JP2000507945A - 痛みを処置する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、オランザピンおよび痛みの処置に有用な薬剤を含む組成物を用いて痛みを処置する方法を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 痛みを処置する方法 この発明は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チ エノ[２,３−b][１,５]ベンゾジアゼピン(以下「以下「オランザピン」と称する)を 投与することを含む痛みの処置方法およびそのような処置を必要とする動物に対 する痛みの処置に有用な薬剤を提供するものである。 この発明は鎮痛活性を提供するための化合物の治療上の組合せに関するもので ある。 驚くべきことに我々はオランザピンが痛みの処置に有用な薬剤と組合せて用い る時、痛みの治療に特に有用であり得ることを発見した。 さらにとりわけ本発明は、痛みの処置に有用な薬剤と組合せてオランザピンを 用いて共力作用性の効果を与え、動物における痛みを共力作用的に処置する方法 を提供する。 文献にて知られ、および当業者に知られている痛みの処置に有用な数多くの薬 剤が存在している。コデインまたは他の麻酔性の鎮痛剤とアスピリンの経口配合 物は、人間において付加的な鎮痛効果を与えるものとして知られている。The Ph armaco1ogical Basis of Therapeutics，第５版，Macmillan Publishing Co.,１ ９７５年３２５−３５８頁。 より活性な鎮痛配合物が常に要望されている。それはより活性な鎮痛配合物は 少ない用量で痛みを減少させると言う魅力的な可能性を提供し、それ故に他の方 法ではより高い用量の結果として生じると予期される副作用および毒性を減少さ せるが故である。共力的な組合せ効果をもつことが特に望まれるであろう。かか る組成物が本発明の主題である。 オランザピンは抗精神病活性を与えることが出来、現在精神病の治療のために 商業的に利用されることが知られている。オランザピンは既知の化合物であり、 米国特許第５,２２９,３８２号には、精神分裂症、精神分裂状の障害、急性躁病 、軽い不安状態および精神病の治療に有用であると記述されている。米国特許第 ５,２２９,３８２号は本明細書の一部を構成する。驚くべきことには、そして本 発明に従えば、本出願人は、痛みの処置において有用な１またはそれ以上の薬剤 と 共に投与する時、オランザピンが痛みの処置に有用で、共力作用的効果を与え得 ることを発見した。オランザピンは、痛みに対する安全で、効果的な処置につい て長い間必要と感じられてきたニーズに応え得るものである。 本発明は、それを必要としている患者に対して鎮痛性の組成物を投与すること を含む痛みを処置する方法を提供し、該鎮痛性組成物は、オランザピンまたは医 薬的に受容し得る塩および１またはそれ以上の疼痛の処置に有用や薬剤を、疼痛 の処置に有用な薬剤に対するオランザピンの重量比が、約１〜約１０００部の痛 みの処置に有用な薬剤に対して、約１部のオランザピンで含む。 好ましい組成物は、痛みの処置に有用な薬剤に対するオランザピンの重量比が 、約１〜約１００部の痛みの処置に有用な薬剤に対して、約１部のオランザピン であるものである。特に好ましい比率は、約１〜約３０部の痛みの処置に有用な る薬剤に対して、約１部のオランザピンである。さらに好ましい比率は、約１〜 １０部の痛みの処置に有用な薬剤に対して約１部のオランザピンである。最後の 好ましい比率は、約１〜３部の痛みの処置に有用な薬剤に対し約１部のオランザ ピンであり得る。 痛みの処置に有用な薬剤の一つの好ましいグループは、非ステロイドの抗炎症 剤(以後「ＮＳＡＩＤＳ」と称す)であり、アスピリンのようなサリチレートを含む が、それに限定されるものではない。ＮＳＡＩＤＳの別の好ましいグループは、 インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、トルメチ ン、サリンダック、メクロフェナメート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フラ ービプロフェンおよびジクロフェナックを含むが、それらに限定されるものでは ない。 特に好ましいＮＳＡＩＤＳは、イブプロフェンおよびナプロクセンからなるグ ループから選択される。別の特に好ましいＮＳＡＩＤＳはアスピリンである。 さらに本発明は、オランザピンまたは医薬的に受容し得るそれらの塩若しくは 溶媒和物および、痛みの処置に有用な１またはそれ以上の薬剤を、痛みの処置に 有用な薬剤に対するオランザピンの重量比が、約１〜約１０００部の痛みを処置 する有用な薬剤に対し、約１部のオランザピンで含む痛みを処置するための組成 物を提供する。 オランザピンは、化学式 を有し、またはそれらの酸付加塩である。 オランザピンが、次の面間隔で示されるような典型的なＸ線粉末回折図形を有 する結晶形IIのオランザピン多形であることが特に好ましい: d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 結晶形IIに対するＸ線回折図形の典型的な例は次のようなものであり、ここで dは面間隔を示し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を示す。 d I/I₁ 10.2689 100.00 8.577 7.96 7.4721 1.41 7.125 6.50 6.1459 3.12 6.071 5.12 5.4849 0.52 5.2181 6.86 5.1251 2.47 4.9874 7.41 4.7665 4.03 4.7158 6.80 4.4787 14.72 4.3307 1.48 4.2294 23.19 4.141 11.28 3.9873 9.01 3.7206 14.04 3.5645 2.27 3.5366 4.85 3.3828 3.47 3.2516 1.25 3.134 0.81 3.0848 0.45 3.0638 1.34 3.0111 3.51 2.8739 0.79 2.8102 1.47 2.7217 0.20 2.6432 1.26 2.6007 0.77 ここに示すＸ線回折図形は、波長１＝１.５４１Åの銅Ｋα放射線源を有する シーメンスＤ５０００Ｘ線粉末回折計を用いて得たものであった。 結晶形IIのオランザピンの多形が、実質的に純粋な結晶形IIのオランザピンの 多形として投与されることはさらに好ましい。 本明細書で用いる「実質的に純粋な」とは約５％未満の結晶形Ｉ、好ましくは約 ２％未満の結晶形Ｉ、より好ましくは約１％未満の結晶形Ｉを伴った結晶形IIを 言う。さらに「実質的に純粋な」結晶形IIは、好ましくは約０.５％未満の関連物 質しか含まないものあり、ここで「関連物質」とは、望ましくない化学的な不純物 または残存溶媒若しくは水を言う。特に、「実質的に純粋な」結晶形IIはアセトニ トリルの含有量が約０.０５％未満のもの、より好ましくは約０.００５％未満で あるべきである。加うるに本発明の多形は伴った水が０.５％未満であるべきで ある。 '３８２号特許に教示の方法により得られる多形は結晶形Ｉと呼ばれるもので あり、シーメンスＤ５０００Ｘ線粉末回折計を用いて得られた実質的に次に示す ような典型的なＸ線粉末回折図形を有するものである。なおここでdは面間隔を 示す。 d 9.9463 8.5579 8.2445 6.8862 6.3787 6.2439 5.5895 5.3055 4.9815 4.8333 4.7255 4.6286 4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 結晶形Ｉに対するＸ線回折図形の典型的な例は次のようなものであり、ここで dは面間隔を示し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を示す。 d I/I₁ 9.9463 100.00 8.5579 15.18 8.2445 1.96 6.8862 14.73 6.3787 4.25 6.2439 5.21 5.5895 1.10 5.3055 0.95 4.9815 6.14 4.8333 68.37 4.7255 21.88 4.6286 3.82 4.533 17.83 4.4624 5.02 4.2915 9.19 4.2346 18.88 4.0855 17.29 3.8254 6.49 3.7489 10.64 3.6983 14.65 3.5817 3.04 3.5064 9.23 3.3392 4.67 3.2806 1.96 3.2138 2.52 3.1118 4.81 3.0507 1.96 2.948 2.40 2.8172 2.89 2.7589 2.27 2.6597 1.86 2.6336 1.10 2.5956 1.73 ここでのＸ線粉末回折図形は波長１＝１.５４１Åの銅Ｋαを用いて得られた ものである。d欄の面間隔はオングストロームで表されている。典型的な相対強 度は「Ｉ／Ｉ₁」の欄に示す。 本明細書で用いる用語「痛みを処置するに有用な薬剤」とは、当業者に臨床的な 鎮痛活性を有することが知られている化合物または医薬的に受容し得るそれらの 塩を意味する。本明細書で用いる痛みの処置に有用な薬剤は、それらに限定され るものではないがＮＳＡＩＤＳ、オピオイド化合物およびアルファアドレナリン 作用性の化合物を含むものである。 痛みの処置に有用な薬剤は、当業者に知られている古典的鎮痛剤をも含まれる べきである。例えばGoodmanおよびGillman著、The Pharmacological Basis of T herapeutics、第５版、Macmillan Publishing Co出版、１９７５年、 ３２５−３５８頁並びに当業者らに通常参考にされている同種の参考文献などを 参照のこと。従ってその用語には、例えば、チレノール＃３,３員環の抗うつ病 剤(例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン) 、抗痙れん薬(例えばカルバマゼピン、ガタペンチン、バルプロエート)およびセ ロトニン再吸収抑制剤(例えばフルオキセチン、パロキセチン、サイタロプラム 、セルトラリン)、セロトニン−ノルエピネフリン混合再吸収抑制剤(例えばベン ラファキシン、デュロキセチン)、セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴ ニスト、コリン性(ムスリカン性およびニコチン性)鎮痛剤およびニューロキニン アンタゴニストを含めるべきである。 特に好ましい痛みの処置に有用な薬剤は、三環系の抗うつ病剤、抗痙れん剤お よびセロトニン−ノレピネフリン再吸収抑制剤から選択することが出来る。 本明細書で用いる用語「アルファ−アドレナリン作用性の化合物」は、中枢性ア ルファ−アレドナリン作用性受容体活性を有する化合物を表わす。最も好ましい 中枢性のアルファ−アドレナリン作用性の活性の化合物は、２−(２,６−ジクロ ロフェニルアミノ)−２−イミダゾリンなる化学名を有するクロニジンまたはそ の医学的に受容し得る塩である。新しいアルファアドレナリン作用性の活性な薬 剤が、薬理学的に開発中である。本発明は、中枢性のアルファ−アドレナリン作 用活性の化合物として機能するそのような薬剤をすべて包含するものである。 クロニジンは高血圧の治療に対し有効であることが知られている。Physicians Desk Reference、第４５版(１９９１年)、６７３頁を参照のこと。 本明細書で用いる用語「オピオイド」または「オピオイド化合物」は、当業者によ りその用語に関して通常用いられる意味を有する。好ましいオピオイド化合物は 、モルヒネ、コデイン、メペリジン、メタドン、プロポキシフェン、レボアファ ノール、ヒドロモルホン、オキシモルホン、オキシコドン、ブロンプトンのカク テル、ペンタゾシン、ブトールファノール、ナブフィンおよびブプレノルフィン から成るグループより選択される。 本明細書で用いる用語「ＮＳＡＩＤＳ」は、当業者によりそれと同定され得る非 ステロイドの抗炎症性の薬剤を表わす。例えばThe Merck Manual、第１６版、Me rck Research Laboratories発行(１９９０年)１３０８−１３０９頁には ＮＳＡＩＤＳのよく知られた例を記載されている。この用語は、それに限定され るものではないが、アスピリンのようなサリチレートを含むものとする。さらに この用語は、それに限定されるものではないが、インドメタシン、イブプロフェ ン、ナプロキセン、フェノプロフェン、トルメチン、サリンダック、メクロフェ ナメート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フラービプロフェンおよびジクロフ ェナックを含む。特に好ましいＮＳＡＩＤＳは、イブプロフェンおよびナプロキ センを含む。他の特に好ましいＮＳＡＩＤＳはアスピリンである。とりわけ好ま しいＮＳＡＩＤＳはアスピリンおよびイブプロフェンを含む。サリチレートは、 アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カリ ウム、サリチル酸およびサリチル酸ナトリウムを含めることが出来る。用語ＮＳ ＡＩＤＳは非ステロイドの抗炎症性の薬剤として作用するいかなる化合物をも示 す。本出願人は新しいＮＳＡＩＤＳが開発されつつあることを認識し、本発明は オランザピンとそのような新しい薬剤を含む共力作用性の組成物をも意図するも のである。 本明細書で用いる用語「動物」とは脊椎動物を示す。最も好ましい脊椎動物は哺 乳動物である。本明細書に用いる用語「哺乳動物」とは、高等な脊椎動物の哺乳綱 を指す。用語「哺乳動物」は、それに限定されないが人間を含む。本明細書に用い る用語「処置」とは、指定された状態の予防または一旦確立した場合には、その状 態の改善若しくは除去を含む。 この発明の組成物において、オランザピンまたは医薬的に受容し得るそれらの 塩、および痛みの処置に有用な１若しくはそれ以上の薬剤を、痛みの処置に有用 な薬剤に対するオランザピンの重量比が、約１〜約１０００部の痛みの処置に有 用な薬剤に対して約１部のオランザピンであるよう混合する。 好ましい組成物は、痛みを処置するのに有用な薬剤に対するオランザピンの重 量比率が、約１〜約１００部の痛みを処置するに有用な薬剤に対して約１部のオ ランザピンからなる。特に好ましい比率は、約１〜３０部の痛みの処置に有用な 薬剤に対して約１部のオランザピンである。さらに好ましい比率は、約１〜約１ ０部の痛みの処置に有用な薬剤に対して、約１部のオランザピンであり得る。最 終的な好ましい比率は、約１〜約３部の痛みの処置に有用な薬剤に対して、約１ 部のオランザピンであり得る。 オランザピンは、投与量の広い範囲にわたって有効である;しかしながら出来 る限り低い投与量で投与することが望ましい。組成物中に存在する痛みを処置に 有用な薬剤の量は、上述の如くオランザピンの投与量に対する比率で調整する。 例えばオランザピンの１日当りの投与量は、通常１日当り約０.１mg〜約３０mg の範囲内であり、組成物中の痛みを処置するに有用な薬剤は、この量の約３〜約 １０００倍になるであろう。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処 置される状況、投与される化合物の選択、個々の患者の年令、体重および反応、 患者の症状の重さ並びに選択された投与経路を含む関連の環境を考慮して、医師 によって決定されるものと理解されるであろうし、またそれ故に上述の投与量の 範囲は、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、痛みを受け やすいまたは痛みを受けているヒトに対し、好ましくは経口投与するが、この化 合物は、また、経皮的な、非経口的な、皮下的な、経鼻的な、筋肉内の、および 静脈のような他の種々の経路によって投与し得る。かかる製剤は、当業界に知ら れたる製剤技術を用い放出を遅らせたり、制御したりするように設計出来る。 本明細書で用いる用語「処置」は、ある種の物理的および／または精神状態の予 防、または一旦確立した場合には進展した状態の改善若しくは除去またはその状 態に特徴な症状の軽減を含む。 本明細書で用いる用語「痛み」とは、あらゆるタイプの痛みを指すものである。 好ましくは、その用語は、ニューロパシー性の痛みおよび術後の痛みのような慢 性的痛み、慢性的な腰痛、群発性の頭痛、ヘルペスによる神経痛、幻覚肢痛、中 枢痛、歯痛、ニューロパシー性の痛み、オピオイド耐性の痛み、内臓の痛み、外 科的な痛み、骨の損傷による痛み、労働および分娩中の痛み、日焼けを含むやけ どによる痛み、分娩後の痛み、片頭痛、アンギナ痛および膀胱炎を含む尿生殖器 路関連の痛みを指し示すものであって、その用語はまた、好ましくは傷害受容性 の痛みまたはノシセプションを指し示すものである。 薬理学の研究結果は、オランザピンがムスカリン性のコリン作用性の受容体活 性を有することを示している。この化合物は３Ｈ−ＳＣＨ２３３３９０(Billard ,らLife Sciences３５巻、１８８５頁(１９８４年))並びに３Ｈスピペロン(Ｓ eemanら、Nature２１６巻７１７頁(１９７６年)結合アッセイにおける１μＭ未 満のＩＣ５０によって示される如く、ドーパミンＤ−１およびＤ−２受容体で活 性である。この化合物の複雑な薬理学的プロフィールは、痛みの処理に対し有用 であり得る薬剤を提供する。 投与される用量は、もちろん個々の薬剤の薬力学的特性並びに方法および投与 経路;患者の年令、健康および体重、症状の性質および程度、同時に行なう処置 の種類、処置の頻度、並びに望まれる効果のような知られた因子によって変わる ものである。通常、１日の投与量は、活性成分が１日当り約０.２m〜約３０mgの オランザピンおよび約０.６〜２００mg／kgの痛みを処置するのに有用な薬剤で 投与されるものである。 本明細書に用いる組成物に関連する「部」なる用語は、その場合に応じて痛みの 処置に有用な薬剤またはオランザピンに比例する組成物中の重量部数を示すもの である。 体内への投与に適した組成物は、単位あたり約０.５ミリグラム〜約６００ミ リグラムの活性成分を含む。これらの医薬的組成物においては、活性成分は組成 物の全重量に対して重量で、通常約０.５％〜約９５％の量が通常存在すべきで ある。 典型的な組成物は、オランザピンまたは医薬的に受容し得るそれらの酸付加塩 および痛みを処置するに有用な１若しくはそれ以上の薬剤を含み、それらは担体 若しくは希釈剤となり得る医薬的に許容し得る賦形剤を伴うか、あるいは、担体 で希釈し、あるいはカプセル、サシエ、紙若しくは他の容器の形体を取ることが 出来る担体内に封入する。組成物を調製するには、医薬的な組成物の製造のため の一般的な技術を用い得る。例えば活性化合物を通常担体と混合し、あるいは担 体で希釈し、あるいはアンプル、カプセル、サシエ、紙若しくは他の包体の形を 取ることが出来る担体内に封入し得る。担体が希釈剤として働く時は、それは、 ビヒクル、賦形剤あるいは活性化合物に対する媒体としての役目を果たす固体、 半固体あるいは液状の物質であり得る。活性化合物を例えばサシエ中で粒状の固 体容器に吸着させることも出来る。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、 アルコール類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ 油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、 ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪 酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース並びにポリビニルピロリドンである。 製剤にはまた調湿剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤あるいは芳香剤を 含めることが出来る。本発明の製剤は当業界でよく知られた方法を用いて、患者 へ投与した後、活性成分を迅速に持続して、あるいはゆっくりと放出して行くよ うに製剤化することが出来る。 医薬的な製剤は滅菌することが出来、所望なら、活性化合物と有害に反応しな い助剤、乳化剤、浸透圧に影響させる塩、緩衝剤および／または着色剤並びにそ の他のものを混合することが出来る。 注射が可能な溶液あるいは懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化したヒマシ 油に溶解した活性化合物を含む水溶液は、非経口的な使用に対し、特に適したも のである。 タルクおよび／または炭水化物の担体、若しくは結合剤、あるいはその他を有 する錠剤、ドラジエあるいはカプセルは、経口使用に特に適する。錠剤、ドラジ エ、またはカプセルにとって好ましい担体は、乳糖、コーンスターチおよび／ま たはポテトスターチを含む。シロップまたはエリキシルは、甘味付けしたビヒク ルを使用できる場合に用いることが出来る。 一般に組成物は、単位用量につき医薬的に受容し得る担体内に約１mg〜約３０ mgを含む単位形に調剤する。 最も好ましくは、固体の経口製剤は湿度および光から製剤を保護する包材中に 含まれる。例えば適切な包材には、琥珀色の高密度ポリエチレンのボトル、琥珀 色のガラスボトル、および光の透過を防ぐ材質で作られた他の容器を含む。最も 好ましくは、包装は乾燥力のあるパックを含むであろう。容器は望ましい保護を 与え、製品を安定に保つためにアルミニウムホイールのブリスターで密封されて もよい。 本発明の組成物は、動物に投与するのに適するものである。そのような動物は 、家畜類、例えば飼育されている動物、研究動物および家庭的なペットおよび野 生の飼育されていない動物を含む。より好ましくはこの動物は脊椎動物である。 最 も好ましくは、本発明の化合物を哺乳動物に対して投与するであろう。その動物 が、飼育されている哺乳動物またはヒトであることが特に好ましい。このような 目的に対して、本発明の化合物は食品添加物として投与され得るものである。 最も好ましい哺乳動物は人間である。有用性の試験方法 本発明の組成物について、予期せぬ高い鎮痛活性は、マウスに対して最初に行 ったテストによって立証されている。テスト時に約１８〜２５グラムの重量であ るマウスにオランザピンおよび／または痛みの処置に有用な薬剤を経口で投与す る。マウスの苦悶試験 ヒトの鎮痛活性と良き一致が認められる、異なった種類の鎮痛性の化合物の鎮 痛活性を検出し、比較するために容認される標準は、マウスに酢酸で誘起される 苦悶を防止することである。[Ｒ．Koster他、鎮痛スクリーニングのための酢酸,Fed ．Proc ．第１８巻４１２頁１９５９年]。 オランザピン、痛みの処理に有用な薬剤、オランザピン:痛みの処理に有用な 薬剤の組合せ、またはビヒクルの種々の用量で処置を受けたラットに、指示され た観測期間の５分前に標準的なチャレンジ用量の酢酸を腹腔注入する。酢酸は０ .５５％溶液に調製して１０gの体重当り０.１mlの容量で注入する。スコアリン グの目的で、酢酸の投与から約５分後に始まる観察期間の間の全身の伸長または 腹腔の収縮により「苦悶」を示す。坐骨神経結紮モデル ニューロパシー性の疼痛の痛覚消失評価に対して容認されているモデルは、坐 骨神経結紮モデルである[Bennett,Ｇ．Ｊ．およびＸie,Ｙ．−Ｋ．「A peripher al mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in a man」Pain３３(１９８８年)８７−１０７頁;Lee,Ｙ．−Ｗ,．C haplan,Ｓ．Ｒ．およびYaksh,Ｔ．Ｌ．：「Systemic and supraspinal，but not spinal，opiates suppress allodynia in a rat neuropathic pain model」。N euroci Lett１８６(１９９５年)１１１−１１４頁]。ラットに麻酔をかけ神経結 紮処置を行う;総坐骨神経を取り出し、1mm の間隔でもってその周りを４本の結紮糸でゆるく結ぶ。手術後１日〜１０週に侵 害受容性試験を行う。ラットを透明なガラスの床をもつ部屋に置き、床の下から 放熱源を、影響を受け足の足裏の表面に向けることによって、不快な熱に対する 反応を測定する。後足を引っ込める潜伏期間が長くなることが鎮痛活性の例証と なり得る。通常は無害の機械的刺戟に対する応答は、ラットをスクリーンの床を もつ部屋に置き、それらを曲げるに必要な力のグラム数で基準化した、目盛りを つけたVon Freyの毛髪でもって後足の足の裏の表面に刺戟を与えることによって 測定する。坐骨神経結紮をしたラットは、何も施さないラットよりもより小さい グラム数の機械的刺戟で反射的に足を引き込めて反応する。通常無害な刺戟に対 するこの反応を異痛(allodynia)と称する。足を引き込めるに必要な機械的な力 のグラム数が増加するのは抗異痛活性の例証となる。ホルマリン試験 ホルマリン試験は炎症性についてのよく容認されたモデルである。[Ma1mberg, Ａ．Ｂ．およびYaksh,Ｔ．Ｌ:「Antinociceptive actions of spinal nonsteroi dal anti-inflammatory agents on the formalin test in the rat」 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics２６３(１９９２年) １３６−１４６頁]。ラットに麻酔をかけて、自発的な動きが無くなった時、５ ％のホルマリン溶液５０μlを３０ゲージの針を用いて後足の脊部の表面に皮下 注射をする。それからラットを観察のため開いたプレキシガラスの部屋に別々に 置くと、最高１〜２分の間隔以内でその動物達は麻酔から回復し、自発的な活力 をもち、および普通の運動機能を示す。痛みの挙動は、注射をした足の自然な縮 み／震えの発生を定期的に数えることによって定量化される。縮みは、１〜２分 、５〜６分では１分間、１０〜６０分では５分間隔で数える。痛みの挙動が押さ えられることは、鎮痛の例証となる。 すべてのＥＤ₅₀値およびそれらの平均の標準誤差(Ｓ．Ｅ．Ｍ)を、容認されて いる数値方法を用いて決定する。例えばＲ．Ｅ．Kirk(１９８２年)実験計画:行 動科学のための方法,第２版．Belmont,ＣＡ:Brooks／Cole Publishing Co．を 参照。マウスやラットにおける痛覚消失に関する用量の相互作用は、Ｌoeweのイ ソボログラムによりグラフ的に示される(Ｓ．Loewe,Pharm．Rev. ９:２３７−２４２頁、１９５７年)。 オランザピンと痛みの処置に有用な薬剤のラットにおける痛覚消失に対する相 互作用は、Loeweのイソボログラム分析によって示される。イソボログラフ分析 においてオランザピンの鎮痛効果はＸ軸に、および痛みの処置に用いる他の化合 物の鎮痛効果はＹ軸に表示する。オランザピンのみのＥＤ₅₀用量と痛みの処置に 有用な薬剤のみのＥＤ₅₀用量を結ぶ直線は、もし単純な加成性がそれらの組み合 わせ効果を記載するものであるとするならば、オランザピンと痛みの処置に有用 な薬剤の組合せに対するＥＤ₅₀値の予測位置を示す「ＥＤ₅₀の加成線」を表わす。 Loeweのイソボログラフ理論に従って、もしオランザピンと痛みの処置に有用な 薬剤の鎮痛効果が互に対し単純に加成性であるとするならば、夫々定まった投与 比率のオランザピンおよび痛みの処置に有用な薬剤のＥＤ₅₀値の予期される処置 は加成線の上にあるだろう。ＥＤ₅₀加成線の相当下方に位置する組合せＥＤ₅₀の 値は、予期しない強い鎮痛性を示すものであり、加成線の上方に位置する組合せ ＥＤ₅₀値は、予期しない減少した鎮痛効果を表わすものである。 そのような予期せぬ強くなった、または減少した活性の意味を確立する一つの 方法は、各ＥＤ₅₀に対するＳＥＭ値を計算することである。もしＳＥＭ値が加成 線とオーバーラップしないならば、その時ＥＤ₅₀値は加成線と全く異なったもの である。 驚くべきことにこのような実験によってオランザピンおよび痛みの処置に有用 な薬剤は、統計的に有意な共力作用性の鎮痛効果を示すことが明らかとなる。 例えば、１０部のモルヒネに対して、１部のオランザピンの割合にある、およ び３０部のモルヒネに対して、１部のオランザピンの割合にあるモルヒネ並びに オランザピンは、ネズミの苦悶試験で統計的に有意な鎮痛効果を示した。同様な 結果がある割合の範囲に於いてオランザピンおよびジクロフェナック、オランザ ピンおよびイブプロフェンの組合せ並びにオランザピンおよびアセトアミノフェ ンの組合せで得られている。 この明細書および実施例は説明のために述べているものであって、これに限定 されるものではないことは明らかであり、種々の修飾および変更は、本発明の趣 旨および範囲から逸脱することなくなされ得るものであることは明らかである。 驚くべきことに、このような実験は、オランザピンおよび痛みの処置に有用な １またはそれ以上の薬剤を含む組成物が統計的に有意な共働作用性の鎮痛効果を 与えることを示す。臨床観察 二重盲のマルチセンター臨床検査をオランザピンの安全性および効果を評価す るために計画する。患者をオランザピン、本発明の組成物、痛みの処置に有用な 薬剤のみ、またはプラシボーに対し無作為化する。痛みを認知について標準的な 方法を用いて患者をモニターする。 本発明のための原料は、購入し得るか、あるいは当業者によく知られている種 々の方法により製造され得るものである。オランザピンは米国特許番号５,２２ ９,３８２号('３８２号)にChakrabart;が記載している如く製造することが出来 、同特許は本明細書の一部を構成する。さらに次の製造例は、特に好ましい結晶 形IIのオランザピン多形を製造するための方法を説明する。 化合物の特定方法は、例えば、Ｘ線粉末像解析、熱重量分析(ＴＧＡ)、示差走 査熱分析(ＤＳＣ)、水に対するチトラメトリック解析および溶剤含量に対するＨ¹ −核磁共鳴解析を含む。 次の例は説明のために与えるものであり、特許請求した発明の範囲を限定する ものとして解釈されるべきではない。 製造例１ テクニカルグレードのオランザピン ジメチルスルホオキシド(分析用)：６容量 中間生成物１ ：７５g Ｎ−メチルピペラジン(試薬用) ：６当量 中間生成物１は当業界に知られている方法を用いて製造することが出来る。例 えば、中間生成物１の製造例は'３８２号特許に教示されている。 表面下の窒素散布管を反応中に生成するアンモニアを除却するために取り付け た。反応は１２０℃に加熱し、反応を通してその温度に保った。中間生成物１の ２５％が未反応のままに残るところまでＨＰＬＣによって反応を追跡した。反応 が完了した後に混合物を２０℃までゆっくりと(約２時間)冷却させた。その後反 応混合物を水槽をつけた適切な三つ口丸底フラスコに移し換えた。この溶液に撹 拌しながら１０容量の試薬等級のメタノールを加えて２０℃にて、反応を３０分 間撹拌をした。３容量の水を約３０分かけてゆっくり添加した。反応スラリーを ０〜５℃まで冷却し、３０分間撹拌した。生成物を濾過して、湿ったケークを冷 却したメタノールで洗滌した。湿ったケークを真空中４５℃で一夜乾燥した。生 成物はコマーシャルベースのオランザピンと同定した。 収率:７６．７％；９８．１％ 製造例２ 結晶形IIのオランザピン多形 テクニカルグレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１ ＯＨ−チエノ[２,３−b][１,５]ベンゾジアゼピンの２７０gサンプルを無水酢酸 エチル(２．７Ｌ)中に懸濁させた。混合物を７６℃に加熱して７６℃にて３０分 間保った。混合物を２５℃まで冷却した。生じた生成物を真空濾過器を用いて単 離した。生成物をＸ線粉末解析を用い結晶形IIと同定した。 収率:１９７g. 結晶形IIを製造した上述の方法は、力価＞９７％、総関連物質＜０.５％およ び単離した収率＞７３％なる医薬的に立派な生成物を与える。 実施例１ ヒドロキシプロピルセルロースの一部を純水に溶解し、顆粒化のための溶液を つくった。超微細の残ったヒドロキシプロピルセルロース(全体で最終錠剤重量 の４.０％w／w)をオランザピン(１.１８％w／w)、イブプロフェン(３％w／w)、 乳糖(７９.３２％w／w)およびクロスポビドン(５％w／w)の一部と高剪断造粒機 で混合した。全成分は、添加に先立って安全ふるいにかけられ、造粒機内でドラ イブレンドした。この混合物は、その後高剪断造粒機内でヒドロキシプロピルセ ルロース溶液で顆粒化した。顆粒は標準的な方法を用いてウェットサイズした。 湿った顆粒を、その後流動床式の乾燥機内で乾燥し、サイズした。その物質をそ の後タンブルビン式の混合機に加えた。 微結晶性セルロース(顆粒)(１０％w／w)、ステアリン酸マグネシウム(０.５％ w／w)およびクロスポビドンの残りからなる流動する粉末をサイズした顆粒に加 えた。混合物を混合し、錠剤圧縮機上で適切な成型用具で圧縮した。 サブコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース(１０％w／w)を純水と混合して溶液をつ くった。コア錠剤を、ほぼ等しい部分に分け、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース溶液でスプレーコートを行った。打ち抜いたコーティング鍋でその操作を行 った。 コア錠剤のコーティング カラー・ミクスチャー・ホワイト(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ リエチレングリコール、ポリソルベート８０および二酸化チタン)に純水を混合 してコート用懸濁液をつくった。サブコートを行った錠剤をほぼ等しい分部に分 け、上述のコーティング懸濁液でスプレーコートを行った。その操作は打ち抜き コーティング鍋で行った。 コートを行った錠剤に軽くカルナウバ蝋を振りかけ、適切な識別の刻印をした 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／０１４，１３０ (32)優先日 平成８年３月25日(1996．3．25) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０１４，１３２ (32)優先日 平成８年３月25日(1996．3．25) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．オランザピンまたは医薬的に許容し得るそれらの塩若しくは溶媒和物およ び痛みの処置に有用な１若しくはそれ以上の薬剤を、約１部〜約１０００部の痛 みの処置に有用な薬剤に対して、約１部のオランザピンの重量比率で含む痛みを 処置するための組成物。 ２．痛みの処置に有用な薬剤のＮＳＡＩＤＳである請求項１に記載の組成物。 ３．ＮＳＡＩＤＳをアスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキ セン、フェノプロフェン、トルメチン、サリンダック、メクロフェナメート、ケ トプロフェン、ピロキシカム、フラービプロフェンおよびジクロフェナックまた は医薬的に受容し得るそれらの塩から成る群より選択する請求項２に記載の組成 物。 ４．オランザピンが、dが面間隔を表わす次の典型的なＸ−線回折図形 d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 を有する結晶形IIのオランザピン多形である請求項１に記載の組成物。 ５．痛みの処置に有用な薬剤を、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロク センから選択する請求項４に記載の組成物。 ６．痛みの処置に有用な薬剤に対するオランザピンの重量比が、約１〜約１０ ０部の痛みの処置に有用な薬剤に対して、約１部のオランザピンである請求項１ に記載の組成物。 ７．重量比が、約１〜約３０部の痛みの処置に有用な薬剤に対して、約１部の オランザピンである請求項６に記載の組成物。 ８．重量比が、約１〜約１０部の痛みの処置に有用な薬剤に対して、約１部の オランザピンである請求項７に記載の組成物。 ９．痛みの処置に有用な薬剤を、モルフィネ、アセトアミノフェン、イブプロ フェンおよびジクロフェナックから成る群より選択する請求項８に記載の組成物 。 10．痛みの処置に有用な薬剤がオピオイド化合物である請求項１の組成物。 11．痛みの処置に有用な薬剤がオピオイド化合物である請求項４の組成物。 12．痛みの処置に有用な薬剤がオピオイド化合物である請求項７の組成物。 13．オピオイド化合物を、モルヒネ、コデイン、メペリジン、メタドン、プロ ポキシフェン、レボアファノール、ヒドロモルホン、オキシモルホン、オキシコ ドン、ブロンプトンのカクテル、ペンタゾシン、ブトールファノール、ナブフィ ンおよびブプレノルフィンから選択する請求項１０に記載の組成物。 14．オピオイド化合物を、モルヒネ、オキシモルヒネ、オキシコドン、ヒドロ モルヒネ、コデインおよびメタドンから選択する請求項１３に記載の組成物。 15．痛みの処置に有用な薬剤を、チレノール＃３,３員環の抗うつ病剤(例えば デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン)、抗痙れ ん薬、(例えば、カルバマゼピン、ガタペンチン、バルプロエート)およびセロト ニン再吸収抑制剤(例えば、フルオキセチン、パロキセチン、サイタロプラム、 セルトラリン)、セロトニン−ノルエピネフリン混合再吸収抑制剤(例えば、ベン ラファキシン、デュロキセチン)、セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴ ニスト、コリン性(ムスカリン性およびニコチン性)鎮痛剤、並びにニューロキニ ンアンタゴニストから選択する請求項１に記載の組成物。 16．痛みの処置に有用な薬剤を、チレノール＃３,３員環の抗うつ病剤、抗痙 れん剤およびセロトニン再吸収抑制剤、セロトニン−ノルエピネフリン混合再吸 収抑制鎮痛剤、並びにニューロキニン アンタゴニストから選択する請求項４に 記載の組成物。 17．痛みの処置に有用な薬剤が３員環の抗うつ病剤である請求項１６に記載の 組成物。 18．痛みの処置に有用な薬剤がアルファ アドレナリン作用性化合物である請 求項１に記載の組成物。 19．中枢アルファ アドレナリン作用性活性化合物がクロニジンまたは医薬的 に受容し得るその塩である請求項１８に記載の組成物。 20．痛みの処置に有用な薬剤がアルファ アドレナリン作用性化合物である請 求項４に記載の組成物。 21．痛みの処置に有用な薬剤がアルファ アドレナリン作用性化合物である請 求項７に記載の組成物。 22．組成物が共力作用性の鎮痛効果を与え得る請求項１に記載の組成物。 23．オランザピンまたは医薬的に受容し得るそれらの塩若しくは溶媒和物およ び１若しくはそれ以上の痛みの処置に有用な薬剤を、約１部〜約１０００部の痛 みの処置に有用な薬剤に対して、約１部のオランザピンの重量比で含む組成物の 鎮痛用量を投薬することを含む痛みを処置する方法。 24．痛みの処置に有用な薬剤がＮＳＡＩＤＳである請求項２３に記載の方法。 25．痛みの処置に有用な薬剤に対するオランザピンの重量比が、約１〜約１０ ０部の痛みの処置に有用な薬剤に対して、１部のオランザピンである請求項２３ に記載の方法。 26．痛みの処置に有用な薬剤に対するオランザピンの重量比が、約１〜約３０ 部の痛みの処置に有用な薬剤に対して、約１部のオランザピンである請求項２５ に記載の方法。 27．オランザピンが結晶形IIのオランザピン多形であって、dが面間隔を表わ す下の典型的なＸ線回折 d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 を有する請求項２３に記載の方法。 28．痛みの処置に有用な薬剤が、アルファ アドレナリン性の化合物およびオ ピオイド化合物から成るグループより選択される請求項２３に記載の方法。 29．痛みの処置に有用な薬剤が、チレノール＃３,３員環の抗うつ病剤、抗れ ん剤およびセロトニン再吸収抑制剤、セロトニン−ノルエピネフリン混合の再吸 収抑制鎮痛剤、およびニューロキニン アンタゴニストから成るグループから選 択されている請求項２３に記載の方法。 30．痛みがニューロパシー性の痛みである請求項２３に記載の方法。 31．痛みが侵害受容性の痛みである請求項２３に記載の方法。 32．痛みが急性の痛みである請求項２３に記載の方法。