ES2346826T3 - Derivados del acido 1-(1-bencilpiperidin-4-il)bencimidaz0l-5-carboxilico, para el tratamiento de la diabetes mellitus. - Google Patents
Derivados del acido 1-(1-bencilpiperidin-4-il)bencimidaz0l-5-carboxilico, para el tratamiento de la diabetes mellitus. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2346826T3 ES2346826T3 ES08718196T ES08718196T ES2346826T3 ES 2346826 T3 ES2346826 T3 ES 2346826T3 ES 08718196 T ES08718196 T ES 08718196T ES 08718196 T ES08718196 T ES 08718196T ES 2346826 T3 ES2346826 T3 ES 2346826T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- piperidin
- acid
- benzyl
- carboxylic acid
- benzoimidazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula general I **(Ver fórmula)** en donde, A, es -O ó -NH-; R1, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo C2-7, alquenilo C2-7, alquinilo C3-7, cicloalquilo C3-7, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C2-7 y bencilo: R2, se selecciona de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, alqueniloxi C2-7, hidroxi-C1-7,-alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-alcoxi C1-7, -O-bencilo, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo insustituido o fenilo sustituido por uno a tres grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, amino, pirrolo, imidazol y -C(O)OR4, en donde, R5, es alquilo C1-7; R3, es hidrógeno ó alcoxi C1-7; ó R2 y R3, se encuentran unidas la una con el otra, para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se encuentran éstas unidas, y R2 y R3 son, conjuntamente -O-C(CH3)2-CH=OH-; G, se selecciona de entre el grupo **(Ver fórmula)** en donde, R5, es hidrógeno ó alquilo C1-7; R5, R7, R8 y R9, son -COOH; R10, es hidrógeno ó alcoxi C1-7M y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Description
\global\parskip0.980000\baselineskip
Derivados del ácido
1-(1-bencilpiperidin-4-il)bencimidazol-5-carboxílico,
para el tratamiento de la diabetes mellitus.
La presente invención, se refiere a nuevos
derivados de bencimidazol, tetrahidroquinoxalina, benzotriazol,
dihidro-imidazo[4,5]piridiona y
dihidro-isoindolona, a su fabricación, a las
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como
medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención, son
de utilidad en la prevención y/o tratamiento de la diabetes
mellitus y otros trastornos.
De una forma particular, la presente invención,
se refiere a compuestos de la fórmula general I
en
donde,
A, es -O ó -NH-;
R^{1}, se selecciona de entre el grupo
consistente en alquilo C_{2-7}, alquenilo
C_{2-7}, alquinilo C_{3-7},
cicloalquilo C_{3-7},
halógeno-alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{2-7} y bencilo:
R^{2}, se selecciona de entre el grupo
consistente en
hidrógeno, alquilo
C_{1-7},
hidroxi, alcoxi C_{1-7},
alqueniloxi C_{2-7},
hidroxi-C_{1-7},-alcoxi
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alcoxi
C_{1-7},
-O-bencilo,
-O-cicloalquilo C_{3-7},
fenilo insustituido o fenilo sustituido por uno
a tres grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo
C_{1-7}, halógeno y alcoxi
C_{1-7},
halógeno, halógeno-alquilo
C_{1-7}, halógeno-alcoxi
C_{1-7},
amino, pirrolo, imidazol y
-C(O)OR^{4}, en donde, R^{5},
es alquilo C_{1-7;}
R^{3}, es hidrógeno ó alcoxi
C_{1-7};
ó R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas la una
con el otra, para formar un anillo conjuntamente con los átomos de
carbono a los cuales se encuentran éstas unidas, y R^{2} y R^{3}
son, conjuntamente
-O-C(CH_{3})_{2}-CH=OH-;
G, se selecciona de entre el grupo
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R^{5}, es hidrógeno ó alquilo
C_{1-7};
R^{5}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, son
-COOH;
R^{10}, es hidrógeno ó alcoxi
C_{1-7}M
y sales farmacéuticamente aceptables de
éstos.
Los compuestos de la fórmula I, poseen actividad
farmacéutica, de una forma particular, éstos son moduladores de la
actividad del receptor de somatostina. De una forma particular, los
compuestos son antagonistas del receptor de somatostina, subtipo 5
(SSTR5).
La diabetes mellitus, es una enfermedad
sistémica, caracterizada por trastornos metabólicos que involucran
a la insulina, los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas,
y trastornos en la estructura y la función de los vasos sanguíneos.
Los síntomas primarios de la diabetes aguda, es la hiperglicemia, a
menudo de glucosuria, la presencia, en la orina, de grandes
cantidades de glucosa, y poliuria, la excreción de grandes
cantidades de orina. En la diabetes crónica, aparecen síntomas
adicionales, incluyendo la degeneración de las paredes de los vasos
sanguíneos. A pesar de que, mediante estos cambios vasculares, se
encuentran afectados muchos órganos humanos diferentes, los ojos y
la los riñones, parecen ser los más susceptibles. Como tal, la
diabetes mellitus de larga permanencia, incluso cuando se trata con
insulina, es una de las que conducen a la ceguera.
Existen tres tipos reconocidos de la diabetes
mellitus. La diabetes del tipo I, o diabetes mellitus
insulina-dependiente (IDDM - de sus iniciales en
inglés-) tiene, típicamente, un comienzo en la juventud; la cetosis,
se desarrolla tempranamente en la vida, con muchos más síntomas
graves, y tiene una perspectiva casi certera, de posteriores
complicaciones vasculares. El control de la diabetes del tipo I, es
dificultosa, y requiere la administración de insulina exógena. La
diabetes del tipo II, o diabetes mellitus
insulino-resistente (NIDDM - de sus iniciales en
inglés -), es cetosis-resistente, generalmente, se
desarrolla tarde, en la vida, es más suave, y tiene un comiendo más
gradual. La diabetes gestacional, se encuentra relacionada con la
diabetes del tipo II, y se encuentra asociada con un riesgo
incrementado de un desarrollo posterior de esta enfermedad. La
diabetes del tipo III, es una diabetes relacionada con la
malnutrición.
La NIDDM, es una condición o trastorno que
plantea una amenaza mayor a los ciudadanos del mundo occidental. La
NIDDM, tiene una incidencia del 85% de la diabetes en el mundo
occidental, y aproximadamente 160 millones de personas, sufren de
la NIDDM. Se espera que, la incidencia, aumente considerablemente en
las próximas décadas, de una forma especial, en los países
desarrollados. La NIDDM, se encuentra asociada con la morbilidad y
mortalidad prematuras, que resulta de serias complicaciones, como
por la enfermedad cardiovascular (G.C. Weir and J. L. Leahy,
Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II)
diabetes mellitus, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn y
G. C. Weir), 13ª Edición, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp.
240-264). La NIDDM, se caracteriza NIDDM se
caracteriza por ambas, la hiperglicemia en ayunas y la hiperglicemia
post-prandial, que resultan de las anomalías en las
secreción y la acción de la insulina (G. C. Weir et al.,
véase anteriormente, arriba).
La hiperglicemia, en pacientes que sufren de la
NIDDM, puede tratarse, inicialmente, mediante la dieta, pero,
eventualmente, la mayoría de los pacientes aquejados de NIDDM,
tienen que tomar agentes antidiabéticos orales y/o inyecciones de
insulina, para normalizar sus niveles de glucosa en sangre. La
introducción de agentes hipoglicémicos orales, efectivos, ha sido
un importante desarrollo en el tratamiento de la hiperglucemia,
para reducir el nivel de glucosa en la sangre. Actualmente, los
antidiabéticos orales mayormente utilizados, de una forma general,
son las sulfonilureas, las cuales actúan mediante el incremento de
las secreción de insulina, desde el páncreas y con mayor (H. E.
Lebovitz, Oral antidiabetic agents, in Joslin's Diabetes Mellitus
(Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea &
Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529), las biguanidas
(por ejemplo, la metformina), las cuales actúan en el hígado y la
periferia, mediante mecanismos desconocidos (C. J. Bailey, M. R. C.
Path and R. C. Turner N. Engl. J. Med. 1996, 334,
574-579) y las tiazolidinedionas (como por ejemplo,
rosiglitazone/Avandia®), las cuales intensificn los efectos de la
insulina en los sitios diana periféricos (G. L. Plosker and D.
Faulds Drugs 1999, 57, 409-438). Estas terapias
orales existentes, las cuales comprenden una amplia variedad de
derivados de biguadina, sulfonilurea y tiazolidindiona, se han
venido utilizado clínicamente, como agentes hipoglucémicos. No
obstante, todas estas clases de compuestos, tienen efectos
secundarios. Las biguadinas, por ejemplo, la metformina, son
inespecíficas y, en ciertos casos, se han venido asociando con la
acidosis láctica, y tienen que suministrarse durante un prologando
período de tiempo, es decir, éstas no son lo suficientemente
apropiadas para una administración oral (C. J. Bailey et al,
véase anteriormente, arriba). Las sulfonilureas, si bien tienen una
buena actividad hipoglucémica, éstas requieren un gran cuidado
durante su uso, debido al hecho de que, éstas, causan frecuentemente
una hipoglucemia grave y son más efectivas durante un prologando
período de tiempo de aproximadamente 10 años. Las tiazolidindionas,
pueden causar un aumento de peso y un deterioro de la función
cardiovascular, como consecuencia de una administración crónica (G.
L. Plosker and D. Faulds, véase anteriormente, arriba) y la
troglitazona, se ha asociado con la ocurrencia de disfunción
hepática grave.
Así, de este modo, existe una necesidad
significativa e incrementante en cuanto al hecho de poder disponer
de fármacos antidiabéticos, los cuales tengan nuevos mecanismos de
acción, evitando con ello los efectos secundarios producidos por
terapias conocidas. La hormona somatostatina (SST), se produce,
primariamente, en el tracto intestinal y en el páncreas.
Adicionalmente, además, ésta actúa como un neurotransmisor. La
hormona, se encuentra involucrada, mediante sus receptores, en la
regulación de varias otras hormonas y en la inmunorregulación. De
una forma particular, la SST, suprime la secreción de insulina
mediante células \beta pancreáticas y la secreción de péptido
similar al glucagon tipo 1 (GLP-1) mediante células
L. El GLP-1, a su vez, es uno de los más potentes
estimuladores de la producción y las secreción de insulina, y es un
factor trófico para las células \beta. Adicionalmente, además, el
GLP-1, incrementa directamente la disposición de
glucosa periférica (por ejemplo, D. A. D'Alessio, S. E. Kahn, C. R.
Leusner y J. W. Ensinck, J. Clin. Invest. 1994, 93,
2263-2266). Las células \beta y L, expresan el
receptor de SST, subtipo 5 (SSTR5) y, la aflicción de este receptor,
suprime la secreción de insulina y GLP-1 en modelos
humanos y animales (por ejemplo, Y. Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X.
Hou, C.-W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van
Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers y D. L. Eizirik Biochem.
Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164; S. P. Fagan, A.
Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy
y F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258; M.
Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo y F. C.
Brunicardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T. A.
Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C.
Brunicardi Pancreas 2003, 26, 67-73; M. Z. Strowski,
M. Köhler, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S.
Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D.
Blake, B. B. Zhang y H. A. Wilkinson Mol. Endocrinol. 2003, 17,
93-106).
Por consiguiente, antagonizando el efecto de la
SST, conduciría a un incremento de la disposición de glucosa
periférica y a unas mayores concentraciones de la insulina en el
plasma. Adicionalmente, además, ratones knockout con SSTR5,
demostraron una sensibilidad a la insulina más alta que los de la
camada (M. Z. Strowski, M. Köhler et al., véase
anteriormente, arriba). En pacientes que sufren de tolerancia
debilitada a la glucosa y de NIDDM, estos efectos combinados,
moderarían la peligrosa hiperglicemia y, correspondientemente en
concordancia, reducirían el riesgo de tejido dañado. Si tales tipos
de antagonistas de SSTR5 son los suficientemente selectivos con
respecto a los otros receptores de SST, es de esperar una reducida
influencia en la secreción de otras hormonas. Particularmente, la
selectividad del receptor de SST, subtipo 2, evita la influencia en
la secreción de glucagon (K. Cejvan, D. H. Coy y S. Efendic
Diabetes 2003, 52, 1176-1181; M. Z. Strowski, R. M.
Parmar, A. D. Blake y J. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141,
111-117). Es ventajosa, con respecto a las terapias
establecidas, el mecanismo dual de la acción para incrementar la
secreción de insulina (directamente sobre la células \beta
pancreáticas y directamente mediante la liberación de GLP1, desde
las células L) y para incrementar la disposición de glucosa, con lo
cual, los antagonistas de SSTR5, podrían tener el potencial para
beneficiar la influencia en la resistencia a la insulina, en
pacientes con NIDDM, la tolerancia debilitada a la glucosa
subyacente en ayunas y la tolerancia debilitada a la glucosa
subyacente, así como las complicaciones de la diabetes mellitus
insuficientemente controlada durante un largo período de tiempo.
El GLP-1, es conocido como un
regulador endógeno de la motilidad gastrointestinal y de la ingesta
de alimentos, reduciendo el apetito, tal y como se muestra en
animales de laboratorio, voluntarios sanos y pacientes con NIDDM
(E. Näslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J.
J. Holst, S. Rössner y P. M. Hellström Int. J. Obes. 1999, 23,
304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Göke, J. Drewe, P.
Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen y
C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwiller,
J. Drewe, B. Göke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida y C. Beglinger
Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton,
D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J.
Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D.
M. Smith, M. A. Ghatei, J. Herbert y S. R. Bloom Nature 1996, 379,
69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup y J. J. Holst
J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M. B.
Toft-Nielsen, S. Madsbad y J. J. Holst Diabetes Care
1999, 22, 1137-1143; P. K. Cheikani, A. C. Haver y
R. D. Reidelberger Am. J. Physiol. 2005, 288,
R1695-R1706; T. Miki, K. Minami, H. Shinozaki, K.
Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J. J. Holst y S. Seino
Diabetes 2005, 54, 1056-1063); así, de este modo,
un GLP-1 elevado, contrarrestará también la
obesidad, una condición o trastorno típico asociado con la NIDDM y
que conduce a ésta.
El GLP-1, adicionalmente, se
colocaliza con el péptido YY (PYY). Así, de este modo, el PYY,
podría también incrementarse, mediante antagonistas de SSTR5 (K.
Mortensen, L. L. Lundby y C. Orsov Annals N.Y. Acad. Sci. 2000,
921, 469-472). Existe una evidencia en cuanto al
hecho de que, el PPY, incrementa la saciedad, reduce el peso
corporal y mejora el control glicémico (N. Vrang, A. N. Madsen, C.
M. Tang, G. Hansen y P. J. Larsen Am. J. Physiol. Regul. Integr.
Comp. Physiol. 2006, 291, R367-R375; A. P. Sileno,
G. C. Brandt, B. M. Spann y S. C. Quay Int. J. Obes. Lond. 2006,
30, 68-72; C. J. Small y S. R. Bloom Expert Opin.
Investig. Drugs 2005, 14, 647-653). Tomados
conjuntamente, los antagonistas de SSTR5, podrían tener el potencial
para actuar en la obesidad, también, mediante el PYY.
El GLP-1, se
co-secreta con GLP-2, es decir, por
consiguiente, también regulado mediante la SST, a través del SSTR5
(L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jørgensen y J.
J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018). El
GLP-2, es enterotrófico y beneficioso, en pacientes
con una malabsorción de ciertos orígenes, tal como el síndrome del
intestino corto (D. G. Burrin, B. Stoll and X. Guan Domest. Anim.
Endocrinol. 2003, 24, 103-122; K. V. Haderslev, P.
B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B.
S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M.
Staun y P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37,
392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133,
3721-3724).
Adicionalmente, además, existe una evidencia
incrementante, en cuanto al rol interpretativo de la SST, en
células inmunes, y de la expresión de SSTR5, en linfocitos T
activados (T. Talme, J. Ivanoff, M. Hägglund, R. J. J. van Neerven,
A. Ivanoff y K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125,
71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A.
Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto y L. J.
Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77; C. E.
Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe y S. Krantic Peptides
1999, 20, 305-311). Por consiguiente, los
antagonistas de SSTR5, podrían también probar su valiosa función, en
el tratamiento de enfermedades caracterizadas por un sistema inmune
perturbado, tal como la enfermedad intestinal inflamatoria.
Es por lo tanto un objeto de la presente
invención, el proporcionar antagonistas de SSTR5, selectivos y de
actuación directa. Tales tipos de antagonistas, son de utilidad como
substancias típicamente activas, particularmente, en el tratamiento
y/o prevención de enfermedades que se encuentran asociadas con la
modulación de los receptores de SST, subtipo 5.
En la presente descripción, el término
"alquilo", sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a
un radical hidrocarburo alifático, saturado, monovalente, de cadena
ramificada o de cadena lineal, de uno a veinte átomos de carbono,
de una forma preferible, de uno a diez y seis átomos de carbono, de
una forma más preferible, de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" ó "alquilo
C_{1-7}", solo o en combinación, significa un
grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 a 7
átomos de carbono, de una forma preferible, un grupo alquilo de
cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{7} de
cadena lineal y de cadena ramificada, son metilo, etilo, propilo,
isobutilo, tert.-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos
isoméricos los heptilos isoméricos, de una forma preferible, metilo
etilo e isopropilo, y de una forma más preferida, los grupos
específicamente ejemplificados aquí.
El término "alquenilo inferior" ó
"alquenilo C_{2-7}", solo o en combinación,
significa un residuo de cadena lineal o de cadena ramificada, que
comprende un eslabón olefínico y hasta 7 átomos de carbono, de una
forma preferible, hasta 6 átomos de carbono y, de una forma
particularmente preferida, hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos
de grupos alquenilo, son etinilo-1,
1-propenilo, 2-propenilo,
isopropenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo e
isobutenilo. Un ejemplo preferido, es el
2-propenil(alilo).
El término "alquinilo inferior" ó
"alquinilo C_{3-7}", significa un residuo de
cadena lineal o de cadena ramificada, que comprende un triple
eslabón olefínico y hasta 7 átomos de carbono, de una forma
preferible, hasta 6 átomos de carbono y, de una forma
particularmente preferida, hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos
de grupos alquinilo, son 2-propinilo,
2-butinilo y 3-butinilo. Un ejemplo
preferido, es el 2-propinilo.
El término "cicloalquilo" ó "cicloalquilo
C_{3-7}", se refiere a un radical carbocíclico
de tres a siete átomos de carbono, de una forma preferible, de tres
a cinco átomos de carbono. Este término, se ejemplifica, de una
forma adicional, mediante los radicales tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, siendo el
ciclobutilo el que se prefiere de una forma especial.
El término "alcoxi", se refiere al grupo
R'-O-, en donde, R', es alquilo. El término
"alcoxi inferior" ó
"alcoxi-C_{1-7}", se refiere
el grupo R'-O-, en donde, R', es alquilo inferior y,
el término "alquilo inferior", tiene el significado
proporcionado anteriormente, arriba. los ejemplos de grupos alcoxi
inferior son, por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec.-butoxi, sec.-butoxi y tert.-butoxi, de una forma
preferible, metoxi y etoxi y, de una forma mayormente preferida,
los grupos específicamente ejemplificados aquí.
El término "alcoxialquilo inferior" ó
"alcoxi C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}", se refiere a grupos alquilo inferior,
tal y como se han definido anteriormente, arriba, en donde, por lo
menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior, se
encuentra reemplazado por un grupo alcoxi como se ha definido
anteriormente, arriba. Entre los grupos alcoxialquilo inferior
preferidos, se encuentran el metoximetilo, el metoxietilo y el
etoximetilo.
El término "alcoxialcoxi inferior" ó
"alcoxi C_{1-7}-alcoxi
C_{1-7}", se refiere a grupos alcoxi inferior,
tal y como se han definido anteriormente, arriba, en donde, por lo
menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior, se
encuentra reemplazado por un grupo alcoxi como se ha definido
anteriormente, arriba. Entre los grupos alcoxialcoxi inferior
preferidos, se encuentran el
2-metoxi-etoxi y el
3-metoxi-propoxi.
El término "halógeno", se refiere a flúor,
cloro, bromo ó yodo, prefiriéndose el flúor, el bromo y el yodo.
\newpage
El término "halógenoalquilo inferior" ó
"halógeno-alquilo C_{1-7}",
se refiere a grupos alquilo inferior, tal y como se han definido
anteriormente, arriba, en donde, por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del grupo alquilo inferior, se encuentra reemplazado por
un átomo de halógeno, de una forma preferible, flúor ó cloro, de
una forma mayormente preferible, flúor. Entre los grupos alquilo
inferior halogenados preferidos, se encuentran los trifluorometilo,
difluorometilo, difluoroetilo, fluorometilo y clorometilo, siendo
especialmente preferido el trifluorometilo y el difluorometilo.
El término "halógeno-alcoxi
inferior " ó "halógeno-alcoxi
C_{1-7}", se refiere a grupos alcoxi inferior,
tal y como se han definido anteriormente, arriba, en donde, por lo
menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior, se
encuentra reemplazado por un átomo de halógeno, de una forma
preferible, flúor ó cloro, de una forma mayormente preferible,
flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos,
se encuentran los trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y
clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluorometoxi.
El término "hidroxialquilo inferior" ó
"hidroxi-alquilo C_{1-7}", se
refiere a grupos alquilo inferior, tal y como se han definido
anteriormente, arriba, en donde, por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del grupo alquilo inferior, se encuentra reemplazado por
un grupo hidroxi. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo inferior
preferidos, son el hidroximetilo ó el hidroxietilo, pero también lo
son los grupos que tienen dos grupos hidroxi, tala como el
2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo.
El término "hidroxialcoxi" ó
"hidroxi-alcoxi C_{1-7}", se
refiere a grupos alcoxi inferior, tal y como se han definido
anteriormente, arriba, en donde, por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno, del grupo alcoxi inferior, se encuentra reemplazado por
un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialcoxi inferior, son el
hidroximetoxi ó el hidroxietoxi.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables", se refiere a aquéllas sales que retienen la
efectividad biológica y las propiedades de las bases libres o
ácidos libres, los cuales no sean no deseables desde el punto de
vista biológico o desde otro punto de vista. Las sales, se forman
con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido
bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido
fosfórico y por el estilo, de una forma preferible, el ácido
clorhídrico, y los ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el
ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido
oxálico, el ácido maléico, el ácido malónico, el ácido salicílico,
el ácido succínico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido
cítrico, el ácido benzoico, el ácido cinámico, el ácido mandélico,
el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, la
N-acetilcisteína y por el estilo. Adicionalmente,
además, estas sales, pueden prepararse a partir de la adición de
una base orgánica o una base inorgánica, al ácido libre. Las sales
derivadas de una base orgánica, incluyen, aunque no de una forma
limitativa en cuanto a éstas, las sales de sodio, de potasio, de
litio, de amonio, de calcio, de magnesio y por el estilo. Las sales
derivadas de ácidos orgánicos, incluyen, pero no de una forma
limitativa en cuanto a éstas, a las sales de aminas primarias,
secundarias o terciarias, aminas sustituidas, incluyendo a las
aminas de origen natural, a las aminas cíclicas y a las resinas
básicas intercambiadoras de iones, tales como las resinas de
isopropilamina, de trimetilamina, de dietilamina, de trietilamina,
de tripropilamina, de etanolamina, de lisina, de arginina, de
N-etilpiperidina, de piperidina y de polimina y por
el estilo. Los compuestos de la fórmula I, pueden también
encontrarse presentes, en forma de iones híbridos o bipolares. Las
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I,
son las sales consistentes en clorhidratos.
Los compuestos de la fórmula I, pueden
solvatarse, como por ejemplo, hidratarse. La solvatación, puede
efectuarse durante el transcurso de los procesos de fabricación, o
pueden tener lugar, por ejemplo, como consecuencia de las
propiedades higroscópicas de compuesto, inicialmente, anhidro, de la
fórmula (hidratación). El término "sales farmacéuticamente
aceptables", incluye, también, a solvatos fisiológicamente
aceptables.
Los "isómeros", son compuestos que tienen
fórmulas moleculares idénticas, pero que pueden diferir en la
naturaleza de las secuencia de enlace a sus átomos, o en la forma
de distribución de sus átomos en el espacio. Los isómeros que
difieren en la distribución de sus átomos, en el espacio, se
denominan "estereoisómeros". Los estereosiómeros que no son
imágenes simétricas, en el espejo, la una con respecto a la otra, se
denominan "diasteroisómeros" y, los estereoisómeros que no son
imágenes superpuestas, simétricas, en el espejo, se denominan
"enantiómeros" y, algunas veces, isómeros ópticos. Un átomo de
carbono
\hbox{enlazado a cuatro sustituyentes no idénticos, se
denomina centro quiral .}
En detalle, la presente invención, se refiere a
compuestos de la fórmula general I
en
donde,
A, es -O ó -NH-;
R^{1}, se selecciona de entre el grupo
consistente en alquilo C_{2-7}, alquenilo
C_{2-7}, alquinilo C_{3-7},
cicloalquilo C_{3-7},
halógeno-alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{2-7} y bencilo:
R^{2}, se selecciona de entre el grupo
consistente en
hidrógeno, alquilo
C_{1-7},
hidroxi, alcoxi C_{1-7},
alqueniloxi C_{2-7},
hidroxi-C_{1-7},-alcoxi
C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}-alcoxi
C_{1-7},
-O-bencilo,
-O-cicloalquilo C_{3-7},
fenilo insustituido o fenilo sustituido por uno
a tres grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo
C_{1-7}, halógeno y alcoxi
C_{1-7},
halógeno, halógeno-alquilo
C_{1-7}, halógeno-alcoxi
C_{1-7},
amino, pirrolo, imidazol y
-C(O)OR^{4}, en donde, R^{5}, es alquilo
C_{1-7;}
R^{3}, es hidrógeno ó alcoxi
C_{1-7};
ó R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas la una
con el otra, para formar un anillo conjuntamente con los átomos de
carbono a los cuales se encuentran éstas unidas, y R^{2} y R^{3}
son, conjuntamente
-O-C(CH_{3})_{2}-CH=OH-;
G, se selecciona de entre el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R^{5}, es hidrógeno ó alquilo
C_{1-7};
R^{5}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, son
-COOH;
R^{10}, es hidrógeno ó alcoxi
C_{1-7}M
y sales farmacéuticamente aceptables de
éstos.
\newpage
Los compuesto preferidos de la fórmula I de la
presente invención, son aquéllos en donde, A, es O.
Un grupo adicional de compuestos de la fórmula
I, son aquéllos, en donde, A, es NH.
Se prefieren, también, los compuestos de la
fórmula I, en concordancia con la presente invención, en donde,
R^{1}, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo
C_{2-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{3-7}, cicloalquilo
C_{3-7} y halógeno-alquilo
C_{1-7}. Son especialmente preferidos, aquéllos
compuestos de la fórmula I, en donde, R^{2}, se selecciona de
entre el grupo consistente en etilo, propilo, isopropilo, alilo,
2-fluoroetilo, butilo, isobutilo, ciclopentilo,
2-propinilo, prefiriéndose, mayormente, aquéllos
compuestos en donde, R^{2}, es etilo ó isopropilo.
Otros compuestos adicionalmente preferidos de la
fórmula I en concordancia con la presente invención, son aquéllos,
en donde, R^{2}, se selecciona de entre el grupo consistente
en
hidrógeno, alquilo C_{1-7},
hidroxi, alcoxi C_{1-7}, alqueniloxi
C_{2-7},
-O-bencilo,
-O-cicloalquilo C_{3-7},
fenilo insustituido o fenilo sustituido por uno
a tres grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo
C_{1-7}, halógeno y alcoxi
C_{1-7},
halógeno, halógeno-alcoxi
C_{1-7}, amino, pirrolo, imidazol y
-C(O)OR^{4}, en donde, R^{4},
es alquilo C_{1-7};
Se prefieren más, aquéllos compuestos de la
fórmula I en concordancia con la presente invención, en donde,
R^{2}, se selecciona de entre grupo consistente en hidrógeno,
alcoxi C_{1-7}, halógeno,
halógeno-alcoxi C_{1-7},
pirrolilo, fenilo sustituido por halógeno y
-C(O)OR^{4}, en donde, R^{4}, es alquilo
C_{1-7}, siendo especialmente preferidos,
aquéllos compuestos en donde, R^{2}, es halógeno. De una forma
mayormente preferible, R^{2}, es cloro.
Adicionalmente, además, se prefieren los
compuestos de la fórmula de la presente invención, en donde,
R^{3}, es hidrógeno ó alcoxi C_{1-7}.
Otro grupo de compuestos preferidos de la
fórmula I en concordancia con la presente invención, son aquéllos,
en donde R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas la una con el otra,
para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los
cuales se encuentran éstas unidas, y R^{2} y R^{3} son,
conjuntamente
-O-C(CH_{3})_{2}-CH=OH-.
Éstos son compuestos de la fórmula Ix:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en
concordancia con la presente invención, en donde, G, es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en donde, R^{5}, es hidrógeno
ó alquilo C_{1-7} y R^{6} es
-COOH.
\newpage
De una forma preferible, R^{5}, es metilo.
Adicionalmente, además, se prefieren los
compuestos de la fórmula I, en concordancia con la invención, en
donde, G, es
\vskip1.000000\baselineskip
y en donde, R^{7}, es
-COOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren, también, los compuestos de la
fórmula I, en concordancia con la invención, en donde, G, es
\vskip1.000000\baselineskip
y en donde, R^{8}, es
-COOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren, adicionalmente, los compuestos de
la fórmula I, en concordancia con la invención, en donde, G, es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en donde, R^{9}, es
-COOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren, también, los compuestos de la
fórmula I, en concordancia con la invención, en donde, G, es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Adicionalmente, además, se prefieren los
compuestos de la fórmula I, en concordancia con la invención, en
donde, G, es
y en donde, R^{10}, es hidrógeno
o alcoxi
C_{1-7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos, aquéllos
compuestos de la fórmula I, en donde, R^{10}, es metoxi.
Los ejemplos preferidos de compuestos de la
fórmula I, son los siguientes:
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-aliloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-isopropoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,4-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-aliloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxíli-
co,
co,
Ácido
1-[1-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-butoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,4-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-aliloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-isopropoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-aliloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-metoxi-3-prop-2-iniloxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-butoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
1-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo
[4,5-c]piridin-4-ona,
1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]1-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo
[4,5-c]
piridin-4-ona,
1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo
[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo
[4,5-c]
piridin-4-ona,
2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de
éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente, los siguientes
compuestos de la fórmula I de la presente invención:
Ácido
1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-butoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido
1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo
[4,5-c]
piridin-4-ona,
1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo
[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo
[4,5-c]
piridin-4-ona,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de
éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, además, las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I,
individualmente, constituyen formas preferidas de presentación de
la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I, pueden tener uno
o más átomos de carbono asimétricos, y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como tales,
como por ejemplo, racematos, diastereoisómeros óptimamente puros,
mezclas de diastereoisómeros, racematos diasteroisoméricos, o
mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas óptimamente
activas, pueden obtenerse, por ejemplo, mediante la resolución de
los racematos, mediante síntesis asimétrica, o cromatografía
asimétrica (cromatografía con absorbentes quirales ó eluyentes). La
invención, abarca a todas estas formas.
Se apreciará el hecho de que, los compuestos de
la fórmula general I, en esta invención, pueden derivatizarse como
grupos funcionales, para proporcionar derivados que sean capaces de
una conversión retroactiva, a los compuestos progenitores, in
vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y
metabólicamente lábiles, los cuales son capaces de producir los
compuestos progenitores de la formula general I, in vivo, se
encuentran, también, dentro del ámbito de la presente
invención.
Un aspecto adicional de la presente invención,
es el procedimiento para la fabricación de compuestos de la fórmula
I, tal y como se ha definido anteriormente, arriba, procedimiento
éste, el cual comprende
a) hacer reaccionar una piperidina de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, G, es tal y como se ha
definido aquí, anteriormente,
arriba,
con un aldehído de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, A y R^{1} a R^{3},
son tal y como se han definido aquí, anteriormente,
arriba,
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
procediendo a emplear un agente reductor, para
obtener un compuesto de la fórmula
y, en caso deseado, convertir el
compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable; o
de una forma
alternativa;
b) procediendo a alquilar una piperidina de la
fórmula
en donde, G, es tal y como se ha
definido aquí, anteriormente,
arriba,
con un compuesto de la fórmula
en donde, A y R^{1} a R^{3},
son tal y como se han definido aquí, anteriormente, arriba, y X es
un grupo
saliente,
bajo condiciones básicas, para obtener un
compuesto de la fórmula
y, en caso deseado, convertir el
compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable; o
de una forma
alternativa;
c) procediendo a hacer reaccionar un compuesto
de la fórmula
en donde, G, es tal y como se ha
definido aquí, anteriormente,
arriba,
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, A y R^{1} a R^{3},
son tal y como se han definido aquí, anteriormente, arriba, en
presencia de una trialquilfosfina y un compuesto diazóico, para
obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y, en caso deseado, convertir el
compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención, se refiere, adicionalmente, a
compuestos de la fórmula I, tal y como se definen anteriormente,
arriba, cuando se fabrican según un procedimiento como se ha
definido anteriormente, arriba.
Los agentes reductores apropiados, se
seleccionan, de una forma preferible, de entre el grupo consistente
en un complejo piridina-BH_{3},
NaBH(OAc)_{3} y NCNBH_{3}. La reacción, puede
realizarse bajo condiciones ácidas, mediante la utilización de un
ácido, tal como el ácido acético o el ácido fórmico, o un ácido de
Lewis (como por ejemplo, Ti(PeO)_{4}, ZnCl_{2}),
ó bajo condiciones tamponadas (como por ejemplo, en presencia de
ácido acético y una amina terciaria, como la
N-etildiisopropilamina ó la trietilamina), en un
disolvente apropiado, tal como el diclorometano, el dicloroetano,
el etanol ó el isopropanol (o mezcla de éstos), a la temperatura
ambiente o a temperaturas elevadas, utilizando un medio de
calentamiento natural, o procediendo a calentar mediante
irradiación de microondas.
Los grupos salientes X apropiados, son haluros,
mesilatos o tosilatos, o alcoholes que contienen otro grupo
saliente. Los grupos salientes apropiados, se seleccionan de entre
el grupo consistente en yoduro, bromuro, metanosulfonato, y
cloruro.
Las trialquilfosfinas apropiadas, son la
tributilfosfina y la trifenilfosfina.
Los compuestos diazóicos apropiados, son el
azodicarboxalato de dietilo (DEAD), el azodicarboxilato de
diisopropilo (DIAD) ó el azodicarboxilato de tert.-butilo.
Tal y como se ha descrito anteriormente, arriba,
los compuestos de la fórmula I de la presente invención, pueden
utilizarse como medicamentos, para el tratamiento y/o la prevención
de enfermedades que se encuentran asociadas con la modulación de
los receptores de SST, subtipo 5.
Las enfermedades que se encuentran asociadas con
los receptores del tipo 5, de la modulación de SST, son enfermedades
tales como las consistentes en la diabetes mellitus,
particularmente, la diabetes mellitus del tipo II, la tolerancia
debilitada a la glucosa, en ayunas, la tolerancia debilitada a la
glucosa, complicaciones diabéticas nicro- y macrovasculares, en
pacientes que tienen diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus
post-transplantes, en pacientes que tienen diabetes
mellitus tipo I, diabetes gestacional, obesidad, enfermedades
inflamatorias del intestino, tales como la enfermedad de Crohn o
colitis ulcerante, malabsorción, enfermedades autoinmunes, tales
como la artritis reumatoidea, osteoratritis, psoriasis, y otros
trastornos de la piel, e inmunodeficiencias. Las complicaciones
microvasculares de la diabetes, incluyen a la neuropatía diabética y
la retinopatía diabética, en donde, las complicaciones asociadas
con la diabetes, conducen a un riesgo incrementante para el infarto
de miocardio, la apoplejía y las amputaciones de extremidades
inferiores.
El uso de medicamentos para el tratamiento y/o
la prevención diabetes mellitus, particularmente, la diabetes
mellitus tipo II, la tolerancia debilitada a la glucosa en ayunas, o
la intolerancia debilitada a la glucosa, es el uso prefe-
rido.
rido.
La invención, se refiere, asimismo, a
composiciones farmacéutica que comprenden un compuestos, tal y como
se ha definido anteriormente, arriba, y un soporte o portador
aceptable y/o adyuvante aceptable.
Adicionalmente, además, la invención, se refiere
a compuestos, tal y como se han definido anteriormente, arriba,
para su uso como substancias terapéuticamente activas,
particularmente, como substancias terapéuticamente activas, para el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades que se encuentran
asociadas con la modulación de receptores de SST, del subtipo
5.
En otra forma de presentación, la invención, se
refiere a un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de
enfermedades que se encuentran asociadas con la modulación de
receptores de SST, subtipo 5, procedimiento éste, el cual comprende
la administración de un compuesto de la fórmula I, a un humano o a
un animal. El procedimiento para el tratamiento y/o prevención de
la diabetes mellitus, particularmente, la diabetes mellitus del tipo
II, tolerancia debilitada a la glucosa, en ayunas, o intolerancia
debilitada a la glucosa, es el mayormente preferido.
La invención, se refiere adicionalmente al uso
de compuestos, tal y como se han definido anteriormente, para el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades que se encuentran
asociadas con la modulación de receptores de SST, del subtipo
5.
Adicionalmente, además, la invención, se refiere
al uso de compuestos, tal y como se han definido anteriormente,
arriba, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que se
encuentran asociadas con la modulación de receptores de SST, de
subtipo 5. Los ejemplos preferidos de tales tipos de enfermedades,
son la diabetes mellitus del tipo II, particularmente, la
tolerancia debilitada a la glucosa, en ayunas, o la intolerancia
debilitada a la glucosa.
Los compuestos de la fórmula I, pueden
fabricarse mediante los procedimientos que se proporcionan
posteriormente, más abajo, a continuación, mediante los
procedimientos proporcionados en los ejemplos o mediante
procedimientos análogos. Las condiciones apropiadas de reacción,
para las etapas individuales de reacción, son reacciones estándar,
y son conocidas por parte de aquéllas personas expertas en el arte
especializado de la técnica. Los materiales de partida, o bien se
encuentran comercialmente disponibles, o bien éstos pueden
prepararse mediante procedimientos análogos a los procedimientos
que se facilitan más abajo, a continuación, mediante procedimientos
que se describen en las referencias citadas, en el texto o en los
ejemplos, o bien mediante procedimientos que son conocidos en el
arte especializado de la técnica.
La síntesis de compuestos con la estructura I
general, particularmente, compuestos en concordancia con las
fórmulas Ia, a If, se describen en los esquemas 1 a 6.
Las síntesis de compuestos en concordancia con
la fórmula Ia, puede realizarse en concordancia con el esquema 1.
Partiendo de ácidos
para-fluoro-benzóicos,
apropiadamente sustituidos, 1, nitración con nitrato potásico en
ácido sulfúrico concentrado, de una forma preferible, a la
temperatura ambiente, proporcionan nitro-derivados
2 (esquema 1, etapa a). La introducción de un grupo protector
apropiado del ácido carboxílico apropiado (véase Protective Groups
in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3ª Edición,
1999, Wiley-Interscience), tal como un éster
arílico, proporciona el acceso a derivados 3 (esquema 1, etapa b).
La esterificación, puede llevarse a cabo utilizando un haluro de
alilo (como por ejemplo, bromuro de alilo), en presencia de una
base, tal como el carbonato potásico o el carbonato sódico, en un
disolvente apropiados, tal como la
N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF),
ó dioxano (o mezclas de éstos), a la temperatura ambiente o a
temperaturas elevadas, utilizando un calentamiento natural o un
calentamiento mediante irradiación con microondas. De una forma
apropiada, los ácidos
nitro-fluoro-benzoicos, 3,
experimentan una sustitución nucleofílica aromática (SN_{Ar}),
con 4-aminopiperidinas 4, en un disolvente tal como
la DMF, y en presencia de una base de amina terciaria, apropiada,
(por ejemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamina),
a temperaturas preferiblemente elevadas, para proporcionar
intermediarios 5 (esquema 1, etapa c). La reducción del grupo nitro,
en el compuesto 5, proporcionando el correspondiente derivado de
anilina, 6, puede realizarse de una forma que sea familiar para
cualquier persona especializada en el arte especializado de la
técnica. tal como una reducción con Zn, en presencia de ácido
suave, a la temperatura ambiente, o procediendo a calentar a reflujo
(Esquema 1, etapa d). La formación de derivativo de benzoimidazol,
7, puede efectuarse mediante un cierre de anillo de anilina, 6, con
acetaldehído, en presencia de acetato de cobre(II), en un
disolvente prótico polar, tal como etanol, y procediendo a calentar
a reflujo. El grupo protector alquiloxicarbonilo, presente en
compuestos 7, puede retirarse, utilizando, por ejemplo, bromuro de
hidrógeno acuoso al 48%, ó ácido clorhídrico acuoso al 37%, como
reactivo, de una forma preferible, a elevadas temperaturas, para
dividir un carbamato de etilo, o utilizando ácido trifluoroacético,
o ácido clorhídrico, en un disolvente tal como diclorometano (DCM),
dioxano ó THF, de una forma preferible, a la temperatura ambiente,
para retirar el grupo protector tert.-butiloxicarbonilo (BOC)
(véase Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3ª
Edición, 1999, Wiley-Interscience), proporcionando
piperidinas de la fórmula 8 (esquema 1,
etapa f).
etapa f).
\newpage
Esquema
1
La N-alquilación reductora de
piperidinas 8, con aldehídos 9, en presencia de un agente reductor,
tal como un complejo de piridina-BH_{3},
NaBH(OAc)_{3}, ó NaCNBH_{3}, bajo condiciones
ácidas (como por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico), utilizando
un ácido de Lewis (como por ejemplo, Ti(iPrO)_{4},
ZnCl_{2}) o bajo condiciones tamponizadas, como por ejemplo, en
presencia de ácido acético y una amina terciaria, como la
N-etildiisopropilamina o la trietilamina, en un
disolvente adecuado, tal como diclorometano (DCM), dicloroetano,
etanol ó isopropanol (o mezclas de éstos), a la temperatura ambiente
o a elevadas temperaturas, utilizando un calentamiento convencional
o mediante irradiación por microondas, proporciona las estructuras
Ia (esquema 1, etapa g). En la etapa de acoplamiento, pueden
utilizarse, a dicho efecto, las piperidinas de la fórmula 8, bien
ya sea como sal, como por ejemplo, clorhidrato o bromhidrato, o bien
ya sea como la correspondiente amina libre.
Los compuestos diana de la fórmula Ia, pueden
también fabricarse, mediante una alquilación directa de las
piperidinas 8, con haluros, mesilatos, tosilatos o alcoholes
apropiados, en cualquier otro grupo saliente X de la estructura
general 10, en un disolvente, tal como la DMF, diclorometano,
dicloroetano, o acetona, a la temperatura ambiente o a temperaturas
elevadas, utilizando un calentamiento convencional o un
calentamiento mediante irradiación por microondas, mediante la
adición de una base inorgánica (como por ejemplo, CS_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}) o mediante reacciones de alquilación análogas
(esquema 1, etapa h).
De una forma alternativa, las estructuras diana
de la fórmula Ia, pueden ser accesibles mediante la reacción de
Mitsunobu, (D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic
Reactions, Volumen 42, 1992, John Wiley & Sons, New York;
páginas. 335-656), aplicando alcoholes 11, activados
mediante una mezcla de una fosfina, como una trialquilfosfina, tal
como la tributilfosfina ((n-Bu)_{3}P, la
trifenilfosfina (Ph_{3}P), y por estilo, y un compuesto diazóico,
como el azodicarboxilato de dietilo (DEAD), el azodicarboxilato de
diisopropilo (DIAD) o el azodicarboxilato de
di-tert.-butilo, y por el estilo, en un disolvente
usualmente utilizado para las transformaciones de este tipo, como
THF, tolueno, DCM, y por el estilo (esquema 1, etapa h). No existe
ninguna restricción particular, sobre la naturaleza del disolvente
a ser empleado, siempre y cuando que, éste, no presente efectos
adversos sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados, y que
éste pueda disolver los reactivos, por lo menos, en cierta
extensión. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio rango
de temperaturas, el cual puede estar comprendido dentro de unos
márgenes que van desde la temperatura ambiente hasta la temperatura
de reflujo, del disolvente empleado.
Las estructuras diana Ib, vía benzoimidazoles
12, son accesibles vía benzoimidazoles 12, los cuales pueden
sintetizarse mediante reacción de cierre de anillo de anilina, 6,
con una fuente apropiada, activada de carbonilo, tal como el
trifosgeno, en presencia de una base de amina terciaria (como por
ejemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamina), en
un disolvente apropiado, como tolueno, DCM ó por el estilo (esquema
2, etapa a). La reacción, puede llevarse a cabo a la temperatura
ambiente, o a temperaturas elevadas, a cuyo efecto, pueden ser
preferibles las altas temperaturas. La retirada del grupo protector
alcoxicarbonilo, en 12, bajo una catálisis de ácido fuerte (esquema
2, etapa b), y alquilación reductora, con aldehídos 9, ó alquilación
directa con intermediarios 10, bajo unas condiciones como las
previamente discutidas, proporcionan acceso a los compuestos diana
Ib (esquema 2, etapa c). De una forma alternativa, los compuestos
de la fórmula Ib, pueden también fabricarse mediante alquilación
directa de piridinas 13, con haluros, mesilatos, tosilatos o
alcoholes apropiados, transformados en cualquier otro grupo
saliente X de la estructura general 10, ó mediante reacciones de
alquilación análogas. Las estructuras diana de la fórmula Ib,
pueden también ser accesibles mediante la reacción de Mitsunobu, (D.
L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volumen
42, 1992, John Wiley & Sons, New York; páginas
335-656), aplicando alcoholes 11, activados
mediante una mezcla de una fosfina, como una trialquilfosfina, tal
como la tributilfosfina ((n-Bu)_{3}P, la
trifenilfosfina (Ph_{3}P), y por estilo, y un compuesto diazóico,
como el azodicarboxilato de dietilo (DEAD), el azodicarboxilato de
diisopropilo (DIAD) o el azodicarboxilato de
di-tert.-butilo, y por el estilo, en un disolvente
usualmente utilizado para las transformaciones de este tipo, como
THF, tolueno, DCM, y por el estilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Los compuestos diana de las estructuras
generales Ic, pueden realizarse mediante la formación de eslabones
de amida de anilina 6, con un haluro de bromoacetilo, de una forma
preferible, cloruro de bromoacetilo, en presencia de una base de
amina terciaria (como por ejemplo, trietilamina,
N-etildiisopropilamina), en un disolvente
apropiado, como tolueno, DCM ó por el estilo (esquema 2, etapa a).
La reacción, puede llevarse a cabo a la temperatura ambiente, o a
temperaturas elevadas (esquema 3, etapa a). la reacción de cierre de
anillo del intermediario de amida 14, a
tetrahidro-quinoxalina, 15, se lleva entonces a
cabo, mediante un calentamiento convencional, o mediante un
calentamiento por irradiación de microondas, en presencia de una
amina terciaria, tal como la N-etildiisopropilamina
(esquema 3, etapa b). La eliminación del grupo protector
alquilcarboxicarbonilo, en 15, bajo condiciones de ácido fuerte,
(esquema 3, etapa c), y alquilación reductora con aldehídos 9, ó
alquilación directa con intermediarios 10, bajo unas condiciones
tales como la previamente discutidas, dan acceso a los compuestos
diana Ic (esquema 3, etapa d). Las estructuras diana de la fórmula
Ic, pueden también ser accesibles mediante la reacción de
Mitsunobu, (D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic
Reactions, Volumen 42, 1992, John Wiley & Sons, New York;
páginas 335-656), aplicando alcoholes 11, activados
mediante una mezcla de una fosfina, como una trialquilfosfina, tal
como la tributilfosfina ((n-Bu)_{3}P, la
trifenilfosfina (Ph_{3}P), y por estilo, y un compuesto diazóico,
como el azodicarboxilato de dietilo (DEAD), el azodicarboxilato de
diisopropilo (DIAD) o el azodicarboxilato de
di-tert.-butilo, y por el estilo, en un disolvente
usualmente utilizado para las transformaciones de este tipo, como
THF, tolueno, DCM, y por el
estilo.
estilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos diana de las estructuras
generales Id, pueden prepararse mediante diazotación de anilina 6
con nitrito sódico, bajo unas condiciones de reacción fuertemente
ácidas (como por ejemplo, ácido clorhídrico) (esquema 4, etapa a).
El catión diazonio, formado in situ, cierra espontáneamente
el anillo, al intermediario benzotriazol, 17. la eliminación del
grupo protector alquilcarboniloxi, en 17, bajo una catálisis de
ácido fuerte (esquema 4, etapa b), y alquilación reductora, con
aldehídos 9, ó una alquilación directa con el intermediario 10,
bajo unas condiciones como las previamente discutidas, proporciona
el acceso a los compuestos diana Id (esquema 4, etapa c). De una
forma alternativa, los compuestos diana de la fórmula Id, pueden
también fabricarse mediante la reacción de Mitsunobu, (D. L.
Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volumen 42,
1992, John Wiley & Sons, New York; páginas
335-656), con alcoholes 11.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de estructuras diana Ie, comienza
con sustitución aromática nucleofílica (SN_{Ar}), de
4-cloro-3-nitro-piridinas,
apropiadamente sustituidas, 19, con
amino-piperidinas 4, en un disolvente, tal como DMF,
y la presencia de una amina terciaria apropiada (como por ejemplo,
trietilamina, N-etildiisopropilamina), a la
temperatura ambiente, o a temperaturas elevadas (esquema 5, etapa
a). El grupo 5 de los intermediarios 20, puede reducirse a la
correspondiente derivado de anilina, 21, mediante reducción con
hidrógeno, bajo catálisis de paladio sobre carbono, a la
temperatura ambiente o a una presión ligeramente elevada, utilizando
un alcohol de bajo punto de ebullición, tal como metanol ó etanol
(esquema 5, etapa b). La formación del derivado de
imidazo[4,5-c]piridina 22, puede
llevarse a cabo mediante un tratamiento con anilina 21, con
ortoformiato de trietilo, bajo catálisis con ácido (por ejemplo,
ácido tolueno-4-sulfónico), en un
disolvente inerte, tal como tolueno, a la temperatura ambiente o a
una temperatura elevada (esquema 5, etapa c). De una forma
preferible, la reacción, se lleva a cabo a la temperatura de
reflujo de
tolueno.
tolueno.
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La oxidación del compuesto 22, a óxido de
piridina, 23, se lleva a cabo mediante un tratamiento con ácido
3-cloro-perbenzóico, a la
temperatura ambiente o a una temperatura eleva, en un disolvente tal
como el DCM (esquema 5, etapa d). La migración de oxígeno del óxido
de N, 23, a imidazol [4,5c]-piridinona, 24, se
induce mediante el calentamiento, a reflujo, en presencia de
anhídrido acético (esquema 5, etapa e). Mediante las mismas
condiciones de reacción, el grupo protector tert.-butloxicarbonilo
(BOC), en 23, se cambia a la correspondiente acetamida, lo cual
puede llevarse a cabo bajo unas condiciones de catálisis de ácido
fuerte, de una forma preferible, a elevadas temperaturas (esquema
5, etapa f). La alquilación reductora de la piperidina 25, con los
aldehídos 9, ó la alquilación directa con los intermediarios 10,
bajo unas condiciones tales como las anteriormente discutidas,
proporcionan un acceso directo a los compuestos diana Ie (esquema 5,
etapa g). De una forma alternativa, los compuestos diana de la
fórmula Ie, pueden también fabricarse mediante la reacción de
Mitsunobu, (D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic
Reactions, Volumen 42, 1992, John Wiley & Sons, New York;
páginas 335-656), con alcoholes 11, tal y como se ha
mostrado anteriormente, arriba.
Los compuestos diana de las estructuras
generales If, pueden prepararse, partiendo de bromación radical del
grupo metilo, en 26, mediante, por ejemplo, procediendo a calentar
en CCl_{4}, en presencia de N-bromosuccinamida y
peróxido benzóico, como iniciador (esquema 6, etapa a). La
subsiguiente reacción de cierre del anillo del intermediario 27,
con una 4-aminopiperidina, 4, a la
2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
28, se lleva a cabo, a continuación, procediendo a hacer reaccionar
éstos, a la temperatura ambiente o mediante un ligero calentamiento,
en presencia de una base de amina terciaria, tal como la
trietilamina ó la N-etildiisopropilamina (esquema 6,
etapa b). La eliminación del grupo protector alcoxicarbonilo, en
28, mediante una catálisis de ácido fuerte, para proporcionar la
piperidina 29 (esquema 6, etapa c), y la alquilación reductora con
aldehídos 9, o la alquilación con intermediarios 10, en unas
condiciones como las que se han discutido previamente, arriba,
proporcionan el acceso a los compuestos If diana (esquema 6, etapa
d).
\newpage
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los requisitos asociados de los aldehídos, o
bien se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, o
éstos pueden derivarse mediante alquilación con haluros de alquilo,
mesilatos de alquilo, tosilatos de alquilo o alcoholes, que
contengan cualquier otro grupo saliente apropiado, en un disolvente
polar, al como la DMF (N,N-dimetilformamida) o
acetona, y una base apropiada (como por ejemplo, Cs_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}), a la temperatura ambiente, o a temperaturas
elevadas, mediante la reacción de Mitsunobu, con alcoholes, activada
con una mezcla de trifenilfosfina y azadicarboxilato de dietilo o
mediante alquilación análoga de los ésteres carboxílicos fenólicos
ó ácidos de la fórmula 30 (esquema 7, etapa a). La reducción de los
ésteres de la fórmula 31, mediante un agente reductor apropiado
(como por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio, a reducidas
temperaturas, con LiAlH_{4}, a temperaturas reducidas, a
temperaturas elevadas, o la temperatura ambiente), en un disolvente,
tal como THF, proporciona los correspondientes alcoholes bencílicos
de la fórmula 32 (esquema 7, etapa b), los cuales pueden oxidarse,
a continuación, a los aldehídos de la fórmula 9, de una forma
preferible, con MnO_{2} activado, como oxidante, en DCM (esquema
7, etapa
c).
c).
De una forma alternativa, la introducción de la
cadena lateral, puede llevarse a cabo mediante alquilación directa
(secuencial, para compuestos asimétricos) de los benzaldehídos
fenólicos de la fórmula 33, proporcionando los deseados compuestos
de la fórmula 9, directamente (esquema 7, etapa d).
Una ruta adicional, bien establecida, hacia la
síntesis de bencilaldehídos de la fórmula 9, consiste en la
reducción de los correspondientes benzonitrilos de la fórmula 34,
mediante un agente reductor apropiado, tal como el hidruro de
diisobutilamonio, a reducidas temperaturas, en un disolvente polar
no prótico (como por ejemplo, THF; esquema 7, etapa c).
\newpage
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las síntesis adicionales de aldehídos de la
fórmula II, se describen en los ejemplos.
Tal y como se ha descrito anteriormente, arriba,
se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de la fórmula I,
poseen actividad farmacéutica, de una forma particular, éstos son
moduladores de la actividad del receptor de somatostatina. De una
forma más particular, se ha encontrado el hecho de que, los
compuestos de la presente invención, son antagonistas del subtipo 5
de receptor de somatostatina (SSTR5).
Los test de ensayo que se presentan a
continuación, se llevaron a cabo con objeto de determinar la
actividad de los compuestos de la fórmula I.
Se obtuvo una línea celular CHO, establemente
transfectada con un plásmido que codificaba al receptor de
somatostatina humana, del tipo 5 (número de acceso del GenBAnk,
D16827), de procedencia de Euroscreen. Se procedió a cultivar las
células y se utilizaron para ensayos de enlace o unión, y
funcionales.
Las membranas de dichas células, se prepararon
mediante sonificación (ultrasonidos), en presencia de inhibidores y
subsiguiente centrifugación de fragmentación. La concentración de
proteínas, en la preparación de membranas, se determinó utilizando
un equipo, a modo de "kit" (BCA kit, Pierce, USA). Las
membranas, se almacenaron a una temperatura de -80ºC, hasta su
utilización. Después de descongelarse, las membranas, se diluyeren
en un tampón de ensayo (50 mM, Tris-HCK, a un pH
7,4, 5 mM MgCL_{2} 0,20% BSA), y se sometieron a una
homogeneización Dounce.
Para los estudios de enlace o unión, se procedió
a incubar 0,1 ml de suspensión de membranas, correspondiente a
aproximadamente 6 x 10^{-15} mol de receptor, durante un
transcurso de tiempo de 1 hora, a la temperatura ambiente, con un
trazador marcado con ^{125}I 0,05 nM (11-Tyr
somatostatina-14, Perkin-Elmer) y
compuestos de ensayo, en concentraciones variables, o bien para la
determinación de de unión no específica,
somatostatina-14, no marcada, 0,001 mM. La
incubación, se interrumpió, parándola, mediante filtración a través
de filtros de fibra de vidrio GF/B, y procediendo a lavar con
tampón de lavado en hielo agua (50 mM Tris-HCl, a un
pH 7,4). La radiactividad enlazada, se midió, después de la
aplicación de un "cocktail" de centelleo (Microscint 40), y se
expresó como desintegraciones por minuto (dpm).
La concentración de receptores, se determinó en
un experimento previo de saturación, en donde, una cantidad fija y
arbitraria de membranas, se incubó a un rango de concentración del
trazador radio-marcado. Esto permite la estimación
del número total de sitios de enlace o unión específicos, por
cantidad de proteína (a saber, B_{max}), entre 1 y 5 pmol/mg.
La concentración de los compuestos de ensayo
requerida para dar como resultado la inhibición máxima media del
enlace del trazador (IC_{50}), se estimó a partir de un gráfico de
la concentración con respecto a las dpm. La afinidad de enlace
(K_{i}), se calculó a partir de la IC_{50}, mediante la
aplicación de la ecuación de Cheng-Prussoff, para
los sitios individuales de enlace o unión.
Para los experimentos funcionales, se procedió a
incubar 50.000 células, en un tampón Krebs Ringer HEPES (115 mM
NaCl, 4,7 mM KCl, 2,56 mM CaCl_{2}, 1,2 mM KH_{2}PO_{4}, 1,2
mM MgSO_{4}, 20 mM NaHCO_{3} y 16 mM HEPES, ajustado a un pH
7,4) suplementado con 1 mM IBMX, y un 0,1% BSA y, a continuación, se
estimularon con 0,004 mM Forskfolin. Simultáneamente con el
Forskfolin, se aplicaron tests de ensayo en concentraciones
variables. Se procedió, a continuación, a incubar las células,
durante un transcurso de tiempo de 20 minutos, a una temperatura de
27ºC, y con 5% CO_{2}. Subsiguientemente, se procedió a lisar las
células y se midió la concentración de cAMP, utilizando un equipo
comercial, a modo de "kit", en concordancia con las
instrucciones del fabricante (HitHunter cAMP, Discover X).
Se procedió a determinar la concentración del
compuesto de ensayo, para inducir el efecto máximo medio (a saber,
el EC_{50}), así como la eficacia, comparándolo con 0,15 nM
somatostatina-14, a partir de los gráficos de la
concentración con respecto a la fluorescencia (unidades
arbitrarias). Para la determinación del antagonismo potencial, se
procedió a aplicar 0,15 nM somatostatina-14,
conjuntamente con los compuestos de ensayo y la concentración de
los compuestos de ensayo, para invertir el efecto máximo medio de la
somatostatina-14 (a saber IC_{5}), se dedujo a
partir de los gráficos de la concentración con respecto a la
fluorescencia.
Los compuestos de la presente invención,
exhibían, en el ensayo de reemplazo de radioligandos, unos valores
de K_{i}, de 0,1 mN a 10 \muM, de una forma preferible, unos
valores de K_{i} de 0,01 nM a 500 nM, y de una forma más
preferible, de 0,1 nM a 100 nM para el subtipo 5 del receptor de
somatostatina, humano. La tabla que se facilita a continuación,
muestra los valores medidos para los compuestos seleccionados de la
presente invención.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse como
medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas
para la administración parenteral o para la administración tópica.
Éstos pueden administrarse, por ejemplo, peroralamente, por ejemplo,
en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de
gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones, rectamente, por ejemplo, en forma de supositorios,
parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección o
soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo, en forma de
ungüentos, cremas o aceites.
La producción de preparaciones farmacéuticas,
puede efectuarse de una forma que es familiar para cualquier
persona experta en el arte especializado de la técnica, llevando
los compuestos descritos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables, a una administración galénica,
conjuntamente con materiales portadores o de soporte sólidos o
líquidos, no tóxicos e inertes y que sean apropiados y, en caso
deseado, adyuvantes farmacéuticos.
Los materiales portadores o de soporte,
apropiados, no son únicamente materiales portadores inorgánicos,
sino también, materiales portadores orgánicos. Así, por ejemplo, la
lactosa, el almidón de maíz o los derivados de éste, el talco, el
ácido esteárico, o sus sales, pueden utilizarse como materiales
portadores o de soporte para tabletas, tabletas recubiertas,
grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores o de
soporte apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semilíquidos y
líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, no se
requieren, no obstante, ningún portador o soporte, en el caso de
las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales portadores o de
soporte apropiados, para la producción de soluciones y jarabes son,
por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y por el
estilo. Los materiales portadores o de soporte apropiados, para
soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes,
polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales portadores o
de soporte apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites
naturales o solidificados, ceras, grasas, y polioles
semi-líquidos o líquidos. Los materiales portadores
o de soporte para las preparaciones tópicas son, los glicéridos,
los glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites
hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos
líquidos, esteroles, polietilenglicoles, y derivados de
celulosa.
Los estabilizadores, conservantes, agentes
humectantes y emulsionantes, agentes promotores de consistencia,
agentes promotores del sabor (condimentos), las sales para variar la
presión osmótica, las substancias tampón, los estabilizantes, los
colorantes y agentes enmascarantes, y los antioxidantes, usuales,
entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
(I), puede variar dentro de unos amplios límites, dependiendo de la
enfermedad a ser controlada, la edad y las condiciones individuales
del paciente y el modo de administración, y se adaptará, por
supuesto, a los requerimientos individuales de cada caso particular.
Para los pacientes adultos, entra en consideración una dosificación
diaria que va desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000
mg, especialmente, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente
100 mg. En dependencia de la dosificación, es conveniente el
proceder a administrar la dosificación diaria en varias unidades de
dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas, contienen, de
una forma conveniente, aproximadamente 0,1 - 500 mg, de una forma
preferible, 0,5 - 100 mg, de un compuesto de la fórmula (I).
La presente invención, se explicará
adicionalmente mediante la referencia a los ejemplos ilustrativos
que se facilitan a continuación. Éstos no pretenden, no obstante,
limitar en modo alguno su alcance.
Ar = argón; Celite = auxiliar de filtración; DMF
= N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; EI
= impacto de electrones (ionización); HPLC = cromatografía líquida
de alto rendimiento; Hyflo Super Cel® = auxiliar de filtración
(Fluka); ISP = (modo) positivo de proyección de electrones; NMR =
resonancia magnética nuclear; MLPC = cromatografía líquida de
presión media; MS = espectro de masas; P = grupo protector; R =
cualquier grupo; rt = temperatura ambiente; THF = tetrahidrofurano;
X = halógeno.
Ejemplo
1
Etapa
1
A una solución enfriada de ácido
4-fluorobenzoico (50,0 g, 0,36 mmol, 1,0
equivalentes, en H_{2}SO_{4} concentrado (180 ml), se le
añadió, en porciones, nitrato potásico (29,7 g, 0,39 mol, 1,1
equivalentes). La mezcla de reacción, se agitó durante el
transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, y, a
continuación, se vertió sobre hielo triturado (800 g) mediante una
agitación constante. La mezcla resultante, se mantuvo, durante el
transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, se filtró y
se lavó cuidadosamente e intensamente con agua y, finalmente, se
secó, realizando un azeótropo con tolueno, para proporcionar 59,5
(90) del compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo
claro. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO): \delta
7,69-7,74 (m, 1H), 8,29-8,32 (m,
1H), 8,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 13,75 (br s,
1H).
1H).
Etapa
2
A una solución mecánicamente agitada de ácido
4-fluoro-3-nitro-benzoico
(113,0 g, 0,61 mml, 1,0 equivalentes) en DMF (770 ml), se le
añadió, en porciones, carbonato potásico (169,7 g, 1,22 mol, 2,0
equivalentes). Se añadió bromuro de alilo (110,8 g, 0,92 mol) a la
mezcla de reacción, y se continuó con el régimen de agitación, a la
temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. La
mezcla de reacción, se filtró, el filtrado, se vertió en agua (4
l), se mantuvo durante un transcurso de tiempo de 2 horas y, a
continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 l). la capa
orgánica, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró mediante evaporación, bajo la acción de presión reducida.
El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna en
sílice, eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo (100:0
\rightarrow 98:2), para obtener 114,1 g (83%) del compuesto del
epígrafe. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO): \delta 4,86 (d, J = 5,4 Hz,
2H), 5,30 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,43 (d, J =17,2, 1H),
6,01-6,10 (m, 1H), 7,73-7,78 (m,
1H), 8,34-8,37 (m, 1H), 8,60 (d, J = 7,2 Hz,
1H).
Etapa
3
A una solución agitada de éster alílico del
ácido
4-fluoro-3-nitro-benzoico,
(84,3 g, 0,37 mol, 1,0 equivalentes) y éster tert.-butílico del
ácido
4-amino-piperidine-1-carboxílico
(75,0 g, 0,37 mol, 1,0 equivalentes; comercialmente disponible en
el mercado) en DMF (500 ml), se le añadió
N-etildiisopropilamina (111,3 g, 0,86 mol, 2,3
equivalentes) y, la reacción, se calentó a una temperatura de 70ºC,
durante un transcurso de tiempo de 6 horas. La mezcla de reacción,
se enfrió, se vertió en agua (2 l) y, la mezcla resultante, se agitó
a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1
hora. El precipitado, se filtró, se lavó con agua y hexano y,
finalmente, se secó sobre MgSO_{4}, para obtener 129,1 g (85%)
del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO): \delta
1,46 (s, 9H), 1,46-1,56 (m, 2H),
1,92-1,98 (m, 2H), 2,90-2,98 (m,
2H), 3,88-3,95 (m, 3H), 4,78 (d,J = 5,2 Hz, 2H),
5,27 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 17,3 Hz, 1H),
6,00-6,06 (m, 1H), 7,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,99
(dd, J = 9,2 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,64 (s,
1H).
Etapa
4
A una suspensión agitada de éster tert.-butílico
del ácido
4-(4-aliloxicarbonil-2-nitro-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico
(20,0 g, 49,33 mmol, 1,0 equivalentes) y Zn (23,22 g, 0,36 mol, 7,2
equivalentes), se le añadió una solución saturada de NH_{4}Cl
(7,91 g, 0,15 mol, 3,0 equiv.) y, la mezcla de reacción, se calentó
a reflujo. Después de un transcurso de tiempo de 45 minutos, la
reacción, se enfrió, se filtró a través de Celite, y se concentró
mediante evaporación bajo presión reducida. El filtrado, se diluyó
con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Las
fracciones combinadas, se lavaron con agua, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron mediante evaporación, mediante
la acción de presión reducida. El material sólido de aspecto
amarronado, se lavó adicionalmente con una mezcla de hexano/acetato
de etilo (98/2), para proporcionar 15,7 g (85) del producto del
epígrafe. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO): \delta
1,24-1,33 (m, 2H), 1,46 (s, 9H),
1,90-1,94 (m, 2H), 2,88-2,94 (m,
2H), 3,53-3,55 (m, 1H), 3,88-3,95
(m, 2H), 4,68 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 5,01 (d, J = 7,5,
2H), 5,23 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 17,3 Hz, 1H),
6,00-6,06 (m, 1H), 6,54 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,21
(m, 2H).
Etapa
5
A una solución agitada de éster tert.-butílico
del ácido
4-(4-aliloxicarbonil-2-amino-fenilamino)-piperidine-1-carboxílico
(15,0 g, 39,95 mmol, 1,0 equivalentes) en etanol (250 ml), se le
añadió acetato de cobre (II) (14,51 g, 79,90 mmol, 2,0
equivalentes y acetaldehído (44,1 ml, 0,20 mol, 5,0 equivalentes;
solución en agua al 20%) y, la mezcla de reacción se calentó a
reflujo, durante un transcurso de tiempo de 36. El disolvente, se
evaporó, el residuo, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de
etilo. Las fracciones orgánicas combinadas, se lavaron con agua y
una solución saturada de NaCl, se lavaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentraron mediante evaporación, bajo la acción de presión
reducida, y se purificaron con cromatografía de columna, eluyendo
con un grandiente de hexano/acetato de etilo (3,7 \rightarrow
1:), para obtener 7,2 gel compuesto del epígrafe, como un sólido de
color marrón. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO): \delta 1,46 (s, 9H),
1,88-1,91 (m, 2H), 2,14-2,20 (m,
2H), 2,63 (s, 3H), 2,97 (br s, 2H), 4,13-4,15 (m,
2H), 4,58 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 5,28 (d,
J = 10,4 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H),
6,03-6,10 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H). MS (ISP): 400,3
[M+H]^{+}.
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a agitar, a la temperatura ambiente,
una solución de éster alílico del ácido
1-(1-tert.-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
(1,60 g, 4,01 mmol) en dioxano (20 ml) y HCl 4M en dioxano, en
dioxano (20 ml L), durante un transcurso de tiempo de 2 horas. El
disolvente, se eliminó bajo la acción de presión reducida y, el
producto crudo, se utilizó en la etapa siguiente, sin ninguna
purificación adicional, asumiendo la consecutiva desprotección y
formación de la sal diclorhidrato, MS (ISP): 300,4
[M+H]^{+},
Etapa
7
A una solución de éster alílico del ácido
2-metil-1-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
(55,8 mg, 0,15 mmol, 1,0 equivalentes; intermediario A1) en metanol
(0,8 ml) y agua (0,4 ml), se le añadió una solución de NaOH 10 M
(60 \mul), ácido acético (86 \mul, 90,3 mg, 1,50 mmol, 10
equivalentes),
3-etoxi-4-fluoro-benzaldehído
(30,3 mg, 0,18 mmol, 1,2 equivalentes; intermediario B1, ver
posteriormente, más abajo) y cianobromhidrato sódico(47,1
mg, 0,75 mmol, 5,0 equivalentes), disuelto en etanol (0,5 ml), la
mezcla de reacción, se agitó a una temperatura de 70ºC, durante el
transcurso de toda la noche. La eliminación del disolvente bajo la
acción de presión reducida y la purificación, mediante HPL
preparativa, en fase inversa, eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua, proporcionó 13,4 mg (22%) del producto del
epígrafe. MS (ISP): 412,3 [M+H]^{+},
Los intermediarios de benzoimidazol,
tetrahidro-quinoxalina, benzotriazol y
dihidro-imidazo[4,5-c]piridinona,
A2 a A5, se prepararon de la forma que se describe abajo, a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
A2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución agitada de éster tert.-butílico
del ácido
4-(4-aliloxicarbonil-2-amino-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico
(20,0 g, 53,27 mmol, 1,0 equivalentes; ejemplo 1/etapa 4) en
tolueno (200 ml) y N-etildiisopropilamina (17,21 g,
133,17 mol, 2,5 equivalentes) se le añadió una solución de
trifosgeno (18,97 g, 63,92 mmol, 1,2 equivalentes) en tolueno (200
ml) y, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 70ºC,
durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas. El disolvente, se
evaporó, el residuo, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con agua y una
solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentraron bajo la acción de presión reducida. El material crudo,
se lavó adicionalmente con una mezcla de hexano/acetato de etilo
(95:5) para proporcionar 15,5 g (73%) del producto del epígrafe,
como un sólido de color blanco, ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO):
\delta 1,43 (s, 9H), 1,72 (d, J = 10,8, 2H),
2,17-2,23 (m, 2H), 2,88 (br s, 2H), 4,09 (d, J = 8,6
Hz, 2H), 4,38 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,26
(d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 17,2 Hz, J = 1,4 Hz, 1H),
5,99-6,09 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53
(d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,69-7,71 (m, 1H), 11,17 (s,
1H). ^{13}C-NMR (100 MHz, DMSO): \delta 28,04,
28,43, 50,32, 64,78, 78,79, 108,13, 109,18, 117,70, 121,69, 121,71,
122,67, 128,20, 132,81, 133,39, 153,78, 153,82, 165,36. MS (ISP):
402,2 [M+H]^{+}.
Etapa
2
Se procedió a agitar una solución de éster
alílico del ácido
1-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
(1,40 g, 3,49 mmol) en dioxano (20 ml) y HCl 4 M en dioxano (20 ml)
se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo
de 2 horas. El disolvente, se eliminó bajo la acción de presión
reducida y, el producto crudo, se utilizó en la etapa siguiente,
sin ninguna purificación adicional, asumiendo una desprotección
consecutiva y la formación de la sal diclorhidrato. MS (ISP): 302,1
[M+H]^{+},
\newpage
Intermediario
A3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución agitada de éster tert.-butílico
del ácido
4-(4-aliloxicarbonil-2-amino-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico
(25,0 g, 66,58 mmol, 1,0 equivalentes; ejemplo 1/etapa 4) en
diclorometano (250 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió,
lentamente, trietilamina (16,84 g, 166,46 mol, 2,5 equivalentes) y
cloruro de bromoacetilo (20,96 g, 133,17 mol, 2,0 equivalentes).
Después de haberse completado la adición, se retiró el baño
refrigerante y, la reacción, se agitó, durante un transcurso de
tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción, se enfrió de nuevo, a una temperatura de 0ºC, se diluyó
con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones
orgánicas combinadas, se lavaron con agua, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentraron mediante evaporación bajo la
acción de presión reducida, y se purificaron con cromatografía de
columna de gel sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo
(65:35), para obtener 23,1 g (70%) del compuesto del epígrafe,
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO): \delta 1,40 (s, 9H), 2,92 (br s, 2H),
3,62 (br s, 1H), 4,03 (d, J = 7,1, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,72 (d, J =
5,1, 2H), 5,24 (dd, J = 10,5 Hz, J = 1,0, 1H), 5,35 (dd, J = 16,6
Hz, J = 0,7, 1H), 5,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
5,98-6,05 (m, 1H), 6,82(d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,68 (dd, J = 8,6 Hz, J= 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,3 Hz, 1H),
9,43 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se procedió a calentar, a reflujo, una mezcla de
éster tert.-butílico del ácido
4-[4-aliloxicarbonil-2-(2-bromo-acetilamino)-fenilamino]-piperidin-1-carboxílico
(23,0 g, 46,33 mmol, 1,0 equivalentes) y
N-etildiisopropilamina (11,98 g, 92,67 mmol, 2,0
equivalentes) en tolueno(250 ml). Después de un transcurso
de tiempo de 8 horas, se enfrió la mezcla de reacción, ésta se lavó
con agua, y se concentró por evaporación, bajo la acción de presión
reducida, y se purificó con cromatografía de columna, eluyendo con
diclorometano/ acetona (95:5) para obtener 10,0 g (52%) del
compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo, ^{1}H
NMR (400 MHz, DMSO): \delta 1,41 (s, 9H), 1,65 (br s, 4H), 2,89
(s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,90 (br s, 1H), 4,05 (br s, 2H), 4,73 (d, J
= 5,1, 2H), 5,25 (d, J = 10,4, 1H), 5,36 (dd, J =17,2 Hz, J = 1,1
Hz, 1H), 5,98-6,05 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,44 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 17,2 Hz, J = 1,1 Hz,
1H), 10,58 (s, 1H). ^{13}C-NMR (100 MHz, DMSO):
\delta 26,87, 28,02, 45,15, 53,36, 64,35, 78,67, 110,81, 115,77,
117,36, 118,04, 125,21, 126,61, 132,95, 132,99, 138,63, 153,70,
164,94, 165,00. MS (ISP): 416,2
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se procedió a agitar, a la temperatura ambiente,
una solución de éster alílico del ácido
1-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico
(1,40 g, 3,37 mmol) en dioxano (20 ml) y HCl 4 M en dioxano (20
ml), durante un transcurso de tiempo de 2 horas. El disolvente,
se eliminó, bajo la acción de presión reducida y, el producto crudo,
se utilizó en la etapa consecutiva, sin ninguna purificación
adicional, asumiendo la desprotección cuantitativa y la formación
de la sal diclorhidrato. MS (ISP): 316,1 [M+H]^{+}.
\newpage
Intermediario
A4
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster tert.-butílico del ácido
4-(4-aliloxicarbonil-2-amino-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico
(50,0 g, 133,17 mmol, 1,0 equivalentes; ejemplo 1/etapa 4) en
metanol (400 ml) se le añadió HCl concentrado (27,7 ml, 266,33
mmol, 2,0 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a una
temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Se
procedió a añadir otra porción de HCl concentrado (27,7 ml, 266,33
mmol, 2,0 equivalentes), y se continuó con el régimen de agitación,
durante un transcurso de tiempo adicional de 3 horas. La mezcla de
reacción, se enfrió a una temperatura de 0ºC, se diluyó con agua (25
ml), se trató con una solución saturada de NaNO_{2} (10,11 g,
146,48 mmol, 1,1 equivalentes) y se agitó a la temperatura
ambiente, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La mezcla
de reacción, se enfrió a una temperatura de 0ºC, se basificó
mediante la adición de de una solución saturada de NaHCO_{3}, se
concentró por evaporación, bajo la acción de presión reducida y, la
fase acuosa, se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los
disolventes orgánicos, se evaporaron, en una gran extensión, con
acetato de etilo (3 x 150 ml). La fase orgánica, se lavó con agua,
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó bajo la acción de
presión reducida. El residuo, el cual consistía en una mezcla del
producto deseado y del análogo "de-boc", se
trató con bicarbonato de de di-tert.-butilo (29,06
g, 133,17 mmol, 1,0 equivalentes) y
N-etil-diisopropilamina (20,65 g,
159,80 mmol, 1,2 equivalentes) en diclorometano (200 ml). El
disolvente, se evaporó bajo la acción de presión reducida, se añadió
agua y, la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo (3 x
100 ml). La capa orgánica, se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó bajo la acción de presión reducida. El
material crudo, se purificó con cromatografía de columna, eluyendo
con un gradiente de hexano/acetato de etilo (9:1 \rightarrow 4:1)
para obtener 37,1 g (72%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR
(400 MHz, DMSO): \delta 1,44 (s, 9H), 2,02-2,16
(m, 4H), 3,05 (br s, 2H), 4,12-4,15 (m, 2H), 4,87
(d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,16-5,22 (m, 1H), 5,30 (d, J
= 10,7, 1H), 5,45 (dd, J = 17,2 Hz, J = 1,0 Hz, 1H),
6,06-6,13 (m, 1H), 8,08-8,15 (m,
2H), 8,68 (s, 1H). ^{13}C-NM R (100 MHz, DMSO):
\delta 28,91, 32,21, 56,66, 66,25, 79,82, 112,04, 118,86, 122,44,
126,56, 128,09, 133,42, 135,42, 145,66, 154,72, 165,86. MS (ISP):
387,3
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
Etapa
2
Se procedió a agitar una solución de éster
alílico del
1-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-1H-benzotriazol-5-carboxílico
3,62 mmol) en dioxano (20 ml) y 4 HCl 4 M en dioxano (20 ml), a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas.
El disolvente, se eliminó, bajo la acción de presión reducida y, el
producto crudo, se utilizó en la etapa consecutiva, sin ninguna
purificación adicional, asumiendo la desprotección cuantitativa y
la formación de la sal diclorhidrato. MS (ISP): 287,3
[M+H]^{+}.
Intermediario
A5
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A una solución de
4-cloro-3-nitro-piridina
(25,0 g, 157,69 mmol, 1,0 equivalentes; comercialmente disponible
en el mercado) y trietilamina (19,15 g, 189,23 mol, 1,2
equivalentes) en DMF anhidra (100 ml), se le añadió éster
tert.-butílico del ácido
4-amino-piperidin-1-carboxílico
(31,58 g, 157,69 mmol, 1,0 equivalentes; comercialmente disponible
en el mercado), se disolvió en DMF anhidra (30 ml), y la mezcla de
reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso
de tiempo de 15 horas. La mezcla de reacción, se vertió en agua
enfriada con hielo (1 l) y se agitó durante un transcurso de tiempo
de 2 horas, se dejó que sedimentara durante otras dos horas y, a
continuación, se filtró. El sólido de color naranja, se lavó con
agua y se secó con aire. El material crudo, se cristalizó en
acetato de etilo, para obtener 43,7 g (86%) del compuesto del
epígrafe, ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO): \delta 1,41 (s, 9H),
1,48-1,56 (m, 2H), 1,88-1,90 (m,
2H), 2,93 (br s, 2H), 3,90-3,93 (m, 3H), 7,14 (d, J
= 6,3 HZ, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 6,2 Hz, 1H),
9,03 (s, 1H).
Etapa
2
A una solución de éster tert.-butílico del ácido
4-(3-nitro-piridin-4-ilamino)-piperidine-1-carboxílico
(25,0 g, 77,55 mmol, 1,0 equivalentes) en etanol (375 ml), se le
añadió paladio sobre carbón vegetal activado, al 10% (2,5 g, 2,35
mmol, 0,03 equivalentes) y, la reacción, se puso bajo hidrógeno (50
Psi) en, en un agitador Parr shaker, durante un transcurso de
tiempo de 16 horas. La mezcla de reacción, se filtró a través de
Celite y, el filtrado, se evaporó bajo la acción de presión
reducida. El residuo, se trituró con éter dietílico, las fases
orgánicas se decantaron y, el material sólido, se secó bajo la
acción de presión reducida, para proporcionar 18,4 g (81%) del
compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta
1,25-1,27 (m, 2H), 1,40 (s, 9H),
1,88-1,91 (m, 2H), 2,90 (br s, 2H), 3,49 (br s, 1H),
3,89 (br s, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,05 (br s, 1H), 6,42 (d, J = 4,3
Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H). MS (ISP): 293,4
[M+H]^{+}.
Etapa
3
A una solución de éster tert.-butílico del ácido
4-(3-amino-piridin-4-ilamino)-piperidin-1-carboxílico
(10,0 g, 34,20 mmol, 1,0 equivalentes) y ortoformiato de trietilo
(10,14 g, 68,40 mmol, 2,0 equivalentes) en tolueno anhidro (70 ml)
se le añadió ácido
tolueno-4-sulfónico (0,59 g, 3,42
mmol, 0,1 equivalentes) y, la mezcla de reacción, se calentó a
reflujo, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. El disolvente,
se eliminó mediante evaporación, bajo la acción de presión reducida
y, el residuo, se trituró con éter dietílico. El precipitado se
filtró y se lavó con éter dietílico, bajo la acción de presión
reducida, para proporcionar 7,6 g (73%) del compuesto del epígrafe.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO): \delta 1,43 (s, 9H),
1,92-2,04 (m, 4H), 2,95 (br s, 2H), 4,13 (br s,
2H), 4,64 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J
= 5,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,95 (s, 1H). MS (ISP): 303,2
[M+H]^{+}.
Etapa
4
A una solución de éster tert.-butílico del ácido
4-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-piperidine-1-carboxílico
(10,0 g, 33,07 mmol, 1,0 equivalentes) en diclorometano anhidro
(100 ml) se le añadió, a una temperatura de 10ºC, ácido
3-cloro-perbenzoico (7,41 g, 33,07
mmol, 1,0 equivalentes; 77% pureza) y, la mezcla de reacción, se
agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de
18 horas. El disolvente, se eliminó bajo la acción de presión
reducida y, el residuo, se purificó con una cromatografía de columna
de alúmina, normal, eluyendo con un gradiente de
diclorometano/metanol (95:5 \rightarrow 70:30) para obtener 8,2 g
(78%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO):
\delta 1,43 (s, 9H), 1,86-1,95 (m, 2H),
2,02-2,05 (m, 2H), 2,92 (br s, 2H), 4,12 (br s,
2H), 4,63 (t, J= 11,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J
= 5,9 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H),8,69 (s, 1H), MS (ISP): 319,2
[M+H]^{+}.
Etapa
5
Se procedió a calentar, a reflujo, una solución
de éster tert.-butílico del ácido
4-(5-oxi-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-piperidine-1-carboxílico
(10,0 g, 31,41 mmol, 1,0 equivalentes) en anhídrido acético (100
ml), durante un transcurso de tiempo de 18 horas. El residuo, se
eliminó bajo la acción de presión reducida, y se purificó con
cromatografía de columna de alúmina, neutral, eluyendo con
diclorometano/metanol (97:3), para obtener 4,7 g (57%) del compuesto
del epígrafe. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO): \delta
1,79-1,82 (m, 1H), 1,91-1,99 (m,
3H), 2,05 (s, 3H), 2,67 (t, J = 11,8, 1H),
3,16-3,24 (m, 1H), 3,95-3,98 (m,
1H), 4,51-4,57 (m, 2H), 6,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
7,16-7,19 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,17 (s, 1H). MS
(ISP): 261,2 [M+H]^{+}.
Etapa
6
A una solución de
1-(1-acetil-piperidin-4-il)-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
(6,00 g, 23,05 mmol) en etanol (48 ml) se le añadió HCl concentrado
(24 ml) y, la mezcla de reacción, se calentó a reflujo, durante un
transcurso de tiempo de 16 horas. El disolvente, se eliminó, bajo la
acción de presión reducida y, el producto crudo, se utilizó en la
etapa consecutiva, sin ninguna purificación adicional, asumiendo la
desprotección cuantitativa y la formación de la sal diclorhidrato.
MS (ISP): 219,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
B1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe, se preparó en
concordancia con el procedimiento descrito para la síntesis del
4-cloro-3-etoxibenzaldehído
(intermediario B2, véase posteriormente, abajo), partiendo del
ácido
4-fluoro-3-hidroxi-benzoico,
con un rendimiento productivo total, después de purificación
mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre gel
de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1). ^{1}H NMR
(300 MHz, DMSO): \delta 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,12 (q, J = 7,0
Hz, 2H), 7,34-7,41 (m, 1H),
7,47-7,56 (m, 2H), 9,87 (s, 1H). MS (ISP):
186,1
[M+NH4]^{+}.
[M+NH4]^{+}.
Intermediario
B2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-cloro-3-hidroxi-benzoico
(3,0 g, 17,4 mmol, 1,0 equivalentes) en DMF (15 ml) se le añadió
K_{2}CO_{3} (4,81 g, 34,8 mmol, 2,0 equivalentes) y yoduro de
etilo (4,03 ml, 5,97 g, 38,2 mmol, 2,2 equivalentes). La mezcla de
reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 6 horas, a la
temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró, para proporcionar 3,6 g (91%) de
éster bencílico del ácido
4-cloro-3-etoxi-benzoico.
El producto crudo, se disolvió, a continuación, en THF (20 ml), y
se enfrió a una temperatura de -78ºC, bajo atmósfera de Ar. Se
procedió, a continuación, a añadir lentamente una solución de
hidruro de diisobutilaluminio (95 ml, 95,0 mmol, 6,0 equivalentes;
solución 1,0 M en THF), en un transcurso de tiempo de 15 minutos, se
retiró el baño de refrigeración (de enfriamiento), después de
haberse completado la adición y, la reacción, se dejó que alcanzara
una temperatura de 0ºC. Después de agitar durante un transcurso de
tiempo de 1 hora, la reacción, se enfrió a una temperatura de -78ºC
y, el exceso de hidruro, se interrumpió (se extinguió), mediante
una adición cuidadosa de una solución de HCl 1M (10 ml). La mezcla,
se calentó a la temperatura ambiente, las fases orgánicas, se
separaron y, la capa acuosa, se extrajo con acetato de etilo (3 x
100 ml). Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentraron mediante evaporación, bajo la
acción de presión reducida, proporcionando 2,94 g (100%) de
4-cloro-3-etoxi-bencilalcohol.
El alcohol crudo (2,94 g, 15,75 mmol, 1,0 equivalentes), se
disolvió en diclorometano (15 ml), y se añadió MnO_{2} activado
(5,48 g, 63,0 mmol, 4,0 equivalentes). La mezcla de reacción se
agitó durante un transcurso de tiempo de 16 horas, después de cuyo
transcurso de tiempo, la reacción, se filtró a través de Hyflo Super
Cel, y se concentró. El residuo, se purificó con cromatografía de
columna flash (de evaporación instantánea), eluyendo con
heptano/acetato de etilo (4:1), para proporcionar 1,51 g (52%) del
compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,51 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
7,37-7,42 (m, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,94
(s, 1H).
Intermediario
B3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe, se preparó de una
forma análoga al
3-etoxi-4-metil-benzaldehído
(intermediario B19 (véase posteriormente, más abajo), mediante la
reacción del
3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído
con 3-bromo-pentano en DMF,
utilizando K_{2}CO_{3}, como base, MS (ISP): 237,1
[M+H]^{+}.
Intermediario
B4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
(10,0 g, 66,0 mmol, 1,0 equivalentes; comercialmente disponible en
el mercado) en DMF anhidra (40 ml), se le añadió K_{2}CO_{3}
(13,6 g, 99,0 mmol, 1,5 equivalentes) y
1-bromo-2-fluoro-etano
(9,2 mg, 72,0 mmol, 1,1 equivalentes) y, la mezcla, se agitó a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 48 horas.
El K_{2}CO_{3}, se eliminó mediante filtrado y, la fase
orgánica, se concentró mediante la acción de presión reducida. La
residuo, se le añadió una solución saturada de NaCl (100 ml) y, la
solución, se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases
combinadas, se secaron sobre MgSO_{4} y, el producto, se
cristalizó en una mezcla de isopropanol/éter dietílico, para
proporcionar 12,69 g (97%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR
(300 MHz, DMSO): \delta 3,89 (s, 3H), 4,24-4,27
(m, 1H), 4,34-4,37 (m, 1H),
4,67-4,70 (m, 1H), 4,83-4,86 (m,
1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 (dd,
J = 8,4 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 9,84 (s, 1H), MS (ISP): 198,6
[M+H]^{+}.
Intermediario
B5
El compuesto del epígrafe, se preparó mediante
la reacción de isovanilina con
1-bromo-2-metilpropano,
tal y como se describe en el documento de patente internacional WO
04/000 806 A1 (Elbion AG).
Intermediario
B6
El compuesto del epígrafe, se preparó en
concordancia con lo descrito en el documento de patente
internacional WO 01/083 476 A1 (Hoffmann-La Roche
AG).
Intermediario
B7
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó de una
forma análoga al
3-etoxi-4-metil-benzaldehído
(intermediario B19, (véase posteriormente, abajo), mediante la
reacción del 3,5-dihidroxibenzaldehído con yoduro
de etilo en DMF, utilizando K_{2}CO_{3}, como base.
Intermediario
B8
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3,5-dihidroxi-benzaldehído (5,0 g,
36,20 mmol, 1,0 equivalentes) en DMF anhidra (30 ml), se le añadió
K_{2}CO_{3} (15,0 g, 108,60 mmol, 3,0 equivalentes) y
2-bromo-propano (13,36 g, 10,20 ml,
108,60 mmol, 3,0 equivalentes) y, la mezcla, se agitó a una
temperatura de 100ºC, durante un transcurso de tiempo de 18 horas.
El K_{2}CO_{3}, se retiró mediante filtrado y, la fase orgánica,
se concentró mediante la acción de presión reducida. Al residuo, se
le añadió una solución saturada de NaCl (100 ml) y, la solución, se
extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas
combinadas, se secaron sobre MgSO_{4} y el producto se purificó
mediante cromatografía de columna, un sistema de MPLC (CombiFlash
Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de heptano/acetato
de etilo, proporcionando 6,64 g (83%) del compuesto del epígrafe y
0,59 g (9%) de
3-hidroxi-5-isopropoxi-benzaldehído.
^{1}H NMR(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 (d,
J = 6,1 Hz, 12H), 4,59 (hept, J = 6,1 Hz, 2H),
6,66-6,68 (m, 1H), 6,96-6,97 (m,
2H), 9,88 (s, 1H). MS (ISP): 223,1 [M+H]^{+}.
Intermediario
B9
El compuesto del epígrafe, se preparó de la
forma descrita en la patente alemana DE 243 59 34
(Hoffmann-La Roche AG).
Intermediario
B10
Etapa
1
A una solución de
(4-fluoro-fenil)-metanol
(12,16 g, 96,4 mmol, 1,0 equivalentes) en DMF (50 ml), a una
temperatura de 0ºC, bajo atmósfera de Ar, se le añadió imidazol
(7,22 g, 106,1 mmol, 1,1 I equivalentes) y
tert.-butil-cloro-dimetil-silano
(15,99 g, 106,1 mmol, 1,1 equivalentes). Después de que se hubiera
completado la adición, se retiró el baño de enfriamiento y, la
reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 18 horas, a la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción, se vertió sobre hielo,
se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y, las fases orgánicas
combinadas, se lavaron con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}
(2 x 100 ml). La fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentró por evaporación, bajo la acción de presión reducida,
proporcionando un aceite de color marrón, el cual se purificó
mediante destilación a alto vació (punto de ebullición de
32-35ºC a 0,1 mbar) para proporcionar 23,0 g (99%)
del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,00 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 4,60 (s, 2H),
6,89-6,94 (m, 2H), 7,16-7,20 (m,
2H), MS (EI): 183,1 [M-tert.-Bu]^{+}.
Etapa
2
A una solución de
tert.-butil-(4-fluoro-benciloxi)-dimetil-silano
(5,00 g, 20,8 mmol, 1,0 equivalentes) en THF anhidro (20 ml), se le
añadió, a una temperatura de -78ºC, bajo atmósfera de Ar una
solución de sec.-BuLi (17,6 ml, 22,8 mmol, 1,1 equivalentes;
solución 1,3 M en hexano), en un transcurso de tiempo de 30 minutos.
A continuación, se procedió a añadir, lentamente y en un
transcurso de tiempo de 30 minutos, una solución de borato de
trimetilo (2,37 ml, 2,20 g, 20,8 mmol, 1,0 equivalentes) en THF
anhidro (7,5 ml) y, el baño de enfriamiento, se retiró. Se añadió
lentamente una solución de ácido acético concentrado (2,78 ml, 1,87
g, 31,2 mmol, 1,5 equivalentes), seguido de una solución peróxido
de hidrógeno en agua, al 35% (2,0 ml, 2,23 g, 22,9 mmol, 1,1
equivalentes) y se dejó que procediera la reacción, a una
temperatura de 0ºC, durante otros 30 minutos. Después de agitar a
la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo adicional
de 4 horas, la mezcla, se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml)
y, las fases orgánicas combinadas, se lavaron con una solución de
NaOH al 10% (2 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100
ml). La fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró
por evaporación bajo la acción de presión reducida y, el material
crudo, se purificó con cromatografía de columna sobre sílice,
eluyendo con hexano/acetato de etilo (19:1), proporcionando 4,80 g
(90%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,00 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 4,56 (s, 2H), 4,97 (br s, 1H),
6,68-6,72 (m, 1H), 6,87-6,94 (m,
2H), MS (EI): 256,2 [M]^{+}.
Etapa
3
A una solución de
5-(tert.-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluoro-fenol
(4,60 g, 17,9 mmol, 1,0 equivalentes) en DMF anhidra (20 ml), a una
temperatura de 0ºC, bajo atmósfera de Ar, se le añadió imidazol
(1,34 g, 19,7 mmol, 1,1 equivalentes) y
tert.-butil-cloro-dimetilsilano
(2,97 g, 19,7 mmol, 1,1 equivalentes). Después de haberse
completado la reacción, se procedió a retirar el baño de
enfriamiento y, la reacción, se agitó durante un transcurso de
tiempo de 18 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción, se vertió sobre hielo, se extrajo con acetato de etilo (2
x 100 ml) y, las fases combinadas, se lavaron con una solución
combinada de Na_{2}CO_{3} (2 x 100 ml) y una solución saturada
de (2 x 100 ml). La fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró, por evaporación, bajo la acción de presión reducida,
proporcionando 4,50 g (68%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,00 (s, 6H), 0,10 (s, 6H), 0,85
(s, 9H), 0,92 (s, 9H), 4,55 (s, 2H), 6,71-6,74 (m,
1H), 6,80-6,83 (m, 1H), 6,87-6,92
(m, 1H), MS (EI): 370,2 [M]+.
Etapa
4
A una solución de
2-(tert.-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-fluoro-benceno
(23,70 g, 63,9 mmol, 1,0 equivalentes) en THF anhidro (130 ml) se
le añadió, a una temperatura de -78ºC, bajo atmósfera de Ar, una
solución de sec.-BuLi (54,5 ml, 71,6 mmol, 1,1 equivalentes;
solución 1,3 M en hexano), en un transcurso de tiempo de 30
minutos. A continuación, se procedió a añadir una solución de borato
de trimetil (7,13 ml, 6,64 g, 63,9 mmol, 1,0 equivalentes) en THF
anhidro (30 ml), lentamente, en un transcurso de tiempo de 30
minutos, y se retiró el baño de enfriamiento. Después, se añadió
lentamente una solución de ácido acético concentrado (5,49 ml, 5,76
g, 95,9 mmol, 1,5 equivalentes), seguido de la adición de una
solución de peróxido de hidrógeno en agua al 35% (6,2 ml, 6,83 g,
70,3 mmol, 1,1 equivalentes) y se dejó que procediera la reacción,
a una temperatura de 0ºC, durante otros 30 minutos. Después de
agitar a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo
adicional de 4 horas, la mezcla, se extrajo con dietiléter (2 x 100
ml) y, y las fases orgánicas combinadas, se lavaron con una
solución de NaOH al 10% (2 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl
(2 x 100 m). La fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentró por evaporación bajo la acción de presión reducida, y el
material crudo, se purificó mediante cromatografía de columna sobre
sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (19:1), proporcionando
15,80 g (64%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,00 (s, 6H), 0,10 (s, 6H), 0,85 (s, 9H),
0,91 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 4,93 (br s, 1H), 6,37 (d, J = 5,6 Hz,
1H), 6,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), MS (EI): 329,2
[M-tert.-
Bu]^{+}.
Bu]^{+}.
Etapa
5
A una solución de
3-(tert.-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluoro-fenol
(5,80 g, 15,0 mmol, 1,0 equivalentes) en DMF (60 ml), se le añadió
K_{2}CO_{3} (4,56 g, 33,0 mmol, 2,2 equivalentes) y bromuro de
etilo (2,46 ml, 3,60 g, 33,0 mmol, 2,2 equivalentes) y, la mezcla de
reacción, se agitó bajo atmósfera de Ar, a 60ºC durante un
transcurso de tiempo de 5 horas. El K_{2}CO_{3}, se eliminó
mediante filtrado, la mezcla de reacción cruda, se concentró por
evaporación bajo la acción de presión reducida, el residuo, se
extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), las fases orgánicas
combinadas, se lavaron con agua (2 x 100 ml) y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente, se eliminó por evaporación, bajo
la acción de presión reducida, y el material crudo, se purificó
mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con
hexano/acetato de etilo (99:1), proporcionando 3,10 g (63%) del
compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,00 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,00
(q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,55 (s, 2H), 6,47 (d, J = 6,8 Hz, 2H), MS
(ISP): 329,3 [M+H]^{+}.
Etapa
6
A una solución de
tert-butil-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benciloxi)-dimetil-silano
(1,20 g, 3,65 mmol, 1,0 equivalentes) en metanol (8 ml), se le
añadió Dowex 50W-X8 (0,33 g, resina intercambiadora
de cationes) y, la mezcla de reacción, se agitó bajo atmósfera de
Ar, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 22
horas. La resina, se retiró mediante filtrado y, la mezcla de
reacción, se concentró por evaporación, bajo la acción de presión
reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe, con un
rendimiento productivo cuantitativo (0,78 g). ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,57 (t, J = 5,4 Hz,
1H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,51 (d, J
= 6,8 Hz, 2H). MS (EI): 214,2 [M]^{+}.
Etapa
7
A una solución de
(3,5-dietoxi-4-fluoro-fenil)-metanol
(2,30 g, 10,7 mmol, 1,0 equivalentes) en
1,2-dicloroetano (50 ml), se le añadió MnO_{2}
activado (2,89 g, 33,3 mmol, 3,1 equivalentes). La mezcla de
reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 21 horas, a
una temperatura de 50ºC y, a continuación, se filtró a través de
Hyflo Super Cel, proporcionando, después de la evaporación del
disolvente, bajo la acción de presión reducida, 1,90 g (83%) del
compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,38 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 7,04 (d, J =
7,2 Hz, 2H), 9,75 (s, 1H). MS (EI): 212,1 [M]^{+}.
Intermediario
B11
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A una solución de éster etílico del ácido
4-amino-3,5-dietoxi-benzoico
(5,1 g, 20,13 mmol, 1,0 equivalentes; preparado de la forma que se
describe en I. Kompis y A. Wick Helv, Chim, Acta 1977, 60,
3025-3034) en agua (40 ml) y HCl al 37% (40 ml), a
una temperatura de 0ºC, se le añadió nitrito sódico (1,67 g, 24,16
mmol, 1,2 equivalentes). Después de un transcurso de tiempo de 10
minutos, se procedió a añadir cloruro de cobre(I) (12,0 g,
120,81 mmol, 6,0 equivalentes), la mezcla de reacción se agitó
durante un transcurso de tiempo adicional de 5 horas, a una
temperatura de 0ºC y, a continuación, se retiró el baño de hielo.
Después da agitar, durante un transcurso de tiempo de 18 horas, la
reacción cruda, se ajusto a un pH = 8, mediante la adición de una
solución de NaOH 1 M y, la capa acuosa, se extrajo con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre MgSO_{4},
se concentraron por evaporación bajo la acción de presión reducida
y, el material crudo, se purificó mediante cromatografía de columna
de sílice, utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion,
Isco Inc,), eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo,
proporcionando 5,0 g (91%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,40 (t,
J= 7,0 Hz, 6H), 4,09 (q, J= 7,0 Hz, 4H), 4,30 (q, J= 7,0 Hz, 2H),
7,18 (s, 2H). ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 13,33,
13,66, 60,29, 64,16, 105,75, 115,88, 128,25, 154,49, 165,01. MS
(ISP): 273,3
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de éster etílico del ácido
4-cloro-3,5-dietoxi-benzoico
(5,0 g, 18,33 mmol, 1,0 equivalentes) en diclorometano (25 ml), se
le añadió, lentamente, en un transcurso de tiempo de 15 minutos, y
bajo la acción de un ligero enfriamiento a una temperatura de
-30ºC, una solución de hidruro de diisobutilaluminio (55,0 ml,
55,00 mmol, 3,0 equivalentes; solución 1,0 M en THF). Después de un
transcurso de tiempo de 30 minutos, el exceso de hidruro, se
extinguió, mediante la adición cuidadosa de metanol (10 ml) y agua
(2 ml). La mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 30
minutos, se añadió una solución de HCl 1M y, la capa acuosa, se
extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), Las fases orgánicas
combinadas, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron por
evaporación, bajo la acción de presión reducida, proporcionando 4,0
g (95%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,45 (t, J= 7,0 Hz, 6H), 1,93 (br s, 1H), 4,09
(q, J= 7,0 Hz, 4H), 4,62 (s, 2H), 6,57 (s, 2H). ^{13}C NMR (75
MHz, CDCl^{3}): \delta 14,74, 64,96, 65,18, 104,30, 110,65,
140,29, 155,66, MS (ISP): 231,4 [M+H]^{+},
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de
(4-cloro-3,5-dietoxi-fenil)-metanol
(4,0 g, 17,34 mmol, 1,0 equivalentes) en THF (40 ml), se le añadió
MnO_{2} activado (15,08 g, 173,4 mmol, 10,0 equivalentes) y, la
mezcla de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 18
horas, a la temperatura ambiente. El filtrado a través de Hyflo
Super Cel y la purificación del material crudo, mediante
cromatografía de columna de sílice, utilizando un sistema de MPLC
(CombiFlash Companion, Isco Inc,), eluyendo con un gradiente de
heptano/acetato de etilo, proporcionó 3,7 g (92%) del compuesto
del epígrafe. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,50 (t,
J= 7,0 Hz, 6H), 4,19 (q, J= 7,0 Hz, 4H), 7,07 (s, 2H), 9,89 (s,
1H). ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,61, 65,22,
106,26, 118,64, 135,08, 156,22, 191,01. MS (EI): 229,4
[M]^{+}.
[M]^{+}.
Intermediario
B12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
4-bromo-3,5-dihidroxi-benzoico,
según se describe en S. P. Dudek, H. D. Sikes y C. E. D. Chidsey J.
Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038.
\newpage
Intermediario
B13
Etapa
1
A una solución de éster etílico del ácido
4-amino-3,5-dietoxi-benzoico
(2,8 g, 11,05 mmol, 1,0 equivalentes; preparado según se describe
en I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta 1977, 60,
3025-3034) en diclorometano (50 ml), a una
temperatura de a una temperatura de 0ºC, bajo atmósfera de Ar, se
le añadió, lentamente, hidruro de isobutilaluminio (27,6 ml, 27,64
mmol, 2,5 equivalentes; solución 1,0 M en diclorometano), en un
período de tiempo de 15 minutos y se retiró el baño de enfriamiento,
al completarse la adición. Después de agitar durante un transcurso
de tiempo de 18 horas, se extinguió el exceso de hidruro, mediante
la adición de una solución saturada de tartrato
potásico-magnésico (10 ml). La mezcla solidificada,
se extrajo con diclorometano (5 x 200 ml) y THF (2 x 150 ml). Las
fases orgánicas combinadas, se lavaron con agua (3 x 100 ml), se
secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron por evaporación, bajo la
acción de presión reducida y, el material crudo, se purificó sobre
cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente de
heptano/acetato de etilo (4:1 \rightarrow 1:1), proporcionando
1,10 g (47%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,42 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 3,82 (br s, 2H), 4,05
(q, J= 7,0 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,50 (s, 2H). ^{13}C NMR (75
MHz, CDCl_{3}): \delta 15,03, 64,21, 66,00, 104,51, 125,44,
129,89, 146,71. MS (ISP): 211,9 [M+H]^{+}.
Etapa
2
A una solución de
(4-amino-3,5-dietoxi-fenil)-metanol
(0,79 g, 3,74 mmol, 1,0 equivalentes) en DMF (20 ml) se le añadió
MnO_{2} activado (1,63 g, 18,70 mmol, 5,0 equivalentes). La mezcla
de reacción se agitó durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a
la temperatura ambiente, se filtró a través de Hyflo Super Cel, el
filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y, la fase
orgánica combinada, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y
se evaporó, hasta secado, proporcionando, con ello, 0,69 g (88%) del
compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO): \delta 1,46
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,15 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 4,50 (br s, 2H), 7,04
(s, 2H), 9,70 (s, 1H). MS (ISP): 210,0 [M+H]^{+}.
Intermediario
B14
Etapa
1
A una solución de éster etílico del ácido
4-amino-3,5-dietoxi-benzoico
(3,0 g, 11,84 mmol, 1,0 equivalentes; preparado según se describe
en I. Kompis y A. Wick. Helv. Chim. Acta 1977, 60,
3025-3034) en heptano (10 ml) y ácido acético
concentrado (0,2 ml) se le añadió
2,5-dimetoxi-tetrahidro-furano
(1,88 g, 14,21 mmol, 1,2 equivalentes). Después de proceder a
calentar, a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, se
acopló un aparato Dean-Stark y, la mezcla de
reacción, se calentó durante un período de tiempo adicional de 5
horas. El filtrado de la mezcla de reacción, y cristalización, a
una temperatura de 0ºC, en heptano, proporcionó 2,94 g (82%) del
compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO): \delta 1,15
(t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz,
4H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,07-6,08 (m, 2H),
6,73-6,74 (m, 2H), 7,22 (s, 2H). ^{13}C NMR (75
MHz, DMSO): \delta 14,11, 14,35, 61,06, 64,57, 106,87, 107,64,
122,61, 123,33, 129,29, 153,75, 165,06, MS (ISP): 303,4
[M+H]^{+}.
Etapa
2
A una solución de éster etílico del ácido
3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzoico
(1,51 g, 4,98 mmol, 1,0 equivalentes) en tolueno (5 ml) se le
añadió, lentamente, en un transcurso de tiempo de 15 minutos, y con
ligero enfriamiento a una temperatura de 20ºC, una solución de
hidruro de isobutilaluminio (8,9 ml, 12,45 mmol, 2,5 equivalentes;
20% solución en tolueno). Después de un transcurso de tiempo de 1
hora, se extinguió el exceso de hidruro, mediante una cuidadosa
adición de agua (10 ml) y una solución al 28% de NaOH (2 ml). La
mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 30 minutos y,
la fase orgánica, se filtró sobre Hyflo Super Cel. La capa acuosa,
se extrajo con tolueno (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas,
se lavaron con una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml) y se
concentraron, por evaporación, bajo la acción de presión reducida,
para proporcionar 1,30 g (100%) de
(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-fenil)-metanol.
El alcohol crudo (1,30 g, 4,98 mmol, 1,0 equivalentes), se
disolvió en tolueno (20 ml), y se añadió MnO_{2} activado (7,79 g,
89,5 mmol, 18,0 equivalentes). La mezcla de reacción, se calentó a
reflujo, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, después de cuyo
tiempo, la mezcla de reacción, se filtró a través de Hyflo Super
Cel, y se concentró, proporcionando 1,15 g (89% de rendimiento
productivo) del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO):
\delta 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 4H),
6,08-6,09 (m, 2H), 6,75-6,76 (m,
2H), 7,25 (s, 2H), 9,89 (s, 1H), MS (ISP): 260,1
[M+H]^{+}.
Intermediario
B15
Se procedió a disolver
3,5-dietoxi-4-iodo-benzaldehído
(14,05 g, 43,89 mmol, 1,0 equivalentes; preparado según se describe
en el documento de patente internacional WO 01/326 33 A1 (F,
Hoffmann-La Roche AG); [CAS RN
338454-05-0]), bajo atmósfera de Ar,
en toluene (180 ml) y agua (20ml) y trató, sucesivamente, con ácido
4-fluorofenilborónico (12,28 g, 87,78 mmol, 2,0
equivalentes), K_{3}PO_{4} (50,12 g, 236,12 mmol, 5,38
equivalentes), triciclohexilfosfina (2,80 g, 9,66 mmol, 0,22
equivalentes) y acetato de paladio(II) (1,08 g, 4,83 mmol,
0,11 equivalentes). La mezcla de reacción, se calentó, a reflujo, a
una temperatura de 100ºC, durante un transcurso de tiempo de 18
horas, con una escrupulosa exclusión de oxígeno, cuando la GC
indicaba la ausencia del compuesto de yodo inicial. La mezcla de
reacción, se vertió en hielo triturado/NH_{4}Cl, se extrajo con
acetato de etilo (2 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas, se
lavaron con una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml) y agua (2 x
100 ml). La fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentró por evaporación, bajo la acción de presión reducida y, el
material crudo, se purificó mediante cromatografía de columna de
sílice, eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo (9:1). La
recristalización en hexano/acetato de etilo, proporcionó 10,44 g
(83%) del compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco.
MS (EI): 288,2 [M]^{+}.
Intermediario
B16
El compuesto del epígrafe, se preparó mediante
la reacción de isovanilina con yoduro de propilo en DMF, utilizando
K_{2}CO_{3}, de una forma análoga a la de la preparación de
3-etoxi-4-metilbenzaldehído
(intermediario B19, véase posteriormente, más abajo).
Intermediario
B17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó de una
forma análoga al
3-etoxi-4-metil-benzaldehído
(intermediario B19, véase posteriormente, más abajo) mediante la
reacción del
3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
con 4-bromo-butano en DMF,
utilizando K_{2}CO_{3} como base. MS (ISP): 209,1
[M+H]^{+}.
Intermediario
B18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó de una
forma análoga al
3-etoxi-4-metil-benzaldehído
(intermediario B19, véase posteriormente, más abajo), mediante la
reacción del
3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
con bromuro de alilo en DMF, utilizando K_{2}CO_{3} como base
(véase, también, A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J.
Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S.
Srinivasan y B. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-
4097).
4097).
Intermediario
B19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe, se preparó mediante
la reacción del
3-hidroxi-4-metil-benzaldehído,
comercialmente disponible en el mercado, con yoduro de etilo, en
DMF, utilizando K_{2}CO_{3}, como base, de una forma análoga a
la del procedimiento descrito en M. J. Ashton, D. C. Cook, G.
Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J.
Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam y N. Vicker J. Med.Chem.
1994, 37, 1696-1703.
\newpage
Intermediario
B20
Etapa
1
A una solución de éster etílico del ácido
3-etoxi-4-iodo-benzoico
(0,76 g, 2,37 mmol, 1,0 equivalentes; [CAS RN
741699-04-7]) en DMF anhidra (12
ml), bajo atmósfera de Ar, se le añadió ácido
4-fluorofenilborónico (0,40 g, 2,86 mmol, 1,20
equivalentes), K_{3}PO_{4} (0,86 g, 4,04 mmol, 1,70
equivalentes) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0)
(0,082 g, 0,071 mmol, 0,03 equivalentes) y, la mezcla de reacción,
se calentó a reflujo, a un temperatura de 80ºC. Después de un
transcurso de tiempo de 16 horas, la mezcla de reacción, se vertió
sobre hielo triturado/NH_{4}Cl, se extrajo dos veces con acetato
de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y una
solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron por evaporación bajo la acción de presión reducida. El
material crudo, se purificó mediante cromatografía de columna de
sílice, eluyéndose con hexano/acetato de etilo (95:5) para
proporcionar 0,51 g (75%) del compuesto del epígrafe, como un aceite
de incoloro. MS (ISP): 289,3 [M+H]^{+}.
Etapa
2
A una solución de éster etílico del ácido
2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
(0,50 g, 1,73 mmol, 1,0 equivalentes) en THF anhidro (10 ml), se le
añadió, por goteo, a una temperatura de -10ºC, hidruro de
isobutil-aluminio (5,2 ml, 5,20 mmol, 3,0
equivalentes; solución 1 M en hexano) y se retiró el baño de
enfriamiento. Después de proceder a agitar durante un transcurso de
tiempo adicional de 60 minutos, a la temperatura ambiente, la
mezcla de reacción, se vertió, de una forma cuidadosa, sobre hielo
triturado/HCl diluido, se extrajo dos veces con acetato de etilo,
las fases combinadas se lavaron con agua y una solución saturad de
NaCl, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron por
evaporación, bajo la acción de presión reducida. El compuesto del
epígrafe, se aisló, en un rendimiento cuantitativo (0,43 g), como un
aceite viscoso incoloro, lo suficientemente puro, para la siguiente
etapa. MS (ISP): 229,3
[M+H-H_{2}O]^{+}.
Etapa
3
A una solución de
(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-metanol
(0,43 g, 1,75 mmol, 1,0 equivalentes) en diclorometano (20 ml), se
le añadió MnO_{2} activado (3,04 g, 34,92 mmol, 20,0 equivalentes)
y, la mezcla de reacción, se agitó vigorosamente, durante un
transcurso de tiempo de 3 horas, a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción, se filtró sobre un tampón de Celite, se lavó de
una forma abundante con diclorometano, y se evaporó hasta secado,
bajo la acción de presión reducida. El material crudo, se purificó
mediante cromatografía de columna se sílice, eluyendo con
hexano/acetato de etilo (4:1), para proporcionar 0,33 g (77%) del
compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco. MS (EI):
244,1 [M]^{+}.
Ejemplos 2 a
102
En concordancia con el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 1,/etapa 7, se sintetizaron otros
derivados adicionales de benzoimidazol,
tetrahidro-quinoxalina, benzotriazol y
dihidro-imidazo[4,5-c]piridinona,
a partir de éster alílico del ácido
2-metil-1-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
diclorhidrato, (intermediario A1), éster alílico del ácido
2-oxi-1-piperidin-4-il-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
diclorhidrato (intermediario A2), éster alílico del ácido
3-oxo-1-piperidin-4-il-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
diclorhidrato (intermediario A3), éster alílico del ácido
1-piperidin-4-il-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
diclor-hidrato (intermediario A4) y
1-piperidin-4-il-1,5-dihidro-imidazo
[4,5-c]piridin-4-ona,
diclorhidrato (intermediario A5), y el respectivo intermediario de
benzaldehído, tal y como se indica en la Tabla 1. Los resultados,
se encuentran recopilados en la Tabla 1, y comprenden los ejemplos 2
a 102.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Ejemplo
103
Etapa
1
A una solución de éster metílico del ácido
2-bromometil-benzoico (1,50 g, 6,55
mmol, 1,0 equivalentes; [CAS RN
2417-73-4]) en metanol (12,5 ml) y
trietilamina (1,10 ml) se le añadió éster tert.-butílico del ácido
4-amino-piperidine-1-carboxílico
(1,38 g, 6,88 mmol, 1,05 equivalentes; comercialmente disponible en
el mercado) y, la reacción, se agitó, a la temperatura ambiente,
durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se
agitó a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la
noche, se vertió sobre hielo triturado, se extrajo con acetato de
etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y con una
solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron por evaporación, bajo la acción de presión reducida. El
material crudo, se purificó mediante cromatografía de columna de
sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), seguido de
cristalización en hexano/acetato de etilo, para obtener 1,12 g
(54%) del
\hbox{compuesto del epígrafe, como cristales de
color blanco. MS (ISP): 261,0
[M-tert.-Bu+H] ^{+} .}
Etapa
2
A una solución de éster tert.-butílico del ácido
4-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-carboxílico
(0,50 g, 1,58 mmol) en diclorometano (15 ml), se le añadió ácido
trifluoroacético (3,0 ml) y, la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 4 horas. El
disolvente, se eliminó bajo la acción de presión reducida y, el
producto crudo (0,710 g), se utilizó en la etapa consecutiva, sin
purificación adicional, asumiendo la desprotección cuantitativa y la
formación de la sal trifluoroacetato. MS (ISP): 217,4
[M+H]^{+}.
Etapa
3
A una solución de
2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
trifluoroacetato (164,0 mg, 0,27 mmol, 1,0 equivalentes; 36% de
pureza, en concordancia con equilibrio de masas, en la etapa
precedente) en isopropanol (3,4 ml), se le añadió
3-etoxi-4-metil-benzaldehído
(44,8 mg, 0,27 mmol, 1,0 equivalentes; intermediario B19),
tetra-isopropóxido de titanio (232,8 mg, 0,82 mmol,
3,0 equivalentes) y cianoborhidrato sódico (34,3 mg, 0,55 mmol, 2,0
equivalentes). Se dejó que, la mezcla de reacción, reaccionara
durante el transcurso de toda la noche y, a continuación, ésta se
vertió sobre directamente sobre una columna de sílice. La elución
con acetato de etilo/trietilamina, (98:2), proporcionó 29,0 mg
(29%) del compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco.
MS (ISP): 365,1 [M+H]^{+}.
El intermediario de
dihidro-isoindolona A7, se preparó de la forma que
se describe abajo, a continuación.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermediario
A7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de éster metílico del ácido
4-metoxi-2-metil-benzoico
(1,47 g, 8,16 mmol, 1,0 equivalentes; comercialmente disponible en
el mercado) en CCl_{4} (15 ml) se le añadió
N-bromosuccinimida (1,60 g, 8,97 mmol, 1,1
equivalentes) y peróxido de dibenzoílo (0,198 g, 0,45 mmol, 0,05
equivalentes). La mezcla, se calentó a reflujo, durante un
transcurso de tiempo de 1,5 horas, cuando la TLC, indicaba que
todavía se había dejado algo de material de partida. A dicho
efecto, se le añadió una cantidad adicional de
N-bromosuccinimida (0,16 g, 0,90 mmol, 0,11
equivalentes) y de peróxido de dibenzoílo (0,080 g, 0,41 mmol, 0,18
equivalentes), y se continuó con el régimen de calentamiento,
durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La mezcla de reacción,
se enfrió, se vertió sobre hielo triturado, se extrajo con acetato
de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con una
solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron, por evaporación, bajo la acción de presión reducida.
El material crudo, se purificó mediante cromatografía de columna de
sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (95:5), proporcionando
1,43 g (68%) del compuesto del epígrafe, como cristales de color
amarillo. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,87 (s, 3H),
3,91 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz, 1H),
6,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz,
1H).
1H).
Etapa
2
A una solución de éster metílico del ácido
2-bromometil-4-metoxi-benzoico
(1,28 g, 4,94 mmol, 1,0 equivalentes) en metanol (9 ml) y
trietilamina (0,83 ml), se le añadió éster tert.-butílico del ácido
4-aminopiperidin-1-carboxílico
(1,04 g, 5,19 mmol, 1,05 equivalentes; comercialmente disponible en
el mercado) y, la mezcla de reacción, se agitó a la temperatura
ambiente, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de
reacción, se vertió sobre hielo triturado/HCl diluido, se extrajo
con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas, se lavaron
con una solución saturada de NaHCO_{3} y agua, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron, por evaporación, bajo la acción
de presión reducida. El material crudo, se purificó mediante
cromatografía de columna de sílice, eluyendo con hexano/acetato de
etilo (3:7) proporcionando 0,84 g (49%) del compuesto del epígrafe,
como cristales de color blanco. MS (ISP): 347,3
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
Etapa
3
A una solución de éster tert.-butílico del ácido
4-(5-metoxi-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-carboxílico
(0,84 g, 2,44 mmol) en diclorometano (8,5 ml), se le añadió ácido
trifluoroacético (1,7 ml) y, la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. El
disolvente, se eliminó bajo la acción de presión reducida y, el
producto crudo, se utilizó en la etapa consecutiva, sin purificación
adicional, asumiendo la desprotección y la formación de la sal de
trifluoroacetato. MS (ISP): 247,3 [M+H]^{+}.
Ejemplos 104 a
110
En concordancia con el procedimiento de la
síntesis del ejemplo 103/etapa 3, se sintetizaron derivados
adicionales de dihidro-isoindolona a partir de
2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
trifluoroacetato (intermediario A6) y
5-metoxi-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
tri-fluoroacetato (intermediario A7) y el respectivo
intermediario de benzaldehído, según se indica en la Tabla 2. Los
resultados, se encuentran recopilados en la Tabla 2, y comprenden
desde el ejemplo 104 hasta el ejemplo 110.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Tabletas que contienen los ingredientes que se
citan a continuación, pueden fabricarse de una forma
convencional:
El ingrediente activo, se tamiza y se mezcla con
celulosa microcristalina y, la mezcla, se granula con una solución
de polivinilpirrolidona en agua. El granulado, se mezcla con una
solución de glicolato de almidón sódico y estearato magnésico, y se
comprime, para proporcionar núcleos de 120 mg y 350 mg,
respectivamente. Los núcleos, se lacan con un solución/suspensión
acuosa de la capa o película de recubrimiento anteriormente
mencionada,
arriba.
arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Cápsulas que contienen los ingredientes que se
citan a continuación, pueden fabricarse de una forma
convencio-
nal:
nal:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes, se tamizan y se llenan en
cápsulas del tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Soluciones de inyección, pueden tener la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
D
Cápsulas de gelatina blanda que contienen los
ingredientes que se citan a continuación, pueden fabricarse de una
forma convencional:
El ingrediente activo, se disuelve en un
fundente caliente de los otros ingredientes y, la mezcla, se carga
en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de
gelatina blanda cargadas, se tratan en concordancia con los
procedimientos usuales.
Ejemplo
E
Saquitos que contienen los ingredientes que se
citan a continuación, pueden fabricarse de una forma
convencional:
El ingrediente activo, se mezcla con lactosa,
celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, y se
granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El
granulado, se mezcla con estearato magnésico y los aditivos
condimentantes (condimentos), y se carga en saquitos.
Claims (23)
-
\global\parskip0.880000\baselineskip
1. Compuestos de la fórmula general I84 en donde,A, es -O ó -NH-;R^{1}, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo C_{2-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno-alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{2-7} y bencilo:R^{2}, se selecciona de entre el grupo consistente enhidrógeno, alquilo C_{1-7},hidroxi, alcoxi C_{1-7}, alqueniloxi C_{2-7},hidroxi-C_{1-7},-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{1-7},-O-bencilo, -O-cicloalquilo C_{3-7},fenilo insustituido o fenilo sustituido por uno a tres grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C_{1-7}, halógeno y alcoxi C_{1-7},halógeno, halógeno-alquilo C_{1-7}, halógeno-alcoxi C_{1-7},amino, pirrolo, imidazol y -C(O)OR^{4}, en donde, R^{5}, es alquilo C_{1-7;}R^{3}, es hidrógeno ó alcoxi C_{1-7};ó R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas la una con el otra, para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se encuentran éstas unidas, y R^{2} y R^{3} son, conjuntamente -O-C(CH_{3})_{2}-CH=OH-;G, se selecciona de entre el grupo85 \newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
en donde,R^{5}, es hidrógeno ó alquilo C_{1-7};R^{5}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, son -COOH;R^{10}, es hidrógeno ó alcoxi C_{1-7}My sales farmacéuticamente aceptables de éstos.\vskip1.000000\baselineskip
- 2. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, A, es O.
- 3. Compuestos de la fórmula I, según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, R^{1}, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo C_{2-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} y halógeno-alquilo C_{1-7}.
- 4. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, R^{2}, se selecciona de entre el grupo consistente en etilo, propilo, isopropilo, alilo, 2-fluoroetilo, butilo, isobutilo, ciclopentilo y 2-propinilo.
- 5. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, R^{2}, se selecciona de entre el grupo consistente enhidrógeno, alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, alqueniloxi C_{2-7},-O-bencilo, -O-cicloalquilo C_{3-7},fenilo insustituido o fenilo sustituido por uno a tres grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C_{1-7}, halógeno y alcoxi C_{1-7},halógeno, halógeno-alcoxi C_{1-7}, amino, pirrolo, imidazol y-C(O)OR^{4}, en donde, R^{4}, es alquilo C_{1-7}.
\vskip1.000000\baselineskip
- 6. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde, R^{2}, se selecciona de entre grupo consistente en hidrógeno, alcoxi C_{1-7}, halógeno, halógeno-alcoxi C_{1-7}, pirrolilo, fenilo sustituido por halógeno y -C(O)OR^{4}, en donde, R^{4}, es alquilo C_{1-7}.
- 7. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, R^{2}, es halógeno.
- 8. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde, R^{3}, es hidrógeno ó alcoxi C_{1-7}.
- 9. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas la una con el otra, para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se encuentran éstas unidas, y R^{2} y R^{3} son, conjuntamente, -O-C(CH_{3})_{2}-CH=OH-.
- 10. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde G, es
\vskip1.000000\baselineskip
86 \vskip1.000000\baselineskip
y en donde, R^{5}, es hidrógeno ó alquilo C_{1-7} y R^{6} es -COOH.\vskip1.000000\baselineskip
- 11. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 10, en donde, R^{5}, es metilo.
\newpage
- 12. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde, G, es
\vskip1.000000\baselineskip
87 \vskip1.000000\baselineskip
y en donde, R^{7}, es -COOH.\vskip1.000000\baselineskip
- 13. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde, G, es
\vskip1.000000\baselineskip
88 \vskip1.000000\baselineskip
y en donde, R^{8}, es -COOH.\vskip1.000000\baselineskip
- 14. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde en donde, G, es
\vskip1.000000\baselineskip
89 \vskip1.000000\baselineskip
y en donde, R^{9}, es -COOH.\vskip1.000000\baselineskip
- 15. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde en donde, G, es
\vskip1.000000\baselineskip
90 \newpage
- 16. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde en donde, G, es
91 y en donde, R^{10}, es hidrógeno o alcoxi C_{1-7}.\vskip1.000000\baselineskip
- 17. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 16, en donde, R^{10}, es metoxi.
- 18. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo consistente enÁcido 1-[1-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-aliloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-isopropoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,4-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-aliloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxíli-
co,Ácido 1-[1-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-butoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,4-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-aliloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-isopropoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-aliloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-metoxi-3-prop-2-iniloxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-butoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,1-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c]piridin-4-ona,1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]1-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c] piridin-4-ona,1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c] piridin-4-ona,2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,2-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,2-[1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,2-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,2-[1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.\vskip1.000000\baselineskip
- 19. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo consistente enÁcido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-butoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c] piridin-4-ona,1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c]piridin-4-ona,1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c] piridin-4-ona,2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
- 20. Un procedimiento para la fabricación de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, procedimiento éste, el cual comprendea) hacer reaccionar una piperidina de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
92 \vskip1.000000\baselineskip
en donde, G, es tal y como se ha definido en la reivindicación 1,con un aldehído de la fórmula93 en donde, A y R^{1} a R^{3}, son tal y como se han definido en la reivindicación 1,procediendo a emplear un agente reductor, para obtener un compuesto de la fórmula\vskip1.000000\baselineskip
94 \vskip1.000000\baselineskip
y, en caso deseado, convertir el compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable; o de una forma alternativa;\newpage
b) procediendo a alquilar una piperidina de la fórmula95 en donde, G, es tal y como se ha definido en la reivindicación 1,con un compuesto de la fórmula96 en donde, A y R^{1} a R^{3}, son tal y como se han definido en la reivindicación 1, y X es un grupo saliente,bajo condiciones básicas, para obtener un compuesto de la fórmula97 y, en caso deseado, convertir el compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable; o de una forma alternativa;c) procediendo a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula98 en donde, G, es tal y como se ha definido en la reivindicación 1,con un compuesto de la fórmula99 en donde, A y R^{1} a R^{3}, son tal y como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de una trialquilfosfina y un compuesto diazóico, para obtener un compuesto de la fórmula100 y, en caso deseado, convertir el compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable. - 21. Composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, así como un portador o soporte y/o adyuvante, farmacéuticamente aceptable.
- 22. Compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso como substancias terapéuticamente activas.
- 23. El uso de compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de medicamentos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07105617 | 2007-04-04 | ||
| EP07105617 | 2007-04-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2346826T3 true ES2346826T3 (es) | 2010-10-20 |
Family
ID=39544978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES08718196T Active ES2346826T3 (es) | 2007-04-04 | 2008-03-26 | Derivados del acido 1-(1-bencilpiperidin-4-il)bencimidaz0l-5-carboxilico, para el tratamiento de la diabetes mellitus. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7799806B2 (es) |
| EP (1) | EP2142528B1 (es) |
| JP (1) | JP2010523517A (es) |
| KR (1) | KR101134237B1 (es) |
| CN (1) | CN101646665A (es) |
| AT (1) | ATE473221T1 (es) |
| AU (1) | AU2008235615A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0809981A2 (es) |
| CA (1) | CA2682287A1 (es) |
| DE (1) | DE602008001725D1 (es) |
| ES (1) | ES2346826T3 (es) |
| IL (1) | IL200923A0 (es) |
| MX (1) | MX2009010731A (es) |
| WO (1) | WO2008122510A1 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201322983A (zh) | 2007-08-31 | 2013-06-16 | Purdue Pharma Lp | 經取代之喹□啉型哌啶化合物及其用途 |
| TW200918062A (en) * | 2007-09-12 | 2009-05-01 | Wyeth Corp | Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists |
| EP2242745A1 (de) * | 2008-02-07 | 2010-10-27 | Sanofi-Aventis | Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2427465A1 (en) * | 2009-05-07 | 2012-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted spirocyclic amines useful as antidiabetic compounds |
| CN102093220B (zh) * | 2009-12-11 | 2014-12-10 | Dic株式会社 | 羧酸的制备方法、羧酸烯丙酯 |
| US8742110B2 (en) | 2010-08-18 | 2014-06-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiroxazolidinone compounds |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| TWI692469B (zh) | 2012-11-09 | 2020-05-01 | 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 | Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物 |
| US9090618B2 (en) | 2012-12-27 | 2015-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof |
| JO3442B1 (ar) * | 2013-10-07 | 2019-10-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مضادات ذات نوع فرعي من مستقبل سوماتوستاتين 5 (sstr5) |
| SMT201900101T1 (it) * | 2013-10-29 | 2019-02-28 | Takeda Pharmaceuticals Co | Composto eterociclico |
| TW201712012A (zh) | 2015-06-16 | 2017-04-01 | 美國禮來大藥廠 | ２－側氧基－１，３，８－三氮雜螺［４．５］癸－３－基羧酸衍生物 |
| KR101719321B1 (ko) * | 2016-03-31 | 2017-03-23 | 충남대학교산학협력단 | 3-(4-클로로페닐)벤조[4, 5]이미다조[2, 1-b]싸이아졸-6-카복실산을 포함하는 항비만 또는 항우울증 치료용 조성물 |
| KR20210069000A (ko) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | 현대약품 주식회사 | Glp-1 수용체 작용제 |
| CN120752056A (zh) | 2023-03-27 | 2025-10-03 | 思可海雅药品株式会社 | 生长激素分泌促进剂 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002363236A1 (en) * | 2001-10-30 | 2003-05-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| EP1893603B1 (en) | 2005-06-02 | 2009-10-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Piperidin-4-yl-amide derivatives and their use as sst receptor subtype 5 antagonists |
| ATE497959T1 (de) | 2005-09-02 | 2011-02-15 | Hoffmann La Roche | Benzoxazol-, oxazolopyridin-, benzothiazol- und thiazolopyridinderivate |
-
2008
- 2008-03-24 US US12/053,781 patent/US7799806B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-26 BR BRPI0809981-2A2A patent/BRPI0809981A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-03-26 DE DE602008001725T patent/DE602008001725D1/de active Active
- 2008-03-26 ES ES08718196T patent/ES2346826T3/es active Active
- 2008-03-26 JP JP2010501478A patent/JP2010523517A/ja active Pending
- 2008-03-26 KR KR1020097022975A patent/KR101134237B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-26 MX MX2009010731A patent/MX2009010731A/es active IP Right Grant
- 2008-03-26 WO PCT/EP2008/053513 patent/WO2008122510A1/en not_active Ceased
- 2008-03-26 AU AU2008235615A patent/AU2008235615A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-26 CN CN200880010089A patent/CN101646665A/zh active Pending
- 2008-03-26 EP EP08718196A patent/EP2142528B1/en not_active Not-in-force
- 2008-03-26 AT AT08718196T patent/ATE473221T1/de active
- 2008-03-26 CA CA002682287A patent/CA2682287A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-14 IL IL200923A patent/IL200923A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101134237B1 (ko) | 2012-04-24 |
| MX2009010731A (es) | 2009-10-26 |
| CA2682287A1 (en) | 2008-10-16 |
| US7799806B2 (en) | 2010-09-21 |
| US20080249101A1 (en) | 2008-10-09 |
| EP2142528A1 (en) | 2010-01-13 |
| EP2142528B1 (en) | 2010-07-07 |
| IL200923A0 (en) | 2010-05-17 |
| ATE473221T1 (de) | 2010-07-15 |
| KR20090126322A (ko) | 2009-12-08 |
| AU2008235615A1 (en) | 2008-10-16 |
| CN101646665A (zh) | 2010-02-10 |
| DE602008001725D1 (de) | 2010-08-19 |
| WO2008122510A1 (en) | 2008-10-16 |
| BRPI0809981A2 (pt) | 2014-10-14 |
| JP2010523517A (ja) | 2010-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2346826T3 (es) | Derivados del acido 1-(1-bencilpiperidin-4-il)bencimidaz0l-5-carboxilico, para el tratamiento de la diabetes mellitus. | |
| KR101117931B1 (ko) | 페닐, 피리딘 및 퀴놀린 유도체 | |
| US20090163517A1 (en) | Benzooxazole, oxazolopyridine, benzothiazole and thiazolopyridine derivatives | |
| JP4708474B2 (ja) | 抗糖尿病化合物としてのベンゾチアゾール、チアゾロピリジン、ベンゾオキサゾール及びオキサゾロピリジン誘導体 | |
| CN101679260A (zh) | 4,4-二取代的哌啶衍生物 | |
| ES2330788T3 (es) | Derivados de piperidin-4-il-amida y su uso como antagonistas del subtipo 5 del receptor sst. | |
| JP4948604B2 (ja) | ピリジン−、及びキノリン−ピリミジン誘導体 | |
| JP2009541421A (ja) | ピリミジン及びキナゾリン誘導体 | |
| CN101679368A (zh) | 芳基唑、芳基二唑和苯并咪唑衍生物 | |
| CN101563323B (zh) | 螺-哌啶衍生物 |