ES2347400B1 - Procedimiento de tratamiento que usa un compuesto receptor de cb1 en ciertas pautas de dosificacion. - Google Patents
Procedimiento de tratamiento que usa un compuesto receptor de cb1 en ciertas pautas de dosificacion. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto receptor de CB_{1} en
ciertas pautas de dosificación.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de tratamiento que usa
piperidin-1-ilamida del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-{2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-car-
boxílico como racemato o enantiómero (R) y (S) o sus mezclas en ciertas pautas de dosificación.
boxílico como racemato o enantiómero (R) y (S) o sus mezclas en ciertas pautas de dosificación.
Description
Uso de un compuesto receptor de CB_{1} en
ciertas pautas de dosificación.
La presente invención se refiere al uso de la
piperidin-1-ilamida del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
como racemato o enantiómero (R) y (S) o sus mezclas en ciertas
pautas de dosificación.
Los cannabinoides son compuestos que se obtienen
de la planta cannabis sativa que es conocida comúnmente como
marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides de
origen natural es tetrahidrocannabinol (THC), en particular
\Delta^{9}-THC.
Estos cannabinoides de origen natural, así como
sus análogos sintéticos promueven sus efectos fisiológicos a través
de la unión a receptores específicos acoplados a G, los denominados
receptores cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado
dos tipos característicos de receptores que se unen tanto a los
cannabinoides naturales como sintéticos. Estos receptores, que se
designan CB_{1} y CB_{2} están implicados en una diversidad de
procesos fisiológicos y patofisiológicos en seres humanos y
animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso
central, sistema inmunitario, sistema cardiovascular, sistema
endocrino, sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o la
reproducción, como se describe, por ejemplo, en Hollister, Pharm.
Rev. 38, 1986, 1-20; Reny and Singha, Prog. Drug.
Res., 36, 71-114, 1991; Consroe and Sandyk, en
Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459,
Murphy L. and Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.
Por tanto, los compuestos que tienen una alta
afinidad de unión por estos receptores cannabinoides y que son
adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención
y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores
cannabinoides.
En particular, el receptor CB_{1} está
implicado en muchos trastornos diferentes relacionados con la
ingesta de alimento tales como la bulimia o la obesidad, incluyendo
obesidad asociada con diabetes tipo II (diabetes no dependiente de
la insulina) y así, se pueden usar compuestos adecuados para regular
este receptor en la profilaxis y/o tratamiento de estos
trastornos.
También la dislipidemia, el síndrome metabólico
(tanto en sus aspectos dependientes del peso o independientes del
peso) y la diabetes tipo II han aumentado en importancia para la
salud pública, en especial para los países desarrollados o en
desarrollo, probablemente debido a un incremento estadísticamente
notable en la proporción de miembros obesos o con sobrepeso en la
población o en edad media.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I),
(Ia) o (Ib) (también conocidos como
piperidin-1-ilamida del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
como racemato y sus enantiómeros (S) y (R)) se describen
conjuntamente con medios para su síntesis y su actividad biológica
en las solicitudes WO 2005/077911 A1 (racemato), WO 2007/09686 A2
(enantiómero (S)) y WO 2007/09695 A1 (enantiómero (R))
respectivamente; incluyéndose el contenido de estas publicaciones en
la presente memoria como referencia. Se demostró que estos
compuestos eran ligandos de CB1 y/o compuestos con actividad
antiobesidad y/o compuestos que tienen un efecto reductor sobre los
niveles de triglicéridos en sangre en modelos in vivo. Así,
estos compuestos de acuerdo con las fórmulas (I), (Ia) y (Ib)
mostraron efectos claros que dieron a entender especialmente un gran
potencial para el tratamiento o prevención de obesidad,
dislipidemia, síndrome metabólico (tanto en sus aspectos
dependientes del peso como independientes del peso) y/o diabetes
tipo II.
No obstante, como un principio general incluso
con estos compuestos seguros y eficaces, todavía es deseable reducir
la cantidad de principio activo, el compuesto farmacéuticamente
activo, usada con el fin de evitar los posibles efectos secundarios
o sencillamente reducir la cantidad de principio activo que se
consume, por ejemplo, por razones de ahorro de costes. Esto está
además condicionado por el hecho de que el tratamiento de, por
ejemplo, la obesidad o la reducción de la ingesta de alimentos con
frecuencia se prolongan durante largos períodos de tiempo,
alcanzándose normalmente el efecto deseado de forma relativamente
rápida, seguido por una fase prolongada de estabilización del
efecto. Así, sería muy deseable un tratamiento que uniera efectos
más suaves al comienzo, pero que finalmente alcanzase el mismo
efecto, mientras que al mismo tiempo usa menos cantidad de
compuesto/principio activo.
Así, un objetivo de la presente invención fue
proporcionar un medio para reducir la cantidad de principio activo a
usar.
\newpage
Dicho objetivo se consiguió mediante el uso de
una cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio activo
seleccionado de al menos un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o
mezclas de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
, opcionalmente en forma de uno o más de los
polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o de sus sales
correspondientes y/o sus solvatos correspondientes,
para el tratamiento de obesidad, trastornos del
apetito, dislipidemia, aumento de peso inducido por fármacos,
síndrome metabólico o diabetes tipo II o para reducir la ingesta de
alimentos y/o el peso corporal en un mamífero que lo necesite como
una forma monodosis según un programa continuo que tiene un
intervalo de dosificación de 6 veces a 1 vez por semana.
\vskip1.000000\baselineskip
Con preferencia, este uso es para el tratamiento
de obesidad; o preferiblemente es para el tratamiento de síndrome
metabólico (dependiente o independiente del peso) o dislipidemia; o
preferiblemente es para el tratamiento de diabetes tipo II; o
preferiblemente es para reducir el peso corporal en un mamífero.
Se ha descubierto de forma sorprendente que una
única dosis comparativamente baja de los compuestos de fórmula (I),
(Ia) o (Ib) administrada con menos frecuencia que la forma de
dosificación administrada una o dos veces al día usual, produce un
efecto a largo plazo sobre el peso corporal. Así, una forma de
dosificación del compuesto según la fórmula (I) administrada solo
una vez cada dos días todavía produjo una reducción significativa
del peso corporal en ratones al compararla con los animales tratados
con vehículo después. Así, podría suponerse que siguiendo estas
pautas de dosificación podría evitarse, reducirse o minimizarse
cualquier efecto secundario esperado - en especial con el
tratamiento de larga duración mientras que todavía se consigue y
mantiene el efecto deseado finalmente.
"Forma monodosis" en el sentido de esta
solicitud se define como cualquier formulación farmacéutica que
comprende una cierta cantidad -opcionalmente variable pero
preferiblemente constante- de principio(s)
activo(s).
"Programa continuo" en el sentido de esta
solicitud se define como una pauta terapéutica que describe un
programa en curso de ciertos puntos de tiempo -medidos desde el
primer tratamiento- en los que se debe aplicar una forma monodosis a
un mamífero que lo necesita.
"Intervalo de dosificación" en el sentido
de esta solicitud se define como el intervalo de tiempo entre dos
aplicaciones diferentes de la forma monodosis.
El principio activo de acuerdo con la invención
se puede someter a cualquier reducción del tamaño de partículas como
molienda, molturación, reducción nanométrica o micronizaciones, o a
complejación como, por ejemplo, complejación con ciclodextrinas o
PEG.
\newpage
Otro aspecto paralelo de la invención es el uso
de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio activo
seleccionado de al menos un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o
mezclas de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
, opcionalmente en forma de uno o más de los
polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o de sus sales
correspondientes y/o sus solvatos correspondientes,
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de obesidad, trastornos del apetito, dislipidemia,
aumento de peso inducido por fármacos, síndrome metabólico o
diabetes tipo II o para reducir la ingesta de alimentos y/o el peso
corporal en un mamífero, en el que dicho medicamento se adapta para
administración como una forma monodosis según un programa continuo
que tiene un intervalo de dosificación de 6 veces a 1 vez por
semana.
\vskip1.000000\baselineskip
Con preferencia, este uso es para el tratamiento
de obesidad; o preferiblemente es para el tratamiento de síndrome
metabólico (dependiente o independiente del peso) o dislipidemia; o
preferiblemente es para el tratamiento de diabetes tipo II; o
preferiblemente es para reducir el peso corporal en un mamífero.
Una realización muy preferida de la invención se
refiere al uso de acuerdo con la invención en el que el intervalo de
dosificación se selecciona del grupo constituido por dosificación
una vez cada dos días, dosificación tres veces a la semana,
dosificación una vez cada tres días, dosificación dos veces a la
semana, dosificación una vez cada cuatro días, dosificación una vez
cada cinco días, dosificación una vez cada seis días o dosificación
una vez a la semana; con preferencia dosificación una vez cada dos
días, dosificación tres veces a la semana, dosificación una vez cada
tres días, dosificación dos veces a la semana o dosificación una vez
cada cuatro días.
Otro aspecto paralelo de la invención es el uso
de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio activo
seleccionado de al menos un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o
mezclas de los mismos
\global\parskip1.000000\baselineskip
, opcionalmente en forma de uno o más de los
polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o de sus sales
correspondientes y/o sus solvatos correspondientes,
para el tratamiento de obesidad, trastornos del
apetito, dislipidemia, aumento de peso inducido por fármacos,
síndrome metabólico o diabetes tipo II o para reducir la ingesta de
alimentos y/o el peso corporal en un mamífero como una forma
monodosis según un programa continuo que tiene una periodicidad de
aproximadamente 6 veces cada semana a aproximadamente 1 vez por
semana. Preferiblemente, dicho programa continuo tiene una
periodicidad de una vez cada 2, 3 ó 4 días o una vez cada 5, 6 ó 7
días, preferiblemente una vez cada 2, 3 ó 4 días.
\vskip1.000000\baselineskip
"Periodicidad" en el sentido de esta
solicitud se define como un intervalo repetido entre dos
aplicaciones diferentes de la forma monodosis.
Con preferencia, este uso es para el tratamiento
de obesidad; o preferiblemente es para el tratamiento de síndrome
metabólico (dependiente o independiente del peso) o dislipidemia; o
preferiblemente es para el tratamiento de diabetes tipo II; o
preferiblemente es para reducir el peso corporal en un mamífero.
Otra realización muy preferida de la invención
es un uso de acuerdo con la invención en el que la forma monodosis
está formada por el principio activo seleccionado de al menos uno
de
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico; o
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;
- \bullet
- o mezclas de los mismos;
- \quad
- opcionalmente en forma de uno o más de los polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o de sus sales correspondientes y/o sus solvatos correspondientes,
en una cantidad de 1 a 250 mg, preferiblemente
10 a 200 mg, más preferiblemente 15 a 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización muy preferida de la invención
es un uso de acuerdo con la invención en el que la forma monodosis
está compuesta por el principio activo en una cantidad de 1 a 250
mg, preferiblemente 10 a 200 mg, más preferiblemente 15 a 150
mg.
Otra realización muy preferida de la invención
es un uso de acuerdo con la invención en el que la forma monodosis
está formada por el principio activo seleccionado de al menos uno
de
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico; o
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;
- \bullet
- o mezclas de los mismos;
opcionalmente en forma de uno o más de los
polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o de sus sales
correspondientes y/o sus solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización muy preferida de la invención
es un uso de acuerdo con la invención en el que la forma monodosis
es adecuada para administrar 0,02 a 5 mg/kg, preferiblemente 0,2 a 4
mg/kg, o más preferiblemente 0,3 a 3 mg/kg, lo más preferiblemente
0,25 a 2,5 mg/kg del principio activo a dicho mamífero que lo
necesita.
Otra realización muy preferida de la invención
es un uso de acuerdo con la invención en el que dicho mamífero es un
animal de compañía, tal como un gato o perro, o es un ser humano,
preferiblemente en el que dicho mamífero es un ser humano.
Otra realización muy preferida de la invención
es un uso de acuerdo con la invención en el que la monodosis está en
forma de una composición farmacéutica seleccionada de
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación oral,
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación nasal,
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación bucal,
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación rectal, o
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación vaginal, o
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación transdérmica,
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación sistémica,
preferiblemente se selecciona de
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación oral.
\vskip1.000000\baselineskip
En especial, la composición farmacéutica se
selecciona de
- \bullet
- un comprimido,
- \bullet
- una cápsula,
- \bullet
- un sobrecito,
- \bullet
- un polvo,
- \bullet
- un comprimido oblongo,
- \bullet
- un gel,
- \bullet
- una película,
- \bullet
- una miniesfera,
- \bullet
- un gránulo,
- \bullet
- un implante,
- \bullet
- un multiparticulado con gránulos comprimidos en un comprimido,
- \bullet
- un multiparticulado con gránulos introducidos en una cápsula,
- \bullet
- un multiparticulado con miniesferas comprimidas en un comprimido,
- \bullet
- un multiparticulado con miniesferas introducidas en una cápsula,
- \bullet
- un supositorio, o
- \bullet
- una solución/dispersión inyectable
- \bullet
- un sistema transdérmico como un parche;
preferiblemente se selecciona de
- \bullet
- un comprimido,
- \bullet
- una cápsula,
- \bullet
- una miniesfera,
- \bullet
- un gránulo,
- \bullet
- un multiparticulado con gránulos comprimidos en un comprimido,
- \bullet
- un multiparticulado con gránulos introducidos en una cápsula,
- \bullet
- un multiparticulado con miniesferas comprimidas en un comprimido,
- \bullet
- un multiparticulado con miniesferas introducidas en una cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición farmacéutica puede, además del
principio activo, comprender también vehículos líquidos inyectables
convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados, excipientes
farmacéuticos para inyección convencionales, tales como agentes
estabilizadores, agentes solubilizantes y tampones; agentes
ligantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables, o
ciertos aditivos tales como edulcorantes, aromatizantes,
conservantes y emulsionantes o aceites.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
En una realización preferida de cualquiera de
los usos de acuerdo con la invención descrita antes el principio
activo se selecciona de
a)
Piperidin-1-ilamida del ácido
(rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;
preferiblemente en
- \bullet
- forma del polimorfo \alpha;
- \bullet
- forma del polimorfo \beta;
- \bullet
- forma amorfa;
- \bullet
- forma de un solvato, preferiblemente un hidrato, más preferiblemente un monohidrato;
- \bullet
- la base libre; o
- \bullet
- una sal con un ácido con un pk_{a} \leq 3,0, seleccionándose el ácido especialmente de ácido 2,5-dihidroxibencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido canfo-10-sulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido docecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico y/o ácido tiociánico; siendo más preferiblemente la sal un clorhidrato;
\vskip1.000000\baselineskip
b)
Piperidin-1-ilamida del ácido
(R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
preferiblemente en
- \bullet
- forma del polimorfo \alpha;
- \bullet
- forma del polimorfo \gamma;
- \bullet
- forma amorfa;
- \bullet
- forma de un solvato, preferiblemente un hidrato,
- \bullet
- la base libre;
- \bullet
- una sal con un ácido con un pk_{a} \leq 3,0, seleccionándose el ácido especialmente de ácido 2,5-dihidroxibencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido canfo-10-sulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido docecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico y/o ácido tiociánico; siendo más preferiblemente la sal un clorhidrato;
\vskip1.000000\baselineskip
c)
Piperidin-1-ilamida del ácido
(S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
preferiblemente en
- \bullet
- forma de un polimorfo;
- \bullet
- forma amorfa;
- \bullet
- forma de un solvato, preferiblemente un hidrato,
- \bullet
- la base libre;
- \bullet
- una sal con un ácido con un pk_{a} \leq 3,0, seleccionándose el ácido especialmente de ácido 2,5-dihidroxibencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido canfo-10-sulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido docecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico y/o ácido tiociánico; siendo más preferiblemente la sal un clorhidrato;
o
d) unas mezclas no racémicas de (b) y (c).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El polimorfo \gamma de
piperidin-1-ilamida del ácido
(rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
incluyendo procedimientos para su producción, se describe y
ejemplifica en el documento
WO07/17126, cuyo contenido se incluye en la presente memoria en su totalidad como referencia. La forma amorfa de piperidin-1-il-amida del ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, incluyendo procedimientos para su producción, se describe y ejemplifica en el documento WO07/17124, cuyo contenido se incluye en la presente memoria en su totalidad como referencia. Un hidrato, en especial el monohidrato de piperidin-1-ilamida del ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, incluyendo procedimientos para su producción, se describe y ejemplifica en el documento WO07/09705, cuyo contenido se incluye en la presente memoria en su totalidad como referencia.
WO07/17126, cuyo contenido se incluye en la presente memoria en su totalidad como referencia. La forma amorfa de piperidin-1-il-amida del ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, incluyendo procedimientos para su producción, se describe y ejemplifica en el documento WO07/17124, cuyo contenido se incluye en la presente memoria en su totalidad como referencia. Un hidrato, en especial el monohidrato de piperidin-1-ilamida del ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, incluyendo procedimientos para su producción, se describe y ejemplifica en el documento WO07/09705, cuyo contenido se incluye en la presente memoria en su totalidad como referencia.
Sales con un ácido con un pk_{a} \leq 3,0 de
piperidin-1-ilamida del ácido
(rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida del ácido
(R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
y piperidin-1-ilamida del ácido
(S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
se describen y ejemplifican en el documento WO07/09708, cuyo
contenido se incluye en la presente memoria en su totalidad como
referencia. Son especialmente citadas las sales del ácido que se
seleccionan de ácido 2,5-dihidroxibencensulfónico,
ácido 2-naftalensulfónico, ácido aspártico, ácido
bencensulfónico, ácido
canfo-10-sulfónico, ácido
ciclohexilsulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido bromhídrico,
ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido
naftaleno-1,5-disulfónico, ácido
nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido
sulfúrico y/o ácido tiociánico.
Algunas sales como por ejemplo las sales
clorhidrato y similares de
piperidin-1-ilamida del ácido
(rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida del ácido
(R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
y piperidin-1-ilamida del ácido
(S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
también se han descrito en sus solicitudes respectivas WO
2005/077911 A1, WO 2007/09695 A1 y WO 2007/09686 A2.
El polimorfo \alpha de
piperidin-1-ilamida del ácido
(rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
se define por sus atributos físico-químicos de la
siguiente lista:
- \bullet
- cristaliza como una celdilla triclínica con un ángulo \alpha de 78º y/o un ángulo \beta de 74º y un ángulo \gamma de 88º;
- \bullet
- se funde
- por encima de 180ºC, preferiblemente en un punto de inicio de 183 \pm 1ºC, más preferiblemente en un punto de inicio de 183-184ºC
- y/o
- con un pico de fusión a 185 \pm 2ºC, preferiblemente a 184 \pm 1ºC;
- \bullet
- se descompone a o por encima de 280ºC;
- \bullet
- muestra en las bandas del espectro FTRaman, preferiblemente bandas intensas a 2932 \pm 5 cm^{-1} y/o 1647 \pm 5 cm^{-1} y/o 1593 \pm 5 cm^{-1} y/o 1394 \pm 5 cm^{-1} y/o 1269 \pm 5 cm^{-1} y/o 1253 \pm 5 cm^{-1} y/o 1109 \pm 5 cm^{-1} y/o 1084 \pm 5 cm^{-1} y/o 1047 \pm 5 cm^{-1} y/o 783 \pm 5 cm^{-1} y/o 661 \pm 5 cm^{-1} y/o un desplazamiento Raman a 1253 \pm 5 cm^{-1} y/o a 1084 \pm 5 cm^{-1} y/o a 533 \pm 5 cm^{-1} y/o a 364 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
En el procedimiento de fabricación del polimorfo
\alpha de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
se evapora a temperatura ambiente (25ºC) una solución de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
en un alcohol; preferiblemente etanol o metanol; proporcionando el
polimorfo \alpha de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
El polimorfo \alpha de
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
se define por los atributos físico-químicos de la
siguiente lista:
- \bullet
- cristaliza como una celdilla monoclínica con un ángulo beta de 104,52º a 100 K;
- \bullet
- se funde
- por encima de 114ºC, preferiblemente en un punto de inicio de 118 \pm 4ºC, más preferiblemente en un punto de inicio de 118 \pm 3ºC
- y/o
- con un pico de fusión a 124 \pm 6ºC, preferiblemente a 124 \pm 5ºC;
- y/o
- con una entalpía de fusión de -58 \pm 4,0 J/g, preferiblemente -58 \pm 3,0 J/g;
- \bullet
- se descompone a o por encima de 280ºC;
- \bullet
- presenta en los picos del espectro FTIR, picos intensos preferiblemente a 3324 \pm 5 cm^{-1} y/o 1534 \pm 5 cm^{-1};
- \bullet
- presenta en las bandas del espectro FTRaman, bandas intensas preferiblemente a 3326 \pm 5 cm^{-1} y/o un desplazamiento Raman a 3326 \pm 5 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento para la fabricación del
polimorfo \alpha de
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
implica las siguientes etapas:
- a)
- en una etapa en solución se disuelve en éter diisopropílico (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, se calienta hasta 68ºC hasta que se disuelve completamente la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, y
- b)
- en una etapa de enfriamiento realizada en dos fases la solución se enfría seguidamente primero hasta 20 \pm 2ºC, y luego hasta 0 \pm 2ºC, proporcionando el polimorfo \alpha de (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
La fase amorfa de
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
se define por los atributos físico-químicos de la
siguiente lista:
- \bullet
- presenta una transición vítrea en el análisis de DSC a 64,5 \pm 4ºC, preferiblemente a 64,5 \pm 3ºC, más preferiblemente a 64,5 \pm 2ºC o también entre 63 y 66ºC;
- \bullet
- se descompone a o por encima de 300ºC;
- \bullet
- presenta en los picos del espectro FTIR, picos preferiblemente intensos y/o anchos a 1656 \pm 5 cm^{-1} y/o 1473 \pm 5 cm^{-1} y sin picos, preferiblemente sin picos intensos, a 3325 \pm 10 cm^{-1};
- \bullet
- presenta en las bandas del espectro FTRaman, bandas preferiblemente intensas y/o anchas a 1666 \pm 5 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
En el procedimiento de fabricación de la fase
amorfa de
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
se funde
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
preferiblemente a una temperatura de 78 a 88ºC y posteriormente se
enfría hasta por debajo de su punto de fusión, preferiblemente hasta
temperatura ambiente.
El polimorfo \gamma de
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
se define por los atributos físico-químicos de la
siguiente lista:
- \bullet
- cristaliza como una celdilla monoclínica con un ángulo beta de 92,15º a temperatura ambiente y/o un ángulo beta de 92,41º a 100 K;
- \bullet
- se funde
- por encima de 120ºC, preferiblemente en un punto de inicio de 122 \pm 2ºC, más preferiblemente en un punto de inicio de 122 \pm 1ºC
- y/o
- con un pico de fusión a 127 \pm 3ºC, preferiblemente a 127 \pm 2ºC, más preferiblemente a 127 \pm 1,5ºC,
- y/o
- con una entalpia de fusión de -62,5 \pm 3,0 J/g, preferiblemente -62,5 \pm 2,0 J/g, o preferiblemente -62,5 \pm 1,3 J/g;
- \bullet
- se descompone a o por encima de 299ºC;
- \bullet
- presenta en el espectro FTIR picos, preferiblemente picos intensos, a 1665 \pm 5 cm^{-1} y no presenta picos, preferiblemente sin picos intensos, a 3325 \pm 10 cm^{-1};
- \bullet
- presenta en las bandas del espectro FTRaman, preferiblemente bandas intensas a 1666 \pm 5 cm^{-1} y/o 1585 \pm 5 cm^{-1} y/o un desplazamiento Raman a 1666 \pm 5 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento para la fabricación del
polimorfo \gamma de
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
implica las siguientes etapas:
- a)
- en una etapa en solución se disuelve en éter diisopropílico (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, se calienta hasta 68ºC hasta que se disuelve completamente la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, y
- b)
- en una etapa de enfriamiento realizada en dos fases la solución se enfría seguidamente primero hasta 20 \pm 2ºC, y luego hasta 0 \pm 2ºC, proporcionando el polimorfo \gamma de (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención proporciona un
procedimiento para el tratamiento de obesidad, trastornos del
apetito, dislipidemia, aumento de peso inducido por fármacos,
síndrome metabólico o diabetes tipo II o para reducir la ingesta de
alimento y/o el peso corporal en un mamífero que lo necesite que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un principio activo seleccionado de al
menos un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o mezclas de los
mismos
, opcionalmente en forma de uno o más de los
polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o de sus sales
correspondientes y/o sus solvatos correspondientes,
como una forma monodosis según un programa
continuo que tiene un intervalo de dosificación de 6 veces a 1 vez
por semana. Preferiblemente, el intervalo de dosificación se
selecciona del grupo constituido por dosificación una vez cada dos
días, dosificación tres veces a la semana, dosificación una vez cada
tres días, dosificación dos veces a la semana, dosificación una vez
cada cuatro días, dosificación una vez cada cinco días, dosificación
una vez cada seis días o dosificación una vez a la semana; más
preferiblemente dosificación una vez cada dos días, dosificación
tres veces a la semana, dosificación una vez cada tres días o
dosificación dos veces a la semana.
\vskip1.000000\baselineskip
Con preferencia, este procedimiento es para el
tratamiento de obesidad; o preferiblemente es para el tratamiento de
síndrome metabólico (dependiente o independiente del peso) o
dislipidemia; o preferiblemente es para el tratamiento de diabetes
tipo II; o preferiblemente es para reducir el peso corporal en un
mamífero.
Otro aspecto paralelo de la invención
proporciona un procedimiento para el tratamiento de obesidad,
trastornos del apetito, dislipidemia, aumento de peso inducido por
fármacos, síndrome metabólico o diabetes tipo II o para reducir la
ingesta de alimento y/o el peso corporal en un mamífero que lo
necesite que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un principio activo seleccionado de al
menos un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o mezclas de los
mismos
, opcionalmente en forma de uno o más de los
polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o de sus sales
correspondientes y/o sus solvatos correspondientes,
una vez cada 2 a 7 días. Preferiblemente, dicho
programa continuo tiene una periodicidad de una vez cada 2, 3 ó 4
días o una vez cada 5, 6 ó 7 días, más preferiblemente una vez cada
2, 3 ó 4 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Con preferencia, este procedimiento es para el
tratamiento de obesidad; o preferiblemente es para el tratamiento de
síndrome metabólico (dependiente o independiente del peso) o
dislipidemia; o preferiblemente es para el tratamiento de diabetes
tipo II; o preferiblemente es para reducir el peso corporal en un
mamífero.
En una realización preferida del procedimiento
de acuerdo con la invención, la cantidad farmacéuticamente eficaz
del principio activo seleccionada de al menos uno de
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico; o
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- o mezclas de los mismos;
- \quad
- opcionalmente en forma de uno o más de los polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o de sus sales correspondientes y/o sus solvatos correspondientes,
se administra en una cantidad de 1 a 250 mg,
preferiblemente 10 a 200 mg, más preferiblemente 15 a 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida del procedimiento
de acuerdo con la invención, la cantidad farmacéuticamente eficaz
del principio activo administrada es una cantidad de 1 a 250 mg,
preferiblemente 10 a 200 mg, más preferiblemente 15 a 150 mg.
En una realización preferida del procedimiento
de acuerdo con la invención, la cantidad farmacéuticamente eficaz
del principio activo seleccionada de al menos uno de
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico; o
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- o mezclas de los mismos;
- \quad
- opcionalmente en forma de uno o más de los polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o de sus sales correspondientes y/o sus solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida del procedimiento
de acuerdo con la invención, la cantidad farmacéuticamente eficaz
del principio activo administrado es de 0,02 a 5 mg/kg,
preferiblemente 0,2 a 4 mg/kg, o más preferiblemente 0,3 a 3 mg/kg,
lo más preferiblemente 0,25 a 2,5 mg/kg del principio activo.
En una realización preferida del procedimiento
de acuerdo con la invención, dicho mamífero es un animal de
compañía, tal como un gato o perro, o es un ser humano,
preferiblemente dicho mamífero es un ser humano.
En una realización preferida del procedimiento
de acuerdo con la invención, la cantidad farmacéuticamente eficaz
del principio activo está en forma de una composición farmacéutica
seleccionada de
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación oral,
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación nasal,
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación bucal,
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación rectal, o
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación vaginal, o
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación transdérmica,
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación sistémica,
preferiblemente se selecciona de
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la composición farmacéutica se
selecciona de
- \bullet
- un comprimido,
- \bullet
- una cápsula,
- \bullet
- un sobrecito,
- \bullet
- un polvo,
- \bullet
- un comprimido oblongo,
- \bullet
- un gel,
- \bullet
- una película,
- \bullet
- una miniesfera,
- \bullet
- un gránulo,
- \bullet
- un implante,
- \bullet
- un multiparticulado con gránulos comprimidos en un comprimido,
- \bullet
- un multiparticulado con gránulos introducidos en una cápsula,
- \bullet
- un multiparticulado con miniesferas comprimidas en un comprimido,
- \bullet
- un multiparticulado con miniesferas introducidas en una cápsula,
- \bullet
- un supositorio, o
- \bullet
- una solución/dispersión inyectable
- \bullet
- un sistema transdérmico como un parche;
preferiblemente se selecciona de
- \bullet
- un comprimido,
- \bullet
- una cápsula,
- \bullet
- una miniesfera,
- \bullet
- un gránulo,
- \bullet
- un multiparticulado con gránulos comprimidos en un comprimido,
- \bullet
- un multiparticulado con gránulos introducidos en una cápsula,
- \bullet
- un multiparticulado con miniesferas comprimidas en un comprimido,
- \bullet
- un multiparticulado con miniesferas introducidas en una cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida del procedimiento
de acuerdo con la invención, el principio activo se selecciona
de
a)
Piperidin-1-ilamida del ácido
(rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;
preferiblemente en
- \bullet
- forma del polimorfo \alpha;
- \bullet
- forma del polimorfo \beta;
- \bullet
- forma amorfa;
- \bullet
- forma de un solvato, preferiblemente un hidrato, más preferiblemente un monohidrato;
- \bullet
- la base libre; o
- \bullet
- una sal con un ácido con un pk_{a} \leq 3,0, seleccionándose el ácido especialmente de ácido 2,5-dihidroxibencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido canfo-10-sulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido docecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico y/o ácido tiociánico; siendo más preferiblemente la sal un clorhidrato;
\vskip1.000000\baselineskip
b)
Piperidin-1-ilamida del ácido
(R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
preferiblemente en
- \bullet
- forma del polimorfo \alpha;
- \bullet
- forma del polimorfo \gamma;
- \bullet
- forma amorfa;
- \bullet
- forma de un solvato, preferiblemente un hidrato,
- \bullet
- la base libre;
- \bullet
- una sal con un ácido con un pk_{a} \leq 3,0, seleccionándose el ácido especialmente de ácido 2,5-dihidroxibencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido canfo-10-sulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido docecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico y/o ácido tiociánico; siendo más preferiblemente la sal un clorhidrato;
\vskip1.000000\baselineskip
c)
Piperidin-1-ilamida del ácido
(S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
preferiblemente en
- \bullet
- forma de un polimorfo;
- \bullet
- forma amorfa;
- \bullet
- forma de un solvato, preferiblemente un hidrato,
- \bullet
- la base libre;
- \bullet
- una sal con un ácido con un pk_{a} \leq 3,0, seleccionándose el ácido especialmente de ácido 2,5-dihidroxibencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido canfo-10-sulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido docecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico y/o ácido tiociánico; siendo más preferiblemente la sal un clorhidrato;
o
d) unas mezclas no racémicas de (b) y (c).
La parte siguiente de la descripción ejemplifica
la invención y no pretende limitarla.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo in vivo para la actividad
antiobesidad de los compuestos de pirazolina de la invención se
lleva a cabo orientado en el procedimiento descrito en la
publicación de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and
Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life
Sciences, 63 (8), 113-117, (1998). La parte
respectiva de la descripción se incorpora en la presente memoria
como referencia y forma parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
El experimento se llevó a cabo en ratas Wistar
macho (originalmente en el intervalo de peso de
250-300 g). Las ratas se alojaron en parejas en
jaulas de polipropileno con suelos sólidos y lecho de serrín a una
temperatura de 21\pm4ºC y 55\pm20% de humedad. Los animales se
mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de fase
inversa (luces apagadas durante 8 horas) tiempo durante el cual la
sala estuvo iluminada por luz roja. Los animales se alimentaron con
una dieta rica en grasas durante todo el experimento. Los animales
se alojaron por parejas.
\vskip1.000000\baselineskip
El día del inicio del estudio los animales se
pesaron (con precisión de 0,1 g usando una balanza de bandeja
superior electrónica) y se asignaron a grupos de tratamiento con
pesos similares, conteniendo cada uno 10 animales. Después de esto,
los animales se trataron una vez al día con vehículo
(hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% [HPMC]; 5 ml/kg) por vía oral o
cada dos días el día 0, 2, 4, 6 y 8 con el fármaco de ensayo,
piperidin-1-ilamida del ácido
(rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
(30 mg/kg por vía oral) en 5 ml/kg de vehículo.
El peso corporal se midió una vez al día. Se
consideraron las variaciones en el peso corporal.
Las comparaciones estadísticas entre los pesos
corporales de los diferentes grupos de tratamiento se han realizado
por análisis de covarianza seguido por un test de Dunnett para
comparar el grupo de tratamiento con los controles tratados con
vehículo. Para los datos de peso corporal (pesos corporales cada
día), se determinaron los pesos de cada animal el día 0 (el día del
primer tratamiento con fármaco o vehículo) y se consideró como 100%
y el peso corporal se midió cada día y se expresó como porcentaje
del cambio con respecto al peso básico el día 0. Así, las medias se
ajustaron para las diferencias en el peso corporal entre los grupos
el día 0 y los errores típicos de la media (SEM) se calcularon a
partir de los residuos del modelo estadístico. Cada día después del
tratamiento las diferencias en la media de las diferencias en el
peso corporal entre el grupo tratado con vehículo y con fármaco
fueron significativas.
Los resultados se pueden apreciar en la Figura
1), consiguiéndose las diferencias en el peso corporal con el
compuesto de ensayo (curva inferior) sobre el vehículo (curva
superior) después de 9 ó 10 días, respectivamente, siendo
significativos con 6,9% (el día 9) o 5,4% (el día 10),
respectivamente. Los días de tratamiento con el compuesto de ensayo
piperidin-1-ilamida del ácido
(rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
(30 mg/kg vía oral) están rodeados en el eje x.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de compuesto
1
C1(a)
El polimorfo \alpha se obtuvo por evaporación
de una solución de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
en etanol a temperatura ambiente (25ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
C1(b)
El polimorfo \alpha se obtuvo por evaporación
de una solución de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
en metanol a temperatura ambiente (25ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
C1(c)
Se pueden obtener cristales adecuados para la
determinación de monocristal por rayos X en metanol y etanol
(también dimetilformamida) por evaporación lenta a temperatura
ambiente. De forma típica, el polimorfo \alpha de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
crece en forma de agujas gemelas.
Se ensayó un cristal seleccionado usando una
determinación estructural del monocristal por rayos X.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cristales medidos se seleccionaron usando un
estereomicroscopio Zeiss usando luz polarizada y se prepararon en
condiciones inertes sumergidos en perfluoropoliéter como aceite
protector para su manipulación. La determinación de la estructura
cristalina se llevó a cabo usando un difractómetro
Bruker-Nonius equipado con detector de área APPEX 2
4K CCD , un ánodo giratorio FR591 con radiación de Mo_{k\alpha},
espejos Montel como monocromador y un dispositivo de baja
temperatura Kyroflex (T = 100K). Toma de datos de omega y phi de
esfera completa. El análisis se realizó con software.
El polimorfo \alpha de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
cristaliza en una celdilla triclínica.
En la tabla 1 siguiente se presenta un resumen
de las constantes de celdilla:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de compuesto
2
C2(a)
Se agitó a 450 rpm una solución de
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
en 300 ml de éter diisopropílico y se calentó a un reflujo suave
(68ºC) en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla resultante se añadió
éter diisopropílico gota a gota (2 horas) para disolver el sólido, y
la mezcla resultante se enfrió a 20ºC en 90 minutos. Al enfriar
precipitó un sólido blanco. La suspensión se dejó 3 horas a 20ºC en
una agitación suave (200 rpm), se enfrió hasta 0ºC en 2 horas y se
dejó durante la noche a dicha temperatura. Los cristales formados se
separaron por filtración dando sólido blanco que corresponde a la
fase cristalina del polimorfo \alpha de
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
C2(b)
Los cristales del polimorfo \alpha crecieron
en forma de agujas que son parcialmente gemelas. La determinación de
la estructura del monocristal se realizó en un cristal por rayos X.
El polimorfo \alpha cristaliza en una celdilla monoclínica. En la
tabla 1 se presenta un resumen de las constantes de celdilla:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de compuesto
3
C3(a)
La fase amorfa se obtiene de la siguiente
forma:
Se calienta hasta 80ºC una muestra de
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
(una temperatura superior al punto de fusión de
75-78ºC, véase antes) hasta que se funde
completamente. Seguidamente se enfría hasta temperatura ambiente
hasta que es de nuevo completamente sólida, proporcionando la fase
amorfa de
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
C3(b)
El análisis por DSC de la fase amorfa presenta
una etapa de línea base entre 60 y 70ºC que corresponde a la
transición vítrea (Tg). No se observa otro pico a mayores
temperaturas, indicando que, al menos durante el análisis, esta fase
no cristaliza. Puesto que la Tg es un fenómeno reversible, se puede
medir mejor si primero la muestra se calienta hasta una temperatura
por encima de Tg, luego se enfría a la misma velocidad hasta
temperatura ambiente y de nuevo se calienta por encima de Tg. El
inicio verdadero de la Tg para la fase amorfa es
63-66ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de compuesto
4
C4(a)
Se agitó a 450 rpm una solución de
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
en 300 ml de éter diisopropílico y se calentó a un reflujo suave
(68ºC) en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla resultante se
añadieron 185 ml de éter diisopropílico gota a gota (2 horas) para
disolver el sólido, y la mezcla resultante se enfrió a 20ºC en 90
minutos. Al enfriar precipitó un sólido blanco. La suspensión se
dejó 3 horas a 20ºC en una agitación suave (200 rpm), se enfrió
hasta 0ºC en 2 horas y se dejó durante la noche a dicha temperatura.
Los cristales formados se separaron por filtración dando sólido
blanco (14,99 g, 85% de rendimiento) que corresponde a la fase
cristalina del polimorfo \gamma de
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
C4(b)
Los cristales del polimorfo \gamma crecieron
en forma de bloques sólidos. Después de seleccionar un fragmento de
cristal se realizó una determinación de la estructura del
monocristal por rayos X. La medida del cristal se realizó a
temperatura ambiente. El polimorfo \gamma cristaliza en una
celdilla monoclínica con un ángulo \beta de 92,15º. La disposición
ortorómbica, que significaría un ángulo \beta exactamente de 90º,
da una estadística no aceptable. En la tabla 1 se presenta un
resumen de las constantes de celdilla:
Además, las dimensiones de la celdilla del
polimorfo \gamma se determinaron a 100 K (véase la tabla 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (10)
1. Uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz
de un principio activo seleccionado de al menos un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) o mezclas de los mismos
, opcionalmente en forma de uno o más de los
polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o de sus sales
correspondientes y/o sus solvatos correspondientes,
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de obesidad, trastornos del apetito, dislipidemia,
aumento de peso inducido por fármacos, síndrome metabólico o
diabetes tipo II o para reducir la ingesta de alimentos y/o el peso
corporal en un mamífero, en el que dicho medicamento se adapta para
administración como una forma monodosis según un programa continuo
que tiene un intervalo de dosificación de 6 veces a 1 vez por
semana.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el intervalo de dosificación se
selecciona del grupo constituido por dosificación una vez cada dos
días, dosificación tres veces a la semana, dosificación una vez cada
tres días, dosificación dos veces a la semana, dosificación una vez
cada cuatro días, dosificación una vez cada cinco días, dosificación
una vez cada seis días o dosificación una vez a la semana; con
preferencia dosificación una vez cada dos días, dosificación tres
veces a la semana, dosificación una vez cada tres días, dosificación
dos veces a la semana o dosificación una vez cada cuatro días.
3. Uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz
de un principio activo seleccionado de al menos un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) o mezclas de los mismos
, opcionalmente en forma de uno o más de los
polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o de sus sales
correspondientes y/o sus solvatos correspondientes,
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de obesidad, trastornos del apetito, dislipidemia,
aumento de peso inducido por fármacos, síndrome metabólico o
diabetes tipo II o para reducir la ingesta de alimentos y/o el peso
corporal en un mamífero como una forma monodosis según un programa
continuo que tiene una periodicidad de aproximadamente 6 veces cada
semana a aproximadamente 1 vez por semana.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque dicho programa continuo tiene una
periodicidad de una vez cada 2, 3 ó 4 días o una vez cada 5, 6 ó 7
días, preferiblemente una vez cada 2, 3 ó 4 días.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizado porque la forma monodosis comprende el
principio activo seleccionado de al menos uno de
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico; o
- \bullet
- Piperidin-1-ilamida del ácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- o mezclas de los mismos;
- \quad
- opcionalmente en forma de uno o más de los polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o de sus sales correspondientes y/o sus solvatos correspondientes,
en una cantidad de 1 a 250 mg, preferiblemente
10 a 200 mg, más preferiblemente 15 a 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado porque la forma monodosis es adecuada
para administrar 0,02 a 5 mg/kg, preferiblemente 0,2 a 4 mg/kg, o
más preferiblemente 0,3 a 3 mg/kg, lo más preferiblemente 0,25 a 2,5
mg/kg del principio activo a dicho mamífero que lo necesita.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizado porque dicho mamífero es un animal de
compañía tal como un gato o perro, o es un ser humano;
preferiblemente porque dicho mamífero es un ser humano.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizado porque la monodosis está en forma de una
composición farmacéutica seleccionada de
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación oral,
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación nasal,
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación bucal,
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación rectal, o
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación vaginal, * o
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación transdérmica,
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación sistémica,
preferiblemente se selecciona de
- \bullet
- una composición farmacéutica para aplicación oral.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Uso según la reivindicación 8,
caracterizado porque la composición farmacéutica se
selecciona de
- \bullet
- un comprimido,
- \bullet
- una cápsula,
- \bullet
- un sobrecito,
- \bullet
- un polvo,
- \bullet
- un comprimido oblongo,
- \bullet
- un gel,
- \bullet
- una película,
- \bullet
- una miniesfera,
- \bullet
- un gránulo,
- \bullet
- un implante,
- \bullet
- un multiparticulado con gránulos comprimidos en un comprimido,
- \bullet
- un multiparticulado con gránulos introducidos en una cápsula,
- \bullet
- un multiparticulado con miniesferas comprimidas en un comprimido,
- \bullet
- un multiparticulado con miniesferas introducidas en una cápsula, o
- \bullet
- un supositorio, o
- \bullet
- una solución/dispersión inyectable
- \bullet
- un sistema transdérmico como un parche;
preferiblemente se selecciona de
- \bullet
- un comprimido,
- \bullet
- una cápsula,
- \bullet
- una miniesfera,
- \bullet
- un gránulo,
- \bullet
- un multiparticulado con gránulos comprimidos en un comprimido,
- \bullet
- un multiparticulado con gránulos introducidos en una cápsula,
- \bullet
- un multiparticulado con miniesferas comprimidas en un comprimido, o
- \bullet
- un multiparticulado con miniesferas introducidas en una cápsula,
\vskip1.000000\baselineskip
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 9, caracterizado porque el principio activo se selecciona
de
a)
Piperidin-1-ilamida del ácido
(rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;
preferiblemente en
- \bullet
- forma del polimorfo \alpha;
- \bullet
- forma del polimorfo \beta;
- \bullet
- forma amorfa;
- \bullet
- forma de un solvato, preferiblemente un hidrato, más preferiblemente un monohidrato;
- \bullet
- la base libre; o
- \bullet
- una sal con un ácido con un pk_{a} \leq 3,0, seleccionándose el ácido especialmente de ácido 2,5-dihidroxibencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido canfo-10-sulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido docecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico y/o ácido tiociánico; siendo más preferiblemente la sal un clorhidrato;
\vskip1.000000\baselineskip
b)
Piperidin-1-ilamida del ácido
(R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
preferiblemente en
- \bullet
- forma del polimorfo \alpha;
- \bullet
- forma del polimorfo \beta;
- \bullet
- forma amorfa;
- \bullet
- forma de un solvato, preferiblemente un hidrato,
- \bullet
- la base libre;
\newpage
- \bullet
- una sal con un ácido con un pk_{a} \leq 3,0, seleccionándose el ácido especialmente de ácido 2,5-dihidroxibencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido canfo-10-sulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido docecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico y/o ácido tiociánico; siendo más preferiblemente la sal un clorhidrato;
\vskip1.000000\baselineskip
c)
Piperidin-1-ilamida del ácido
(S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
preferiblemente en
- \bullet
- forma de un polimorfo;
- \bullet
- forma amorfa;
- \bullet
- forma de un solvato, preferiblemente un hidrato,
- \bullet
- la base libre;
- \bullet
- una sal con un ácido con un pk_{a} \leq 3,0, seleccionándose el ácido especialmente de ácido 2,5-dihidroxibencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido canfo-10-sulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido docecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico y/o ácido tiociánico; siendo más preferiblemente la sal un clorhidrato;
o
d) unas mezclas no racémicas de (b) y (c).
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07384035 | 2007-09-21 | ||
| EP07384035A EP2042175A1 (en) | 2007-09-21 | 2007-09-21 | Dose regimens of CB1-Receptor ligands in the treatment of obesity |
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|---|---|
| ES2347400A1 ES2347400A1 (es) | 2010-10-28 |
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005074920A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| WO2005077911A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| WO2007009699A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A | Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases |
| WO2007016771A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Uti Limited Partnership | Dosing regimen for weight loss |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
-
2007
- 2007-09-21 EP EP07384035A patent/EP2042175A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-09-19 ES ES200802666A patent/ES2347400B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005074920A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| WO2005077911A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| US20060189658A1 (en) * | 2004-02-17 | 2006-08-24 | Laboratorios Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| WO2007009699A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A | Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| WO2007016771A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Uti Limited Partnership | Dosing regimen for weight loss |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| ES2347400A1 (es) | 2010-10-28 |
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