ES2346181T3 - Uso de gamma-tocotrienol como diuretico. - Google Patents

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Abstract

El γ-tocotrienol para usar como un diurético o para usar en el tratamiento o prevención de enfermedad renal.

Description

Uso de \gamma-tocotrienol como diurético.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a \gamma-tocotrienol como un agente terapéutico, en particular a su uso como un agente diurético o excretor de ión sodio, o para usar en el tratamiento o prevención de enfermedad renal.
Técnica anterior
El \gamma-tocotrienol se conoce por tener una acción reductora del colesterol, una acción preventiva de la constricción de la arteria carótida, una acción preventiva del cáncer de mama y una acción mejoradora de la función inmune (documentos JP-A 11-49767, EP-A-0421419, EP-A-0669132). Por otro lado, el \gamma-CEHC (2,7,8-trimetil-(S)-2-(\beta-carboxietil)-6-hidroxicromano, también llamado LLU-\alpha), que es un metabolito del \gamma-tocoferol, se conoce por tener una acción de diuresis de sodio (documento JP-A-10-506383).
Descripción de la invención
Como las acciones descritas anteriormente del \gamma-tocotrienol se conocen, se estudió un metabolito del \gamma-tocotrienol, y se encontró que el \gamma-tocotrienol tiene nuevas acciones descritas posteriormente, para completar la presente invención.
La presente invención proporciona \gamma-tocotrienol para usar como un diurético o para usar en el tratamiento de enfermedades renales.
La presente invención proporciona además el uso del \gamma-tocotrienol para producir un medicamento para prevenir o tratar enfermedades contra las que un excretor de ión sodio es eficaz, a saber, enfermedades renales.
En la presente invención, el \gamma-tocotrienol tiene un nombre químico, 2,7,8-trimetil-2-(4,8,12-trimetiltrideca-3,7,11-trienil)croman-6-ol, con la siguiente fórmula estructural:
1
El tocotrienol puede obtenerse por ejemplo, por extracción a partir de aceites vegetales tales como aceite de palma, aceite de salvado de arroz, etc., o por síntesis química. El tocotrienol se da como isómeros \alpha, \beta, \gamma y \delta, cualquiera de los cuales puede usarse en la presente invención, aunque es particularmente preferible el \gamma-tocotrienol. El tocotrienol puede obtenerse fácilmente como un producto comercial.
Además, el tocotrienol tiene átomos de carbono asimétricos intramoleculares y una pluralidad de dobles enlaces y pueden así darse como sustancias ópticamente activas, modificaciones racémicas o isómero cis (isómero Z), isómero trans (isómero E), mezcla cis-trans (mezcla de E y Z), etc., y como una combinación de estas sustancias, y cualquiera de dichas sustancias puede usarse sin limitación en la presente invención. Sin embargo, puede mencionarse el 2R-2,7,8-trimetil-2-(4,8,12-trimetiltrideca-3E,7E,11E-trienil)-croman-6-ol, como un ejemplo más preferible.
Según la presente invención, se promueve la excreción de ión sodio en orina y el volumen de orina se aumenta en el momento de la administración de \gamma-tocotrienol en animales incluyendo seres humanos. Es decir, es eficaz en seres humanos o en animales.
El preparado farmacéutico según la presente invención se administra de forma oral o parenteral. Para la administración oral, puede formarse generalmente en formas farmacéuticas tales como comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, líquidos y pastillas. Para preparar estas formas farmacéuticas, se usan generalmente asistentes de fabricación de compuestos farmacéuticos y pueden usarse métodos de fabricación de compuestos farmacéuticos. Por ejemplo, pueden proponerse, como cargas, lactosa, manitol, xilitol, eritritol, celulosa cristalina, fosfato de hidrógeno y calcio, anhídrido silícico ligero, etc.; como agentes disgregantes, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, almidón, carmerosa sódica reticulada, etc., como aglutinantes, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc., y como lubricantes, ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de magnesio, etc. Además, también es posible usar agentes colorantes tales como materia colorante tipo sesquióxido y alquitrán; y tensioactivos tales como aceite de ricino endurecido con polioxietileno, éster graso de sacarosa, éster graso de sorbitán y Macrogol. Como el tocotrienol es una sustancia susceptible de oxidación, es particularmente preferible añadir una pequeña cantidad de antioxidantes tales como tocoferol, dibutilhidroxitolueno, propil-galato, etc.
\newpage
Además, para la administración parenteral, puede prepararse en formas farmacéuticas tales como inyecciones, supositorios, pomadas, pulverizaciones nasales, etc. El tocotrienol es una sustancia oleosa, por lo que para preparar inyecciones, se emulsiona o solubiliza añadiendo tensioactivos tales como aceite de ricino endurecido con polioxietileno, éster graso de sacarosa, éster graso de sorbitán, Macrogol, etc., y cuando sea necesario sorbitol, manitol, etc., para regular la presión osmótica y tampones para ajustar el pH. La dosis de \gamma-tocotrienol se varía dependiendo de la ruta de administración y no está determinada incondicionalmente, aunque para la administración oral, la dosis diaria es normalmente de 0,01 a 10 g, preferiblemente de 0,03 a 5 g, más preferiblemente de 0,03 a 1 g. El \gamma-tocotrienol es una sustancia muy segura y no se conocen sus efectos secundarios severos en el momento de la administración.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra las cantidades de \gamma-CEHC excretado en la orina con el tiempo (media \pm desviación estándar, n=3 o 4, *: p<0,05, ***: p<0,001 (ensayo t)).
La Fig. 2 es un gráfico que muestra las cantidades de \gamma-CEHC excretadas en la orina durante 48 horas (media \pm desviación estándar, n=3 o 4, *: p<0,05 (ensayo t)).
La Fig. 3 es un gráfico que muestra las cantidades de \gamma-CEHC excretadas en la bilis con el tiempo (media \pm desviación estándar, n=3\sim5, *: p<0,05 (ensayo t)).
La Fig. 4 es un gráfico que muestra un cambio con el tiempo en los volúmenes de orina, corregido con creatinina (media \pm desviación estándar, n=4, *: p<0,05 (ensayo t)).
La Fig. 5 es un gráfico que muestra un cambio con el tiempo en las cantidades de sodio excretado en la orina (media \pm desviación estándar, n=4, *: p<0,05 (ensayo t)).
La Fig. 6 es un gráfico que muestra un cambio con el tiempo en las cantidades de potasio excretado en la orina (media \pm desviación estándar, n=4).
Los efectos de la presente invención se describen en los siguientes Ejemplos Experimentales.
Ejemplo Experimental Farmacológico 1
Cambio en la cantidad de \gamma-CEHC excretado por \gamma-tocotrienol Métodos 1. Animales Experimentales
Ratas macho de la cepa Sprague-Dawley de siete semanas de edad, compradas de Nippon Clare Co., Ltd., se criaron de forma preliminar con alimento sólido CE-2 (Nippon Clare Co., Ltd.) durante 1 semana y después se criaron con alimento deficiente en vitamina E durante 4 semanas. Las ratas se colocaron en una jaula de acero inoxidable/rata, y la habitación de cría se mantuvo a una temperatura de 22 \pm 1ºC en humedad del 50%. Se dejó a los animales alimento y agua a gusto.
2. Alimento
El alimento se preparó añadiendo 10% de aceite de maíz (aceite de maíz pelado) del que se ha eliminado la vitamina E por destilación molecular, para una alimentación en polvo deficiente en vitamina E.
3. Protocolo Experimental
Las ratas deficientes en vitamina E criadas se dividieron en 2 grupos y se dejaron en ayuno durante 17 horas, y a cada rata de un grupo se le dio de forma oral 10 mg/0,5 ml de \gamma-tocotrienol disuelto en aceite de maíz pelado, mientras que como control, a cada rata del otro grupo se dio de forma oral 10 mg/0,5 ml de \gamma-tocoferol de forma análoga. Después de la administración, las ratas en un grupo de recogida de orina se pusieron en una jaula metabólica/rata, y su orina se recogió en intervalos de 6 horas durante 48 horas, durante las que un recipiente de recogida se enfrió en hielo seco. Las ratas en un grupo de recogida de bilis se anestesiaron con Nembutal 2 horas después de la administración en consideración al tiempo de absorción, y los abdómenes de las ratas se abrieron con sus espaldas fijas bajo anestesia y una cánula se insertó en el canal biliar. Como cánula, se usó un tubo de polietileno (Natsume Seisakusho), y después de que la cánula insertada se fijara para que no se pudiera quitar, los abdómenes se suturaron. Después de la operación, la administración intraperitoneal de Nembutal en las ratas con la espalda fija se llevó a cabo por anestesia cuando era necesario hasta que el experimento se acabó. La bilis se recogió en los recipientes de recogida enfriados en hielo seco durante 24 horas después de la administración, esto es, en 3 horas y en 6 horas después de la administración y a partir de entonces a intervalos de 6 horas. Después de la recogida, la orina y la bilis se secaron inmediatamente por congelación y se almacenaron a -20ºC hasta su medida.
4. Método de medida del \gamma-CEHC en la orina y la bilis
En el pre-tratamiento, el polvo de orina y el polvo de bilis se volvieron a disolver en 10 ml y 5 ml de agua purificada respectivamente, después se tomaron alícuotas de 0,5 ml y 0,1 ml de las disoluciones respectivamente, y 1 ml de EDTA 0,54 mM se añadió a las mismas, seguido por agitación. Después, se añadió a las mismas 1 ml de disolución de ácido ascórbico al 10%, y cada mezcla se agitó, se congeló a -80ºC y se secó por congelación. Al polvo de la muestra resultante se añadieron 2 ml de ácido clorhídrico metabólico 3N, y la muestra se metiló a 60ºC durante 1 hora en nitrógeno. Después, se añadieron 6 ml de agua a la misma y el producto se extrajo con 3 ml de hexano. La fase de hexano (2 ml) se recogió, y el disolvente se eliminó, y el residuo se volvió a disolver en acetonitrilo acuoso al 45% que contenía perclorato sódico 50 mM y después se inyectó en HPLC. En este procedimiento, la muestra de orina y la muestra de bilis se disolvieron en 4 ml y 2 ml del acetonitrilo acuoso, respectivamente. Para el cálculo de la cantidad de \gamma-CEHC en cada muestra, se usó el método estándar externo.
Resultados
Los resultados se muestran en las Figs. 1 y 2. La Fig. 1 es un gráfico que muestra la cantidad de \gamma-CEHC excretada en la orina con el tiempo después de la administración de \gamma-tocotrienol o \gamma-tocoferol. Es evidente que la cantidad de \gamma-CEHC excretada en orina en el grupo al que se da \gamma-tocotrienol es mayor para un periodo de hasta 42 horas después de la administración que en el grupo al que se da \gamma-tocoferol. La Fig. 2 muestra la cantidad de \gamma-CEHC excretada en orina durante un periodo de hasta 48 horas después de la administración de \gamma-tocotrienol o \gamma-tocoferol. Es evidente que la cantidad de \gamma-CEHC excretada en la orina en el grupo al que se da \gamma-tocotrienol se significativamente mayor que en el grupo al que se da \gamma-tocoferol. Se sabe que el \gamma-CEHC tiene una acción excretora de ión sodio y una acción de diuresis. Por otro lado, se sabe que el \gamma-CEHC se forma como un metabolito de \gamma-tocoferol.
A partir de este experimento, es evidente que en el momento de la administración de \gamma-tocotrienol, se excretó \gamma-CEHC, esto es, se formó \gamma-CEHC in vivo, y una mayor cantidad de \gamma-CEHC excretada que después de la administración de tocoferol significa que una mayor cantidad de \gamma-CEHC se formó in vivo en el momento de la administración de \gamma-tocotrienol. Esto indica que la administración de \gamma-tocotrienol, en comparación con la administración de \gamma-tocoferol en la misma cantidad, es equivalente a la administración de una mayor cantidad de \gamma-CEHC que tiene una acción de diuresis. Así, se muestra que el \gamma-tocotrienol es superior como diurético que el \gamma-tocoferol.
La formación in vivo de \gamma-CEHC en el momento de la administración de \gamma-tocotrienol es también evidente a partir de la excreción de \gamma-CEHC en la bilis como se muestra en la Fig. 3. Ya que el \gamma-CEHC excretado en la bilis es mayor en el grupo en el que se da \gamma-tocotrienol que en el grupo en el que se da \gamma-tocoferol, se sugiere que el \gamma-CEHC se forma in vivo en una mayor cantidad en el grupo en el que se da \gamma-tocotrienol que en el grupo en el que se da \gamma-tocoferol.
Ejemplo Experimental Farmacológico 2
Efecto del \gamma-tocotrienol en la excreción de sodio en la orina Método
Ratas macho de la cepa SD de siete semanas de edad (n=20) se criaron de forma preliminar con alimento sólido y se dividieron en 2 grupos. A un grupo se le dio alimento deficiente en vitamina E (AIN-76) y se usó como un grupo de control. Al otro grupo se le dio alimento con alto contenido en sal preparado añadiendo 5% de sal común a 1 kg de alimento deficiente en vitamina E y se usó como un grupo al que se dio alimento con alto contenido en sal (Na alto). A cada animal en ambos grupos se le dio 20 g de alimento/día durante 1 semana y 25 g de alimento/día durante un periodo de la segunda a la cuarta semana. Se dio 150 ml de agua purificada como agua para beber, y el resto del agua se midió. Después de 4 semanas, cada grupo se dividió adicionalmente en 2 grupos, y a cada rata de un grupo se le dio 10 mg de \gamma-tocotrienol (control + \gamma-tocotrienol, Na alto + \gamma-tocotrienol) disuelto en aceite de maíz pelado mientras que el otro grupo, es decir, al control se le dio aceite de maíz pelado (control, Na alto) durante 3 días consecutivos respectivamente, y después de la administración, su orina, que mientras se congelaba en hielo seco, se recogía a intervalos de 6 horas durante 24 horas. Las cantidades de sodio y potasio en la orina se determinó por el método de absorción atómica y la cantidad de \gamma-CEHC por el método ECD-HPLC.
Resultados 1. Cambio en el volumen de orina (véase Fig. 4)
El cambio en el volumen de orina después de la administración tendió a ser mayor en los grupos a los que se dio el alimento con alto contenido en sal, a pesar de que se administrara \gamma-tocotrienol o no. En los grupos a los que se dio alimento con alto contenido en sal, el volumen de orina tendió a ser mayor en el grupo al que se dio \gamma-tocotrienol, y se aumentó significativamente durante las 6 y 12 horas después de la administración.
2. Cambio en la cantidad de sodio excretado (véase Fig. 5)
El cambio en la cantidad de sodio excretado se muestra en la Fig. 5. Este gráfico muestra la cantidad de sodio excretado durante el tiempo correspondiente. Como resultado, particularmente en el grupo de alto contenido en sal, esas ratas a las que se había administrado \gamma-tocotrienol mostraron una cantidad significativamente mayor de sodio excretado durante un periodo de hasta 12 horas después de la administración. A partir de estos resultados, se sugirió que la administración de \gamma-tocotrienol a esos animales a los que se dio el alimento con alto contenido en sal promueve la excreción de sodio, y este efecto se estimó que aparecía a una etapa considerablemente temprana después de la administración.
3. Influencia en la excreción de potasio (véase la Fig. 6)
El cambio en la cantidad de potasio excretado se muestra en la Fig. 6. No hay diferencia en la cantidad de potasio excretado entre los 4 grupos, y por consiguiente, no se observó la influencia de la administración de \gamma-tocotrienol.
A partir de los resultados descritos anteriormente, se sugirió que el \gamma-tocotrienol promueve la excreción de sodio en la orina particularmente en el momento de la ingestión de alto contenido de sal, aunque no influye a la excreción de potasio, y este efecto se estimó que aparecía a una etapa temprana después de la administración.
Como se describe en detalle anteriormente, el hecho de que el \gamma-tocotrienol tenga una acción excretora de ión sodio y una acción de diuresis indica que el \gamma-tocotrienol también sirve como un medicamento para prevenir o tratar enfermedades renales.
El tocotrienol en comparación con el tocoferol se caracteriza estructuralmente por tener dobles enlaces en la cadena lateral. El \gamma-CEHC es un compuesto derivado del \gamma-tocoferol partiendo y acortando la cadena lateral mientras se mantiene el anillo de cromano, así que se considera que la cadena lateral en el \gamma-tocotrienol se parte más rápidamente in vivo para formar una cantidad mayor de \gamma-CEHC.

Claims (8)

1. El \gamma-tocotrienol para usar como un diurético o para usar en el tratamiento o prevención de enfermedad renal.
2. El \gamma-tocotrienol para usar como un diurético o para usar en el tratamiento o prevención de enfermedad renal por administración oral.
3. El \gamma-tocotrienol según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la dosis diaria es de 0,01 a 10 g.
4. El \gamma-tocotrienol según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la dosis diaria es de 0,03 a 1 g.
5. El uso de \gamma-tocotrienol para la preparación de un medicamento para usar como un diurético o para el tratamiento o prevención de enfermedad renal.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que el medicamento es para administración oral.
7. El uso según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que la dosis diaria de \gamma-tocotrienol es de 0,01 a 10 g.
8. El uso según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que la dosis diaria de \gamma-tocotrienol es de 0,03 a 1 g.
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