^{1} hidrógeno o alcoxi (1-4C), más particularmente alcoxi (1-4C) tal como metoxi);
Q^{1}-X^{2} se selecciona de (2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-ilo, (2R,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-ilo, (2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-ilo, (2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-ilo, (2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-ilo, (2R,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-ilo, (2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-ilo y (2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-ilo;
G^{1} es fluoro; y
G^{2} es cloro;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Un compuesto preferido de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado de:
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; y
6-{[1-(carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
o una sal de adición de ácido de los mismos farmacéuticamente aceptable.
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Otro compuesto preferido de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado de:
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; y
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
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Otro compuesto preferido de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado de:
6-(1-Acetilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-[1-(N,N-Dimetilsulfamoil)piperidin-4-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(morfolinoacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-(dimetilamino)propilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-(1-Acetilpiperidin-3-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(hidroxiacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-[1-(Acetoxiacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-[(3R)-1-Acetilpirrolidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilsulfamoil)pirrolidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-2-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-(morfolinocarbonil)-pirrolidin-4-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina;
6-[(3S)-1-Acetilpiperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{(3S)-1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-3-iloxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(1-metilpiperazin-4-ilacetil) pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hidroxiacetil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(2-hidroxiisobutiril)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonil]piperidin-3-iloxi}quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(3,3-difluoropirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina; y
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(4-acetilpiperazin-1-il)acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Síntesis de derivados de quinazolina de fórmula I
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un derivado de quinazolina de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Se apreciará que durante parte de los procesos siguientes determinados sustituyentes pueden requerir protección para impedir su reacción no deseada. El químico experto apreciará cuando se requiere dicha protección y cómo pueden ponerse dichos grupos protectores y eliminarse posteriormente.
Para ejemplos de grupos protectores véase uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Green (publicado por: John Wiley & Sons). Los grupos protectores se pueden eliminar por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o como es conocido por el químico especialista, según sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera que se efectúe la eliminación del grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en cualquier lugar de la molécula.
Así, si los reaccionantes incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo, puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación con un catalizador tal como paladio sobre carbón o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo, adecuado, para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidracina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección de grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, de sodio o amoniaco. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, puede eliminarse por ejemplo, por hidrogenación con un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxilo es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación con un catalizador tal como paladio sobre carbón.
También pueden utilizarse resinas como grupo protector.
Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química.
Un derivado de quinazolina de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Dichos procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran mediante los siguientes ejemplos representativos. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March). La preparación de dichos materiales de partida se describe en los Ejemplos adjuntos no limitantes. Alternativamente, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la experiencia corriente de un químico orgánico. Se puede encontrar también información sobre la preparación de los materiales de partida necesarios o compuestos relacionados (que se pueden adaptar para formar materiales de partida necesarios) en las siguientes patentes y publicaciones de solicitudes, los contenidos de las secciones de procedimientos relevantes de las cuales se incorporan en la presente memoria por referencia: WO94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO01/66099, US 5.252.586, EP 520722, EP 566226, EP 602851 y EP 635507.
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La presente invención también proporciona que los derivados de quinazolina de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, se pueden preparar por un procedimiento (a) a (h) como sigue (en los que las variables son como se han definido antes salvo que se indique lo contrario):
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Procedimiento (a)
Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II:
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en la que R^{1}, X^{1}, G^{1} y G^{2} tienen los significados definidos en lo que antecede, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario,
con un compuesto de fórmula III:
Fórmula IIIQ^{1}-X^{2}-Lg
en la que Q^{1}, X^{2} tienen cualquier de los significados definidos en lo que antecede, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, Lg es un grupo desplazable, en el que la reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada,
y después, cualquier grupo protector presente se elimina por medios convencionales.
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Un grupo desplazable Lg conveniente es, por ejemplo, un halógeno, grupo alcanosulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi, 4-nitrobencenosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi (adecuadamente un grupo metanosulfoniloxi, 4-nitrobencenosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi).
La reacción se lleva a cabo ventajosamente en presencia de una base. Una base adecuada es, por ejemplo, una base amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ena, o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Alternativamente, dicha base es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico, un amiduro de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo amiduro de sodio o bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, o un haluro de metal alcalino suficientemente básico, por ejemplo, fluoruro de cesio o yoduro de sodio. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un alcanol o éster tal como metanol, etanol, 2-propanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente hidrocarburo aromático tal como tolueno, o (adecuadamente) un disolvente dipolar aprótico tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC (o el punto de ebullición del disolvente), adecuadamente en el intervalo de 20 a 90ºC.
Cuando X^{2} es un enlace directo, una base particularmente adecuada es fluoruro de cesio. Esta reacción se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente dipolar aprótico inerte tal como N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura de 25 a 85ºC.
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Procedimiento (b)
Por modificación de un sustituyente o introducción de un sustituyente en otros derivado de quinazolina de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en lo que antecede, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y después de lo cual cualquier grupo protector que está presente se elimina por medios convencionales.
Los métodos para convertir unos sustituyentes en otros sustituyentes se conocen en la técnica. Por ejemplo, un grupo alquiltio se puede oxidar a un grupo alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, un grupo ciano reducir a un grupo amino, un grupo nitro reducir a un grupo amino, un grupo hidroxi alquilar a un grupo metoxi, un grupo carbonilo convertir en un grupo tiocarbonilo (p. ej. usando el reactivo de Lawsson), un grupo bromo convertir en un grupo alquiltio, un grupo amino se puede acilar para dar un grupo alcanoilamino (por ejemplo, por reacción con un cloruro de ácido o anhídrido de ácido adecuado) o un grupo alcanoiloxi se puede hidrolizar a un grupo hidroxi (por ejemplo un grupo acetiloxiacetilo se puede convertir en un grupo hidroxiacetilo). Convenientemente, un grupo R^{1} se puede convertir en otro grupo R^{1} como etapa final en la preparación de un compuesto de fórmula I. También se puede introducir un sustituyente en el grupo Q^{1} como una etapa final en la preparación de un compuesto de fórmula I. Por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula I contiene grupo amino primario o secundario, por ejemplo un grupo NH en el anillo Q^{1}, se puede añadir un sustituyente al átomo de nitrógeno del grupo amino primario o secundario haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I que contiene un grupo amino primario o secundario con un compuesto de fórmula R-Lg, en la que Lg es un grupo desplazable (por ejemplo halógeno tal como cloro o bromo) y R es el sustituyente requerido (por ejemplo alquilo (1-6C), alcanoilo (2-6C), ciano, ciano-alquilo(1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), carbamoilo, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquil(1-6C)sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, o un grupo Q^{2}-X^{3}-, en el que Q^{2}-X^{3}- son como se han definido en lo que antecede, cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en lo que antecede). Las reacciones descritas antes se llevan a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada (tal como las descritas antes en el procedimiento (a), por ejemplo carbonato de potasio, yoduro de sodio o di-isopropiletilamina) y convenientemente en presencia de disolvente o diluyente inerte (por ejemplo los disolventes y diluyentes inertes descritos en el procedimiento (a) tales como N,N-dimetilacetamida, metanol, etanol o cloruro de metileno). Convenientemente, cuando Q^{1} lleva, por ejemplo un grupo alcanoilo (2-6C) o alquilsulfonilo (1-6C), que está sustituido con un grupo NR^{a}R^{b}, como se ha definido en lo que antecede, el grupo NR^{a}R^{b} se puede introducir por reacción de un compuesto de fórmula I en la que Q^{1} lleva un grupo de fórmula Lg-alcanoilo(2-6C) o Lg-alquilsulfonilo(1-6C), en la que Lg es un grupo desplazable adecuado tal como cloro, con un compuesto de fórmula NHR^{a}R^{b}; y en el que la reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada y opcionalmente en un disolvente o diluyente inerte adecuado. Por ejemplo, un grupo pirrolidin-1-ilacetilo en Q^{1} se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en la que Q^{1} se sustituye por un grupo cloroacetilo con pirrolidina, y se pueden usar procedimientos análogos para preparar sustituyentes en Q^{1} tales como morfolinoacetilo, N-metilaminoacetilo, N,N-dimetilaminoacetilo. Igualmente, por ejemplo un sustituyente 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo en Q^{1} se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en la que Q^{1} lleva un sustituyente 3-cloropropilsulfonilo con dimetilamina. Los ejemplos adicionales para modificar o convertir sustituyentes en otros sustituyentes, son bien conocidos para los expertos en la materia, y los ejemplos no limitantes que acompañan contienen métodos adicionales.
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Procedimiento (c)
Por eliminación de un grupo protector de un derivado de quinazolina de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los métodos adecuados para eliminar grupos protectores son conocidos y se discuten en la presente memoria. Por ejemplo, para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en la que Q^{1} o R^{1} contienen un grupo amino primario o secundario, la escisión del correspondiente compuesto de fórmula I en la que Q^{1} o R^{1} contiene un grupo amino primario o secundario protegido.
Los grupos protectores adecuados para un grupo amino son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores descritos anteriormente en la presente memoria para un grupo amino. Los métodos adecuados para la escisión de dichos grupos protectores de amino también se han descrito anteriormente en la presente memoria. En particular, un grupo protector adecuado es un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo terc-butoxicarbonilo que puede escindirse en condiciones de reacción convencionales tales como hidrólisis catalizada por ácido, por ejemplo, en presencia de ácido trifluoroacético.
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Procedimiento (d)
Haciendo reacciona un compuesto de fórmula II como se ha definido en lo que antecede con un compuesto de fórmula III como se ha definido en lo que antecede excepto que Lg es OH, en condiciones de Mitsunobu, y después se elimina cualquier grupo protector que esté presente por medios convencionales.
Las condiciones de Mitsunobu adecuadas incluyen, por ejemplo, reacción en presencia de una fosfina terciaria y un azodicarboxilato de dialquilo en un disolvente orgánico tal como THF, o adecuadamente diclorometano y en el intervalo de temperatura de 0ºC-60ºC, pero adecuadamente a temperatura ambiente. Una fosfina terciaria adecuada incluye, por ejemplo, tri-n-butilfosfina o adecuadamente tri-fenilfosfina. Un di-alquilazodicarboxilato adecuado incluye, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o adecuadamente azodicarboxilato de di-terc-butilo. Los detalles de las reacciones de Mitsunobu están contenidos en Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 y Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164.
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Procedimiento (e)
Para preparar los compuestos de fórmula I en la que R^{1}-X^{1} es un grupo hidroxi por escisión de un derivado de quinazolina de fórmula I en la que R^{1}-X^{1} es un grupo alcoxi (1-6C).
La reacción de escisión se puede llevar a cabo convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para tal transformación. La reacción de escisión de un compuesto de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi (1-6C) puede llevarse a cabo, por ejemplo, por tratamiento del derivado de quinazolina con un alquil(1-6C)sulfuro de metal alcalino tal como etanotiolato de sodio o, por ejemplo por tratamiento con un diarilfosfuro de metal alcalino tal como difenilfosfuro de litio. Alternativamente, la escisión se puede llevar a cabo convenientemente, por ejemplo, por tratamiento del derivado de quinazolina con un trihaluro de boro o aluminio tal como tribromuro de boro, o por reacción con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético. Dichas reacciones se llevan a cabo adecuadamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define en lo que antecede. Una reacción de escisión preferida es el tratamiento de un derivado de quinazolina de fórmula I con hidrocloruro de piridina. Las reacciones de escisión se llevan a cabo adecuadamente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, por ejemplo de 25 a 80ºC.
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Procedimiento (f)
Para preparar los compuestos de fórmula I en la que X^{1} es O, por reacción de un compuesto de fórmula IV (un compuesto de fórmula I en la que R^{1}-X^{1} es OH):
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en la que Q^{1}, X^{2}, G^{1} y G^{2} tienen los significados definidos en lo que antecede excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de fórmula R^{1}-Lg, en la que R^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en lo que antecede, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, en el que la reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada;
y después, cualquier grupo protector presente, se elimina por medios convencionales. Los grupos desplazables adecuados, Lg, son como se han definido en lo que antecede para el procedimiento a, por ejemplo cloro o bromo. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en presencia de una base adecuada. Los disolventes, diluyentes y bases adecuados incluyen, por ejemplo, los descritos en lo que antecede en relación al procedimiento (a).
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Procedimiento (g)
Para preparar los compuestos de fórmula I en la que Q^{1} o R^{1} contienen un grupo alcoxi (1-6C) o alcoxi (1-6C) sustituido o un grupo alquilamino (1-6C) o alquilamino (1-6C) sustituido, la alquilación convenientemente en presencia de una base adecuada como se ha definido en lo que antecede para el procedimiento a, de un derivado de quinazolina de fórmula I en la que Q^{1} o R^{1} contienen un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea adecuado.
Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o a alcoxi sustituido, o para la alquilación de amino a alquilamino o a alquilamino sustituido, por ejemplo, un haluro de alquilo o haluro de alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (1-6C) o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (1-6C) sustituido, convenientemente en presencia de una base adecuada tal como se definió anteriormente en la presente memoria, en un disolvente o diluyente inerte adecuado tal como se define en lo que antecede en la presente memoria, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 140ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente. Se puede usar un procedimiento análogo para introducir grupos alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)amino y alcano(1-6C)sulfonilamino opcionalmente sustituidos en Q^{1} o R^{1}.
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Convenientemente, para la producción de los compuestos de fórmula I en la que Q^{1} o R^{1} contienen un grupo alquil(1-6C)amino o alquil(1-6C)amino sustituido, se puede usar una reacción de aminación reductora usando formladehído o un alcano(2-6C)aldehído (por ejemplo acetaldehído o propionaldehído). Por ejemplo, para la producción de los compuestos de la Fórmula I en la que Q^{1} o R^{1} contiene un grupo N-metilo, el compuesto correspondiente que contiene un grupo N-H puede hacerse reaccionar con formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor hidruro, por ejemplo ácido fórmico, un hidruro de aluminio y un metal alcalino tal como hidruro de litio y aluminio, o, adecuadamente, un borohidruro de un metal alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y éter dietílico para los agentes reductores más potentes tales como hidruro de litio y aluminio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un disolvente prótico tal como metanol y etanol para los agentes reductores menos potentes tales como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. Cuando el agente reductor es ácido fórmico la reacción se lleva a cabo convenientemente usando una disolución acuosa del ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 100ºC, tal como 70 a 90ºC, convenientemente, a o cerca de la temperatura ambiente. Convenientemente, cuando el agente reductor es ácido fórmico, los grupos protectores tales como terc-butoxicarbonilo en el grupo NH que se va a alquilar (por ejemplo presente de la síntesis del material de partida) se pueden eliminar in situ durante la reacción.
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Procedimiento (h)
Para preparar los compuestos de fórmula I en la que R^{1} se sustituye por un grupo T, en la que T se selecciona de alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoil(2-6C)amino, alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C) y alquilsulfonilo (1-6C), reacción de un compuesto de fórmula V:
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en la que Q^{1}, X^{1}, X^{2}, R^{1}, G^{1} y G^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en lo que antecede excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable (por ejemplo cloro o bromo) con un compuesto de fórmula TH, en la que T es como se ha definido antes excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario;
y después, cualquier grupo protector presente, se elimina por medios convencionales. La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado. Las bases, disolventes y diluyentes adecuados son, por ejemplo, los descritos en el procedimiento (a). La reacción se lleva a cabo de forma adecuada a una temperatura, por ejemplo, de 10 a 150ºC, por ejemplo de 30 a 60ºC.
Se apreciará que algunos de los diferentes sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones de sustitución aromática convencionales o generarse por modificaciones de grupos funcionales convencionales, antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de los procedimientos de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno.
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Procedimiento (i)
Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI:
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en la que R^{1}, X^{1}, X^{2}, Q^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en lo que antecede excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y Lg es un grupo desplazable como se ha definido en lo que antecede,
con una anilina de fórmula VII:
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en la que G^{1} y G^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en lo que antecede excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y en el que la reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un ácido adecuado,
y después, cualquier grupo protector presente, se elimina por medios convencionales.
Los grupos desplazables adecuados representados por Lg son como se han definido en lo que antecede, en particular halógeno tal como cloro.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 120ºC o cuando se usa un disolvente o diluyente, a la temperatura de reflujo. Convenientemente, el compuesto de fórmula VI se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula VII en presencia de un disolvente prótico tal como isopropanol, convenientemente en presencia de ácido, por ejemplo cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico, por ejemplo una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano, en las condiciones descritas antes. Alternativamente, esta reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente aprótico, tal como dioxano o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo en presencia de un ácido, por ejemplo, cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico. El compuesto de fórmula VI, en la que Lg es halógeno, se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula VII en ausencia de ácido. En esta reacción el desplazamiento del grupo saliente Lg halógeno da como resultado la formación del ácido HLg in situ y la autocatálisis de la reacción. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte adecuado, por ejemplo isopropanol, dioxano o N,N-dimetilacetamida. Las condiciones adecuadas para esta reacción son como se han descrito anteriormente.
Alternativamente, el compuesto de fórmula VI se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula VII en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas para esta reacción son como se han definido en lo que antecede en el Procedimiento (a). La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo los mencionados antes en relación con este procedimiento (i).
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Procedimiento (j)
Para preparar los compuestos de fórmula I en la que Q^{1} lleva un grupo carbamoilo sustituido (tal como N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo) o un grupo Q^{2}-X^{3}-, en el que Q^{2} es un nitrógeno que contiene un grupo heterociclilo unido a X^{3} por un nitrógeno del anillo y X^{3} es CO; acoplamiento de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en lo que antecede, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y en la que Q^{3} lleva un grupo carboxi, con una amina primaria o secundaria o un grupo de fórmula Q^{2}H, en la que Q^{2}H es un grupo heterocíclico que contiene un grupo NH; y después, cualquier grupo protector presente, se elimina por medios convencionales.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como una carbodiimida (por ejemplo 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida), o un agente de acoplamiento de péptidos adecuado, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU). La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, o un disolvente dipolar aprótico tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo adecuadamente en presencia de una base adecuada, tal como una amina orgánica, por ejemplo di-isopropiletilamina o 4-dimetilaminopiridina. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo de forma adecuada de -25ºC a 150ºC, convenientemente a temperatura ambiente.
Los expertos en la materia apreciarán que, para obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en algunas ocasiones más conveniente, las etapas individuales del procedimiento, mencionadas anteriormente, se pueden realizar en un orden diferente y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una fase diferente en la ruta global (es decir, se pueden realizar transformaciones químicas sobre compuestos intermedios diferentes a los asociados en lo que antecede con una reacción particular).
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo, una sal de adición de ácido, ésta puede obtenerse, por ejemplo, por reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado utilizando un procedimiento convencional. Para facilitar el aislamiento del compuesto durante la preparación, el compuesto se puede preparar en forma de una sal que no sea una sal farmacéuticamente aceptable. Después, la sal resultante se puede modificar por técnicas convencionales para dar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. Dichas técnicas incluyen, por ejemplo técnicas de intercambio iónico o de reprecipitación del compuesto en presencia de un contraión farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la reprecipitación en presencia de un ácido adecuado tal como HCl para dar una sal de adición de ácido clorhídrico.
Como se menciona en lo que antecede, algunos de los compuestos según la presente invención pueden contener uno o más centros quirales, y por tanto pueden existir como estereoisómeros (por ejemplo cuando Q^{1} contiene un grupo pirrolidin-3-ilo). Los estereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, p. ej., cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse por separación de un racemato, por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereoisómeros pueden aislarse por separación en virtud de las diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía instantánea. Alternativamente, se pueden preparar estereoisómeros particulares por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales en condiciones que no causarán racemización o epimerización, o por derivación, con un reactivo quiral. En los ejemplos se describen ejemplos de síntesis quirales adecuadas y separación de isómeros. Cuando se aísla un estereoisómero específico, se aísla de forma adecuada sustancialmente exento de otros estereoisómeros, por ejemplo, conteniendo menos de 20%, particularmente menos de 10% y más particularmente menos de 5% en peso de otros estereoisómeros.
En la sección anterior, la expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, productos intermedios o productos de una manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado.
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Preparación de los materiales de partida
Los compuestos de fórmula If están disponibles en el comercio o se pueden preparar usando técnicas convencionales o procedimientos análogos a los descritos en la técnica anterior. En particular las patentes y solicitudes enumeradas en lo que antecede, tales como WO96/15118, WO 01/66099 y EP 566 226. Por ejemplo, los compuestos de fórmula II se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 1:
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Esquema de reacción 1
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en el que R^{1}, X^{1}, Lg, G^{1} y G^{2} son como se han definido en lo que antecede y Pg es un grupo protector de hidroxi.
(i) Reacción de forma adecuada en un disolvente prótico inerte (tal como un alcanol, por ejemplo isopropanol), un disolvente aprótico (tal como dioxano) o un disolvente dipolar aprótico (tal como N,N-dimetilacetamida) en presencia de un ácido, por ejemplo cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico, en condiciones análogas a las descritas en el procedimiento (i).
Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en uno de los disolventes inertes anteriores, convenientemente en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio. Las reacciones anteriores se llevan a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 150ºC, adecuadamente a o cerca de la temperatura de reflujo del disolvente de reacción.
(ii) La escisión de Pg se puede llevar a cabo en condiciones convencionales para dichas reacciones. Por ejemplo, cuando Pg es un grupo alcanoilo tal como acetilo, se puede escindir por calentamiento en presencia de una disolución metanólica de amoniaco.
Los compuestos de fórmula VIII son conocidos o se pueden preparar usando procedimientos conocidos para preparar compuestos análogos. Si no están disponibles en el comercio, los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar por procedimientos que se seleccionan por técnicas químicas habituales, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos de estructura similar conocidos, o técnicas que son análogas a los procedimientos descritos en los ejemplos. Por ejemplo, las técnicas químicas habituales son como se describen en Houben Weyl. A modo de ejemplo, el compuesto de la fórmula VIII en el que el R^{1}-X^{1} es metoxi, Lg es cloro y Pg es acetilo se puede preparar usando el procedimiento ilustrado en el Esquema de Reacción 2:
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Esquema de reacción 2
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El Esquema de Reacción 2 puede ser generalizado por el experto para aplicarse a compuestos dentro de la presente memoria descriptiva que no estén ilustrados de manera específica (por ejemplo para introducir un sustituyente distinto de metoxi en la posición 7 en el anillo de quinazolina).
Los compuestos de fórmula III están disponibles en el comercio o se pueden preparar usando técnicas estándar, por ejemplo como se ilustra en los documentos US 5.252.586 y WO 94/27965.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar usando el procedimiento (e) anterior, partiendo de un compuesto preparado usando, por ejemplo el procedimiento (a).
Los compuestos de fórmula V se pueden preparar usando, por ejemplo, el procedimiento (a) o procedimiento (d) en los que el grupo representado por R^{1} está adecuadamente funcionalizado con un grupo desplazable Lg adecuado tal como cloro o bromo.
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar usando métodos convencionales bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el grupo protector hidroxi, Pg, en un compuesto de fórmula VIII como se ha descrito en lo que antecede en el esquema de reacción 1, se elimina para dar el compuesto de fórmula X:
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El grupo protector Pg se puede eliminar del compuesto de fórmula X usando técnicas convencionales.
El compuesto de fórmula X después se puede acoplar con un compuesto de fórmula III como se ha definido en lo que antecede, usando condiciones análogas a las descritas en el procedimiento (a) o procedimiento (d).
Algunos productos intermedios nuevos usados en los procedimientos anteriores se proporcionan como una característica adicional de la presente invención junto con el procedimiento para su preparación.
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporcionan los compuestos de fórmulas II y IX o una sal de los mismos, (incluyendo sales de los mismos farmacéuticamente aceptables), como se ha definido en lo que antecede. En particular los compuestos de fórmulas II y IX en las que R^{1}-X^{1} es hidrógeno o alcoxi (1-4C). Más en particular, los compuestos de fórmulas II y IX en las que R^{1}-X^{1} es hidrógeno o alcoxi (1-4C), y G^{1} y G^{2} se seleccionan de fluoro y cloro.
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Ensayos Biológicos
Los siguientes ensayos se pueden usar para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la tirosina quinasa erb, como inhibidores in vitro de la proliferación de células KB (células de carcinoma nasofaríngeo humano) y como inhibidores in vivo en el crecimiento en ratones sin sistema inmune de xenoinjertos de células tumorales LoVo (adenocarcinoma colorrectal).
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a) Ensayos de fosforilación de la proteína tirosina quinasa
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fosforilación por la enzima tirosina quinasa EGFR de un sustrato polipeptídico que contiene tirosina.
Se clonaron fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (número de registro X00588, X03363 y L07868, respectivamente) y se expresaron en el sistema de baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados de estas células por tratamiento con tampón de lisis enfriado en hielo (ácido N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter) N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más inhibidores de proteasa, y después se aclararon por centrifugación.
La actividad de la quinasa constitutiva de la proteína recombinante se determinó por su capacidad de fosforilar un péptido sintético (constituido por un copolímero aleatorio de ácido glutámico, alanina y tirosina en la relación de 6:3:1). Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Maxisorb^{TM} de 96 pocillos con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 100 \mul de una disolución salina tamponada con fosfato (PBS) y se incubaron a 4ºC durante una noche). Las placas se lavaron en PBS-T (disolución salina tamponada con fosfato con Tween 20 al 0,5%) después en HEPES 50 mM pH 7,4 a temperatura ambiente para separar cualquier exceso de péptido sintético no unido. La actividad de EGFR, ErbB2 o ErbB4 se evaluó por incubación en placas recubiertas de péptido durante 20 minutos a 22ºC en HEPES 100 mM, pH 7,4, trifosfato de adenosina (ATP) a concentración Km para la enzima respectiva, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM, DL-ditiotreitol (DTT) 0,2 mM, Triton X-100 al 0,1%, con el compuesto de ensayo en DMSO (concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron por eliminación de los componentes líquidos del ensayo seguido de lavado de las placas en PBS-T.
El producto fosfopeptídico inmovilizado de la reacción se detectó por métodos inmunológicos. En primer lugar, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios antifosfotirosina que se crearon en ratones (4G10 de Upstate Biotechnology). Después de un lavado extenso, las placas se trataron con anticuerpos secundarios de oveja antirratón conjugados con peroxidasa de rábano picante (HRP) (NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional, se midió colorimétricamente la actividad de HRP en cada pocillo de la placa usando cristales de sal de 2,2'-azino-di-[3-etilbenzotiazolina-sulfonato(6)] de diamonio (ABTS^{TM} de Roche) como sustrato.
La cuantificación del desarrollo de color y por lo tanto la actividad enzimática se consiguió por la medición de la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la quinasa para un compuesto dado se expresó como un valor de CI_{50}. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que necesaria para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivos (vehículo más ATP) y negativos (vehículo menos ATP).
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b) Ensayo de proliferación de células KB dirigida por EGFR
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de células KB (carcinoma nasofaríngeo humano obtenidas de la American Type Culture Collection (ATCC).
Se cultivaron células KB (carcinoma nasofaríngeo humano) obtenidas de la ATCC en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero de ternera fetal al 10%, glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las células de los matraces usando tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad celular se midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó usando una disolución de azul de tripano antes de ser sembradas a una densidad de 1,25 x 10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en DMEM que contenía suero tratado con carbón vegetal al 2,5%, glutamina 1 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y se dejó que se asentase durante 4 horas.
Después de la adhesión a la placa, las células se tratan con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o sin compuesto en un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (0,1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después del periodo de incubación, el número de células se determinó por adición de 50 \mul de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (patrón de 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró la disolución de MTT inclinando la placa, se golpeó suavemente la placa para secarla y se disolvieron las células tras la adición de 100 \mul de DMSO.
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La absorbancia de las células solubilizadas se leyó a 540 nm usando un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor de CI_{50}. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF).
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c) Ensayo de proliferación de células H16N-2
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación dirigida por heregulina \beta o EGF de células H16N-2, Estas células epiteliales no neoplásicas responden de una forma proliferativa a la estimulación con EGF o heregulina \beta (Ram, G.R. y Etier, S.P. (1996), Cell Growth and Differentiation, 7, 551-561), se aislaron de tejido mamario humano (Band, V. y Sager, R. Tumour progression in breast cancer, en: J. S. Rhim y A. Dritschilo (eds.), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, páginas 169-178, Clifton, NJ: Humana Press, 1991) y se obtuvieron del Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115.
Se cultivaron de forma rutinaria células H16N-2 en medio de cultivo (una mezcla 1:1 de medios Gibco F12 y \alphaMEM de Ham que contenía suero bovino fetal al 1%, HEPES 10 mM, insulina 1 \mug/ml, EGF 12,5 ng/ml, hidrocortisona 2,8 \muM, estradiol 2 nM, ácido ascórbico 5 \muM, transferrina 10 \mug/ml, fosfoetanolamina 0,1 mM, selenito sódico 15 nM, glutamina 2 mM, tri-yodo-trinoina 10 nM, extracto de pituitaria bovina 35 \mug/ml y etanolamina 0,1 mM) a 37ºC en un incubador de aire con CO_{2} al 7,5%. Se recogieron las células de los matraces usando tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad celular se midió usando un hemocitómetro y se calculó la viabilidad usando disolución de azul de tripano antes de sembrarse a una densidad de 1,0 x 10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en el medio anterior a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y se dejó que se asentase durante 72 horas.
Después de esto, se privó de suero a las células durante 24 horas tras la adición de medio de privación (una mezcla 1:1 de medios Gibco F12 y \alphaMEM de Ham que contenía, HEPES 10 mM, estradiol 2 nM, ácido ascórbico 5 \muM, transferrina 10 \mug/ml, fosfoetanolamina 0,1 mM, selenito sódico 15 nM, glutamina 2 mM y etanolamina 0,1 mM) y se incubó a 37ºC en 7,5% de CO_{2}. Las células se trataron entonces con o sin compuesto en un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (1% final) durante dos horas antes de la adición de ligando exógeno (a una concentración final de 100 ng/ml de heregulina \beta o 5 ng/ml de EGF) e incubación con ligando y compuesto durante 4 días a 37ºC en 7,5% de CO_{2}. Después del período de incubación, se determinaron los recuentos celulares retirando el medio por aspiración e incubando con 50 \mul de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (disolución madre 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró la disolución de MTT por aspiración, se dejó secar al aire y se disolvieron las células tras la adición de 100 \mul de DMSO.
Se leyó la absorbancia de estas células solubilizadas a 540 nm para cuantificar la biomasa celular. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor de CI_{50}. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más ligando) y negativo (vehículo menos ligando).
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d) Ensayo de Xenoinjerto In vivo
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir el crecimiento de un tumor LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido del ATCC) en ratones suizos atímicos hembra (Alderley Park, genotipo nu/nu).
Se criaron ratones suizos atímicos hembra (genotipo nu/nu) y se mantuvieron en Alderley Park en aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Se alojaron los ratones en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad de 12 h y se les proporcionaron alimentos y agua esterilizados a voluntad. Todos los procedimientos fueron realizados en ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos de células tumorales LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido del ATCC) en el flanco trasero de ratones donadores mediante inyecciones subcutáneas de 1x10^{7} células cultivadas recientemente en 100 \mul de medio sin suero por animal. En el día 5 después del implante, se distribuyeron aleatoriamente los ratones en grupos de 7 antes del tratamiento con el compuesto o vehículo control, que se administró una vez al día a 0,1 ml/10 g de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces a la semana mediante mediciones con un calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x \sqrt(longitud x anchura) x (\pi/6), en que la longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura fue la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento desde el comienzo del estudio se calculó por comparación de los cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y los tratados, y la significancia estadística entre los dos grupos se evaluó usando un test t de Student.
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e) Ensayo de inhibición del canal de potasio codificado por hERG
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la corriente de cola que fluye a través del canal de potasio codificado por el gen humano relacionado con eter-a-go-go (hERG).
Se cultivaron células del riñón embrionario humano (HEK) que expresan el canal codificado por hERG en Medio Eagle Mínimo Esencial (EMEM; Sigma-Aldrich, número de catálogo M2279), suplementado con suero de cuero cabelludo fetal al 10% (Labtech International; número de producto 4-101-500), suplemento sin suero M1 al 10% (Egg Technologies; número de producto 70916) y Geneticina G418 0,4 mg/ml (Sigma-Aldrich; número de catálogo G7034). Uno o dos días antes de cada experimento, las células se despegaron de los matraces de cultivo tisular con Accutase (TCS Biologicals) usando métodos de cultivo tisular estándar. Después se pusieron sobre cubreobjetos de vidrio descansando en los pocillos de una placa de 12 pocillos y se cubrieron con 2 ml del medio de crecimiento.
Para cada célula registrada, se colocó un cubreobjetos de vidrio que contenía las células en el fondo de una cámara Perspex que contenía solución de baño (véase más adelante) a temperatura ambiente (\sim20ºC). Esta cámara se fijó a la plataforma de un microscopio de contraste de fases, invertido. Inmediatamente después de poner el cubreobjetos en la cámara, se perfundió la disolución del baño en la cámara desde un depósito alimentado por gravedad durante 2 minutos a una velocidad de \sim2 ml/min. Después de este tiempo se paró la perfusión.
Una pipeta de parche hecha de vidrio de borosilicato (GC120F, Harvard Apparatus), que usaba un émbolo de micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co.), se llenó con solución para pipeta (véase más adelante). La pipeta se conectó a la plataforma principal del amplificador de pinzamiento zonal (Axopatch 200B, Axon Instruments) mediante un alambre de plata/cloruro de plata. La plataforma de tierra se conectó al electrodo de tierra. Éste consistía en un alambre de plata/cloruro de plata insertado en 3% de agar constituido por cloruro sódico al 0,85%.
La célula se registró en la configuración celular entera de la técnica de pinzamiento zonal. Después de la "conexión", que se hizo a un potencial de reposo de -80 mV (ajustado por el amplificador), y un ajuste apropiado de controles de resistencia y capacitancia en serie, se usó un software de electrofisiología (Clampex, Axon Instruments) para fijar un potencial de reposo (-80 mV) y para entregar un protocolo de voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos y consistió en una etapa de 1 s a +40 mV seguido de una etapa de 1 s a -50 mV. La respuesta de corriente a cada protocolo de voltaje impuesto se filtró en paso bajo por el amplificador a 1 kHz. Después, la señal filtrada se adquirió, en línea, digitalizando esta señal analógica del amplificador con un convertidor analógico a digital. Después, la señal digitalizada fue capturada en un ordenador que ejecutaba el software Clampex (Axon Instruments). Durante el potencial basal y la etapa a + 40 mV la corriente se muestreó a 1 kHz. Después la velocidad de muestreo se fijó a 5 kHz para el resto del protocolo de voltaje.
Las composiciones, pH y osmolaridad de la disolución del baño y pipeta se tabulan a continuación.
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La amplitud de la corriente de cola del canal de potasio codificado por hERG después de la etapa de +4,0 mV a -50 mV se registró en línea mediante el software Clampex (Axon Instruments). Después de la estabilización de la amplitud de la corriente de cola, se aplicó a la celda la disolución del baño que contenía el vehículo para la sustancia de ensayo. Suponiendo que la aplicación del vehículo no tenía efecto significativo sobre la amplitud de la corriente de cola, se construyó después una curva del efecto acumulativo de la concentración para el compuesto.
El efecto de cada concentración de compuesto de ensayo fue cuantificado expresando la amplitud de la corriente de cola en presencia de una concentración dada de compuesto de ensayo como porcentaje de este en presencia de vehículo.
La potencia del compuesto de ensayo (CI_{50}) se determinó ajustando los valores de porcentaje de inhibición que constituyen la concentración-efecto a una ecuación de HilI de cuatro parámetros usando un paquete de ajuste de datos estándar. Si el nivel de inhibición visto a la concentración más alta de ensayo no excedía 50%, no se produjo ningún valor de potencia y se citó un valor de porcentaje de inhibición a esa concentración.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de Fórmula I varían con el cambio estructural como era de esperar, en general la actividad que tienen los compuestos de Fórmula I, puede demostrarse a las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los ensayos (a), (b) y (c):
Ensayo (a):
- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-10 \muM;
Ensayo (b):
- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-10 \muM;
Ensayo (c):
- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-10 \muM;
Ensayo (d):
- actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;
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No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable en el Ensayo (c) a la dosis eficaz para los compuestos ensayados de la presente invención. De acuerdo con esto, no se esperan efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, se administre en los intervalos de dosificación definidos a continuación en la presente memoria.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en lo que antecede, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa, estéril, para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, muy conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la composición total.
La magnitud de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de Fórmula I naturalmente variará según la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o del paciente y la vía de administración, según los principios bien conocidos de medicina.
Al utilizar un compuesto de la Fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.
Los autores de la invención han encontrado que los compuestos de la presente invención poseen propiedades antiproliferativas, tales como propiedades anticancerosas, que se cree que surgen de su actividad inhibidora de la tirosina quinasa receptora de la familia erbB, particularmente la inhibición de la tirosina quinasa (erbB1) receptora EGF. Además, algunos de los compuestos acordes con la presente invención poseen sustancialmente mejor potencia contra la tirosina quinasa receptora EGF, que contra otras enzimas tirosina quinasas, por ejemplo erbB2. Tales compuestos poseen suficiente potencia contra la tirosina quinasa receptora EGF para que se puedan usar en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina quinasa receptora EGF, mientras que demuestran poca, o significativamente menor, actividad contra otras enzimas tirosina quinasas tales como erbB2. Tales compuestos son susceptibles de ser útiles para la inhibición selectiva de la tirosina quinasa receptora EGF y son susceptibles de ser útiles para el tratamiento eficaz de, por ejemplo, tumores dirigidos por EGF.
Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas mediadas, solo o en parte, por tirosina quinasas receptoras erbB (especialmente tirosina quinasa receptora EGF), es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora erbB en un animal de sangre caliente que necesite dicho tratamiento. Por tanto, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células malignas caracterizado por la inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras. En particular, los compuestos de la invención se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o antiinvasivo mediado solo o en parte por la inhibición de las tirosina quinasas receptoras erbB. Particularmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la inhibición de una o más de las tirosina quinasas receptoras erbB, tales como tirosina quinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente tirosina quinasas receptoras EGF) que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dirigen la proliferación y supervivencia de estas células tumorales. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la psoriasis, hiperplasia prostática benigna (BPH), aterosclerosis y reestenosis y/o cáncer proporcionado un efecto antiproliferativo, particularmente en el tratamiento de cánceres sensibles a las tirosina quinasas receptoras erbB. Tales tumores benignos o malignos pueden afectar a cualquier tejido, e incluyen tumores no sólidos tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo cánceres de las vías biliares, óseos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides,
uterino y vulvar.
Según este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar como medicamento.
Según un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Así, según este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en lo que antecede, para la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en lo que antecede.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en lo que antecede, en la fabricación de un medicamento para usar en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina quinasas receptoras erbB, tales como tirosina quinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (en especial EGFR), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dirigen la proliferación de células tumorales.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se describe un método para prevenir o tratar aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de la familia erbB2 de tirosina quinasas receptoras, tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o la supervivencia de células tumorales, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en lo que antecede.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina quinasas receptoras erbB, tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en lo que antecede, en la fabricación de un medicamento para usar para proporcionar un efecto inhibidor de la tirosina quinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR).
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se describe un método para proporcionar un efecto inhibidor de una tirosina quinasa EGFR y/o una erbB2 y/o una erbB4 (especialmente un EGFR), que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en lo que antecede.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar para proporcionar un efecto inhibidor de la tirosina quinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR).
Según una característica adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en lo que antecede, en la fabricación de un medicamento para usar para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de la tirosina quinasa EGFR.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se describe un método para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de la tirosina quinasa EGFR que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en lo que antecede.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de la tirosina quinasa EGFR.
Por un "efecto inhibidor selectivo de la tirosina quinasa EGFR" se entiende que el derivado de quinazolina de la Formula I es más potente contra la tirosina quinasa receptora EGF que contra otras quinasas. En particular, algunos de los compuestos acordes con la invención son más potentes contra la tirosina quinasa receptora EGF que lo son contra otras tirosina quinasas tales como otras tirosina quinasas receptoras erbB, tal como erbB2. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de la quinasa EGFR de acuerdo con la invención, es al menos 5 veces, preferiblemente al menos 10 veces más potente contra la proliferación dirigida por la tirosina quinasa receptora erbB2 que contra la proliferación dirigida por la tirosina quinasa EGFR, determinado a partir de los valores de CI_{50} en un ensayo adecuado (por ejemplo el ensayo de H116N-2 descrito antes).
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en lo que antecede, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar).
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se describe un método para tratar un cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar) en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en lo que antecede.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar).
Como se mencionó anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo, entre otras cosas, del hospedador tratado, la ruta de administración y la importancia de la enfermedad que se esté tratando.
El tratamiento antiproliferativo definido anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como una única terapia o puede implicar, además del derivado de quinazolina de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes antitumorales:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas, por ejemplo 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
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(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e idoxifeno), reguladores negativos de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno uroquinasa);
(iv) inhibidores de la función de factores de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos frente a factores de crecimiento, anticuerpos frente a receptores de factores de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
(vi) agentes que causan daño vascular, tales como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix) estrategias de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo estrategias ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4, o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la energía de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y estrategias que usan anticuerpos antiidiotípicos.
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la administración simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación autorizado.
Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como los definidos anteriormente en la presente memoria y un agente antitumoral adicional como los definidos anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para el uso en animales de sangre caliente (incluyendo el ser humano), también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las tirosina proteína quinasas receptoras erbB. Así, son útiles como patrones farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora por los ejemplos no limitantes en los que, a no ser que se indique de otro modo:
(i) las temperaturas se ofrecen en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o de la sala, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía de resolución rápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;
(iv) en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y/o LCMS (espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de líquidos) analítica, y los tiempos de reacción se dan solamente para ilustrar;
(v) los productos finales presentaron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas;
(vi) los rendimientos se dan sólo como ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente de los procedimientos; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vii) cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) relativas a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinadas a 300 MHz usando perdeuteriodimetilsulfóxido (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique otra cosa; se utilizaron las abreviaturas siguientes: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho;
(viii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(ix) las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y
(x) los espectros de masas (MS) se realizaron con una energía de los electrones de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (CI) usando una sonda de exposición directa y la ionización se llevó a cabo por electropulverización; se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal y, a menos que se exprese de otro modo, el ion de masa citado es (MH)^{+};
(xi) a menos que indique otra cosa, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituido no se han resuelto;
(xii) cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo anterior;
(xvi) se han utilizado las abreviaturas siguientes:
DCM
diclorometano;
DMF
N,N-dimetilformamida;
DMA
N,N-dimetilacetamida;
THF
Tetrahidrofurano;
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(xvii) cuando se describe una síntesis como que conduce a una sal de adición de ácido (p. ej. sal de HCl), no se confirmó la estequiometría específica de la sal.
(xviii) En los ejemplos 1 a 15 y los ejemplos de referencia, salvo que se indique lo contrario, todos los datos de RMN se dan el material base libre, con las sales aisladas convertidas en la base libre antes de la caracterización.
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Ejemplo 1 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina
15
A una suspensión de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (ejemplo de referencia 2, 639 mg, 2,0 mmol) en DCM (30 ml) se añadió 1-metil-3-pirrolidinol (658 \mul, 6,0 mmol) y trifenilfosfina (1572 mg, 6,0 mmol). La suspensión se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de di-terc-butilo (1380 mg, 6 mmol) como disolución en DCM (20 ml), a lo largo de 15 minutos. La disolución marrón claro resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La disolución se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con metanol en DCM de 0 a 5%. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron, y el producto bruto (230 mg) se volvió a disolver en metanol/DCM 1:1 (5 ml). Se añadió HCl en éter dietílico (1 M, 1,14 ml), y la mezcla se evaporó. La cristalización en etanol/éter dietílico dio el producto del título en forma de una sal de hidrocloruro, en forma de un sólido blanco cristalino (154 mg, 16%); RMN de ^{1}H (sal de hidrocloruro): 2,30 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 3,30-3,80 (m, 3H), 3,85-4,05 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 5,46 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,81 (s, 1H); Espectro de Masas: 403,3, 405,3.
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Ejemplo 2 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina 
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16 
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La 6-{[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (ejemplo de referencia 3; 350 mg, 0,70 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml), y la disolución se mantuvo durante 2 horas. El exceso de ácido trifluoroacético se evaporó, y el residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con DCM. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con (MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 4%. La evaporación de las fracciones adecuadas dio el producto en forma de un sólido blanquecino (270 mg, 96%); RMN de ^{1}H: 1,53-1,64 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,00-3,07 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); Espectro de Masas: 403,2, 405,2.
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Ejemplo de referencia 3A
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina 
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17 
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Se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 2, pero usando la 6-{[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (ejemplo de referencia 4). El compuesto del título se obtuvo con 91% de rendimiento; RMN de ^{1}H: 1,45-1,61 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,72 (s ancho, 1H), 9,74 (s, 1H); Espectro de Masas: 417,4, 419.
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Ejemplo 4 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-quinazolina
18
La 6-{[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (ejemplo de referencia 3; 300 mg, 0,66 mmol) se disolvió en ácido fórmico (10 ml). Se añadió disolución acuosa de formaldehído (al 40%, 1 ml), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en agua (30 ml). La disolución se ajustó a pH 8-9 por adición de disolución de hidróxido sódico (1 M), produciendo la precipitación de un sólido blanco; este se recogió por filtración y se lavó con agua (20 ml). El producto bruto se purificó por cromatografía, eluyendo con (MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 2,5%. La evaporación de las fracciones adecuadas seguida de cristalización del residuo en acetonitrilo dio el producto en forma de un sólido blanco cristalino (55 mg, 20%); RMN de ^{1}H: 1,66-1,76 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Masas: 417,2, 419,3.
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Ejemplo de referencia 5A
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolina
19
Se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 4 usando la 6-{[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (ejemplo de referencia 4) para dar el compuesto del título con 42% de rendimiento después de cristalización en éter de terc-butilo y metilo; RMN de ^{1}H: 1,28-1,42 (m, 2H), 1,79-1,95 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,59 (s, 1H); Espectro de Masas: 431,1, 430,0.
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Ejemplo de referencia 6
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]quinazolina
20
Se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 4 usando la 6-{[2-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (ejemplo de referencia 5) para dar el compuesto del título con 60% de rendimiento después de cristalización en éter de terc-butilo y metilo; RMN de ^{1}H: 1,17-1,30 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Masas: 445,5, 447.
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Ejemplo 7 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina
21
La 6-{[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (ejemplo de referencia 3; 485 mg, 1,07 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El exceso de ácido trifluoroacético se evaporó, y el residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con DCM. El residuo se disolvió en DMA (25 ml); se añadieron carbonato de potasio (887 mg, 6,42 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (100 \mul, 1,07 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron carbonato de potasio (444 mg, 3,21 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (100 \mul, 1,07 mmol) adicionales, y la mezcla se calentó a 60ºC durante 4 horas más. El disolvente se evaporó; el residuo se repartió entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2x 30 ml) y las extracciones se combinaron con la capa de DCM. Las fracciones de DCM combinadas se filtraron a través de un papel de filtro tratado con silicona y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con (MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 2%. La evaporación de las fracciones adecuadas seguida de cristalización del residuo en acetonitrilo dio el producto en forma de un sólido blanco cristalino (153 mg, 38%); RMN de ^{1}H: 1,60-1,75 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Masas: 461,2, 463,2.
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Ejemplo de referencia 8
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolina
22
La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina (Ejemplo 3, 104 mg, 0,25 mmol) se disolvió en DMA (5 ml). Se añadieron carbonato de potasio (138 mg, 1,00 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (24 \mul, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 4 horas. Se añadieron carbonato de potasio (138 mg, 1,00 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (24 \mul, 0,25 mmol) adicionales; se continuó calentando a 60ºC durante 4 horas más. Se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2x 10 ml) y las extracciones se combinaron con la capa de DCM. Las fracciones de DCM combinadas se filtraron a través de un papel de filtro tratado con silicona y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con (MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 2,5%. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron, y el producto bruto (40 mg) se volvió a disolver en metanol/DCM 1:1 (5 ml). Se añadió HCl en éter dietílico (1 M, 0,5 ml), y la mezcla se evaporó. La cristalización en isopropanol/éter dietílico dio el producto del título, en forma una sal de hidrocloruro, como sólido blanco (28 mg, 20%); RMN de ^{1}H (sal de hidrocloruro): 1,60-1,75 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,50-3,57 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,08 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: 475,5, 477.
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Ejemplo 9 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina
23
Se disolvió la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (Ejemplo 2, 1360 mg, 3,38 mmol) en DCM (40 ml), y se añadió diisopropiletilamina (882 \mul, 5,07 mmol). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (392 \mul, 5,07 mmol), y la disolución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con (MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 2%. Se combinaron y evaporaron las fracciones adecuadas y el residuo se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el producto en forma de un sólido cristalino blanco (650 mg, 40%); RMN de ^{1}H: 1,80-1,90 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Espectro de Masas: 481,2, 483,1.
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Ejemplo de referencia 10
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metoxi}-7-metoxiquinazolina 
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24 
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Se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 9 usando la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina (Ejemplo 3). Así se obtuvo el compuesto con 71% de rendimiento después de la trituración en éter dietílico; RMN de ^{1}H: 1,31-1,47 (m, 2H), 1,90-2,07 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,56-3,67 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,61, (s, 1H); Espectro de Masas: 495,4, 497,4.
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Ejemplo 11 6-{[1-(Carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
25
Se disolvió la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (Ejemplo 2, 70 mg, 0,17 mmol) en DCM (10 ml), y se añadió diisopropiletilamina (45 \mul, 0,26 mmol). Se añadió 2-bromoacetamida (36 mg, 0,26 mmol) y la disolución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con (MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 3%. Se combinaron las fracciones adecuadas y se evaporaron, y el residuo se cristalizó en acetonitrilo para dar el producto en forma de un sólido cristalino blanco (48 mg, 60%); RMN de ^{1}H: 1,70-1,84 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 7,08 (s ancho, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,51 (ddd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Masas: 460,5, 462,4.
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Ejemplo de referencia 12
6-{[1-(Carbamoilmetil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina 
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26 
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Se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 11 pero usando la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina (Ejemplo 3). El compuesto del título se obtuvo con 44% de rendimiento después de cristalización en acetonitrilo; RMN de ^{1}H: 1,34-1,50 (m, 2H), 1,77-1,90 (m, 3H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,80-2,95 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (d, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,50 (ddd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Espectro de Masas: 474,4, 476,4.
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Ejemplo 13 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina 
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27 
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La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (Ejemplo 2, 70 mg, 0,17 mmol) se disolvió en DMA (5 ml). Se añadieron carbonato de potasio (96 mg, 0,70 mmol) y cloroacetonitrilo (17 \mul, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 4 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2x 10 ml) y las extracciones se combinaron con la capa de DCM. Las fracciones de DCM combinadas se filtraron a través de un papel de filtro tratado con silicona y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con (MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 2%. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron, y el residuo se trituró con éter dietílico, dando el producto en forma de un sólido blanco (28 mg, 36%); RMN de ^{1}H: 1,67-1,80 (m, 2H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,77-2,85 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H),7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,54 (s, 1H); Espectro de Masas: 442,4, 444,4.
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Ejemplo de referencia 14
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}-7-metoxiquinazolina 
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La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina (Ejemplo 3, 104 mg, 0,25 mmol) se disolvió en DMA (5 ml). Se añadieron carbonato de potasio (138 mg, 1,00 mmol) y cloroacetonitrilo (17 \mul, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 4 horas. Se añadieron carbonato de potasio (138 mg, 1,00 mmol) y cloroacetonitrilo (17 \mul, 0,25 mmol) adicionales y se continuó calentando a 60ºC durante 4 horas adicionales. Se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2x 10 ml) y las extracciones se combinaron con la capa de DCM. Las fracciones de DCM combinadas se filtraron a través de un papel de filtro tratado con silicona y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con (MeOH / disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 2%. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó más usando HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo en agua que contenía ácido trifluoroacético al 0,2%, de 5 a 95%. Las fracciones apropiadas se combinaron; se evaporó el acetonitrilo de la disolución, y la disolución acuosa resultante se ajustó a pH 8 usando disolución acuosa concentrada de amoniaco. La suspensión resultante se extrajo dos veces con DCM y los extractos se combinaron, se filtraron a través de papel de filtro tratado con silicona, y se evaporaron. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (10 mg, 9%); RMN de ^{1}H: 1,32-1,46 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,59 (s, 1H); Espectro de Masas: 456, 4,458,4.
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Ejemplo de referencia 15
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(1-cianopiperidin-4-il)metoxi]-7-metoxiquinazolina 
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Se disolvió la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina (Ejemplo 3, 104 mg, 0,25 mmol) en DCM (10 ml), y se añadió diisopropiletilamina (48 \mul, 0,28 mmol). Se añadió disolución de bromuro de cianógeno (3 M en DCM, 92 \mul, 0,28 mmol), y la disolución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con (MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 2%. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron, y el residuo se trituró con éter dietílico, para dar el producto en forma de un sólido blanco (75 mg, 68%); RMN de ^{1}H: 1,34-1,50 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,99 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,57 (s, 1H); Espectro de Masas: 442,4, 444,4.
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Ejemplo 16 6-(1-Acetilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina 
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30 
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Se añadió cloruro de acetilo (179 mg) a una disolución de dihidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (1 g) y diisopropiletilamina (735 mg) en cloruro de metileno, que se enfrió a 0ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título en forma de una espuma incolora (0,655 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,54 -1,78 (m, 2H), 1,91-2,10 (m, 5H), 3,29-3,41 (m, 2H), 3,66-3,76 (m, 1H), 3,78-3,88 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,44-7,55 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,54 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 445.
El material de partida el dihidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina se preparó como sigue:
Se añadió 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina, (Ejemplo 25-5 del documento WO01/66099; 10,0 g, 39,6 mmol) en porciones a una disolución agitada de amoniaco en metanol 7 N (220 ml) enfriada a 10ºC en un baño de hielo/agua. Después de agitar durante una hora, el precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó bien con vacío para dar la 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (5,65 g, 67,8%); Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO d_{6}) 3,96 (s, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 211
Se añadió lentamente azodicarboxilato de di-terc-butilo (9,22 g) en cloruro de metileno (20 ml) a una suspensión agitada de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (5,63 g), 4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (8,06 g) y trifenilfosfina (10,5 g) en cloruro de metileno (100 ml) a 5ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y se adsorbió en sílice y el producto se eluyó con isohexano/acetato de etilo/trietilamina (75/24/1 seguido de 70/29/1). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el 4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido blanco (10,3 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,40 (s, 9H), 1,56-1,69 (m, 2H), 1,93-2,04 (m, 2H), 3,20-3,31 (m, 2H), 3,60 -3,70 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,89 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 394.
Se añadió HCl 4,0 M en dioxano (4,0 ml) a una suspensión de 4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,62 g) y 3-cloro-2-fluoroanilina (1,08 g) en iso-propanol (50 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 100ºC durante 2 horas. El precipitado amarillo se filtró en caliente y se lavó con isopropanol seguido de éter dietílico y se secó a vacío para dar la 6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina en forma de una sal de dihidrocloruro (2,38 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,84-1,99 (m, 2H), 2,22-2,33 (m, 2H), 3,12-3,33 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 5,08 (m, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,84-8,94 (m, 2H), 8,99-9,11 (m, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 403.
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Ejemplo 17 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
31
Una suspensión de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,14 g) y yoduro sódico (0,1 g) en disolución de dimetilamina en etanol (al 33%) (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a 85/15). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a vacío y el residuo se trituró en éter dietílico y se filtró para dar el producto del título en forma de un sólido cristalino (0,085 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,56 -1,78 (m, 2H), 1,92-2,08 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,30-3,48 (m, 2H), 3,79-3,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,44-7,56 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 488.
El material de partida 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de cloroacetilo (135 mg) a una disolución de dihidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina (500 mg) (material de partida del Ejemplo 16) y diisopropiletilamina (368 mg) en cloruro de metileno (15 ml) que se enfrió a 0ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 94/6). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se volvieron a purificar por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 96/4). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina en forma de un sólido cristalino (0,33 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,60-1,83 (m, 2H), 1,94-2,10 (m, 2H), 3,36-3,46 (m, 2H), 3,67-3,86 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 479.
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Ejemplo 18 6-[1-(N,N-Dimetilsulfamoil)piperidin-4-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
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Se añadió cloruro de dimetilsulfamoilo (90 mg) a una disolución de dihidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (250 mg) (material de partida del ejemplo 16) y diisopropiletilamina (184 mg) en cloruro de metileno (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura normal. La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,23 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,72-1,86 (m, 2H), 2,00-2,12 (m, 2H), 2,76 (s, 6H); 3,12-3,23 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 2H), 7,43-7,54 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,52 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 510.
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Ejemplo 19 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(morfolinoacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina
33
Una suspensión de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,15 g) (material de partida del ejemplo 17) y yoduro sódico (0,02 g) en morfolina (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno/metanol. Este se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contenían el producto del título se combinaron y se evaporaron a vacío. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto del título en forma de un sólido beige cristalino (0,105 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} y CD_{3}COOD) 1,57-1,80 (m, 2H), 1,91-2,12 (m, 2H), 2,40-2,51 (m, 4H), 3,14-3,48 (m, 4H), 3,52-3,61 (m, 4H), 3,81-3,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,76 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,42-7,54 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 530.
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Ejemplo 20 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina
34
Una suspensión de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,15 g) (material de partida usado en el ejemplo 17) y yoduro sódico (0,02 g) en pirrolidina (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno/metanol. Este se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 92/8). Las fracciones que contenían el producto del título se combinaron y se evaporaron a vacío y el residuo se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto del título en forma de un sólido cristalino blanco. (0,085 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,57-1,77 (m, 6H), 1,92-2,09 (m, 2H), 3,20-3,48 (m, 8H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 7,2-7,31 (m, 2H), 7,45 - 7,55 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 514.
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Ejemplo 21 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-(dimetilamino)propilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina
35
Una suspensión de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-cloropropilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina (0,15 g) y yoduro sódico (0,03 g) en una disolución de dimetilamina en etanol (33%) (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a 88/12). Las fracciones que contenían el producto del título se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el producto del título (0,105 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,75-1,87 (m, 4H), 2,0-2,11 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,30 (t, 2H), 3,05-3,14 (m, 2H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,69 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,44-7,55 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)+552.
El material de partida la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-cloropropilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (174 mg) a una disolución de dihidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (190 mg; material de partida del ejemplo 16) y diisopropiletilamina (140 mg) en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 94/6). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-cloropropilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina en forma de una goma marrón (0,15 g); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 543.
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Ejemplo 22 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
36
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (42 mg) a una disolución de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pipe-
ridin-3-iloxi)quinazolina (134 mg) y diisopropiletilamina (65 mg) en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5). Las fracciones que contenían el producto del título se combinaron y evaporaron a vacío y el residuo se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto del título como una mezcla de isómeros 3R y 3S (0,10 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} y CD_{3}COOD) 1,54-2,07 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,21-3,37 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,37 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
El material de partida la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (4,4 g) a una solución agitada de 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,0 g) y piridina (2,25 ml) en cloruro de metileno (80 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La disolución se evaporó a vacío y se trituró con éter dietílico y se filtró para separar los sólidos indeseados. Las aguas madre de éter dietílico se evaporaron a vacío y se disolvieron en cloruro de metileno antes de purificación por cromatografía en columna en sílice eluyendo con acetato de etilo/isohexano (20/80). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el 3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo cristalino (6,77 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,43 (s, 9H), 1,40-1,54 (m, 1H), 1,70-1,94 (m, 3H), 3,22-3,60 (m, 4H), 4,67 (m, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,40 (s, 2H).
Se añadió dimetilformamida (23 ml) a la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina, 3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,93 g) y fluoruro de cesio (2,28 g). La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se repartió entre cloruro de metileno y agua. Las disoluciones se filtraron para separar los sólidos insolubles y el cloruro de metileno se lavó con agua y salmuera saturada y se adsorbió en sílice. El producto se purificó después por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 94/6). Las fracciones que contenían el producto requerido se combinaron y se evaporaron a vacío para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-iloxi)-7-metoxiquinazolina en forma de una goma amarilla (0,67 g); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 503.
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una disolución de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-(1-terc-butoxicarbonilpi-
peridin-3-iloxi)-7-metoxiquinazolina (0,67 g) en cloruro de metileno (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La disolución de cloruro de metileno se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (0,28 g); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 403.
El material de partida, la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina, usado antes se preparó como sigue:
Se suspendió la 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (ejemplo 25-5 en el documento WO01/66099; 10,0 g, 39,6 mmol) en acetonitrilo (400 ml) y se añadieron 3-cloro-2-fluoroanilina (6,05 g, 41,6 mmol) y cloruro de hidrógeno (disolución 4,0 M en 1,4-dioxano) (10,4 ml, 41,6 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante una hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con acetonitrilo y éter dietílico para dar un sólido blanco. Este sólido se añadió en porciones a una disolución agitada de amoniaco en metanol 7 N (400 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y el precipitado se filtró, se lavó con acetonitrilo de éter dietílico y se secó a vacío para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina en forma de un sólido blanco (12,1 g, 95%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,95 (s, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,20-7,25 (m, 1H); 7,39-7,44 (m, 1H); 7,47-7,52 (m, 1H); 7,65 (s,1H); 8,31 (s, 1H); 9,45 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 320.
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Ejemplo 22.1
Resolución de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
y
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
37
La mezcla racémica obtenida en el ejemplo 22 (36 mg) se resolvió en los enantiómeros 3R y 3S por HPLC quiral usando las siguientes condiciones:
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38 
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Enantiómero que eluye primero (10,1 mg); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,60-1,80 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,08-2,22 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,70-4,90 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,50 (s,1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
Enantiómero que eluye segundo (18,7 mg); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,60-1,80 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,08-2,22 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,70-4,90 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,50 (s,1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
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Ejemplo 23 6-(1-Acetilpiperidin-3-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina 
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40 
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Se añadió cloruro de acetilo (27 mg) a una disolución de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxiquinazolina (material de partida descrito en el ejemplo 22; 134 mg) y diisopropiletilamina (65 mg) en cloruro de metileno (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5). Las fracciones que contenían el producto requerido se combinaron y se evaporaron para dar el producto del título (0,07 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} a 373K) 1,52-1,62 (m, 1H), 1,80-1,94 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,06-2,15 (m, 1H), 3,43-3,64 (m, 3H), 3,82-4,04 (m, 4H), 4,58 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 445.
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Ejemplo 24 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
41
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una disolución de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(terc-butoxi-
carbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,17 g) en cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en metanol (saturado con amoniaco)/cloruro de metileno, se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a 85/15). Las fracciones que contenían el producto requerido se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el producto del título en forma de una goma incolora que cristalizó al reposar (0,13 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} y CD_{3}COOD) 1,85-1,96 (m, 1H), 2,84-2,95 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,24-3,32 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,31 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,37 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 460.
El material de partida 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)
pirrolidin-4-iloxil-7-metoxiquinazolina se preparó como sigue:
Se añadió hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,48 g) a una suspensión agitada de N-terc-butoxicarbonil-L-hidroxiprolina (2,0 g), 4-(dimetilamino)piridina (5,28 g) e hidrocloruro de dimetilamina (1,4 g) en cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico (1,0 M), disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada antes de secar sobre sulfato magnésico. El producto se purificó después por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar la (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidina en forma de una goma incolora (1,01 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,29-1,40 (m, 9H), 1,74-1,83 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 2,80- 2,87 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,95 (d, 1H).
Se añadió cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (0,895 g) a una disolución agitada de (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidina (0,993 g) y piridina (0,6 g) en cloruro de metileno (10 ml) y se agitó a 4ºC durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico acuoso (1,0 M), disolución saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato magnésico. El producto después se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (100/0 a 95/5). Las fracciones que contenían el producto requerido se combinaron y se evaporaron a vacío para dar la (25,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-4-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina en forma de una goma amarilla (0,685 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,30-1,36 (s, 9H), 1,98-2,07 (m, 1H); 2,37-2,48 (m, 1H); 2,83 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,47 (d, 2H).
Se añadió dimetilformamida (8 ml) a la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (0,489 g; preparada como se describe en los materiales de partida para el ejemplo 22), (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbanoil)-4-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina (0,678 g) y fluoruro de cesio (0,697 g). La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno/metanol y se adsorbió en sílice. El producto después se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10). Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporaron. El residuo se volvió a purificar por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de acetato de etilo/metanol (de 100/0 a 92/8). Las fracciones que contenían el producto requerido se combinaron y se evaporaron a vacío para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina en forma de una goma incolora que cristalizó al reposar (0,36 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} a 373K) 1,41 (s, 9H), 1,99 (m, 1H), 2,92-3,03 (m, 7H); 3,44 (m, 1H), 3,96(s 3H), 4,14 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,10 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 560.
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Ejemplo 25 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina 
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42 
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La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-
metoxiquinazolina (preparada como se describe en ejemplo 24; 0,18 g), ácido fórmico (0,31 ml) y formaldehído (0,51 ml) se calentaron a 85ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a vacío. El residuo resultante se repartió entre cloruro de metileno/n-propanol y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se adsorbió en sílice y purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco cristalino. El sólido se lavó con agua, se disolvió en cloruro de metileno y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente de se separó a vacío para dar el producto del título (0,11 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,87 (t, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,85-2,94 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 5,04 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,45-7,56 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 474.
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Ejemplo 26 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
43
La 6-[1-(cloroacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (470 mg, 0,98 mmol) se trató con una disolución al 33% de dimetilamina en etanol (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9/1). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío. El residuo se volvió a tratar por columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (92/8). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar el producto del título (185 mg, 39%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} a 100ºC.) 1,40-1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 2,00-2,30 (m, 7H); 3,05 (dd, 2H); 3,40-3,62 (m, 2H); 3,62-3,75 (m, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,45-4,65 (m, 1H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,30-7,47 (m, 1H); 7,50-7,7 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 488.
El material 6-[1-(cloroacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina se preparó como sigue:
La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (430 mg, 1,07 mmol) (preparada como se describe en el ejemplo 22 en la preparación del material de partida), cloruro de cloroacetilo (126 mg, 1,12 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (519 mg, 4,02 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con los disolventes cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (92/8). La separación del disolvente a vacío dio la 6-[1-(cloroacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina en forma de una goma amarilla (470 mg). Este material se usó sin más purificación; Espectro de Masas: (M+H)^{+} 479.
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Ejemplo 26.1
Resolución de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
y
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(35)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
44
La mezcla racémica obtenida en el ejemplo 26 (320 mg) se resolvió en los enantiómeros 3R y 3S por HPLC quiral usando las siguientes condiciones:
45 
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Enantiómero que eluye primero (103 mg); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 488.
Enantiómero que eluye primero (97 mg); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 488.
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Ejemplo 27 6-[1-(Acetoxiacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina 
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46 
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Una suspensión de dihidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (1,0 g, 2,28 mmol; preparada como se describe en el ejemplo 45) en cloruro de metileno (30 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (1,21 g, 9,33 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución resultante se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de acetoxiacetilo (354 mg, 2,60 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con los disolventes cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (98/2). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el producto del título (1,0 g, 87%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} a 100ºC.) 1,50-1,60 (m, 1H), 1,80-1,93 (m, 2H), 2,03 (s, 3H); 2,04-2,10 (m, 1H); 3,40-3,60 (m, 3H); 3,78-3,86 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,52-4,60 (m, 1H); 4,75 (d, 2H); 7,20-7,28 (m, 2H); 7,38-7,44 (m, 1H); 7,54-7,64 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 9,22 (s ancho, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 503.
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Ejemplo 28 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(hidroxiacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
47
La 6-[1-(acetoxiacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (930 mg, 1,85 mmol) (preparada como se describe en el ejemplo 27) y carbonato de potasio (385 mg, 2,79 mmol) en metanol (50 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (92/8). Se combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se evaporaron. El residuo se trituró con acetona, se filtró y se secó para dar el producto del título (574 mg, 67%);
Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} a 100ºC) 1,50-1,60 (m, 1H); 1,80-1,92 (m, 2H); 2,04-2,13 (m, 1H); 3,44-3,56 (m, 3H); 3,77-3,88 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 4,50-4,60 (m, 1H); 7,20-7,27 (m, 2H); 7,38-7,42 (m, 1H); 7,55-7,60 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,38 (s, 1H) ; 9,25 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 461.
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Ejemplo 29 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
48
El hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,21 g, 0,49 mmol) se disolvió en una mezcla de diclorometano (4 ml), piridina (1 ml) y diisopropiletilamina (0,17 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,06 ml, 0,07 mmol) a la disolución agitada. Después de agitar 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (96/4). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío y la goma residual se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,17 g, 74%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 2,18-2,37 (m, 2H); 2,93 (s, 3H); 3,33-3,45 (m, 2H); 3,5 (d, 1H); 3,69 (dd, 1H); 3,92 (s, 3H); 5,17 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 2H); 7,40-7,60 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,80 (s, 1H) ; 8,37 (s, 1H); 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 467.
El material de partida el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina se preparó como sigue:
La (3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina (3,75 g, 20 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo usando la misma metodología descrita en la preparación del 3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en el ejemplo 22 para dar el (3S)-3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido marrón pálido cristalino (5,0 g, 67%); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,44 (s, 9H); 2,05-2,2 (m, 2H); 3,37-3,59 (m, 4H); 5,16-5,23 (m, 1H); 8,12 (d, 2H); 8,41 (d, 2H).
La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (preparada como se describe en los materiales de partida usados en el ejemplo 22; 4,0 g, 12,5 mmol) se mezcló con (3S)-3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,7 g, 12,6 mmol) y fluoruro de cesio (5,7 g, 7,5 mmol). Después se añadió N,N-dimetilformamida seca (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con agua, salmuera acuosa al 50% y después salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (98/2). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina en forma de una espuma seca (2,35 g, 38%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,39 (s, 9H); 2,10-2,30 (m, 2H); 3,35-3,50 (m, 3H); 3,64-3,71 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 5,12 (m, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,23-7,27 (m, 1H); 7,44-7,55 (m, 2H); 7,80 (s, 1H) ; 8,37 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 489.
La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (2,3 g, 4,7 mmol) se disolvió en acetonitrilo (3 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno (4,0 M en 1,4-dioxano) (4,7 ml, 18,8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo y éter dietílico, y se secó a vacío para dar el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina en forma de un sólido blanco (1,9 g, 95%); Espectro de RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}) 2,17-2,29 (m, 1H); 2,34-2,44 (m, 1H); 3,1-3,3 (m, 3H); 3,72-3,84 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 5,44 (m, 1H); 7,31-7,38 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,49-7,55 (m, 1H); 7,59-7,65 (m, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,43 (s ancho, 1H) ; 9,62 (s ancho, 1H); 12,25 (s ancho, 1H); Espectro de masas: (M-H)^{-} 387.
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Ejemplo 30 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29, el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (210 mg) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para dar el producto del título (100 mg, 43%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 2,18-2,37 (m, 2H); 2,93 (s, 3H); 3,38-3,52 (m, 3H); 3,69 (dd, 1H); 3,92 (s, 3H); 5,17 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 2H); 7,40-7,60 (m, 2H); 7,80 (s, 1H) ; 8,38 (s, 1H) ; 9,58 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 467.
El material de partida el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina se preparó usando un procedimiento similar al descrito para preparar los materiales de partida en el ejemplo 29, como se describe a continuación:
La (R)-1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina (3,75 g, 20 mmol) se convirtió en el (3R)-3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,21 g, 59%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,44 (s, 9H); 2,05-2,25 (m, 2H); 3,37-3,59 (m, 4H); 5,20 (s, 1H); 8,11 (d, 2H); 8,41 (d, 2H).
La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina se hizo reaccionar con el (3R)-3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina en forma de una espuma seca (2,9 g, 95%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,40 (s, 9H); 2,07-2,29 (m, 2H); 3,32-3,50 (m, 3H); 3,64-3,70 (dd, 1H); 3,92 (s, 3H); 5,08-5,18 (m, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,23-7,30 (m, 1H); 7,43-7,55 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 489.
La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina se hizo reaccionar con cloruro de hidrógeno (4,0 M en 1,4-dioxano) para dar el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (1,94 g, 93%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 2,18-2,28 (m, 1H); 2,35-2,45 (m, 1H); 3,27-3,46 (m, 3H); 3,73-3,82 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 5,41-5,47 (m, 1H); 7,31-7,37 (m, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,47-7,54 (m, 1H); 7,58-7,64 (m, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,42 (s ancho, 1H); 9,61 (s ancho, 1H); 12,24 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 389.
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Ejemplo de referencia 31
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-metilsulfonilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
49
Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29, el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (300 mg) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para dar el producto del título (200 mg, 61%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,88-2,17 (m, 4H); 2,98 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,20-7,30 (m, 1H); 7,42-7,53 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,62 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
El material de partida el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-pirrolidin-2-il]metoxi}
quinazolina se preparó como se describe a continuación:
La 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (preparada como se describe en la preparación de los materiales de partida para el ejemplo 16; 2,75 g, 13 mmol) se mezcló con trifenilfosfina (5,13 g, 19,6 mmol) y (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(hidroximetil)pirrolidina (3,94 g, 19,6 mmol). Se añadió cloruro de metileno (85 ml) y la mezcla se enfrió en atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo/agua. Se disolvió azodicarboxilato de di-terc-butilo (4,51 g, 19,6 mmol) en cloruro de metileno (35 ml) y se añadió gota a gota de forma que la temperatura interior permanecía por debajo de 10ºC. Una vez completada la adición, se quitó el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo (saturado con amoniaco) (70/30) para dar la 4-cloro-7-metoxi-6-{[(2S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina en forma de una goma (6,15 g); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 394.
A una disolución de 4-cloro-7-metoxi-6-{[(2S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina en acetonitrilo (120 ml), se añadieron 3-cloro-2-fluoroanilina (1,4 ml, 12,7 mmol) y cloruro de hidrógeno (4,0 M en 1,4-dioxano) (13 ml, 52 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente el precipitado se separó por filtración, se lavó con acetonitrilo seguido de éter dietílico y se secó a vacío para dar el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina en forma de un sólido amarillo (5,73 g, 100%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,70-2,10 (m, 3H); 2,10-2,30 (m, 1H); 3,00-3,80 (m, 2H); 3,97-4,10 (m, 4H); 4,45-4,57 (m, 2H); 7,32-7,38 (m, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,49-7,55 (m, 1H); 7,59-7,65 (m, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 9,31 (s ancho, 1H); 9,67 (s ancho, 1H); 12,09 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 403.
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Ejemplo de referencia 32
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2R)-1-metilsulfonilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
50
Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29, el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (300 mg) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para dar el producto del título (250 mg, 76%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,88-2,12 (m, 4H); 2,99 (s, 3H); 3,30-3,34 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,62 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
El material de partida el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina se preparó usando un procedimiento análogo al descrito para preparar el material de partida usado en el ejemplo 31: La 4-cloro-7-metoxi-6-hidroxiquinazolina (2,78 g) se hizo reaccionar con (2R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(hidroximetil)pirrolidina (3,98 g) para dar la 4-cloro-7-metoxi-6-{[(2R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (5,0 g, 100%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,37 (s, 9H); 1,66-1,88 (m, 2H); 1,90-2,07 (m, 2H); 3,15-3,24 (m, 1H); 3,41-3,49 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 4,10-4,25 (m, 3H); 7,44 (d, 2H); 8,85 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 394.
La 4-cloro-7-metoxi-6-{[(2R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina se hizo reaccionar con 3-cloro-2-fluoroanilina para dar el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2R)-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (5,3 g, 100%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,70-1,84 (m, 1H); 1,87-1,97 (m, 1H); 1,99-2,08 (m, 1H); 2,17-2,28 (m, 1H); 3,18-3,27 (m, 2H); 3,98-4,10 (m, 4H); 4,45-4,57 (m, 2H); 7,32-7,38 (m, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,49-7,55 (m, 1H); 7,59-7,65 (m, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 9,30 (s ancho, 1H); 9,67 (s ancho, 1H); 12,09 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M-H)^{-} 401.
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Ejemplo de referencia 33
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolina 
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51 
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Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29, el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina (300 mg) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para dar el producto del título (200 mg, 67%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} + CD3COOD) 1,75-1,89 (m, 1H); 2,08-2,18 (m, 1H); 2,77-2,86 (m, 1H); 2,91 (s, 3H); 3,12-3,18 (m, 1H); 3,25-3,43 (m, 2H); 3,47-3,52 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,06-4,09 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,43-7,53 (m, 2H): 7,81 (s, 1H); 8,38 (s, 1H) ; Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
El material de partida el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina se preparó usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación de los materiales de partida en el ejemplo 31 como sigue:
La 4-cloro-7-metoxi-6-hidroxiquinazolina (2,5 g) se hizo reaccionar con 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidina (3,58 g) para dar la 4-cloro-7-metoxi-6-{[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolina (5,36 g, 100%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,39 (s, 9H); 1,45-1,79 (m, 2H); 1,97-2,08 (m, 1H); 2,65-2,74 (m, 1H); 2,91-3,17 (m, 2H); 3,40-3,52 (m, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,15-4,22 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 394.
La 4-cloro-7-metoxi-6-{[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolina (4,5 g) se hizo reaccionar con 3-cloro-2-fluoroanilina para dar el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina (5,45 g, 100%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,71-1,85 (m, 1H); 2,10-2,22 (m, 1H); 2,81-2,91 (m, 1H); 2,97-3,07 (m, 1H); 3,11-3,22 (m, 1H); 3,24-3,33 (m, 1H); 3,35-3,46 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 4,28-4,34 (m, 2H); 7,31-7,37 (m, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,49-7,54 (m, 1H); 7,59-7,64 (m, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,32 (s ancho, 2H); 12,05 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M-H)^{-} 401.
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Ejemplo 34 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina 
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52 
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El hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,24 g, 0,56 mmol; preparado como se describe en la preparación de los materiales de partida del ejemplo 29) se disolvió en ácido fórmico (4 ml) y se añadió formaldehído (al 37% en p/v en agua) (2 ml). La mezcla se calentó a 85ºC durante 1 h y después se evaporó a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (94/6). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron, se evaporaron y el residuo se trituró con isohexano/éter dietílico, se filtraron y se secaron a vacío para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,13 g; 59%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,70-1,9 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,30-2,50 (m, 2H); 2,55-2,75 (m, 2H); 2,91-3,00 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 4,90-5,10 (m, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,20 -7,35 (m, 1H); 7,40-7,58 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,57 (s, 1H); Espectro de Masas: (M-H)^{-} 401.
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Ejemplo 35 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina 
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53 
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La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,30 g) se disolvió en ácido fórmico (5 ml) y se añadió formaldehído (37% en p/v en agua) (2,5 ml). La mezcla se calentó a 85ºC durante 1 h y después se evaporó a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a 94/6). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron, se evaporaron y el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,133 g; 35%);
Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,70-1,90 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,32-2,50 (m, 2H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,80-3,00 (m,1H), 3,91 (s, 3H), 4,93-5,10 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 403.
El material de partida la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina se preparó como sigue:
Se añadió una disolución de cloruro de 4-nitrobezenesulfonilo (4,44 g) en cloruro de metileno (50 ml) a una disolución agitada de 3-(R)-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,75 g) y piridina (2,5 ml) en cloruro de metileno (30 ml) a 10ºC y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se vertió en disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La disolución se evaporó a vacío para dar el 3-(R)-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo cristalino. (4,37 g, 59%); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,43 (s, 9H), 1,80-2,40 (m, 2H), 3,30-3,65 (m, 4H), 5,20 (s ancho, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,42 (d, 2H).
Una mezcla de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (2,0 g; preparada como se describe en la preparación de los materiales de partida del ejemplo 22), 3-(R)-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,4 g) y fluoruro de cesio (2,9 g) en dimetilformamida (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se repartió entre cloruro de metileno y agua. Las disoluciones se filtraron para separar los sólidos insolubles y el cloruro de metileno se lavó con agua y salmuera saturada y se adsorbió en sílice. El producto se purificó después por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a 96/4). Las fracciones que contenían el producto requerido se combinaron y se evaporaron a vacío para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina en forma de una espuma amarilla (2,9 g, 95%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,40 (s, 9H), 2,00-2,32 (m, 2H), 3,20-3,55 (m, 3H), 3,69 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,00-5,20 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,20-7,32 (m, 1H), 7,40-7,57 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 489.
\newpage
Ejemplo de referencia 36
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
54
Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 34, el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (300 mg; preparado como se describe en la preparación de los materiales de partida del ejemplo 31) se hizo reaccionar con formaldehído (2,5 ml) para dar el producto del título (220 mg, 77%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,57-1,76 (m, 3H); 1,96-2,08 (m, 1H); 2,24 (c, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,71 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,95-4,09 (m, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,20-7,30 (m, 1H); 7,42-7,54 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,56 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 417.
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Ejemplo de referencia 37
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(metilpirrolidin)-3-il]metoxi}quinazolina
55
Usando un procedimiento idéntico al descrito para la síntesis del ejemplo 34, el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina (250 mg; preparado como se describe en los materiales de partida del ejemplo 33) se hizo reaccionar con formaldehído (2,5 ml) para dar el producto del título (125 mg, 52%); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,61-1,72 (m, 1H); 2,08-2,20 (m, 1H); 2,38 (s, 3H); 2,47 (c, 1H); 2,65 (m, 2H); 2,69-2,77 (m, 1H); 2,81-2,88 (m, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,06-4,13 (m, 2H); 7,05-7,23 (m, 3H); 7,26 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,41-8,47 (m, 1H); 8,68 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{-} 415.
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Ejemplo 38 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
56
La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,22 g, 0,51 mmol) (preparada como se describe en la preparación de los materiales de partida del ejemplo 29) se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (4 ml), piridina (1 ml) y diisopropiletilamina (0,17 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió anhídrido acético (0,1 ml, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla después se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (96/4). Las fracciones que contenían el producto esperado se evaporaron y se trituraron con éter dietílico. El sólido se filtró y se secó a vacío para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,12 g; 55%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,95-1,98 (m, 3H); 2,14-2,40 (m, 2H); 3,53-3,70 (m, 3H); 3,91 (m, 4H); 5,12-5,21 (m, 1H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,4-7,60 (m, 2H); 7,70-7,90 (m, 1H); 8,36-8,37 (d, 1H); 9,60-9,62 (m, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 431.
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Ejemplo de referencia 39
6-{[(2S)-1-Acetilpirrolidin-2-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
57
Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 38, el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (300 mg; preparado como se describe en el ejemplo 31) se hizo reaccionar con anhídrido acético para dar el producto del título (280 mg, 92%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,89-2,05 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,43-3,56 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,00-4,11 (m, 1H); 4,17-4,21 (m, 1H); 4,32-4,42 (m, 1H); 7,19-7,29 (m, 2H); 7,41-7,54 (m, 2H); 7,79-7,82 (m, 1H); 8,36-8,37 (m, 1H); 9,52-9,55 (m, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 445.
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Ejemplo de referencia 40
6-{[(2R)-1-Acetilpirrolidin-2-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 38, el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (300 mg; preparado como se describe en la preparación de los materiales de partida del ejemplo 32) se hizo reaccionar con anhídrido acético para dar el producto del título (203 mg, 66%); Espectro de RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}) 1,89-2,05 (m, 6H); 2,11-2,21 (m, 1H); 3,43-3,56 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,00-4,11 (m, 1H); 4,17-4,21 (m, 1H); 4,30-4,37 (m, 1H); 7,19-7,29 (m, 2H); 7,42-7,53 (m, 2H); 7,79-7,82 (m, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,54-9,57 (m, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 445.
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Ejemplo de referencia 41
6-[(1-Acetilpirrolidin-3-il)metoxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
58
Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 38, el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina (300 mg; preparado como se describe en el material de partida del ejemplo 33) se hizo reaccionar con anhídrido acético para dar el producto del título (194 mg, 63%); Espectro de RMN de ^{1}H (DMSO d_{6} + CD3COOD) 1,71-1,90 (m, 1H); 1,93-1,94 (m, 3H); 2,00-2,20 (m, 1H); 2,66-2,86 (m, 1H); 3,18-3,31 (m, 1H); 3,43-3,72 (m, 3H); 3,93 (m, 3H); 4,04-4,18 (m, 2H); 7,15-7,32 (m, 2H); 7,42-7,53 (m, 2H); 7,78-7,80 (m, 1H); 8,35-8,37 (m, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 445.
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Ejemplo 42 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilsulfamoil)pirrolidin-3-iloxi]quinazolina
59
El hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]quinazolina (0,21 g, 0,49 mmol; preparado como se describe en la preparación de los materiales de partida en el ejemplo 30) se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (4 ml), piridina (1 ml) y di-isopropiletilamina (0,17 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de dimetilsulfamoilo (0,08 ml, 0,75 mmol) a la disolución agitada. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada NaHCO_{3}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (98/2). Las fracciones que contenían el producto esperado se evaporaron a vacío y la goma residual se trituró con éter dietílico y se evaporó para dar el producto del título en forma de una espuma seca (0,13 g; 53%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 2,16-2,21 (m, 1H); 2,25-2,38 (m, 1H); 2,76 (s, 6H); 3,41-3,50 (m, 3H); 3,71 (dd, 1H); 3,93 (m, 3H); 5,18 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 2H); 7,44-7,55 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,59 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 496.
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Ejemplo de referencia 43
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(morfolinoacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
60
La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (0,45 g, 0,94 mmol) se disolvió en morfolina (7,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche en presencia de yoduro de potasio (10 mg).El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (98/2). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título en forma de una espuma (0,22 g, 44%); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,91-2,01 (m, 1H); 2,06-2,14 (m, 2H); 2,19-2,27 (m, 1H); 2,48-2,53 (m, 2H); 2,62-2,68 (m, 2H); 3,18 (c, 2H); 3,41-3,52 (m, 1H); 3,56-3,72 (m, 5H); 4,01-4,08 (m, 4H); 4,53 (d, 1H); 4,72 (t, 1H); 7,11-7,28 (m, 3H); 7,96 (m, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); Espectro de masas: (M-H)^{-} 528.
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El material de partida la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}qui-
nazolina se preparó como sigue:
El hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (1,1 g,
2,5 mmol; preparado como se describe en los materiales de partida del ejemplo 31) se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (20 ml) y diisopropiletilamina (1,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La disolución se enfrió en un baño de hielo/agua hasta 4ºC y se añadió cloruro de cloroacetilo (0,21 ml, 2,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó en frío durante 2 h y después se repartió entre cloruro de metileno y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (1,14 g, 94,9%); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 479.
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Ejemplo de referencia 44
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(hidroxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
61
El hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (0,25 g, 0,57 mmol; preparado como se describe en los materiales de partida del ejemplo 31) se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (5 ml) y diisopropiletilamina (0,3 ml). La disolución se enfrió en un baño de hielo/agua hasta 4ºC y se añadió cloruro de acetoxiacetilo (0,064 ml, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó en frío durante 2 h y después se repartió entre cloruro de metileno y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (5 ml) que contenía carbonato de potasio anhidro en polvo (0,2 g). Después de agitar durante una noche el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/isopropanol (96/4) (que contenía trietilamina al 0,5%). Las fracciones que contenían el producto esperado se evaporaron y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,1 g, 38%); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,95-2,29 (m, 4H); 3,29 (m, 1H); 3,46 (m, 2H); 4,03 (s, 3H) ; 4,07-4,18 (m, 3H); 4,55 (d, 1H); 4,69 (t, 1H); 7,13-7,16 (m, 2H); 7,26 (s, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 461.
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Ejemplo 45 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina
62
Se añadió HCl (4,63 ml, disolución 4 M en dioxano) a una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-6-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi)]quinazolina (2,47 g) y 3-cloro-2-fluoroanilina (1,01 g) en acetonitrilo (40 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió y el precipitado se recogió para dar el producto del título en forma de una sal de dihidrocloruro, como un sólido blanco (2,51 g, 91%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,9 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,2 (m, 2H); 3,5 (m, 1H); 4,0 (s, 3H); 5,0 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,6 (m, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 9,2 (s ancho, 2H); 12,3 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H): 403.
El material de partida la 4-cloro-7-metoxi-6-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi)]quinazolina se preparó como sigue:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (9,41 ml), disolución al 40% en tolueno) a una mezcla de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (2,90 g; preparada como se describe en la preparación de los materiales de partida del ejemplo 16), trifenilfosfina (5,43 g) y terc-butoxicarbonil-3-hidroxipiperidina (4,15 g) en diclorometano (75 ml). La disolución resultante se calentó a 40ºC durante 6 horas, y después se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente. Esta se purificó por cromatografía en columna eluyendo con isohexano (79%), acetona (20%) y trietilamina (1%) para dar 4-cloro-7-metoxi-6-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina en forma de un sólido blanco (2,47 g, 53%); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,5 (m, 9H); 1,6 (m, 1H); 1,9 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,2-3,9 (m, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H): 394.
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Ejemplo 46 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
y
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina 
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63 
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Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (HATU) (192 mg, 0,5 mmol) a una disolución agitada de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (150 mg, 0,336 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (41 mg, 0,5 mmol) y diisopropiletilamina (175 \mul, 1,0 mmol) en DMF (5 ml). Después de 18 h, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Los residuos se disolvieron en cloruro de metileno (50 ml) y se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta una goma naranja. Después se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10) para dar los siguientes diastereoisómeros.
Las fracciones del primer producto eluídas se combinaron y evaporaron para dar una goma incolora que se trituró con éter dietílico para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina en forma de polvo blanco (56,1 mg); Espectro de RMN de ^{1}H: (Benceno-d_{6}) 2,10 (s, 3H), 2,1-2,28 (m, 1H), 2,28-2,45 (m, 6H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,20 (t, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H), 6,65-6,75 (m, 1H), 6,85-7,00 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 474.
Las fracciones del segundo producto eluídas se combinaron y se evaporaron para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina en forma de una espuma blanca (37,8 mg); Espectro de RMN de ^{1}H: (Benceno-d_{6} + DMSO-d_{6} + ácido acético-d_{4}) 2,10-2,25 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,40-3,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (dd, 1H), 4,03 (d, 1H), 4,90-5,05 (m, 1H), 5,40-5,55 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,80 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 474.
El material de partida la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (1,89 g) a una disolución agitada de (2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo (2,0 g) y piridina (1,29 g) en cloruro de metileno (30 ml) y se agitó a 4ºC durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico (1,0 M), disolución saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato magnésico. El producto después se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 92/8). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el (2S,4S)-4-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo en forma de una goma amarilla (0,89 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,31-1,42 (m, 9H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,53-2,67 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,58-3,69 (m, 4H), 4,36 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,46 (d, 2H).
Se añadió dimetilformamida (15 ml) a la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-hidroxiquinazolina (0,66 g; preparada como se describe en la preparación de los materiales de partida del ejemplo 22), (2S,4S)-4-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo (0,889 g) y fluoruro de cesio (0,941 g). La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato magnésico. El producto después se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina en forma de una goma incolora (0,36 g); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 547.
Una disolución de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (480 mg, 0,88 mmol) en ácido fórmico (50 ml) se hizo reaccionar con paraformaldehído (29 mg, 0,97 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó y los residuos se repartieron entre disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina en forma de una espuma blanca (265 mg); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 461.
Se añadió NaOH 2 M (1 ml, 2 mmol) a una solución agitada de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (250 mg, 0,54 mmol) en metanol (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó y los residuos se volvieron a disolver en agua (50 ml). Después estos se lavaron con acetato de etilo (25 ml) y la fase acuosa se evaporó hasta sequedad y después se destiló azeotrópicamente con tolueno. Los residuos se trituraron con cloruro de metileno/metanol (9/1) (25 ml), se filtraron y las aguas madre se evaporaron para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina en forma de una espuma blanca (155 mg); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 447.
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Ejemplo 47 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-(morfolinocarbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina 
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64 
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Una disolución de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(morfolinocarbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina (0,3 g), ácido fórmico (3,0 ml) y paraformaldehído (0,047 mg) se agitó a 80ºC durante 8 horas. La reacción se enfrió, se redujo a vacío y se adsorbió en sílice. El producto se eluyó con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a vacío. El producto después se volvió a purificar por HPLC preparativa en una columna HIRPB Hi-Chrom de fase inversa. El producto se eluyó con mezclas cada vez menos polares de acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0,1% ) (de 20/80 a 50/50). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) y adsorbieron en sílice. El producto se eluyó con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título en forma de una espuma incolora (0,058 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 2,10-2,18 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,53-2,60 (m, 1H), 3,44-3,67 (m, 10H), 3,72 (t, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,10 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,467,56 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 516.
El material de partida, la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(morfolino-
carbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina, se preparó como sigue:
Se añadió disolución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 1,0 ml) a una disolución agitada de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (preparada como se describe en el ejemplo 46; preparación de los materiales de partida) en metanol (8 ml) y THF (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se redujo a vacío y el residuo se disolvió en agua y se ajustó a pH 6 por adición de ácido clorhídrico (2 N). El producto se extrajo con acetato de etilo/n-propanol y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se separó a vacío para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(-terc-butoxicarbonil)-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina en forma de un sólido blanco en polvo (0,42 g); Espectro de Masas: (M+H)^{+}532,98
Se añadió HATU (214 mg) a una disolución agitada de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicar-
bonil)-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (215 mg), morfolina (50 mg) y diisopropiletilamina (200 \mul) en DMA (5 ml). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Los residuos se disolvieron en cloruro de metileno (50 ml) y se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se separó a vacío para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(morfolinocarbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina en forma de una goma amarillo pálido (300 mg). El residuo se usó sin más purificación; Espectro de Masas: (M+H)^{+} 602,08.
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Ejemplo 48 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina
65
Se añadió cloruro de cloroacetilo (89 \mul) a una disolución de dihidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (469 mg; preparado como se describe en el ejemplo 45) y diisopropiletilamina (700 \mul) en cloruro de metileno (15 ml) que se enfrió a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para dar la 6-[1-(cloroacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; Espectro de Masas: (M+H)^{+} 479.
Después se añadió pirrolidina (0,5 ml) y la disolución se agitó más durante 1 hora y se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno/metanol (que contenía amoniaco 7 N) (97/3). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título en forma de una espuma incolora (0,327 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}, 100ºC) 1,50-1,72 (m, 5H), 1,83-1,95 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,40-2,58 (m, 4H), 3,18 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,68-3,77 (m, 1H), 3,89-3,93 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,51-4,59 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,25 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 514.
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Ejemplo 49 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina
66
Se añadió HCl (1,0 ml, disolución 4 M en dioxano) a la 4-cloro-7-metoxi-6-[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina (0,786 g) y 3-cloro-2-fluoroanilina (0,304 g) disueltos en acetonitrilo (25 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas, se enfrió y se recogió el precipitado para dar el hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina en forma de un sólido blanco (0,577 g, 66%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,70-1,95 (m, 2H), 1,95- 2,10 (m, 1H); 2,10-2,25 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,45-3,65 (m, 1H); 4,03 (s, 3H); 4,95-5,10 (m, 1H); 7,30-7,45 (m, 1H); 7,45-7,60 (m, 2H); 7,60-7,73 (m, 1H), 8,85 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 9,15 (s ancho, 2H); 12,3 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H): 403.
El material de partida la 4-cloro-7-metoxi-6-[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina se preparó como sigue:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (2,76 ml, disolución al 40% en tolueno) a la 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (0,89 g; preparada como se describe en el ejemplo 16), trifenilfosfina (1,66 g) y (3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidina (nº de registro CAS 143900-43-0) (1,28 g) en diclorometano (25 ml). La disolución resultante se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. Esta se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con una mezcla cada vez más polar de acetona/isohexano/trietilamina (de 79/20/1 a 64/35/1) para dar la 4-cloro-7-metoxi-6-[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi)]quinazolina en forma de un sólido blanco (0,794 g, 48%); Espectro de Masas: (M+H)+ 394.
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Ejemplo 50 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina
67
Se añadió cloruro de cloroacetilo (66 \mul) a una disolución de hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina (350 mg; preparada de acuerdo con el ejemplo 49) y diisopropiletilamina (522 \mul) en cloruro de metileno (10 ml) que se enfrió a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió pirrolidina (0,37 ml), y la disolución se agitó durante 1 hora antes de purificarla por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno/metanol (que contenía amoniaco 7 N) (97/3). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar una espuma. Esta espuma se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y cristalizó por adición de isohexano (50 ml) para dar el producto del título (0,206 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}, 100ºC) 1,50-1,72 (m, 5H), 1,83-1,95 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,40-2,58 (m, 4H), 3,18 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,68-3,77 (m, 1H), 3,89-3,93 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,51-4,59 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,41 (s ancho, 1H), 9,25 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 514.
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Ejemplo de referencia 51
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(N-metilaminoacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
68
Usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del ejemplo 43, la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (0,28 g; preparada como se describe en la preparación de los materiales de partida del ejemplo 43) se hizo reaccionar con metilamina al 33% en etanol (5 ml) para dar el producto del título en forma de una espuma (0,131 g, 47%); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,91-2,22 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,70-2,90 (m, 1H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 3,97-4,09 (m, 4H), 4,47-4,51 (d, 1H), 4,60-4,66 (t, 1H), 7,06-7,20 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 8,07-8,13 (m, 1H), 8,57-8,70 (m, 3H); Espectro de Masas: (M-H)^{-} 472.
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Ejemplo de referencia 52
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(N,N-dimetilaminoacetil) pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina 
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69 
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Usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 43, la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (0,28 g) se hizo reaccionar con dimetilamina al 33% en etanol (5 ml) para dar el producto del título en forma de una espuma (0,165 g, 58%); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,91-2,01 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 3,02-3,22 (dd, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,05-4,09 (m, 1H), 4,51-4,55 (d, 1H), 4,66-4,72 (m, 1H), 7,09-7,21 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 8,00-8,06 (m, 1H), 8,47 (bs, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,68 (s, 1H); Espectro de Masas: (M-H)^{-} 486.
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Ejemplo de referencia 53
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)pirrolidin-2-il] metoxi}quinazolina 
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70 
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Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 43, la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (0,28 g) se hizo reaccionar con pirrolidina (2,5 ml) para dar el producto del título en forma de una espuma (0,151 g, 50%); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,68-1,75 (m, 4H), 1,90-2,01 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,51-2,61 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 2H), 3,15-3,21 (d, 1H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,55-3,62 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 4H), 4,52-4,55 (d, 1H), 4,68-4,74 (t, 1H), 7,06-7,27 (m, 3H), 7,90-7,96 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,69 (s, 1H); Espectro de Masas: (M-H)^{-} 512.
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Ejemplo de referencia 54
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[(2S)-1-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolina 
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71 
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Se añadió hidrocloruro de 3,4-metilendioxipirrolidina (87 mg) a una disolución agitada de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (0,25 g; preparada como se describe en el ejemplo 43) y diisopropiletilamina (0,2 ml) en acetonitrilo (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/isopropanol/trietilamina de (97/2/1) a (95/4/1). Las fracciones que contenían el producto esperado se evaporaron a vacío para dar el producto del título en forma de un sólido amarillo (0,203 g; 70%); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,92-2,22 (m, 4H), 2,54-2,61 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,26-3,38 (q, 2H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 4H), 4,47-4,55 (m, 3H), 4,65-4,72 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 7,11-7,22 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,96-8,02 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 558.
El hidrocloruro de 3,4-metilendioxipirrolidina usado como material de partida se preparó como sigue:
Una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc_{2}O, 78,95 g) en acetato de etilo (125 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 3-pirrolina (25 g; 65% pura que contenía pirrolidina) y acetato de etilo (125 ml) que se había enfriado a 0ºC. La temperatura de la reacción se mantuvo a 5-10ºC durante la adición. Se dejó que la mezcla de reacción resultante se calentara a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua, disolución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 N, agua, una disolución de bicarbonato sódico acuosa saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo así, como un aceite incoloro (62 g), una mezcla 2:1 de 3-pirrolin-1-carboxilato de terc-butilo, RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 4,1 (d, 4H), 6,75 (m, 2H), y pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo, RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,8 (s ancho, 4H), 3,3 (s ancho, 4H).
Se añadió gota a gota una disolución de la mezcla de los materiales así obtenido en acetona (500 ml) a una mezcla de N-óxido de N-metilmorfolina (28,45 g), tetraóxido de osmio (1 g) y agua (500 ml) mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 25ºC. La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente y por cromatografía en columna en sílice adicional usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol. Se obtuvo así el 3,4-dihidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite (34,6 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,65 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,25 (m, 2H).
Una disolución de 3,4-dihidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (34,6 g) en DMF (400 ml) se enfrió a 0-5ºC y se añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,375 mol). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadió dibromometano (15,6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La DMF se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así el 3,4-metilendioxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (19,77 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (s ancho, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,9 (s, 1H), 5,1 (s, 1H).
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Se añadió una disolución enfriada de cloruro de hidrógeno 5 M en isopropanol (150 ml) a una disolución de 3,4-metilendioxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (19,7 g) en cloruro de metileno (500 ml) que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró en éter dietílico. Se recogió el precipitado por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó. Se obtuvo así el hidrocloruro de 3,4-metilendioxipirrolidina en forma de un sólido beige (13,18 g); Espectro de RMN: (DMSO d_{6}) 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,1 (s, 1H).
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Ejemplo de referencia 55
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(1-metilpiperazin-4-ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
72
Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 43, la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (0,14 g) se hizo reaccionar con 1-metilpiperazina (5 ml) para dar el producto del título en forma de una espuma blanca (0,122 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,91-2,01 (m, 1H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,34-2,45 (m, 3H), 2,49-2,59 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 2H), 3,08-3,26 (q, 2H), 3,40-3,51 (m, 2H), 3,54-3,61 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 4H), 4,50-4,56 (m, 1H), 4,67-4,74 (m, 1H), 7,10-7,24 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,91-7,97 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,66 (s, 1H); Espectro de Masas: (M-H)^{-} 541.
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Ejemplo 56 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hidroxiacetil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
73
El hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,25 g; preparado como se describe en el ejemplo 29) se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (10 ml) y diisopropiletilamina (0,3 ml). La disolución se enfrió en un baño de hielo/agua hasta 4ºC y se añadió cloruro de acetoxiacetilo (0,069 ml). La mezcla de reacción se agitó en frío durante 2 h y después se repartió entre cloruro de metileno y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en amoniaco en metanol 7 M (10 ml) y la disolución resultante se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) de 98/2 a 92/8. Las fracciones que contenían el producto esperado se evaporaron y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,161 g, 61%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6} a 393K, 500 MHz) 2,10-2,40 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 3H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,30-7,45 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,20 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 447.
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Ejemplo 57 6-[(3S)-1-Acetilpiperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina 
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74 
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Una disolución de anhídrido acético (42 \mul) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina (0,175 g, 0,4 mmol; preparado como se describe en el ejemplo 49) y diisopropiletilamina (208 \mul) en cloruro de metileno (20 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar una espuma blanca. Esta se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto del título en forma de una espuma incolora (0,117 g, 66%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} a 373K) 1,40-1,65 (m, 1H), 1,70-1,94 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,95-2,20 (m, 1H), 3,20-3,70 (m, 3H), 3,70-4,10 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,40-4,70 (m, 1H), 7,15-7,33 (m, 2H), 7,33-7,50 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 445.
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Ejemplo 58 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina 
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Una disolución de cloruro de metanosulfonilo (34 \mul) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina (175 mg; preparado como se describe en el ejemplo 49) y diisopropiletilamina (208 \mul) en cloruro de metileno (20 ml) a 0ºC. Se dejó en agitación la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta una espuma blanca. Esta se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 97/3). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a vacío para dar el producto del título en forma de una espuma blanca (0,164 g, 85%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,5-1,67 (m, 1H), 1,67-1,83 (m, 1H), 1,83-1,95 (m, 1H), 1,95-2,12 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,1-3,23 (m, 1H), 3,23-3,45 (m, 2H + H_{2}O), 3,5-3,65 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 7,18-7,35 (m, 2H), 7,40-7,60 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
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Ejemplo 59 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxil-7-metoxiquinazolina 
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76 
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Se añadió en porciones hidrocloruro del cloruro de N,N-dimetilaminoacetilo (69 mg) a una disolución agitada de hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina (175 mg; preparado como se describe en el ejemplo 49) y diisopropiletilamina (210 \mul) en cloruro de metileno (25 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta una espuma. Esta se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a 90/10). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a vacío para dar el producto del título en forma de una espuma blanca (0,152 g, 78%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} a 100ºC) 1,40-1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 2,00-2,30 (m, 7H); 3,05 (dd, 2H); 3,40-3,62 (m, 2H); 3,62-3,75 (m, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,45-4,65 (m, 1H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,30-7,47 (m, 1H); 7,50-7,7 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 488.
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Ejemplo de referencia 60
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(2-hidroxiisobutiril)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina 
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El hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (0,25 g; preparado como se describe en el ejemplo 31) se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (5 ml) y diisopropiletilamina (0,3 ml). La disolución se enfrió en un baño de hielo/agua hasta 4ºC y se añadió cloruro de 2-acetoxiisobutirilo (0,085 ml). La mezcla de reacción se agitó en frío durante 1 h y después se repartió entre cloruro de metileno y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en amoniaco en metanol 7 M (10 ml) y la disolución resultante se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/isopropanol/trietilamina de (97/2/1) a (95/4/1). Las fracciones que contenían el producto esperado se evaporaron y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,210 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,57 (s, 6H), 1,85-2,30 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,90-4,20 (m, 5H), 4,53 (d, 1H), 4,7-4,85 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 8,15-8,35 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,67 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 489.
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Ejemplo 61 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonil]piperidin-3-iloxi}quinazolina 
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Se añadió HATU (0,26 g) a una disolución de dihidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (250 mg; preparado como se describe en el ejemplo 45), diisopropiletilamina (210 \mul) y N-metil-L-prolina (0,120 g) en DMF (7,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La DMF se separó a presión reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio (50 ml) y después agua (50 ml). Purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (96/4). Las fracciones que contenían el producto esperado se evaporaron para dar una espuma. Esta espuma se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y cristalizó por la adición de isohexano (50 ml) para dar el producto del título en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros (0,130 g). Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,43-1,62 (m, 2H), 1,66-1,95 (m, 4H), 1,96-2,18 (m, 4H), 2,20-2,29 (m, 2H), 2,67-2,80 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,03-3,20 (m, 1H), 3,51-3,80 (m, 2H), 3,80-4,05 (m, 4H), 4,51-4,68 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,47-7,59 (m, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,55 (m, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 514.
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Ejemplo 62 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-piperidin-3-iloxi]quinazolina 
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Se añadió 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (105 mg) a una mezcla de dihidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (250 mg) y carbonato de potasio (1,19 g) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se filtró y se evaporó el disolvente. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno/metanol (96/4) dio una espuma. Esta se trituró con éter dietílico e isohexano para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (105 mg); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,45 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,65-2,77 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,62 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,59 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 488.
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Ejemplo 63 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(3,3-difluoropirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina 
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80 
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Se añadió cloruro de cloroacetilo (47 \mul) a una disolución de dihidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (250 mg) y diisopropiletilamina (373 \mul) en cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina (Synthetic Letters, 1995, 1, 55-57; 328 mg), y la disolución se agitó durante 1 hora antes de lavarla con disolución acuosa saturada de (10 ml) y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5) para dar una espuma. Esta se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y cristalizó por adición de isohexano (50 ml) para dar el producto del título (102 mg). Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,45-1,57 (m, 1H), 1,73-1,95 (m, 2H), 1,98-2,18 (m, 2H), 2,18-2,33 (m, 1H), 2,63-2,75 (m, 1H), 2,77-2,85 (m, 1H), 2,85-2,99 (m, 1H), 3,04-3,19 (m, 1H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,37-3,50 (m, 2H), 3,52-3,70 (m, 2H), 3,77-3,99 (m, 4H), 4,63 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,55 (d, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 550.
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Ejemplo de referencia 64
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina 
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81 
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Se añadió cloruro de cloroacetilo (47 \mul) a una disolución de dihidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (250 mg) y diisopropiletilamina (373 \mul) en cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió (R)-(+)-3-pirrolidinol (202 mg), y la disolución se agitó durante 1 hora antes de lavarla con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a 95/5) para dar una espuma. Esta espuma se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y cristalizó por la adición de isohexano (50 ml) para dar el producto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros (68 mg). Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}, 100ºC) 1,52 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,36 (d, 1H), 3,53 (m, 2H,), 3,68 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,24 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 530.
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Ejemplo de Referencia 65
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina
82
Se añadió cloruro de cloroacetilo (47 \mul) a una disolución de dihidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (250 mg) y diisopropiletilamina (373 \mul) en cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 1-metil-piperazin-2-ona (195 mg), y la disolución se agitó durante 1 hora antes de lavarla con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5) para dar una espuma. Esta espuma se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y cristalizó por adición de isohexano (50 ml) para dar el compuesto del título (177 mg); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}, 100ºC) 1,57(m, 1H), 1,91 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,67-2,85 (m, 5H), 3,08 (s, 2H), 3,18 (m, 3H), 3,32 (d, J=15Hz, 1H), 3,47-3,60 (m, 2H), 3,71-3,83 (m, 2H,), 3,95 (s, 3H), 4,57 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,23 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 557.
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Ejemplo 66 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(4-acetilpiperazin-1-il)acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina
83
Se añadió cloruro de cloroacetilo (47 \mul) a una disolución de dihidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (250 mg) y diisopropiletilamina (373 \mul) en cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 1-acetilpiperazina (292 mg), y la disolución se agitó durante 1 hora antes de lavarla con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5) para dar una espuma. Esta espuma se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y cristalizó por adición de isohexano (50 ml) para dar el compuesto del título (73 mg); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}, 100ºC) 1,55 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,30-2,48 (m, 4H), 3,10 (d, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,56 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,27 (m, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 571.
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Ejemplo de referencia 67
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
84
Una mezcla de hidrocloruro de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina
(250 mg) (preparado como se describe en el ejemplo 32), ácido fórmico (5 ml) y formaldehído (al 37% en p/v en agua) (2,5 ml) se calentó a 85ºC durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se evaporó a vacío, se destiló azeotrópicamente con tolueno y se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. Los residuos después se purificaron por cromatografía ultrarrápida eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (98/2-94/6). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron para dar una goma incolora que se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,15 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,55-1,83 (m, 3H); 1,95-2,10 (m, 1H); 2,20-2,35 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,68-2,85 (m, 1H); 2,93-3,10 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,92-4,15 (m, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,20-7,30 (m, 1H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,57 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 417.
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Ejemplo 68 Composiciones farmacéuticas
Lo que sigue ilustra una forma de dosificación farmacéutica representativa de la invención como se define en la presente memoria (denominándose al ingrediente activo "Compuesto X"), para su uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a)
85
(b)
86 
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Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, el comprimido se puede preparar mezclando entre sí los componentes y comprimiendo la mezcla para formar un comprimido.
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Ejemplo de referencia 1
Hidrocloruro de 6-acetoxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina 
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87 
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La 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (preparada como se describe en el ejemplo 25-5 del documento
WO01/66099, 6,00 g, 23,8 mmol) y 3-cloro-2-fluoroanilina (3,46 g, 23,8 mmol) se suspendieron en isopropanol (200 ml). La mezcla se calentó a 80ºC a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó; el residuo cristalizó en acetonitrilo, dando el producto hidrocloruro en forma de un sólido rosa pálido cristalino (8,16 g, 92%); RMN de ^{1}H: 2,37 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,34 (ddd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (ddd, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); Espectro de Masas: 362,4, 364,4,
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Ejemplo de referencia 2
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
El hidrocloruro de 6-acetoxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (ejemplo de referencia 1, 8,72 g, 21,9 mmol) se disolvió en metanol (200 ml). Se añadió amoniaco acuoso concentrado (15 ml), y la disolución se calentó a 50ºC con agitación durante 2 horas, produciendo la precipitación de un sólido de color crema. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (3x 200 ml), y se secó a vacío a 60ºC sobre pentóxido de difósforo, dando el producto en forma de un sólido blanquecino (5,40 g, 77%); RMN de ^{1}H: 3,95 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,67 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: 320,4, 322,4.
\newpage
Ejemplo de referencia 3
6-{[(1-terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina 
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88 
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La 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (ejemplo de referencia 2, 1870 mg, 5,85 mmol) se disolvió en DMA (50 ml). Se añadieron (4-metanosulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (preparado como en Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829; 490 mg, 1,76 mmol) y fluoruro de cesio (890 mg, 5,85 mmol), y la mezcla se calentó a 85ºC con agitación. A intervalos de 2 horas, 4 horas y 6 horas, se añadieron a la mezcla de reacción 4-metanosulfoniloxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo y fluoruro de cesio en las cantidades anteriores. Se continuó calentando a 85ºC durante 6 horas adicionales después del final de la adición. Se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre DCM (150 ml) y H_{2}O (150 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (4x 100 ml) y las extracciones se combinaron con la capa de DCM. Las fracciones de DCM combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con (MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 2,5%. Las fracciones adecuadas se combinaron y evaporaron, dando el producto en forma de una espuma marrón claro (2,40 g, 58%, dejando 2,3 equivalentes de DMA residual); RMN de ^{1}H: 1,40 (s, 9H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,65-3,70 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Masas: 503,5, 505,5.
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Ejemplo de referencia 4
6-{[(1-terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina 
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89 
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La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (ejemplo de referencia 2, 700 mg, 2,19 mmol) se disolvió en DMA (35 ml). Se añadieron carbonato de potasio (1209 mg, 8,76 mmol) y 4-(tolueno-4-sulfoniloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (preparado como se describe en el ejemplo 1 en el documento WO 9427965; 808 mg, 2,19 mmol), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y DCM (100 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3x 100 ml) y las extracciones se combinaron con la capa de DCM. Las fracciones de DCM combinadas se filtraron a través de papel de filtro tratado con silicona, y se evaporaron dando el producto en forma de un sólido marrón (1290 mg, 98%); RMN de ^{1}H: 1,20 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,82 (m, 2H), 2,03 (m ancho, 1H), 2,70-2,85 (m ancho, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,95-4,05 (m ancho, 2H), 3,98 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,57 (s, 1H); Espectro de Masas: 517,3, 519,3.
\newpage
Ejemplo de referencia 5
6-{[2-(1-terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
90
La 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (ejemplo de referencia 2, 500 mg, 1,56 mmol) se disolvió en DMA (25 ml). Se añadieron carbonato de potasio (864 mg, 6,26 mmol) y 4-[2-(metanosulfoniloxi)etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (preparado como se describe en el ejemplo 20 en el documento US 5252586; 504 mg, 1,64 mmol), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 16 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y DCM (100 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3x 100 ml) y las extracciones se combinaron con la capa de DCM. Las fracciones de DCM combinadas se filtraron a través de papel de filtro tratado con silicona, y se evaporaron dando el producto en forma de una espuma marrón (830 mg, 100%); RMN de ^{1}H: 1,00-1,18 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,65-1,80 (m, 5H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,54 (s, 1H); Espectro de Masas: 531,6, 533,6.

Claims (26)

1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I:
91
en la que:
G^{1} y G^{2} son cada uno independientemente halógeno;
R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-6C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C), y en la que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en R^{1}-X^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro y cloro;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} es cicloalquilo o heterociclilo (3-7C), en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alqueniltio (2-6C), alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C), alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquinilsulfonilo (2-6C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es heterociclilo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), hidroxialcoxi (1-6C), alcoxi(1-4C)-alcoxi(11-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y alcoxi(1-2C)-alcoxi(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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2. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}, X^{1} y X^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado, con un heteroátomo nitrógeno en el anillo y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono del anillo, y en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alqueniltio (2-6C), alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C), alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquinilsulfonilo (22C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino y un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre y nitrógeno,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), hidroxialcoxi (1-6C), alcoxi(1-4C)-alcoxi(11-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y alcoxi(1-2C)-alcoxi(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C).
\global\parskip1.000000\baselineskip
3. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}, X^{1} y X^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y
Q^{1} es cicloalquilo o heterociclilo (3-7C), en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)-amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]-sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)-aminoalquilo(1-6C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), hidroxialcoxi (1C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}, X^{1} y X^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado, con 1 ó 2 heteroátomos nitrógeno en el anillo, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono del anillo, y en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, ciano, nitro, carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alqueniltio (2-6C), alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C), alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquinilsulfonilo (2-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil(-6C)alquilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo (1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, y alcoxi (1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que no contiene oxígeno, cuyo anillo opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C).
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5. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}, X^{1} y X^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y
Q^{1} se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono del anillo y en el que el grupo pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de halógeno, ciano, carbamoilo, alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C) y alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y pirrolidin-2-ilo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano y alcoxi (1-4C),
\global\parskip0.950000\baselineskip
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino y piperazin-1-ilo, cuyo anillo lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y metilendioxi, y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado) seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C).
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2} y X^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y
Q^{1}-X^{2} se selecciona de pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo y piperidin-3-ilo, en el que Q^{1} está sustituido en la posición 1 con un grupo seleccionado de alquilo (1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), alcanoilo (2-4C), alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C), aminoalquil(1-3C)sulfonilo, N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo, N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(1-3C)sulfonilo, pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), 3,4-metilendioxipirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), piperidino-alcanoilo(2-4C), piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C), morfolino-alcanoilo(2-4C) y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es pirrolidin-2-ilo,
y en la que cualquiera grupo pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino o piperazin-1-ilo en un sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y halógeno,
y en la que cualquier grupo alcanoilo (2-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y alquilo (1-3C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi (1-4C) y halógeno.
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7. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2} y X^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y
Q^{1}-X^{2} se selecciona de piperidin-3-ilo, (3R)-piperidin-3-ilo, (3S)-piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo, y en el que el grupo piperidinilo en Q^{1}-X^{2} está sustituido en el nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoil-
metilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, N-etilcarbamoilmetilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, N-metilaminoacetilo, N-etilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, 2-(N-etilamino)propionilo, N,N-dimetilaminoacetilo, 2-(N,N-dimetilamino)propionilo, N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo,
2-(pirrolidin-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinacetilo, 2-piperidinpropionilo, morfolinacetilo, 2-morfolinpropionilo, piperazinil-1-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de morfolino, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidino y piperazin-1-ilo,
y en la que cualquier grupo pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino o piperazin-1-ilo en un sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo, fluoro y cloro,
y en la que cualquier grupo acetilo, propionilo o isobutirilo en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y metilo,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, metoxi, fluoro y cloro.
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8. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada R^{1}, G^{1}, G^{2} y X^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y
Q^{1}-X^{2} es un grupo de fórmula A:
\vskip1.000000\baselineskip
92 
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en la que:
R^{4} se selecciona de carbamoilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} es un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno,
y en la que Q^{2} está unido a X^{3} por un átomo de nitrógeno del anillo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y alcanoilo (2-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{4} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcoxi (1-6C),
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alcanoilo (2-6C), carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoilalquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilalquilo(1-6C) y alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{5} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro y alcoxi (1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C) y alcanoilo (2-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C).
\newpage
9. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2} y X^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y
Q^{1}-X^{2} es un grupo de fórmula A:
93
en la que:
R^{4} se selecciona de N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro y metilo,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en R^{4} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi, y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de metoxi,
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo e isobutilo,
y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en R^{5} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi, y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de metoxi.
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10. Un derivado de quinazolina de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que G^{1} es fluoro y G^{2} es cloro.
11. Un derivado de quinazolina de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno y alcoxi (1-4C).
12. Un derivado de quinazolina de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R^{1}-X^{1} es metoxi.
13. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que:
R^{1}-X^{1} es alcoxi (1-4C);
Q^{1}-X^{2} es un grupo de fórmula A:
94
en la que:
R^{4} es N,N-dimetilcarbamoilo o morfolinocarbonilo;
R^{5} es hidrógeno o metilo;
G^{1} es fluoro; y
G^{2} es cloro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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14. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1 en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, no aromático saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en el que átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, carbamoilo, alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-4C), N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoilo, alcanoilo (2-4C), sulfamoilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]sulfamoilo, cianoalquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[(1-4C)alquil]amino-alcanoilo(2-4C), carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-alquilo(1-3C), alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 ó 2), aminoalquil(1-3C)S(O)_{q} (en el que q es 0, 1 ó 2), N-(1-4C)alquilamino(1-3C)alquilS(O)_{q} (en el que q es 0, 1 ó 2) y N,N-di[(1-4)alquil]amino(1-3C)alquilS(O)_{q} (en el que q es 0, 1 ó 2),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C),
y en la que cualquier alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C) o alquinilo (2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de fluoro y cloro; y
G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno independientemente de fluoro, cloro y bromo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-4C);
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, completamente saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en la que Q^{1} lleva un sustituyente en un átomo de carbono del anillo, seleccionado de carbamoilo, N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo, carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C), alcanoilo(2-4C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), piperidino-alcanoilo(2-4C), piperazin-1-il-(2-4C)alcanoilo y morfolino-alcanoilo(2-4C), o un grupo de fórmula:
Q^{2-}X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino,
y en la que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C);
G^{1} es fluoro; y
G^{2} es cloro;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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16. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; y
6-{[1-(carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
6-(1-Acetilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-[1-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-4-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(morfolinoacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-(dimetilamino)propilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-(1-Acetilpiperidin-3-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(hidroxiacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-[1-(Acetoxiacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-[(3R)-1-Acetilpirrolidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilsulfamoil)pirrolidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-2-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-(morfolinocarbonil)-pirrolidin-4-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina;
6-[(3S)-1-Acetilpiperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{(3S)-1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-3-iloxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hidroxiacetil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonil]piperidin-3-iloxi} quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(3,3-difluoropirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(4-acetilpiperazin-1-il)acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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18. Un procedimiento para preparar un derivado de quinazolina de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende:
procedimiento (a) la reacción de un compuesto de fórmula II:
95
en la que R^{1}, X^{1}, G^{1} y G^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de fórmula III:
Fórmula IIIQ^{1}-X^{2}-Lg
en la que Q^{1} y X^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable,
y después, cualquier grupo protector presente, se elimina por medios convencionales; o
procedimiento (b) modificar un sustituyente o introducir un sustituyente en otro derivado de quinazolina de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario,
y después, cualquier grupo protector presente, se elimina por medios convencionales; o
procedimiento (c) la reacción de un compuesto de fórmula II como se define en el procedimiento (a) con un compuesto de fórmula Q^{1}-X^{2}-OH en condiciones de Mitsunobu, en la que Q^{1} y X^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y después cualquier grupo protector presente se elimina por medios convencionales; o
procedimiento (d) para preparar un compuesto de fórmula I en la que R^{1}-X^{1} es un grupo hidroxi, la escisión de un derivado de quinazolina de fórmula I en la que R^{1}-X^{1} es un grupo alcoxi (1-6C); o
procedimiento (e) para preparar un compuesto de fórmula I en la que X^{1} es O, la reacción de un compuesto de fórmula I en la que R^{1}-X^{1} es OH y Q^{1}, X^{2}, G^{1} y G^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de fórmula R'-Lg, en la que R^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, y después cualquier grupo protector presente se elimina por medios convencionales; o
procedimiento (f) para preparar un compuesto de fórmula I en la que Q^{1} o R^{1} contienen un grupo alcoxi (1-6C) o alcoxi (1-6C) sustituido o un grupo alquil(1-6C)amino o alquil(1-6C)amino sustituido, la alquilación de un derivado de quinazolina de fórmula I en la que Q^{1} o R^{1} contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea adecuado; o
procedimiento (g) para preparar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} está sustituido con un grupo T, en el que T se selecciona de alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoil(2-6C)amino, alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C) y alquilsulfonilo (1-6C), la reacción de un compuesto de fórmula V:
96
en la que Q^{1}, X^{1}, X^{2}, R^{1}, G^{1} y G^{2} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, con un compuesto de fórmula TH, T es como se ha definido antes, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y después cualquier grupo protector presente se elimina por medios convencionales; o
procedimiento (h) Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI:
97
en la que R^{1}, X^{1}, X^{2}, Q^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y Lg es un grupo desplazable,
con una anilina de fórmula VII:
98
en la que G^{1} y G^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y después cualquier grupo protector presente se elimina por medios convencionales; o
procedimiento (i) para preparar un compuesto de fórmula I en la que Q^{1} lleva un grupo carbamoilo sustituido o un grupo Q^{2}-X^{3}-, en el que Q^{2} es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno unido a X^{3} por un nitrógeno del anillo y X^{3} es CO; el acoplamiento de un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y en la que Q^{1} lleva un grupo carboxi, con una amina primaria o secundaria o un grupo de fórmula Q^{2}H, en la que Q^{2}H es un grupo heterocíclico que contiene un grupo NH; y después, cualquier grupo protector presente, se elimina por medios convencionales;
y cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, puede obtenerse utilizando un procedimiento convencional.
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19. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Un derivado de quinazolina de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar como un medicamento.
21. Un derivado de quinazolina de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de un cáncer.
22. El uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente.
23. El uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de un cáncer.
24. Un compuesto de fórmula B o una de sus sales:
99
en la que Y es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; y
R^{1}, X^{1}, G^{1} y G^{2} son como se definen en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que R^{1}-X^{1} es hidrógeno o alcoxi (1-4C), y G^{1} y G^{2} se seleccionan de fluoro y cloro.
26. Un compuesto según la reivindicación 24, que es la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina o una de sus sales.
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