ES2347801T3

ES2347801T3 - Procedimiento de tratamiento de la infeccion por vih.

Info

Publication number: ES2347801T3
Application number: ES05723932T
Authority: ES
Inventors: Pin-Fang Lin; Beata Nowicka-Sans; Gregory Yamanaka
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2004-03-24
Filing date: 2005-03-01
Publication date: 2010-11-04
Anticipated expiration: 2025-03-01
Also published as: HRP20100434T1; AR048333A1; TW200538117A; PL1732604T3; IN2012DN06436A; DE602005022420D1; WO2005102392A2; IL178141A; AU2005235116A1; ZA200607959B; CN1956720A; BRPI0509140A; HK1096540A1; WO2005102392A3; DK1732604T3; NO337116B1; KR20070011322A; ATE474602T1; GEP20104925B; CY1111613T1

Abstract

Uso en la fabricación de un medicamento para tratar la infección por VIH en un paciente humano de 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il] 1,2-dioxoetil]-piperazina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo constituido por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 y ácido 3-[(4fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana 1) sigue siendo un problema médico fundamental, con una estimación de 42 millones de personas infectadas en todo el mundo a finales de 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2002, aproximadamente se comunicaron 5 millones de infecciones nuevas y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos disponibles en la actualidad para el tratamiento del VIH incluyen diez inhibidores de la nucleósido transcriptasa inversa (RT) o combinaciones aprobadas con una sola pastilla: zidovudina o AZT (o Retrovir®), didanosina o DDI (o VideX®), estavudina o D4T (o Zerit®), lamivudina o 3TC (o Epivir®), zalcitabina o DDC (o Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal de diisoproxilfumarato de Tenoforvir (o Viread®), emtricitabina (o Emtriva®), Combivir® (contiene 3TC y AZT), Trizivir® (contiene abacavir, 3TC y AZT); tres inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®), ocho inhibidores peptidomiméticos de la proteasa o formulaciones aprobadas: saquinavir (o Invirase® o Fortovase®), indinavir (o Crixivan®), ritonavir (o Norvir®), nelfinavir (o Viracept®) , amprenavir (o Agenerase®), atazanavir (ReyataZ®), fosamprenavir (o Lexiva), Kaletra® (contiene lopinavir y ritonavir), y un inhibidor de la fusión enfuvirtida (o T-20 o Fuzeon®).

Cada uno se estos fármacos si se usan solos únicamente pueden restringir transitoriamente la replicación viral. No obstante, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo sobre la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, recientemente se han documentado reducciones significativas de los índices de mortalidad entre los pacientes con SIDA como consecuencia de la amplia aplicación de la terapia de combinación. A pesar de estos impresionantes resultados, en el 30 al 50% de los pacientes fallan las terapias farmacológicas de combinación. La incompleta supresión de virus sensibles puede deberse a insuficiente potencia de los fármacos, falta de cumplimiento, penetración tisular restringida y limitaciones específicas de los fármacos en ciertos tipos de células (p. ej., la mayoría de los análogos nucleosídicos no pueden fosforilarse en las células en reposo). Además, la tasa de alta de replicación y rápido recambio del VIH-1, combinados con la incorporación frecuente de mutaciones, conducen a la aparición de variantes resistentes fármacos y a fallos de tratamiento cuando están presentes concentraciones subóptimas de fármacos (Larder ana Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones y col.; Schinazi y col.; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren y col.; (Ref. 6-14)). Por tanto, existe una continua necesidad de compuestos y procedimientos de tratamiento para la infección por VIH.

La 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-3-il]1 ,2-dioxoetil]-piperazina (Compuesto 1) es un inhibidor de la fijación del VIH-1 que muestra una actividad antiviral potente contra varias de las cepas de laboratorio y clínicas del VIH-1 (véase la solicitud de patente de EE.UU. US 2003 0207910, publicada el 6 de noviembre de 2003).

imagen1

El compuesto 1 actúa mediante la prevención selectiva de la fijación de la proteína de la cubierta viral exterior gp120 a su receptor celular CD4. La unión de la gp120 a CD4 es la primera etapa de la entrada del virus y es distinta de la posterior interacción con un receptor de quimiocinas (CCR5 o CXCR4) o acontecimiento de fusión virus-célula. Al inhibir esta interacción, el compuesto 1 bloquea la entrada del virus en las células.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención abarca composiciones farmacéuticas y compuestos para tratar la infección por VIH y el SIDA. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento del SIDA o el VIH y el uso de compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del SIDA o el VIH, tal como se define en las reivindicaciones.

“Combinación”, “coadministración”, “concurrente” y términos similares en referencia a la administración del compuesto I con al menos un agente anti-VIH significan que los componentes son parte de un tratamiento antirretroviral de combinación o un tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART), como entienden los practicantes en el campo del SIDA y la infección por VIH.

“Terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de agente requerida para proporcionar al paciente un beneficio significativo, como entienden los practicantes en el campo del SIDA y la infección por VIH. En general, los objetivos del tratamiento son la supresión de la carga viral, el restablecimiento y conservación de la función inmunológica, la mejora de la calidad de vida y la reducción de la morbididad y la mortalidad relacionadas con el VIH.

“Paciente” significa una persona infectada con el virus del VIH y adecuada para tratamiento, como entienden los practicantes en el campo del SIDA y la infección por VIH.

“Tratamiento", “terapia”, “régimen”, “infección por VIH”, “ARC”, “SIDA” y términos relacionados se usan como entienden los practicantes en el campo del SIDA y la infección por VIH.

La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables del compuesto 1. Sales farmacéuticamente aceptables son aquéllas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad o toxicidad fisiológica de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. En muchos casos, las sales tienen propiedades físicas que las convierten en deseables para formular, tales como solubilidad o cristalinidad. Las sales se pueden preparar de acuerdo con técnicas orgánicas comunes empleando reactivos comercialmente disponibles. Formas de sales aniónicas adecuadas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato.

La invención también incluye todas las formas solvatadas del compuesto 1, particularmente hidratos. Los solvatos no contribuyen de forma significativa a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y estos funcionan como equivalentes farmacológicos. Los solvatos pueden formarse en cantidad estequiométricas o pueden formarse a partir de un disolvente espontáneo o una combinación de ambos. Un tipo de solvato es el hidrato. Algunas formas hidratadas incluyen monohidrato, hemihidrato y dihidrato.

Procedimientos biológicos

El compuesto 1 mostró actividad antiviral del VIH sinérgica o aditiva-sinérgica cuando se usa junto con una variedad de otros agentes antivirales, como se describe más adelante. Las combinaciones del compuesto 1 y otros agentes antivirales tal como se define en las reivindicaciones forman parte de la presente invención. Las combinaciones del compuesto 1 y otros agentes antivirales no definidas en las reivindicaciones se proporcionan para referencia.

Virus y líneas celulares. Las líneas de células T, MT-2 y PM-1, se obtuvieron a través del Programa de Reactivos de Investigación y Referencia del SIDA, NIAID, y fueron aportadas por el Dr. D. Richman y el Dr. R. Gallo, respectivamente. Ambas líneas celulares se cultivaron en medio RPMI 1640 suplementado con 10% suero bovino fetal, L-glutamina 2mM, y se subcultivaron dos veces durante una semana. La cepa LAI del VIH-1 se obtuvo del Fred Hutchinson Cancer Research Center, y la cepa Bal procedía del NIH. Ambas reservas de virus se amplificaron y titularon en células MT-2 (LAI) y células PM-1 (Bal) usando un ensayo de infectividad del virus.

Productos químicos. Compuesto 1, atazanavir, didanosina, estavudina, efavirenz, enfuvirtida (T 20), T-1249, AMD-3100, Sch-C, Sch-D y UK-427.857 se sintetizaron usando reacciones publicadas o conocidas. El amprenavir, indinavir, nelfinavir, nevirapina, lopinavir, lamivudina, ritonavir, Tenoforvir, saquinavir, delavirdina y abacavir se extrajeron de formulaciones comerciales de los fármacos prescritos y se purificaron usando técnicas publicadas o frecuentes. El Tenoforvir se analizó como tenovir disopoxil fumarato. La zalcitabina se obtuvo del National Institutes of Health. La zidovudina se adquirió en Sigma y emtricitabina en Moravek Biochemicals Los compuestos ácido 3-[(4fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico (Compuesto 2) y 2-(2,2)-dimetil-S-oxo-[1,3]dioxolan-4-iliden)-N-(4-fluorobencil)-N-metoxiacetamida (Compuesto 3) se describen en la patente de EE.UU. 6.777.440. Las purezas de los agentes anti-VIH fueron mayores del 95%, a excepción de AMD3100 (>90%), Sch-D (80%) y UK-427,857 (>90%).

Susceptibilidad farmacológica y ensayos de citotoxicidad. Para los ensayos de susceptibilidad, las células MT-2 se infectaron con la cepa LAI del VIH-1 (o las células PM-1 con la cepa Bal del VIH-1) a una MOI de 0,005 y se sembraron en placas de microtitulación de 96 pocillos (0,1 x 106 células/ml) que contienen diluciones en serie de los compuestos de prueba. Las combinaciones de fármacos se establecieron usando proporciones de los dos fármacos de 1:1, 1:2,5 y 2,5:1 veces el valor de la CE50 determinado para cada fármaco en los experimentos múltiples previos. Cada proporción de fármaco constó de una matriz de diluciones en serie por 3 y se realizó por cuadriplicado. Las placas se incubaron a 37º C/5% de CO2. Las células MT-2 infectadas con la cepa LAI del VIH-1 se incubaron durante 5 días. Al quinto día de la infección se recogieron 20 µl de cada pocillo y se cuantificaron mediante un ensayo de transcripción inversa (RT) o, en muestras que implican inhibidores no nucleosídicos de la RT, un ensayo MTS. Las células PM-1 infectadas con la cepa Bal del VIH-1 y usadas para estudiar las combinaciones con inhibidores CCR5 se incubaron durante seis días. Al sexto día de la infección se recogieron 20 µl de cada pocillo se diluyeron por 20 y por 50 y se cuantificaron mediante un ensayo p24. Los ensayos de citotoxidad se realizaron usando células no infectadas, se expusieron a las mismas combinaciones de fármacos y se incubaron durante seis días. La viabilidad celular se determinó mediante un ensayo MTS. Los valores de CC50 se calcularon usando la forma exponencial de la ecuación de la mediana del efecto mencionada más adelante para calcular la CE50.

Análisis de los efectos de la combinación de fármacos. Para determinar los valores de la CI se diluyeron los fármacos en una proporción fija y se analizaron múltiples proporciones. Las diluciones en serie de los fármacos oscilaron en un intervalo de concentraciones cercanas al valor de CE50 de cada compuesto, de modo que se pudieron comparar las actividades antivirales equivalentes. Se estimaron las curvas de concentración-respuesta para cada fármaco individual y cada combinación usando la ecuación de la mediana del efecto. La ecuación se ajustó usando una rutina de regresión lineal (Proc Nlin) en PC SASA versión 8.01 (SAS Institute Inc., SAS Versión 8.01, Cary, NC: SAS Institute Inc., 1990).

Los valores de CE50 para cada fármaco se determinaron a partir de experimentos con un fármaco, usando la ecuación de la mediana del efecto, Fa =1/[1 + (DE20/concentración del fármaco)m]. En esta ecuación, Fa es “fracción afectada” y representa la fracción de la carga viral que se ha inactivado. Por ejemplo, una Fa de 0,75 indica que la replicación viral se ha inhibido en un 75% respecto a los controles no farmacológicos. La DE50 es la concentración del fármaco que cabe esperar que reduzca la cantidad de virus en un 50% y m es un parámetro que refleja la pendiente de la curva concentración-respuesta.

Para evaluar los efectos antivirales de diferentes tratamientos con combinación de fármacos, se calcularon los índices de combinación (IC) de acuerdo con Chou y Rideout. El índice de combinación se computó como

imagen2

En esta ecuación, [Dm]1 y [Dm]2 son las concentraciones de los fármacos que producirían individualmente un nivel de efecto específico, mientras que [D]1 y [D]2 son las concentraciones de fármacos en combinación que producirían el mismo nivel de efecto.

En teoría, la aditividad se implica si el IC es igual a uno, sinergia si el IC es inferior a uno y antagonismo si el IC es superior a uno. No obstante, la extensa experiencia con estudios de combinación indica que hay variables de laboratorio inherentes que deben tenerse en cuenta a la hora de interpretar los IC. Como mucho, los autores pueden construir un intervalo que contiene los valores probables de IC, dado el ruido en los datos. En este informe, estos intervalos se notifican entre paréntesis a continuación de cada estimación puntual del IC. Por ejemplo, cuando los autores notifican un IC de "0,53 (0,46-0,60)”, significa que su mejor estimación del IC es 0,53, pero que debido a los ruidos en los datos, los valores de 0,46 a 0,60 son también valores razonables para el IC. Este intervalo, de 0,46 a 0,60, cae completamente por debajo del valor de 1,0 y, por tanto, todos los valores probables para el IC son inferiores a 1,0. Por tanto, los autores pueden deducir un comportamiento sinérgico para este caso. Si el intervalo cayera completamente por encima de 1,0, los autores deducirían un comportamiento

5 antagonista. Si el intervalo fuera a incluir 1,0, los autores deducirían aditividad.

Al llevar a cabo los experimentos de combinación siguientes, se determinó la CE50 para el compuesto 1 y para cada compuesto comparador durante el transcurso de cada estudio y se usó en el análisis de datos posterior. Los valores determinados son consistentes con los datos de los autores previamente publicados y se muestran en la Tabla 1.

10 Tabla 1. Actividad anti-VIH de los compuestos usados en los estudios de combinación de dos fármacos.

Compuesto: CE50 (µM) Concentración más alta usada (µM)

Compuesto 1: 0,0001-0,0003 0,15

Abacavir: 0,326 90

Tenoforvir: 0,008 6,0

Zalcitabina: 0,034 15

Didanosina: 0,652 300

Estavudina: 0,072 90

Zidovudina: 0,001 0,9

Lamivudina: 0,030 12

Emtricitabina: 0,025 30

Efavirenz: 0,001 0,15

Nevirapina: 0,107 9,0

Delavirdina: 0,025 0,5

Indinavir: 0,003 3,0

Tabla 1. Actividad anti-VIH de los compuestos usados en los estudios de combinaciones de dos fármacos.

Compuesto: CE50 (µM) Concentración más alta usada (µM)

Atazanavir: 0,0007 0,15

Lopinavir: 0,004 3,0

Nelfinavir: 0,003 0,9

Amprenavir: 0,011 3,0

Saquinavir: 0,005 3,0

Ritonavir: 0,007 3,0

Enfuvirtida: 0,001 0,9

T-1249

AMD-3100: 0,005 0,8

SchC: 0,0009 0,9

SchD

UK-427,857

Compuesto 2: 0,079 4,0

Combinaciones de dos fármacos del compuesto 1 con inhibidores nucleosídicos de la

transcriptasa inversa. Los inhibidores nucleosídicos de la RT se combinaron con el compuesto

1 en un intervalo de concentraciones cercanas al valor de CE50 de cada compuesto, de modo

5 que se pudieron comparar las actividades antivirales equivalentes. Todas las estimaciones se computaron usando SAS Proc NLlN y una logística de dos parámetros. Los datos se presentan en la Tabla 2 como los índices de combinación y los intervalos de confianza asintóticos para los inhibidores de la RT a diferentes proporciones molares (véase Materiales y Procedimientos). Los inhibidores nucleosídicos de la RT muestran efectos antivirales desde

10 sinérgicos a aditivo-sinérgicos en combinación con el compuesto 1. No se observa un antagonismo significativo de la actividad anti-VIH. No se encontró citotoxicidad potenciada a las concentraciones más altas analizadas con cualquiera de las combinaciones de fármacos, medida mediante ensayo de reducción MTS.

15 Tabla 2. Combinaciones de dos fármacos usando el compuesto 1 e inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa.

Relación molar (relación CE50)a: Índices de combinación al % de inhibición del VIHb (Intervalo de confianza) Resultado global

50%: 75% 90%

Zalcitabina

1:100(1:1): 0,58 (0,46, 0,69) 0,61 (0,43, 0,78) 0,69 (0,39, 1,00) Sinérgico

1:250 (1 :2,5): 0,55 (0,47, 0,63) 0,56 (0,44, 0,68) 0,65 (0,43, 0,86)

1:40 (2,5: 1): 0,24 (0,22, 0,26) 0,18 (0,16, 0,20) 0,14 (0,12,0,17)

Emtricitabina

1:200 (1: 1): 0,42 (0,35, 0,50) 0,49 (0,37, 0,61) 0,60 (0,38, 0,83) Sinérgico

1:500 (1 :2,5): 0,19 (0,15, 0,22) 0,35 (0,26, 0,44) 0,67 (0,36, 0,99)

1:80 (2,5: 1): 0,11 (0,09, 0,12) 0,26 (0,21, 0,31) 0,67 (0,44, 0,89)

Didanosina

1:2000 (1:1): 0,31 (0,29, 0,32) 0,16 (0,15, 0,17) 0,08 (0,08, 0,09) Sinérgico

1:5000 (1 :2,5): 0,27 (0,23, 0,31) 0,31 (0,24, 0,38) 0,35 (0,23, 0,48)

1:800 (2,5: 1): 0,15 (0,11, 0,19) 0,31 (0,22, 0,40) 0,65 (0,31, 0,98)

Tenoforvir

1:40 (1: 1): 0,09 (0,07, 0,11) 0,17 (0,12, 0,22) ,34 (0,18, 0,49) Moderadosinérgico

1:100 (1 :2,5): 0,18 (0,13, 0,22) 0,37 (0,23, 0,50) 0,79 (0,30, 1,28)

1:16 (2,5:1): 0,37 (0,31, 0,44) 0,60 (0,46, 0,73) 0,97 (0,62, 1,33)

Estavudina

1:600 (1:1): 0,52 (0,40, 0,64) 0,60 (0,41, 0,80) 0,75 (0,36, 1,14) Moderadosinérgico

1:1500 (1 :2,5): 0,38 (0,31, 0,45) 0,37 (0,28, 0,46) 0,40 (0,23, 0,56)

1:240 (2,5: 1): 0,69 (0,51, 0,88) 0,78 (0,49, 1,07) 0,92 (0,36, 1,48)

Zidovudina

1:6(1:1): 0,25 (0,17, 0,34) 0,53 (0,29, 0,78) 1,13 (0,24, 2,02) Aditivo-Sinérgico

1:15 (1 :2,5): 0,46 (0,36, 0,56) 0,52 (0,36, 0,68) 0,59 (0,29, 0,89)

1:2,4 (2,5: 1): 0,37 (0,28, 0,47) 0,49 (0,32, 0,67) 0,66 (0,28, 1,05)

Lamivudina

1:80 (1:1): 0,75 (0,45, 1,05) 0,79 (0,35, 1,23) 0,90 (0,11, 1,69) Aditivo-Sinérgico

1:200 (1 :2,5): 0,13 (0,10, 0,16) 0,21 (0,16, 0,27) 0,39 (0,21, 0,58)

1:32 (2,5: 1): 0,14 (0,10, 0,17) 0,26 (0,18, 0,33) 0,49 (0,22, 0,75)

Abacavir

1:1000 (1 :1): 0,69 (0,49, 0,89) 0,77 (0,46, 1,09) 0,87 (0,30, 1,44) Aditivo-Sinérgico

1:2500 (1 :2,5): 0,56 (0,45, 0,67) 0,51 (0,37, 0,65) 0,48 (0,27, 0,68)

1:400 (2,5: 1): 0,10 (0,05, 0,14) 0,27 (0,16, 0,39) 0,76 (0,14, 1,37)

a Relación entre el compuesto 1 y el compuesto comparador. b Un límite inferior del intervalo de confianza asintótico superior a 1 indica antagonismos, un límite superior menor a 1 indica sinergia y un valor de 1 contenido dentro del intervalo indica aditividad. Los intervalos de confianza del 95% se muestran entre paréntesis y representan una medida de la variabilidad en los datos.

Combinaciones de dos fármacos del compuesto 1 con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los resultados presentados en la Tabla 3 muestran que el efecto combinado del compuesto 1 con efavirenz y delavirdina es sinérgico, mientras que el efecto con nevirapina es aditivo-sinérgico. No se ha observado citotoxicidad potenciada a las concentraciones más elevadas analizadas con cualquiera de las combinaciones de fármacos.

Tabla 3. Combinaciones de dos fármacos usando el compuesto 1 e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa.

Índices de combinación al % de inhibición del VIHb (Intervalo de confianza)

Relación molar (relación CE50)a: 50% 75% 90% Resultado global

Efavirenz

1:2,5 (1: 1): 0,70 (0,50, 0,89) 0,47 (0,30, 0,64) 0,32 (0,13, 0,50) Sinérgico

1:6,25 (1 :2,5): 0,47 (0,28, 0,65) 0,46 (0,21, 0,70) 0,45 (0,06, 0,83)

1:1 (2,5:1): 0,52 (0,36, 0,69) 0,39 (0,21, 0,57) 0,30 (0,08, 0,51)

Delavirdina

1:8,33 (1:1): 0,90 (0,75, 1,06) 0,49 (0,38, 0,61) 0,28 (0,18, 0,39) Sinérgico

1:20,8 (1 :2,5): 0,57 (0,42, 0,71) 0,55 (0,36, 0,75) 0,57 (0,26, 0,89)

1:3,33 (2,5: 1): 0,64 (0,49, 0,78) 0,46 (0,31, 0,60) 0,34 (0,17, 0,50)

Nevirapina

1:150(1:1): 0,19 (0,15, 0,23) 0,22 (0,16, 0,28) 0,26 (0,15, 0,38) Aditivo-sinérgico

1:375 (1 :2,5): 0,48 (0,35, 0,62) 0,66 (0,40, 0,92) 0,92 (0,35, 1,49)

1:60 (2,5: 1): 0,58 (0,48, 0,67) 0,99 (0,76, 1,22) 1,71 (1,09,2,33)

10 Combinaciones de dos fármacos que implican el compuesto 1 e inhibidores de la proteasa del VIH. En general, las combinaciones de proteasa con el compuesto 1 son sinérgicas o aditivo-sinérgicas. No se observó citotoxicidad a las concentraciones más elevadas usadas en ninguno de estos ensayos de combinación con antivirales. Los resultados

15 de este estudio de combinación con dos fármacos se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4. Combinaciones de dos fármacos usando el compuesto 1 e inhibidores de la proteasa.

Índices de combinación de % inhibición del VIHb

Relación molar (relación CE50)a: (Intervalo de confianza) Resultado global

50%: 75% 90%

Ritonavir

1:33,3 (1:1): 0,60 (0,49, 0,72) 0,61 (0,45, 0,77) 0,70 (0,41,0,99) Sinérgico

1:83,3 (1:2,5): 0,54 (0,45,0,63) 0,58 (0,44, 0,71) 0,73 (0,46,1,00)

1:13,3 (2,5:1): 0,23 (0,20, 0,26) 0,20 (0,17, 0,24) 0,19 (0,14, 0,24)

Saquinavir

1:33,3 (1:1): 0,31 (0,28,0,33) 0,31 (0,28,0,35) 0,32 (0,26, 0,38) Sinérgico

1:83,3 (1 :2,5): 0,60 (0,52, 0,67) 0,67 (0,56, 0,79) 0,77 (0,56,0,97)

1:13,3 (2,5:1): 0,39 (0,33, 0,45) 0,59 (0,46, 0,72) 0,90 (0,58, 1,22)

Atazanavir

1:1 (1:1): 0,53 (0,46, 0,60) 0,67 (0,54, 0,79) 0,90 (0,64, 1,17) Aditivo-sinérgico

1:2,5 (1 :2,5): 0,23 (0,16, 0,30) 0,49 (0,29, 0,69) 1,17 (0,38, 1,95)

1:0,4 (2,5: 1): 0,34 (0,26, 0,42) 0,56 (0,38, 0,74) 0,97 (0,46, 1,48)

Lopinavir

1:20 (1:1): 0,47 (0,38, 0,56) 0,66 (0,48, 0,84) 1,02 (0,58, 1,46) Aditivo-sinérgico

1:50 (1 :2,5): 0,89 (0,73, 1,05) 0,90 (0,67, 1,13) 1,00 (0,60, 1,40)

1:8 (2,5:1): 0,29 (0,25, 0,33) 0,37 (0,30,0,44) 0,51 (0,37,0,65)

Nelfinavir

1:6(1:1): 0,39 (0,34, 0,44) 0,47 (0,39,0,56) 0,58 (0,41, 0,74) Aditivo-sinérgico

1:15(1:2,5): 0,41 (0,32, 0,50) 0,81 (0,57,1,05) 1,61 (0,84,2,37)

1:2,4 (2,5: 1): 0,12 (0,09, 0,15) 0,32 (0,22, 0,42) 0,87 (0,38, 1,35)

Amprenavir

1:33,3 (1 :1): 0,14 (0,11, 0,17) 0,35 (0,26, 0,45) 0,87 (0,46, 1,28) Aditivo-sinérgico

1:83,3 (1 :2,5): 0,13 (0,09, 0,17) 0,27 (0,17,0,38) 0,58 (0,19, 0,97)

1:13,3 (2,5:1): 0,46 (0,32, 0,60) 0,79 (0,46, 1,11) 1,33 (0,42, 2,25)

Indinavir

1:20 (1:1): 0,41 (0,26, 0,56) 0,69 (0,34, 1,04) 1,59 (0,29, 2,90) Aditivo-sinérgico

1:50 (1 :2,5): 0,30 (0,18, 0,41) 0,62 (0,32, 0,92) 1,96 (0,29, 3,64)

1:8 (2,5:1): 0,05 (0,03, 0,06) 0,16 (0,13, 0,20) 0,68 (0,39, 0,98)

a Realación entre el compuesto 1 y el compuesto comparador. b Un límite inferior del intervalo de confianza asintótico superior a 1 indica antagonismos, un límite superior menor a 1 indica sinergia y un valor de 1 contenido dentro del intervalo indica aditividad. Los intervalos de confianza del 95% se muestran entre paréntesis y representan una medida de la variabilidad en los datos.

Combinaciones de dos fármacos del compuesto 1 con inhibidores de la entrada. Los resultados presentados en la Tabla 5 indican que la combinación del compuesto 1 con AMD3100 es fuertemente sinérgica a los niveles de inhibición del 50 y el 75%, con tendencia a

5 aditividad al 90%. Por tanto, se clasifica como sinérgico moderado. No se observó citotoxicidad significativa a la concentración más elevada de los fármacos combinados.

Tabla 5. Actividad anti-VIH de una combinación de dos fármacos usando el compuesto 1 e inhibidores de la entrada

10

Índices de combinación de % inhibición del VIHb

50%: 75% 90%

Enfuvirtida

1:10 (1:1): 0,47 (0,40, 0,54) 0,53 (0,42, 0,65) 0,60 (0,39, 0,81) Sinérgico

1:25 (1 :2,5): 0,48 (0,37, 0,60) 0,60 (0,40, 0,80) 0,75 (0,35, 1,15)

1:4 (2,5: 1): 0,35 (0,29, 0,40) 0,47 (0,37, 0,57) 0,63 (0,40, 0,86)

T-1249 AMD-3100

1:16 (1:1): 0,44 (0,29, 0,60) 0,62 (0,31, 0,92) 0,98 (0,21, 1,76) Moderado-Sinérgico

1:40 (1 :2,5): 0,56 (0,42, 0,70) 0,54 (0,35,0,73) 0,66 (0,29, 1,02)

1:6,4 (2,5: 1): 0,52 (0,36, 0,68) 0,61 (0,35, 0,88) 0,77 (0,24, 1,31)

SchC

1:10 (1:1): 0,19 (0,14, 0,25) 0,46 (0,29, 0,63) 1,12 (0,4, 1,83) Aditivosinérgico

1:25 (1 :2,5): 0,50 (0,38, 0,61) 0,92 (0,64, 1,21) 1,74 (0,83, 2,65)

1:4 (2,5: 1): 0,08 (0,05, 0,11) 0,21 (0,14, 0,28) 00,54 (0,21, 0,88)

SchD

UK-427,857

Combinaciones de dos fármacos del compuesto 1 con un inhibidor de la integrasa del VIH. Los resultados presentados en la Tabla 6 indican que la combinación del compuesto 1 con el compuesto 2 es sinérgica moderada. No se observó citotoxicidad significativa a la concentración más elevada de los fármacos combinados.

Tabla 6. Actividad anti-VIH de una combinación de dos fármacos usando el compuesto 1 y el compuesto 2

Índices de combinación de % inhibición del VIHb

50%: 75% 90%

BMS-538203

1:80(1 :1): 0,48 (0,39, 0,58) 0,51 (0,37, 0,65) 0,54 (0,31, 0,76) Moderadosinérgico

1:200 (1 :2,5): 0,44 (0,36, 0,53) 0,51 (0,37, 0,65) 0,59 (0,34, 0,85)

1:32 (2,5: 1): 0,50 (0,36, 0,63) 0,70 (0,44, 0,97) 1,00 (0,41, 1,59)

10

Composición farmacéutica y procedimientos de uso

El compuesto 1 inhibe la fijación del VIH, una etapa esencial en la replicación del VIH, y puede ser útil para el tratamiento de la infección por VIH y las consiguientes afecciones 15 patológicas, tales como SIDA o CRS. Como se ha mostrado en lo que antecede, el compuesto

1 es activo junto con una amplia variedad de otros agentes y puede ser particularmente beneficioso en HEART y otras nuevas composiciones de combinación y terapias.

En general, el compuesto 1 se administrará en forma de una composición farmacéutica y el ingrediente activo de la composición puede estar compuesto por el compuesto 1 solo o el compuesto 1 y al menos otro agente usado para tratar el SIDA o la infección por VIH. En general, las composiciones se prepararán con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable y puede contener excipientes convencionales. Las composiciones se fabrican usando técnicas de formulación habituales. La invención abarca todas las formas convencionales. Se prefieren las composiciones sólidas y líquidas. Algunas formas sólidas incluyen polvos, comprimidos, cápsulas y pastillas. Los comprimidos incluyen masticables, tamponados y de liberación extendida. Las cápsulas incluyen cápsulas entéricas recubiertas y de liberación prolongada. Los polvos son tanto para uso oral como para reconstituir en solución. Los polvos incluyen polvos liofilizados y de disolución inmediata. En una composición sólida, el compuesto 1 y cualquier agente antirretroviral están presentes en intervalos de unidades de dosis. En general, el compuesto 1 estará en un intervalo de dosificación unitaria de 1-1000 mg/unidad. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg. Generalmente, estarán presentes otros agentes antirretrovirales en un intervalo de unidad similar al de los agentes de la clase usada clínicamente. Normalmente, éste es de 0,251000 mg/unidad.

Entre los líquidos se incluyen soluciones acuosas, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. En una composición líquida, el compuesto 1 y cualquier agente antirretroviral están presentes en intervalos de unidades de dosis. En general, el compuesto 1 estará en un intervalo de dosificación unitaria de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. Generalmente, otros agentes antirretrovirales estarán presentes en un intervalo de unidades similar al de los agentes de la clase usada clínicamente. Normalmente, éste es de 1-100 mg/ml.

La invención abarca todos los modos de administración convencionales; se prefieren procedimientos orales y parenterales (inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea). Generalmente, el régimen de dosificación será similar al de otros agentes antirretrovirales usados en la clínica. Normalmente, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de peso corporal al día para el compuesto 1. En general, para la vía oral se requiere más compuesto y menos para la vía parenteral. No obstante, la pauta de dosificación específica la determinará un médico según su responsable juicio médico.

La invención también abarca procedimientos en los que el compuesto 1 se administra en terapia de combinación. Es decir, el compuesto 1 se puede usar junto con, pero por

separado, otros agentes útiles en el tratamiento del SIDA y la infección por VIH. Algunos de estos agentes incluyen inhibidores de la fijación del VIH, inhibidores del CCR5, inhibidores del CXCR4, inhibidores de la fusión celular del VIH, inhibidores de la VIH integrasa, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la 5 transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la gemación y maduración, inmunomoduladores y antiinfecciosos. En estos procedimientos de combinación, el compuesto 1 generalmente se administrará en una dosis diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal al día junto con otros agentes. Generalmente, los demás agentes se administrarán en las cantidades usadas terapéuticamente. No obstante, el régimen de dosificación específico lo

10 determinará un médico según su responsable juicio médico. En la Tabla 7 se enumeran algunos agentes útiles en el tratamiento del SIDA y la infección por VIH. Tabla 7. ANTIVIRALES

NOMBRE DEL FÁRMACO: FABRICANTE INDICACIÓN

(inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa): Hoechst/Bayer Infección por VIH, SIDA,

Amprenavir 141 W94 GW 141 (inhibidor de la proteasa): Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, CRS

Abacavir (1592U89) GW 1592 (inhibidor de la RT): Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, CRS

Acemanano: Carrington Labs (Irving, TX) CRS

Aciclovir: Burroughs Wellcome Infección por VIH, SIDA, CRS, en combinación con AZT

AD-439: Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, CRS

AD-519: Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, CRS

Adefovir dipivoxilo AL-721: Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA) Infección por VIH, CRS, PGL positivo para VIH, SIDA

Interferón alfa para VIH en combinación con retrovir: Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi

Ansamicina LM 427: Adria Laboratories (Dublín, OH) Erbamont (Stamford, CT) CRS

Anticuerpo que neutraliza el interferón aberrante alfa lábil a pH: Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) SIDA, CRS

AR177: Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, CRS

Beta-fluoro-ddA: Nat'l Cancer Institute Enfermedades asociadas con SIDA

BMS-232623 (CGP-73547) (inhibidor de la proteasa): Bristol-Myers Squibb/ Novartis Infección por VIH, SIDA, CRS

BMS-234475 (CGP-61755) (inhibidor de la proteasa): Bristol-Myers Squibb/ Novartis Infección por VIH, SIDA, CRS

CI-1012: Warner-Lambert Infección por VIH-1

Cidofovir: Gilead Science Retinitis por CMV, herpes, papilomavirus

Sulfato de curdlano: AJI Pharma USA Infección por VIH

Inmunoglobina frente a citomegalovirus: Medlmmune Retinitis por CMV

Citovene: Syntex Amenaza para la vista

Ganciclovir: CMV periférica, retinitis por CMV

Delavirdina (inhibidor de la RT): Pharmacia-Upjohn Infección por VIH, SIDA, CRS

Sulfato de dextrano: Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, SIDA, CRS, VIH positivo asintomático

ddC Didesoxicitidina: Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, CRS

ddl Didesoxiinosina: Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, CRS, en combinación con AZT/d4T

DMP-450 (inhibidor de la proteasa): AVID (Camden, NJ) Infección por VIH, SIDA, CRS

Efavirenz (DMP 266) (-)6cloro-4-(S)-ciclopropiletinil-4 (S)-trifluorometil-1,4-dihidro2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, STOCRINE (inhibidor no nucleosídico de la RT): DuPont Merck Infección por VIH, SIDA,

EL10: Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infección por VIH

Famciclovir: Smith Kline herpes zoster, herpes simple

FTC (inhibidor de la transcriptasa inversa): Emory University Infección por VIH, SIDA, CRS

GS 840 (inhibidor de la transcriptasa inversa): Gilead Infección por VIH, SIDA, CRS

HBY907 (inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa): Hoechst Marion Roussel Infección por VIH, SIDA, CRS

Hipericina: VIMRx Pharm. Infección por VIH, SIDA, CRS

Interferón beta humano recombinante: Triton Biosciences (Almeda, CA) SIDA, sarcoma de Kaposi, CRS

Interferón alfa-n3: Interferon Sciences SIDA, CRS

Indinavir: Merck Infección por VIH, SIDA, CRS, VIH positivo asintomático, también en combinación con AZT/ddl/ddC

ISIS 2922: ISIS Pharmaceuticals Retinitis por CMV

KNI-272: Nat'l Cancer Institute Enfermedades asociadas con VIH

Lamivudina, 3TC (inhibidor de la transcriptasa inversa): Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, CRS, también con AZT

Lobucavir: Bristol-Myers Squibb Infección por CMV

Nelfinavir (inhibidor de la proteasa): Agouron Pharmaceuticals Infección por VIH, SIDA, CRS

Nevirapina (inhibidor de la RT): Boeheringer Ingleheim Infección por VIH, SIDA, CRS

Novapren: Novaferon Labs, Inc. (Alcron, OH) Inhibidor del VIH

Secuencia octapeptídica, péptido T: Peninsula Labs (Belmont, CA) SIDA

Fosfonoformiato trisódico: Astra Pharm. Products, Inc. Retinitis por CMV, infección por VIH, otros CMV

PNU-140690 (inhibidor de la proteasa): Pharmacia-Upjohn Infección por VIH, SIDA, CRS

Probucol: Vyrex Infección por VIH, SIDA

RBC-CD4: Sheffield Med. Tech (Houston, TX) Infección por VIH, SIDA, CRS

Ritonavir (inhibidor de la proteasa): Abbott Infección por VIH, SIDA, CRS

Saquinavir (inhibidor de la proteasa): Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, CRS

Estavudina; d4T didehidroxitimidina: Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, CRS

Valaciclovir: Glaxo Wellcome Infecciones por VHS genital y por CMV

Virazol Ribavirina: Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) VIH positivo asintomático, SAL, CRS

VX-478: Vertex Infección por VIH, SIDA, CRS

Zalcitabina: Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, CRS, con AZT

Zidovudina; AZT: Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, CRS, sarcoma de Kaposi, en combinación con otras terapias

Disoproxilo de Tenoforvir, sal fumarato (VireacJ®) (inhibidor de la transcriptasa inversa): Gilead Infección por VIH, SIDA

Combivir® (inhibidor de la transcriptasa inversa): GSK Infección por VIH, SIDA

abacavir succinato (o Ziagen®) (inhibidor de la transcriptasa inversa): GSK Infección por VIH, SIDA

ReyataZ® (atazanavir): Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA

Fuzeon (Enfuvirtida, T-20): Roche/Trimeris Infección por VIH, SIDA, inhibidor de la fusión viral

Trizivir®: Infección por VIH, SIDA

Kaletra®: Abbott Infección por VIH, SIDA, CRS

INMUNOMODULADORES

NOMBRE DEL FÁRMACO: FABRICANTE INDICACIÓN

AS-101: Wyeth-Ayerst SIDA

Bropirimina: Pharmacia-Upjohn SIDA en estado avanzado

Acemanano: Carrington Labs, Inc (Irving, TX) SIDA, CRS

CL246,738: American Cyanamid Lederle Labs SIDA, sarcoma de Kaposi

EL10: Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infección por VIH

FP-21399: Fuki ImmunoPharm Bloquea la fusión del VIH con las células CD4+

Interferón gamma: Genentech CRS, en combinación con TNF (factor de necrosis tumoral)

Factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos: Genetics Institute Sandoz SIDA

Factor estimulador de colonias de granulocitos: Hoechst-Roussel Immunex SIDA

macrófagos

Factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos: Schering-Plough SIDA, combinación con AZT

Inmunoestimulador de partículas del núcleo del VIH: Rorer Seropositivos para VIH

IL-2 Interleucina-2: Cetus SIDA, en combinación con AZT

IL-2 Interleucina-2: Hoffman-LaRoche Immunex SIDA, CRD, VIH, combinación con AZT

IL-2 Interleucina-2 (aldeslukina): Chiron SIDA, incremento en los recuentos de células CD4

Inmunoglobulina intravenosa (humana): Cutter Biological (Berkeley, CA) SIDA pediátrico, combinación con AZT

IMREG-1: Imreg (New Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, CRS, PGL

IIVIREG-2: Imreg (New Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, CRS, PGL

Inmunotiol dietiltio carbamato: Merieux Institute SIDA, CRS

Interferón alfa-2: Schering-Plough Sarcoma de Kaposi con AZT, SIDA

Metionina-encefalina: TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) SIDA, CRS

MTP-PE Muramilo-Tripéptido Factor estimulador de colonias de granulocitos: Ciba-Geigy Corp. Amgen Sarcoma de Kaposi, SIDA en combinación con AZT

Remune: Immune Response Corp. Inmunoterapéutico

CD4 humano soluble recombinante rCD4: Genentech SIDA, CRS

Híbridos: SIDA, CRS

CD4 humano soluble recombinante: Biogen SIDA, CRS

Interferón alfa 2a: Hoffman-La Roche en combinación con AZT Sarcoma de Kaposi, SIDA, CRS

SK y F106528 Soluble T4: Smith Kline Infección por VIH

Timopentina: Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) Infección por VIH

Factor de necrosis tumoral,: Genentech CRS, en combinación con

TNF: interferón gamma

ANTIINFECCIOSOS

NOMBRE DEL FÁRMACO: FABRICANTE INDICACIÓN

Clindamicina con primaquina: Pharmacia-Upjohn PCP

Fluconazol: Pfizer Meningitis criptocócica candidiasis

Pastilla Nistatina Pastilla: Squibb Corp. Prevención de la candidiasis oral

Ornidil Eflornitina: Merrell Dow PCP

Pentamidina Isetionato (1M & IV): LyphoMed (Rosemont, IL) Tratamiento de PCP

Trimetoprima: Antibacteriano

Trimetoprima/sulfa: Antibacteriano

Piritrexima: Burroughs Wellcome Tratamiento de PCP

Pentamidina isetionato para inhalación: Fisons Corporation Profilaxis de PCP

Espiramicina: Rhone-Poulenc diarrhea Anti-criptosporidia

Intraconazol-R51211: Janssen-Pharm. Histoplasmosis, meningitis criptocócica

Trimetrexato: Warner-Lambert PCP

Daunorubicina: NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi

Eritropoyetina humana recombinante: Ortho Pharm. Corp. Anemia grave asociada con la terapia con AZT

Hormona de crecimiento humana recombinante: Serono Emaciación y caquexia relacionados con SIDA

Acetato de megestrol: Bristol-Myers Squibb Tratamiento de la anorexia asociada con el SIDA

Testosterona: Alza, Smith Kline Emaciación relacionada con SIDA

Nutrición enteral total: Norwich Eaton Pharmaceuticals Diarrea y malabsorción relacionadas con SIDA

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Uso en la fabricación de un medicamento para tratar la infección por VIH en un paciente humano de 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]1,2-dioxoetil]-piperazina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo constituido por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 y ácido 3-[(4fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2.

Uso de 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para usar junto con, pero por separado, al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo constituido por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 y ácido 3-[(4-fluorobencil)metoxicarbamoil]-2hidroxiacrílico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar la infección por VIH en un paciente humano.
3.

1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2dioxoetil]-piperazina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo constituido por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 y ácido 3-[(4fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, para usar en el tratamiento de la infección por VIH en un paciente humano.
4.

1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2dioxoetil]-piperazina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar junto con, pero por separado, al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo constituido por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 y ácido 3-[(4-fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, o una sal o solvato

farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar la infección por VIH en un paciente humano.
5.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2dioxoetil]-piperazina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo constituido por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-31 y ácido 3-[(4fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6.

El uso de la reivindicación 1 ó 2, el compuesto de la reivindicación 4 o la composición de la reivindicación 3 ó 5, en los que el agente se selecciona de Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir y Estavudina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7.

El uso de la reivindicación 1 ó 2, el compuesto de la reivindicación 4 o la composición de la reivindicación 3 ó 5, en los que el agente se selecciona de Efavirenz y Delavirdina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8.

El uso de la reivindicación 1 ó 2, el compuesto de la reivindicación 4 o la composición de la reivindicación 3 ó 5, en los que el agente se selecciona de Ritonavir y Saquinavir, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9.

El uso de la reivindicación 1 ó 2, el compuesto de la reivindicación 4 o la composición de la reivindicación 3 ó 5, en los que el agente se selecciona de Enfuvirtida y AMD-3100, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10.

El uso de la reivindicación 1 ó 2, el compuesto de la reivindicación 4 o la composición de la reivindicación 3 ó 5, en los que el agente se selecciona de ácido 3-[(4fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.