ES2348016T3 - Diamino alcoholoes y su uso como inhibidores de la renina. - Google Patents

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Stefan Stutz
Vincenzo Tschinke
Peter Herold
Christiane Marti
Michael Quirmbach
Aleksandar Stojanovic
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

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Abstract

Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** 5 en donde R1 es a) hidrógeno; o b) alquilo C1 -C8 o cicloalquilo C3 -C8; R2 es 10 a) alquilo C1 -C8, cicloalquilo C3 -C8, alcanoilo C1 -C8, heterociclil-alcanoilo C1 -C8, cicloalquil C3 -C12 -alcanoilo C1 -C8 o aril-alcanoilo C1 -C8, cuyos radicales pueden estar sustituidos por 1 -4 alquilos C1 -C8, alquilamino C1 -C6, ciano, halógeno, hidroxilo, alcanoilamino C1 -C6, alcoxi C1 -C8, oxo, trifluorometilo o arilo; o 15 b) junto con R1 y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados son un anillo heterocíclico de 4 -8 miembros saturado o parcialmente insaturado, que puede contener un átomo adicional de nitrógeno o de oxígeno, en cuyo caso el átomo adicional de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1 -C8 o alcanoilo C1 -C8, y este anillo heterocíclico puede ser parte de un sistema de anillo 20 bicíclico o tricíclico que tiene un total de hasta 16 miembros por anillo y el segundo anillo puede contener también un átomo de nitrógeno o de oxígeno, en cuyo caso el átomo de nitrógeno del segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1 -C8 o alcanoilo C1 -C8, y todos los sistemas de anillo mencionados pueden estar sustituidos por 1 -4 alquilos Cl -C8, hidroxilo, oxo, alcoxi C1 -C8, 25 alcoxi C1 -C8 -alcoxi C1 -C8, alcanoilamino C1 -C8 o ariloxi alquilo C0 -C4 -alquil-alcoxi C1 -C8; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo C1 -C8; 30 R6 es hidrógeno; R son independientemente cada uno 1 -4 radicales seleccionados entre: hidrógeno, alquilo C1 -C8, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1 -C4 -alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4 -alcoxi C1 -C4 -alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C8, alcoxi C1 -C4 -alcoxi C1 -C4, o una sal farmacéuticamente utilizable de los mismos. 35

Description

La invención se relaciona con nuevos amino alcoholes, con procesos para la preparación de 5 los compuestos de la invención, con preparaciones farmacéuticas que los contienen y con su uso como ingredientes activos en medicamentos, en particular como inhibidores de la renina.
Se conocen compuestos amino que muestran propiedades inhibidoras de la renina, por ejemplo a partir de EP 0 519 433 A1 y del artículo "Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor" por Jeanette M. Wood y colaboradores, en Biochemical y Biophysical
10 Research communications 308 (2003) 698 -705, que describe al inhibidor aliskireno y sus derivados. En primer lugar, la presente invención suministra compuestos de la fórmula general
imagen1
en donde R1 es a) hidrógeno; o 15 b) alquilo C1 -C8 o cicloalquilo C3 -C8;
R2 es a) alquilo C1 -C8, cicloalquilo C3 -C8, alcanoilo C1 -C8, heterociclil-alcanoilo C1 -C8, cicloalquil C3 -C12 -alcanoilo C1 -C8 o aril-alcanoilo C1 -C8, cuyos radicales pueden estar sustituidos por 1 -4 alquilos C1 -C8, alquilamino C1 -C6, ciano, halógeno, hidroxilo,
20 alcanoilamino C1 -C6, alcoxi C1 -C8, oxo, trifluorometilo o arilo; o b) junto con R1 y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados son un anillo heterocíclico de 4 -8 miembros saturado o parcialmente insaturado, que puede contener un átomo adicional de nitrógeno o de oxígeno, en cuyo caso el átomo adicional de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1 -C8 o alcanoilo C1 -C8, y este anillo heterocíclico
25 puede ser parte de un sistema de anillo bicíclico o tricíclico que tiene un total de hasta 16 miembros por anillo y el segundo anillo puede contener también un átomo de nitrógeno o de oxígeno, en cuyo caso el átomo de nitrógeno del segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1 -C8 o alcanoilo C1 -C8, y todos los sistemas de anillo mencionados pueden estar sustituidos por 1 -4 alquilos Cl -C8, hidroxilo, oxo, alcoxi C1 -C8, alcoxi C1
30 C8 -alcoxi C1 -C8, alcanoilamino C1 -C8 o ariloxi alquilo C0 -C4 -alquil-alcoxi C1 -C8; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo C1 -C8; R6 es hidrógeno;
35 R son independientemente cada uno 1 -4 radicales seleccionados entre: hidrógeno, alquilo C1 -C8, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1 -C4 -alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4 -alcoxi C1 -C4 -alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C8, alcoxi C1 -C4 -alcoxi C1 -C4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Aril, y arilo en, por ejemplo, arilalquilo C0 -C4, ariloxi alquilo C0 -C4, arilalquilo C0 -C4
40 alcoxi C1 -C8, ariloxi alquil C0 -C4 -alcoxi C1 -C8, aril cicloalcanoilo C3 -C8, aril-alcanoilo C1 -C8 y aril alquilsulfonilo C0 -C8, contiene generalmente 1 -14, preferiblemente 6 -10 átomos de carbono, y es, por ejemplo, fenilo, indenilo, por ejemplo 2 ó 4-indenilo, o naftilo, por ejemplo 1 ó 2-naftilo. Se da preferencia a arilo que tiene átomos de carbono 6 -10, en particular fenilo o 1 ó 2-naftilo. Los radicales mencionados pueden estar mono o polisustituidos o no sustituidos, por ejemplo mono o disustituidos, por ejemplo por alquilo C1 -C8, cicloalquilo C3 -C8, cicloalcoxi C3 -C8, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquil carbonil amino C0 -C6, halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi C1 -C8, alcoxi carbonilo C1 -C8, arilo o heterociclilo, y el sustituyente puede estar en cualquier posición, por ejemplo en la posición o, m o p del radical fenilo, o en la posición 3 ó 4 del radical 1 ó 2-naftilo, y pueden estar presentes también una pluralidad de sustituyentes idénticos o diferentes.
Aril alquilo C0 -C4 es, por ejemplo, fenilo, naftilo o bencilo.
Aril alquilsulfonilo C0 -C8 es uno de los radicales arilo mencionados que está enlazado al resto del compuesto ya sea a través de un grupo sulfonilo o a través de un grupo alquilsulfonilo C1 C8, por ejemplo fenilsulfonilo, bencilsulfonilo o fenildimetilensulfonilo.
Heterociclilo contiene generalmente de 4 a 8, en particular de 5 a 7, átomos en el anillo, y puede tener también 1 ó 2 radicales fenilo o cicloalquilo fusionados sobre él, o bien estar presente como un compuesto espiro. Los ejemplos incluyen pirrolidino, piperidino, piridinilo, piperazino, morfolino, tiomorfolino, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolinilo, isoindolinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,3-benzodiazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzodiazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,3benzotiazinilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2H-1,4-benzoxazinilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2H-1,4benzotiazinilo, 9-azabiciclo[3.3.1]non-9-ilo, 1-azepan-1-ilo, 2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il, octahidroisoindol-2-ilo, 4-azatricicli[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, 3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3,7diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilo, 3-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3azabiciclo[3.2.2]non-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benz[6,7-b]azepinilo y 5,6-dihidrofenantridinilo. Los radicales mencionados pueden estar no sustituidos o N-sustituidos y/o C-sustituidos, en cuyo caso en particular pueden estar presentes 1, 2 ó 3 sustituyentes.
En el caso de heterociclos de nitrógeno, los radicales heterociclilo pueden estar enlazados ya sea a través del nitrógeno o a través de un carbono del anillo.
Heterociclilsulfonilo es uno de los radicales heterociclilo mencionados que está enlazado al resto del compuesto a través de un grupo sulfonilo.
Halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor y cloro.
Carbamoil alquilo C0 -C8 es, por ejemplo, carbamoilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 3carbamoilpropilo, 2-(3-carbamoil)propilo, 2-carbamoilpropilo, 3-(1-carbamoil)propilo, 2-(2carbamoil)propilo, 2-carbamoil-2-metilpropilo, 4-carbamoilbutilo, 1-carbamoilbutilo, 1-(1-carbamoil2-metil)butilo, 3-(4-carbamoil-2-metil)butilo.
Cicloalcoxi de 3 a 8 miembros es preferiblemente cicloalcoxi de 3, 5 ó 6 miembros, tal como ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi.
Cicloalquilo de 3 a 8 miembros es preferiblemente cicloalquilo de 3, 5 ó 6 miembros, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
Cicloalquil C3 -C12 -alcanoilo C1 -C8 es uno de los radicales cicloalquilo mencionados que está enlazado al resto del compuesto a través de un grupo alcanoilo C1 -C8, por ejemplo adamantilformilo, ciclobutilformilo, ciclopentilformilo, ciclohexilformilo, ciclohexil-acetilo, 2ciclopentil-2-metilpropionilo, 2-ciclohexilpropionilo, 3-ciclohexilpropionilo o 2-ciclohexil-2metilpropionilo.
Cicloalquilsulfonilo C3 -C8 es, por ejemplo, ciclopentilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo o cicloheptilsulfonilo, y también ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo o ciclooctilsulfonilo.
N,N-di-alquilamino C1 -C6 es, por ejemplo, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino o N-butil-N-metilamino. N,N-di-alquil carbamoil C1 -C8-alquilo C0 -C8 es, por ejemplo, carbamoilo, 2-dimetilcarbamoiletilo, 3-dimetilcarbamoilpropilo, 2dimetilcarbamoilpropilo, 2-(dimetilcarbamoil)-2-metilpropilo o 2-(1-dimetilcarbamoil)-3-metilbutilo.
Alcanoilo C1 -C8 es en particular alcanoilo C2 -C6, tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo o pivaloilo.
Alcanoilamino C1 -C6 es, por ejemplo, formilamino, acetilamino o pivaloilamino.
Alquilamino C1 -C6 es, por ejemplo, alquilamino C1 -C4, tal como metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino o tert-butilamino.
Alquil carbamoil C1 -C8 -alquilo C0 -C8 es, por ejemplo, N-alquil carbamoil C1 -C8 -alquilo C1 -C4, tal como metil o dimetilcarbamoil alquilo C1 -C4, por ejemplo metil carbamoilmetilo, 2metilcarbamoiletilo, 3-metilcarbamoilpropilo o en particular 2-metilcarbamoil-2-metilpropilo.
Alcoxi C1 -C8 es, por ejemplo, alcoxi C1 -C5, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, tert-butiloxi o pentiloxi, pero puede ser también un grupo hexiloxi o heptiloxi.
Alcoxicarbonilo C1 -C8 es preferiblemente alcoxicarbonilo C2 -C5, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, sec-butiloxicarbonilo o tert-butiloxicarbonilo.
Alcoxi C1 -C8 -alcoxi C1 -C8 es, por ejemplo, 2-metoxi-, 2-etoxi-o 2-propiloxietoxi, 3metoxi-o 3-etoxipropiloxi o 4-metoxibutiloxi, en particular 3-metoxipropiloxi o 4-metoxibutiloxi.
Alcoxi C1 -C4 -alcoxi C1 -C4 -alquilo C1 -C4 es, por ejemplo, alcoxi C1 -C4 -alcoxi C1 -C4 -alquilo C1 -C4, tal como 2-metoxi-, 2-etoxi-o 2-propiloxietoximetilo, 2-(2-metoxi-, 2-etoxi-o 2propiloxiethoxi)etilo, 3-(3-metoxi o 3-etoxipropiloxi)propilo o 4-(2-metoxibutiloxi)butilo, en particular 2-(3-metoxipropiloxi)etilo o 2-(4-metoxibutiloxi)etilo.
Alcoxi C1 -C8 -alquilo C1 -C8 es, por ejemplo, etoximetilo, propiloximetilo, butiloximetilo, 2-metoxi-, 2-etoxi-o 2-propiloxietilo, 3-metoxi-o 3-etoxipropilo o 4-metoxibutilo, en particular 3metoxipropilo o 4-metoxibutilo.
Alquilo C1 -C8 puede ser de cadena recta o ramificada, y es, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, o pentilo, hexilo o heptilo. Alquilsulfonilo C1 -C8 es, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulsonilo, sec-butilsulfonilo, tert-butilsulfonilo, o un grupo pentil-, hexil-, heptil-o octilsulfonilo.
Dependiendo de la presencia de átomos de carbono asimétrico, los compuestos de la invención pueden estar presentes en la forma de mezclas de isómeros, especialmente como racematos,
o en la forma de isómeros puros, especialmente de antípodas ópticos.
Las sales de compuestos que tienen grupos formadores de sales son en particular sales de adición ácida, sales con bases o, en la presencia de una pluralidad de grupos formadores de sales, en algunos casos también sales mixtas o sales internas.
Las sales son principalmente las sales no tóxicas o farmacéuticamente utilizables de compuestos de la fórmula I.
4 Tales sales se forman, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula I con un grupo ácido, por ejemplo un grupo carboxilo o sulfo, y son, por ejemplo, las sales de los mismos con bases adecuadas, tal como sales metálicas no tóxicas derivadas de metales de los grupos Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de los Elementos, por ejemplo sales de metal alcalino, en particular litio, sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo magnesio o calcio, y también sales de cinc o sales de amonio, incluidas aquellas sales que se forman con aminas orgánicas, tal como opcionalmente mono, di o trialquilaminas hidroxi sustituidas, en particular mono, di o tri(alquilo inferior)aminas, o con bases de amonio cuaternario, por ejemplo metil, etil, dietil o trietilamina, mono, bis o tris(2hidroxi(alquilo inferior))aminas, tal como etanol, dietanol o trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina o 2-hidroxi-tert-butilamina, N,N-di(alquilo inferior)-N-(hidroxi(alquilo inferior))amina, tal como N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o N-metil-D-glucamina, o hidróxidos de amonio cuaternario, tal como hidróxido de tert-butilamonio. Los compuestos de la fórmula I que tienen un grupo básico, por ejemplo un amino, pueden formar sales de adición ácida, por ejemplo con ácidos inorgánicos adecuados, por ejemplo ácido hidrohálico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico con reemplazo de uno o ambos protones, ácido fosfórico con reemplazo de uno o más protones, por ejemplo ácido ortofosfórico o ácido metafosfórico, o ácido pirofosfórico con reemplazo de uno o más protones, o con ácidos orgánicos carboxílico, sulfónico, sulfo o fosfónico o ácidos sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, y también aminoácidos, por ejemplo los α-aminoácidos mencionados anteriormente, y también ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido naftaleno-2sulfónico, 2-ó 3-fosfoglicerato, glucosa 6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfámico (con formación de ciclamatos) o con otros compuestos orgánicos ácidos tales como ácido ascórbico. Los compuestos de la fórmula I con grupos ácidos y básicos pueden formar también sales internas. Para el aislamiento y purificación, pueden encontrar uso también sales farmacéuticamente aceptables. Los derivados de prodrogas de los compuestos descritos en el presente contexto son derivados de los mismos los cuales, por aplicación in vivo, liberan el compuesto original por medio de un proceso químico o fisiológico. Una prodroga puede ser convertida en el compuesto original, por ejemplo, cuando se alcanza un pH fisiológico o por medio de conversión enzimática. Derivados de prodroga pueden ser, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos disponibles en forma libre, derivados de S y O-acilo de tioles, alcoholes o fenoles, y el grupo acilo es como se define en el presente contexto. Se da preferencia a derivados de éster de uso farmacéutico que son convertidos por medio de solvólisis en medio fisiológico en el ácido carboxílico original, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, bencil ésteres, ésteres de alquilo inferior mono o disustituidos tales como ésteres de alquilo de ω-(amino, mono o dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior) o tales como ésteres de alquilo de α-(alcanoiloxi, alcoxicarbonilo o dialquilaminocarbonilo); como tales, se utilizan ésteres de pivaloiloximetilo y ésteres similares en una forma convencional.
5 Debido a la estrecha relación entre un compuesto libre, un derivado de prodroga y un compuesto de una sal, un cierto compuesto en esta invención también abarca su derivado de prodroga y forma de sal, donde estos son posibles y apropiados. Los compuestos de la fórmula (I) también incluyen a aquellos compuestos en los cuales uno
o más átomos son reemplazados por sus isótopos no radioactivos estables; por ejemplo, un átomo de hidrógeno por deuterio.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente útiles tienen acción inhibidora sobre la enzima renina natural. Esta última pasa de los riñones a la sangre y realiza la escisión del angiotensinógeno para formar el decapéptido angiotensina I que es luego escindido en el pulmón, los riñones y otros órganos hasta el octapéptido angiotensina II. La angiotensina II incrementa la presión sanguínea tanto directamente por medio de constricción arterial como indirectamente por medio de la hormona aldosterona que inhibe la liberación del ion sodio de las glándulas adrenales, que está asociado con una elevación en el volumen de líquido extracelular. Esta elevación puede ser atribuida a la acción de la misma angiotensina II o del heptapéptido angiotensina III formado a partir de la misma como un producto de escisión. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina logran una reducción en la formación de angiotensina I y, como consecuencia de la misma, la formación de una cantidad más pequeña de angiotensina II. La reducida concentración de esta hormona peptídica activa es la causa inmediata de la acción hipotensora de los inhibidores de renina.
Un método experimental de detectar la acción de los inhibidores de renina es por medio de ensayos in vitro, en los cuales se mide la reducción de la formación de angiotensina I en diferentes sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con sustrato de renina natural o sintética). Un ensayo in vitro que es utilizado es aquel de acuerdo con Nussberger y colaboradores (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, p. 39 -44 que se presenta a continuación. Este ensayo mide la formación de angiotensina I en plasma humano. La cantidad formada de angiotensina I se determina en un radioinmunoensayo posterior. En este sistema se analiza cuáles inhibidores tienen acción sobre la formación de angiotensina I por medio de la adición de diferentes concentraciones de estas sustancias. La IC50 se refiere a qué concentración del inhibidor reduce la formación de angiotensina I en un 50%. Los compuestos de la presente invención exhiben acciones inhibidoras en los sistemas in vitro en concentraciones mínimas de aproximadamente 10-6 hasta aproximadamente 10-10 mol/l.
En animales empobrecidos en sal, los inhibidores de renina logran una disminución de la presión arterial. La renina humana se diferencia de la renina de otras especies. Para analizar los inhibidores de renina humana, se utilizan primates (titíes, Callithrixjacchus), ya que la renina humana y la renina de los primates son sustancialmente homólogas en la región enzimáticamente activa. Un ensayo in vivo que es utilizado es el siguiente: se analizan los compuestos de prueba sobre titíes normotensos de ambos géneros y que tienen un peso corporal de aproximadamente 350 g que están conscientes, capaces de moverse libremente y en sus jaulas normales. Se mide su presión arterial y frecuencia cardíaca utilizando un catéter en la aorta descendente y se la registra radiométricamente. La liberación endógena de renina es estimulada por la combinación de una dieta baja en sal durante 1 semana con una sola inyección intramuscular de furosemida (ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2furanilmetil)amino]benzoico) (5 mg/kg). 16 horas después de la inyección de furosemida, se administran las sustancias del ensayo ya sea directamente dentro de la arteria femoral por medio de una cánula de inyección o dentro del estómago por medio de una sonda como una suspensión o solución, y se evaluó su efecto sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Los compuestos de la presente invención reducen efectivamente la presión arterial en el ensayo in vivo descrito en dosis de
6 aproximadamente 0,003 hasta aproximadamente 0,3 mg/kg en forma intravenosa y en dosis de aproximadamente 0,3 hasta aproximadamente 30 mg/kg por vía oral. Los compuestos de la presente invención pueden encontrar uso para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía 5 postinfarto, complicaciones resultantes de la diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, trastornos de los vasos cardíacos, restenosis después de angioplastia, aumento de la presión intraocular, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, estados de ansiedad y trastornos cognitivos. Los grupos de compuestos mencionados más adelante no deben considerarse como los 10 únicos, en vez de eso, partes de estos grupos de compuestos pueden ser intercambiados entre sí o con las definiciones dadas anteriormente u omitidos en una forma sensible, por ejemplo para reemplazo general por definiciones más específicas. La invención se relaciona preferiblemente con compuestos de la fórmula I donde al menos uno, por ejemplo uno, dos o preferiblemente los tres átomos de carbono asimétrico de la cadena 15 principal tienen la estereoquímica (en cada caso "S") mostrada en la fórmula Ia
imagen1
en donde los sustituyentes son cada uno como se definió anteriormente, y sales farmacéuticamente utilizables de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados también en forma ópticamente pura.
20 La separación en antípodas se puede efectuar por medio de métodos ya conocidos, ya sea preferiblemente en una etapa sintética previa por medio de la formación de una sal con un ácido ópticamente activo, por ejemplo (+)-o (-) ácido mandélico y separación de las sales diastereoméricas por medio de cristalización fraccionada, o preferiblemente más viene en una etapa posterior por medio de la formación de un derivado con un bloque auxiliar de construcción quiral, por ejemplo (+)-o (-)
25 cloruro camfanoilo, y separación de los productos diastereoméricos por cromatografía y/o cristalización y posterior escisión del enlace con el auxiliar quiral. Para determinar la configuración absoluta de la piperidina presente, se pueden analizar las sales diastereoméricas puras y los derivados con métodos espectroscópicos comunes, de los cuales la espectroscopía de rayos X sobre cristales individuales constituye un método particularmente adecuado.
30 Los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia), y sus sales farmacéuticamente utilizables pueden encontrar uso como medicinas, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma enteral, tal como en forma oral, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, en forma nasal, por
35 ejemplo en la forma de atomizadores nasales, en forma rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o en forma transdérmica, por ejemplo en la forma de ungüentos o parches. La administración puede ser también parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, por ejemplo en la forma de soluciones inyectables.
Para preparar tabletas, tabletas recubiertas, tabletas recubiertas con azúcar y cápsulas de 40 gelatina dura, los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia), y las sales farmacéuticamente utilizables de los mismos, pueden ser procesadas con excipientes orgánicos o inorgánicos
farmacéuticamente inertes. Tales excipientes usados, por ejemplo para tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura, pueden ser lactosa, almidón de maíz, o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, etc.
Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semisólidos, etc.
Excipientes adecuados para preparar soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, ácidos biliares, lecitina, etc.
Excipientes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos semisólidos, etc.
Las preparaciones farmacéuticas pueden incluir también adicionalmente preservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para alterar la presión osmótica, amortiguadores, recubrimientos o antioxidantes. Pueden incluir también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La presente invención proporciona además el uso de los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia), y las sales farmacéuticamente utilizables de los mismos, en el tratamiento o la prevención de la hipertensión e insuficiencia cardíaca, y también glaucoma, infarto de miocardio, insuficiencia renal y restenosis.
Los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia), y las sales farmacéuticamente utilizables de los mismos, pueden ser administrados también en combinación con uno o más agentes que tengan acción cardiovascular, por ejemplo bloqueadores α y β tal como fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.; vasodilatadores tal como hidralazina, minoxidil, diazóxido, nitroprusiato, flosequinan etc.; antagonistas de calcio tales como amrinona, benciclan, diltiazem, fendilino, flunarizina, nicardipina, nimodipina, perhexileno, verapamilo, galopamilo, nifedipina etc.; inhibidores de ACE tales como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril etc.; activadores de potasio tales como pinacidil; antiserotoninérgicos tales como ketanserina; inhibidores de la tromboxano-sintetasa; inhibidores de la endopeptidasa neutra (inhibidores de la NEP); antagonistas de angiotensina II; y también diuréticos tales como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, triamtereno, clortalidona, etc.; simpatolíticos tales como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina; y otros agentes que son adecuados para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca o enfermedades vasculares en humanos y animales que están asociados con diabetes o trastornos renales tales como falla renal crónica o aguda. Tales combinaciones pueden emplearse separadamente o en preparaciones que contienen una pluralidad de componentes.
Otras sustancias que pueden ser utilizadas en combinación con los compuestos de las fórmulas (I) y (Ia) son los compuestos de las clases (i) hasta (ix) en la página 1 de WO02/40007 (y también las preferencias y ejemplos enlistados adicionalmente allí) y las sustancias especificadas en las páginas 20 y 21 de WO 03/027091.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y tiene que ser adaptada desde luego a las circunstancias individuales en cada caso particular. En general, para administración oral, una dosis diaria de aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 3 g, preferiblemente aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1 g, por ejemplo aproximadamente 300 mg, por adulto (70 kg), dividido preferiblemente en 1 -3 dosis individuales que pueden, por ejemplo, ser de igual tamaño, pueden ser apropiadas, aunque el límite superior especificado puede ser excedido también si se considera que es apropiado; típicamente, los niños reciben una dosis menor de acuerdo con su edad y peso corporal.
Los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) se pueden preparar en una forma análoga a los procesos de preparación conocidos a partir de la literatura. Los materiales de partida para llevar a cabo el proceso de preparación son descritos, por ejemplo, en EP 0678503. Los compuestos de la invención de la fórmula I y las sales de tales compuestos que tienen al menos un grupo formador de sales se obtienen por medio de procesos ya conocidos, por ejemplo por
a) condensación de un compuesto de la fórmula II
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10
en donde R, R3, R4, R5 yR6 son cada uno como se definió anteriormente o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula R1R2NH (III) donde R1 yR2 son cada uno como se definió anteriormente, en el transcurso de la cual los grupos funcionales libres en los componentes de la reacción con la excepción de los grupos que toman parte en la reacción, están presentes en forma protegida, y 15 separando los grupos de protección presentes. En los casos en donde R1 yR2 son un anillo heterocíclico sustituido en oxo saturado o parcialmente insaturado (por ejemplo lactamas) y se utilizan bases fuertes como reactivo, el alcóxido formado por apertura del epóxido puede reaccionar con uno de los grupos de protección presentes (por ejemplo N-Boc) y forman una oxazolidinona que puede ser escindida para producir el producto, por ejemplo con hidróxido de litio, o b) condensación de un
20 compuesto de la fórmula II
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en donde R, R3, R4, R5 yR6 son cada uno como se definió anteriormente o una sal de los mismos con una azida, reduciendo el grupo azido hasta amino y luego, dependiendo de las definiciones de R1 yR2, mono o dialquilación, mono o diacilación, y también opcionalmente sulfonilación del grupo amino, en
25 el transcurso de los cuales los grupos funcionales libres presentes en los componentes de reacción con la excepción de los grupos que toman parte en la reacción están presentes en forma protegida, y separando los grupos de protección presentes, o c) condensando un compuesto de la fórmula IV
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30 en donde R, R3, R4, R5 yR6 son cada uno como se definió anteriormente o una sal de los mismos con cianuro o nitrometano, reduciendo el grupo nitrilo o el grupo nitro hasta amino, y luego, dependiendo de las definiciones de R1 yR2, mono o dialquilación, mono o diacilación, y también opcionalmente sulfonación del grupo amino, en el transcurso de los cuales los grupos funcionales libres presentes en
9 los componentes de reacción con la excepción de los grupos que toman parte en la reacción están presentes en forma protegida, y separando los grupos de protección presentes. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula II en una forma análoga a los procesos de preparación conocidos a partir de la literatura, por ejemplo por a) condensación de un compuesto de la fórmula IV
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en donde R, R3, R4, R5 yR6 son cada uno como se definió anteriormente o una sal de los mismos con metilida (ver, por ejemplo, en Tet. Lett. 30(40), 5425 -5428, 1989), en el transcurso de los cuales los grupos funcionales libres presentes en los componentes de reacción con la excepción de los grupos
10 que toman parte en la reacción están presentes en forma protegida, y separando los grupos de protección presentes, o b) epoxidación de un compuesto de la fórmula V
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en donde R, R3, R4, R5 yR6 son cada uno como se definió anteriormente o una sal de los mismos (ver,
15 por ejemplo, en J. Med. Chem. 35 (10), 1685 -1701, 1992 y J. Org. Chem. 59(3), 653 -657, 1994), en el transcurso de la cual los grupos funcionales libres presentes en los componentes de la reacción con la excepción de los grupos que toman parte en la reacción están presentes en forma protegida, y se separan los grupos de protección presentes, o c) dihidroxilación de un compuesto de la fórmula V
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20
en donde R, R3, R4, R5 yR6 son cada uno como se definió anteriormente o una sal de los mismos, tosilando el alcohol primario y posteriormente mezclando con una base tal como hidróxido de potasio (ver, por ejemplo en WO 03050073), en el transcurso de la cual los grupos funcionales libres presentes en los componentes de la reacción con la excepción de los grupos que toman parte en la
25reacción están presentes en forma protegida, y se separan los grupos de protección presentes, o d) preparando un éster activado a partir de un compuesto de la fórmula VI
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en donde R, R3, R4, R5 yR6 son cada uno como se definió anteriormente o una sal de los mismos y mezclando con diazometano, mezclando la diazocetona con HBr al 48%, y luego reduciendo la
10 bromocetona y posteriormente mezclándolo con una base tal como hidróxido de potasio (ver, por ejemplo, en WO 03050073), en el transcurso de la cual los grupos funcionales libres presentes en los componentes de la reacción con la excepción de los grupos que toman parte en la reacción están presentes en forma protegida, y se separan los grupos de protección presentes. 5 Los detalles de las variantes específicas de preparación pueden ser tomados de los ejemplos. Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención. Todas las temperaturas se reportan en grados Celsius, las presiones en mbar. A menos que se establezca otra cosa, la reacción tiene lugar a temperatura ambiente. La abreviatura "Rf = xx (A)" significa, por ejemplo, que el valor de Rf xx se determina en el sistema disolvente A. La proporción de los solventes entre sí se reporta siempre en 10 partes en volumen. Los nombres químicos apara los productos finales e intermediarios fueron generados con la ayuda del programa AutoNom 2000 (nomenclatura automática). Sistemas eluyentes para cromatografía en capa delgada: A diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25% = 200:20:1 B diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25% = 40:10:1 15 C diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25% = 200:10:1 D diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25% = E diclorometano -metanol -agua -ácido acético concentrado = 150:54:10:1 HPLC gradientes sobre Hypersil BDS C-18 (5 um); columna: 4 x 125 mm I 90% agua*/10% acetonitrilo* hasta 0% agua*/100% acetonitrilo* en 5 minutos + 2,5 minutos 20 (1,5 ml/min) II 95% agua*/5% acetonitrilo* hasta 0% agua*/100% acetonitrilo* en 40 minutos (0,8 ml/min) *: que contiene ácido trifluoroacético al 0,1% Se utilizan las siguientes abreviaturas: Rf relación de la distancia recorrida por una sustancia con respecto a la separación del frente del 25 eluyente desde el punto de partida en cromatografía en capa delgada Rt tiempo de retención de una sustancia en HPLC (en minutos)
m. p. punto de fusión (temperatura) Método general A: (desprotección de N-BOC) Se agita una solución de 0,2 mmol del "derivado de N-BOC" en 2 ml de HCl 4 N/dioxano a
30 0˚C durante 2 -6 horas. Se mezcla la mezcla de reacción con dioxano, se congela en nitrógeno líquido y se liofiliza bajo alto vacío durante la noche. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo. Ejemplo 1:
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Clorhidrato de 3(S)-Amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-piperidin-1-il35 heptan-2(S)-ol
En forma análoga al método A, se utilizan 0,255 g de tert-butil {1(S)-(1(S)-hidroxi-2piperidin-1-il-etil)-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato para preparar el compuesto del título.
11 Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera: a) tert-Butil {1(S)-(1(S)-hidroxi-2-piperidin-1-il-etil)-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4metilpentil}carbamato Se agita una solución de 0,25 g de tert-butil {3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-45 metil-1(S)-(R)-oxiranilpentil}carbamato en 4 ml de isopropanol y 0,99 ml de piperidina a 70˚C durante 1 hora. Se concentra la mezcla de reacción por evaporación, y se mezcla el residuo con agua y se extrae con tert-butil metil éter (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite incoloro. Rf = 0,24 (9:1 10 diclorometano-metanol); Rt = 17,40 (gradiente II). b) tert-Butil {3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-meti]-1(S)-(R)-oxiranilpentil}carbamato Se agitan 3,87 g de yoduro de trimetilsulfoxonio y 1,98 g de tert-butóxido de potasio bajo alto vacío durante la noche, se mezcla con 24 ml de tetrahidrofurano y posteriormente se enfría hasta 0˚C. Se añade gota a gota una solución de 4,00 g de tert-butil {1(S)-formil-3(S)-[4-metoxi-3-(315 metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato [CAS 172900-83-3] en 24 ml de dimetil sulfóxido. Después de 2 horas, se reparte la mezcla de reacción entre agua y tert-butil metil éter y se extrae la fase acuosa una vez más con tert-butil metil éter (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas sucesivamente con agua (3X) y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo, primero por medio de 20 cromatografía flash (SiO2 60F) y luego por medio de cristalización (hexano) como cristales de color blanco. Rf = 0,43 (1:1 EtOAc-heptano); Rt = 21,90 (gradiente II); m. p. 59 -65˚C. Ejemplo 2:
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Clorhidrato de 1-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil
25 heptil}piperidin-2-ona Se agita una solución de 0,050 g de 1-(4(S)-{2(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-3metilbutil}-2-oxooxazolidin-5(S)-il-metil)piperidin-2-ona y 0,050 g de hidróxido de litio hidratado en 1,5 ml de etanol y 1,5 ml de agua a 100˚C durante 2 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vierte sobre agua con hielo y se extrae con acetato de etilo (3X). Se secan las
30 fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como la base libre. Se disuelve esto en 0,5 ml de dioxano, se mezcla con 20 ml de HCl 4 N/dioxano, se congela en nitrógeno líquido y se liofilia bajo alto vacío durante la noche. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo.
35 Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera: a) 1-(4(S)-{2(S)-[4-Metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-3-metilbutil}-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)piperidin-2-ona
12 Se agita una mezcla de 0,115 g de piperidin-2-ona y 0,136 g de tert-butóxido de potasio en 3 ml de dimetil sulfóxido a temperatura ambiente durante 30 minutos, se mezcla con 0,25 g de tert-butil {3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metil-1 (S)-(R)-oxiranilpentil}carbamato (el tamaño de la fuente cambia de Arial 10 a 11) (Ejemplo 1b) y posteriormente se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua con hielo y se extrae con tert-butil metil éter (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del
título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite de color
amarillo. Rf = 0,33 (95:5 diclorometano-metanol); Rt = 3,94 (gradiente 1). De acuerdo con el proceso descrito en los Ejemplos 1 y 2, se preparan los siguientes
compuestos en una forma análoga:
Ejemplos:
3 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-(cis-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-5(S)-[4-metoxi-3-(3metoxipropoxi) bencil]-6-metilheptan-2(S)-ol
4 Diclorhidrato de 1-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}pirrolidin-3(S)-ol
5 Diclorhidrato de 1-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilhentil}pirrolidin-3(R)-ol
6 Clorhidrato de N-(1-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}pirrolidin-3(S)-il)acetamida
7 Clorhidrato de N-(1-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}pirrolidin-3(R)-il)acetamida
8 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-momholin -4-ilheptan-2(S)-ol
9 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-azepan-1-il-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptan-2(S)-ol
10 Clorhidrato de 1-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}azepan-2-ona
11 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxiprpoxi)bencil]-6-metil-1-(2(S)metilpiperidin-1-il)heptan-2(S)-ol
12 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-(2(R)metilpiperidin-1-il)heptan-2(S)-ol
13 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-(3(R,S)metilpiperidin-1-il)heptan-2(S)-ol
14 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-(4metilpiperidin-1-il)heptan-2(S)-ol
15 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-1-(3(S)-metoxi pirrolidin-1-il)-6-metilheptan-2(S)-ol
16 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-1-(3(R)metoxipirrolidin-1-il)-6-metilheptan-2(S)-ol
17 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-dimetilamino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptan-2(S)-ol
18 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-isobutilamino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptan-2(S)-ol
13 19 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-azetidin-1-il-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxiprcpoxi)bencil]-6metilheptan-2(S)-ol 20 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-bencilamino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptan-2(S)-ol 21 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-(bencilmetilamino)-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-6-metilheptan-2(S)-ol 22 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-pirrolidin1-ilheptan-2(S)-ol 23 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-isopropilamino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptan-2(S)-ol 24 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-ciclopropilamino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]6-metilheptan-2(S)-ol 25 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-etilamino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptan-2(S)-ol 26 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-dietilamino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptan-2(S)-ol 27 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-tert-butilamino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptan-2(S)-ol 28 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-ciclopentilamino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]6-metilheptan-2(S)-ol 29 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-propil aminoheptan-2(S)-ol 30 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-(isopropilmetilamino)-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-6-metilheptan-2(S)-ol 31 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-(1-etilpropilamino)-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-6-metilheptan-2(S)-ol 32 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-(bencilisopropilamino)-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-6-metilheptan-2(S)-ol 33 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-(ciclopropilmetilamino)-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-6-metilheptan-2(S)-ol 35 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-[isopropil-(2-metoxietil)amino]-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi propoxi)bencil]-6-metilheptan-2(S)-ol 37 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-(2(S)trifluorometilpirrolidin-1-il)heptan-2(S)-ol 40 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-(2(R)-etilpirrolidin-1-il)-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-6-metilheptan-2(S)-ol 41 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-((S)-sec-butilamino)-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-6-metilheptan-2(S)-ol 42 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1((R)-sec-butilamino)-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-6-metilheptan-2(S)-ol 43 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-(1(R)metilpentilamino)heptan-2(S)-ol 44 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-(1(S)metilpentilamino)heptan-2(S)-ol
14 45 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-(1(S)metilhexilamino)heptan-2(S)-ol 46 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-1-(2S)-metoximetil pirrolidin-1-il)-6-metilheptan-2(S)-ol 5 47 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-1-(2R)-metoximetil pirrolidin-1-il)-6-metilheptan-2(S)-ol 48 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-(1(R)metilhexilamino)heptan-2(S)-ol 49 Diclorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropxi)bencil]-6-metil-1-(2(R)10 propilpirrolidin-1-il)heptan-2(S)-ol 55 Clorhidrato de 3(S)-amino-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil-1-(tiazol-2ilamino)heptan-2(S)-ol 57 Diclorhidrato de 2(S)-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]6-metilheptilamino}propionamida 15 58 Diclorhidrato de 2-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptilamino}acetamida 77 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-(1,1-dimetilpropilamino)-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-6-metilheptan-2(S)-ol 78 Diclorhidrato de 3(S)-amino-1-(1-etil-1-metilpropilamino)-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi 20 propoxi)bencil]-6-metilheptan-2(S)-ol Ejemplo 34:
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Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil heptil}-N-metilacetamida
25 En forma análoga con el método A, se utilizan 0,050 g de tert-butil {1(S)-[2(acetilmetilamino)-1(S)-hidroxietil]-3 (S)-[4 -metoxi -3-(3-metoxipropoxi) bencil] -4-metilpentil} carbamato para preparar el compuesto del título.
El material de partida se prepara de la siguiente manera: a) tert-Butil {1(S)-[2-(acetilmetilamino)-1(S)-hidroxietil]-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]30 4-metilpentil}carbamato
Se agita una solución de 0,050 g de tert-butil {3(S)-[4-motoxi-3-(3-motoxipropoxi)bencil]-4metil-1(S)-(R)-oxiranilpentil}carbamato (Ejemplo 1b) en 1,0 ml de isopropanol y 0.10 ml de metilamina a 60˚C durante 2 horas. Se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disuelve el residuo en 2 ml de diclorometano, se mezcla sucesivamente con 0,017 ml de piridina y 0,026 ml de
35 anhídrido acético y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se mezcla la solución de la reacción con agua y se extrae con tert-butil metil éter (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas sucesivamente con HCl 1 M, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash
15 (SiO2 60F) como un aceite de color ligeramente amarillento. Rf = 0.13 (95:5 diclorometano-metanol); Rt = 4.47 (gradiente I). Ejemplo 36:
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5 Clorhidrato de N-{3(S)Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metilheptil} acetamida
En forma análoga con el método A, se utilizan 0,026 g de tert-butil {1(S)-(2-acetilamino1(S)-hidroxietil)-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato para preparar el compuesto del título.
10 Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera: a) tert-Butil {1(S)-(2-acetilamino-1(S)-hidroxietil)-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-4metilpentil}carbamato
Se mezcla sucesivamente la solución de 0,040 g de tert-butil {1(S)-(2-amino-1(S)hidroxietil)-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato en 2 ml de 15 diclorometano con 0,007 ml de piridina y 0,011 ml de anhídrido acético y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se mezcla la solución de la reacción con agua y se extrae con tert-butil metil éter (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas con HCl 1 M, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite incoloro. Rf = 0,37 (200:20:1
20 diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25%); Rt = 17,25 (gradiente II). b) tert-Butil {1(S)-(2-amino-1(S)-hidroxietil)-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4metilpentil}carbamato
Se hidrogena la solución de 0,185 g de tert-butil {1 (S)-(2-azido-1 (S)-hidroxietil)-3(S)-[4metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benril]-4-metilpentil}carbamato en 6 ml de metanol en presencia de 0,037
25 g de Pd/C al 10% durante 2 horas. Se clarifica la mezcla de reacción por filtración y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite ligeramente grisáceo. Rf = 0,08 (200:20:1 diclorometano -metanol amoniaco concentrado al 25%); Rt = 15,47 (gradiente II). c) tert-Butil {1(S)-(2-azido-1(S)-hidroxietil)-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4
30 metilpentil}carbamato
Se mezcla la solución de 3,10 g de tert-butil {3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4metil-1 (S)-(R)-oxiranilpentil}carbamato (Ejemplo 1b) en 64 ml de metanol con 1,04 g de azida de sodio y 0,62 g de cloruro de amonio y se agita a reflujo durante 6 horas. Se enfría la solución de la reacción, se vierte sobre agua con hielo y se extrae con tert-butil metil éter (2X). Se lavan las fases
35 orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) y posterior cristalización (diisopropil éter) como cristales de color blanco. Rf = 0,29 (1:2 EtOAc-heptano); Rt = 21,60 (gradiente II). m. p. 98 -99˚C. Ejemplo 39:
imagen1
Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil heptil}-N-isopropilformamida En forma análoga con el método A, se utilizan 0,031 g de tert-butil {1(S)-[25 (formilisopropilamino)-1(S)-hidroxietil]-3(S)-[4-metoxi -3-(3-metoxipropoxi) bencil] -4-metilpentil} carbamato para preparar el compuesto del título.
El material de partida se prepara de la siguiente manera: a) tert-Butil {1(S)-[2-(formilisopropilamino)-1(S)-hidroxietil]-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-4-metilpentil}carbamato
10 Se agita una solución de 0,030 g de tert-butil {3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4metil-1(S)-(R)-oxiranilpentil}carbamato (Ejemplo 1b) en 1,0 ml de isopropanol y 0,165 ml de isopropilamina a 60˚C durante 2 horas. Se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disuelve el residuo en 1,22 ml de diclorometano, se mezcla sucesivamente con 0,006 ml de piridina y 0,013 g de 4-nitrofenil formato y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se mezcla la
15 solución de la reacción con agua y se extrae con tert-butil metil éter (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas con HCl 1 M, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite ligeramente amarillento. Rf = 0,51 (95:5 diclorometano-metanol). Ejemplo 51:
imagen1
20
Clorhidrato de 1-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil heptil}pirrolidin-2-ona En forma análoga con el método A, se utilizan 0,028 g de tert-butil {1(S)-[1(S)-hidroxi-2-(2oxopirrolidin -1-il) etil] -3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-4-metilpentil} carbamato para 25 preparar el compuesto del título.
El material de partida se prepara de la siguiente manera: a) tert-Butil {1(S)-[1(S)-hidroxi-2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil]-4-metilpentil}carbamato
Se mezcla una solución de 0,025 g de tert-butil {3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]
30 4-metil-1(S)-(R)-oxiranilpentil}carbamato (Ejemplo 1b) en 0,50 ml de isopropanol sucesivamente con 0,027 g de ácido 4-aminobutírico y 0,13 ml de NaOH 1 M y se agita a 60˚C durante 3 horas. Se enfría la mezcla de reacción a 0˚C y se mezcla con 0,13 ml de HCl 1 M y se concentra por evaporación hasta sequedad. Se disuelve el residuo en 2,5 ml de diclorometano, se mezcla sucesivamente con 0,016 g de N,N-diciclohexilcarbodiimida y 0,012 mg de 1-hidroxibenzotriazol, y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se mezcla la solución de la reacción con una solución de hidrógenocarbonato de sodio 1 M y se extrae con acetato de etilo (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite incoloro. Rf = 0,32 (200:20:1 diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25%); Rt = 4,51 (gradiente I). Ejemplo 52:
imagen1
10 Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil heptil}benzamida
En forma análoga con el método A, se utilizan 0,025 g de tert-butil {1(S)-(2-benzoilamino1(S)-hidroxietil)-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato para preparar el compuesto del título.
15 El material de partida se prepara de la siguiente manera: a) tert-Butil {1(S)-(2-benzoilamino-1(S)-hidroxietil)-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4metilpentil}carbamato
Se mezcla la solución de 0,025 g de tert-butil {1(S)-(2-amino-1 (S)-hidroxietil)-3(S)-[4metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato (Ejemplo 36b) y 0,8 ml de diclorometano 20 sucesivamente con 0,006 ml de trietilamina y 0,007 ml de cloruro de benzoilo y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se mezcla la solución de la reacción con agua y se extrae con tert-butil metil éter (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite incoloro. Rf = 0,74 (200:20:1
25 diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25%); Rt = 5,01 (gradiente I). Ejemplo 56:
imagen1
Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil heptil}-2,2-dimetilpropionamida
En forma análoga con el método A, se utilizan 0,010 g de tert-butil {1(S)-[2-(2,2
dimetilpropionilamino)-1(S)-hidroxietil] -3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil] -4-metilpentil}
carbamato para preparar el compuesto del título.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
18 a) tert-Butil {1(S)-[2-(2,2-dimetilpropionilamino)-1(S)-hidroxietil]-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi propoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato Se mezcla la solución agitada de 0,025 g de tert-butil {1(S)-(2-amino-1(S)-hidroxietil)-3(S)[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato (Ejemplo 36b) y 0,230 ml de acetato 5 de etilo a 0˚C sucesivamente con 0,230 ml de solución de carbonato de sodio 2 M y 0,007 ml de cloruro de pivaloilo, y se agita a temperatura ambiente durante otras 4 horas. Se mezcla la solución de la reacción con agua y se extrae con acetato de etilo (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como 10 un aceite incoloro. Rf = 0,61 (200:20:1 diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25%); Rt = 5,05 (gradiente I). Ejemplo 60:
imagen1
Clorhidrato de 1-{3(S)-Amino-2(S)-hirdroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6 metil
15 heptil}tetrahidropirimidin-2-ona En forma análoga con el método A, se utilizan 0,018 g de tert-butil {1(S)-[1(S)-hidroxi-2-(2oxotetrahidropirimidin-1-il)etil]-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil} carbamato para preparar el compuesto del título.
El material de partida se prepara de la siguiente manera: 20 a) tert-Butil {1(S)-[1(S)-hidroxi-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1-il)etil]-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi propoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato
Se mezcla la solución de 0,035 g de tert-butil {1(S)-[1(S)-(tert-butildimetilsilaniloxi)-2-(2oxotetrahidropirimidin-1-il)etil]-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil} carbamato en 0,65 ml de tetrahidrofurano con 0,064 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (en tetrahidrofurano)
25 y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se mezcla la solución de la reacción con agua y se extrae con tert-butil metil éter (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite incoloro. Rf = 0,36 (200:20:1 diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25%); Rt = 4,44 (gradiente I).
30 b) tert-Butil {1(S)-[1(S)-(tert-butildimetilsilaniloxi)-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1-il)etil]-3(S)-3-[4metoxi-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato Se enfría las solución agitada de 0,042 g de tert-butil {1(S)-[2-(3-aminopropilamino)-1(S)hidroxietil]-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato en 1,2 ml de diclorometano a 0˚C y se mezcla sucesivamente con 0,035 g de 2,6-lutidina y 0,054 g de tert-butil
35 dimetil sililo trifluorometanosulfonato. Se agita la mezcla de reacción a 0˚C durante 2 horas, se vierte sobre agua y se extrae con diclorometano (3X). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Se ajusta el filtrado a pH 8,0 con imidazol, se mezcla con 0,013 g de N,Ncarbonildiimidazol y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se concentra la mezcla de
19 reacción por evaporación y se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite de color amarillento. Rf = 0,38 (200:20:1 diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25%). c) tert-Butil {1(S)-2-(3-aminopropilamino)-1(S)-hidroxietil]-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) 5 bencil]-4-metilpentil}carbamato Se agita una solución de 0,050 g de tert-butil {3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4metil-1(S)-(R)-oxiranilpentil}carbamato (Ejemplo 1b) en 1,0 ml de isopropanol y 0,071 ml de 1,2diaminopropano a 60˚C durante 3 horas. Se concentra la mezcla de reacción por evaporación y se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como 10 un aceite incoloro. Rf = 0,15 (40:10:1 diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25%); Rt = 3,70 (gradiente I). Ejemplo 65:
imagen1
Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil
15 heptil}-3-cloro-2,2-dimetilpropionamida En forma análoga con el método A, se utilizan 0,022 g de tert-butil {1(S)-[2-(3-cloro-2,2dimetilpropionilamino]-1(S)-hidroxi-etil}-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil} carbamato para preparar el compuesto del título.
El material de partida se prepara de la siguiente manera: 20 a) tert-Butil {1(S)-2-(3-cloro-2,2-dimetilpropionilamino]-1(S)-hidroxietil}-3(S)-[4-metoxi-3-(3metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato
Se mezcla una solución de 0,016 g de ácido 3-cloro-2,2-dimetilpropiónico en 1 ml de diclorometano a 0˚ con 0,020 ml de 1-cloro-N,N-trimetilpropenilamina y se agita la solución de la reacción a 0˚C durante 1 hora adicional. Se concentra la mezcla de reacción por evaporación y se
25 disuelve el residuo en 0,5 ml de acetato de etilo. Se añade la solución a una mezcla de 0,025 g de tertbutil {1(S)-(2-acetilamino-1(S)-hidroxietil)-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil} carbamato (Ejemplo 36b) en 0,5 ml de acetato de etilo y 1 ml de solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se mezcla la solución de la reacción con agua y se extrae con acetato de etilo (2X). Se lavan las fases orgánicas
30 combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite de color amarillento. Rf = 0,24 (3:2 EtOAc-heptano); Rt = 5,14 (gradiente I). De acuerdo con el proceso descrito en los Ejemplos 34, 36, 39, 51, 52, 56, 60 y 65, se
35 preparan los siguientes compuestos en una forma análoga: Ejemplos: 38 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-N-isopropilacetamida
20 53 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-metoxibenzamida 54 Clorhidrato de 1-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-4(R)-hidroxipirrolidin-2-ona 59 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}isobutiramida 61 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}adamantine-1-carboxamida 62 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2,2,N-trimetilpropionamida 63 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-N-etil-2,2-dimetilpropionamida 64 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-etilbutiramida 66 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-metoxiacetamida 67 Clorhidrato de 3-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-1,1-dimetilurea 68 N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metilheptil}-2hidroxi-2-metilpropionamida 70 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-1-metilciclopropanocarboxamida 71 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-1-metilciclohexanocarboxamida 72 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-fenilisobutiramida 73 Clorhidrato de 3-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-1,1-dietilurea 74 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-metoxi-2-metilpropionamida 75 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2(R)-metoxipropionamida 76 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2(S)-metoxipropionamida 79 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2,2-dimetilbutiramida 80 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2,2-dimetilpentanamida 81 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2,2-dimetilhexanamida 82 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-1-trifluorometilciclobutanocarboxamida 84 Clorhidrato de 2-acetilamino-N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi propoxi)bencil]-6-metilheptil}-2-metilpropionamida
21 92 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-etil-2-metilbutiramida 93 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2,2-dietilbutiramida 94 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil-6metilheptil}-2-ciclohexilisobutiramida 95 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-ciclopentilisobutiramida 96 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-fenilciclopropanocarboxamida 97 N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metilheptil}-Nhidroxi-2,2-dimetilpropionamida 98 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-1-fenilciclobutanocarboxamida 99 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-motoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-1-fenilciclopentanocarboxamida 100 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-(3-fluorofenil)isobutiramida 101 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-(3-hidroxifenil)isobutiramida 102 Clorhidrato de 1-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona 103 Clorhidrato de 1-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-3,3-dimetilpiperidin-2-ona 104 Clorhidrato de 1-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-3,3-dimetilazepan-2-ona 105 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-(4-clorofenil)isobutiramida 106 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-(3-clorofenil)isobutiramida 107 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-1-ciclohexilciclobutanocarboxamida 108 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-(4-metoxifenil)isobutiramida 109 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-(3-metoxifenil)isobutiramida 110 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilhepti}-2-D-tolilisobutiramida 111 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-m-tolilisobutiramida 112 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-(4-fluorofenil)isobutiramida 113 Diclorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-piperidin-1-ilisobutiramida
114 Diclorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-morfolin-4-ilisobutiramida 115 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-1-(4-clorofenil)ciclobutanocarboxamida 116 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-ciclohexiloxi-2-metilpropionamida
117 Clorhidrato de N-{3-amino-2-hidroxi-5-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil heptil}-2-(2-fluorofenil)isobutiramida El material de partida se prepara de la siguiente manera:
a) Metil 2-(2-fluorofenil)-2-metilpropionato
En un matraz de fondo redondo para cocimiento al horno, se disuelven 2,60 ml de diciclohexilamina bajo atmósfera de argón en 15 ml de tolueno anhidro desgasificado. Se enfría a solución a 0˚ en un baño de hielo y se añaden gota a gota 8,20 ml de butillitio (solución en hexano 1,6 M). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante otros 15 minutos y posteriormente se mezcla con una solución de 1,28 ml de metil isobutirato en 5 ml de tolueno. Se agita la mezcla de reacción durante otros 15 minutos. En un matraz Schlenk para cocción al horno, se cargan inicialmente 0,117 g de bis(dibencilidenacetona)-paladio y 1,77 g de 1-bromo-2-fluorobenceno bajo atmósfera de argón y se transfiere la mezcla de reacción a través de una cánula dentro del matraz de Schlenk. Se mezcla la mezcla de reacción oscura con 0,060 g de tri-tert-butilfosfonio tetrafluoroborato y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluye la mezcla de reacción con 120 ml de diclorometano, se mezcla con 20 ml de HCl 1 M y se filtra a través de Hyflo. Se lava la torta del filtrado con diclorometano (2 x 10 ml) y se remueve la fase acuosa del filtrado. Se lava la fase orgánica sucesivamente con HCl 1 M y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite incoloro. Rf = 0,20 (5:95 EtOAc-heptano); Rt = 4,38 (gradiente I). 118 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-(3-metoxipropoxi)bencil]-6
metilheptil}-2-(1H-indol-3-il)isobutiramida 119 Diclorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-piridin-3-il-isobutiramida 120 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-(tetrahidropiran-4-il)isobutiramida 121 Diclorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-piridin-2-il-isobutiramida
122 Diclorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-piperidin-4-il-isobutiramida Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:
a) tert-Butil 4-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)piperidina-1-carboxilato
Se toman 0,052 g de clorhidrato de metil 2-metil-2-piperidin-4-il-propionato en 2 ml de dioxano y se mezcla la mezcla con 2 ml de NaOH 3 M. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añaden 0,079 g de di-tert-butil dicarbonato. Se agita posteriormente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se ajusta a pH = 6 con HCl 2 M y se extrae con acetato de etilo (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite incoloro. Rf = 0,45 (1:2 EtOAc-heptano). b) Clorhidrato de Metil 2-metil-2-piperidin-4-il-propionato
23 Se disuelven 0,115 g de metil 2-metil-2-piridin-4-il-propionato (CAS 79757-27-0) en un autoclave en 5 ml de metanol. Se mezcla la solución con 0,35 ml de HCl 1,2 M en metanol y 0,012 g de óxido de platino (IV), y se hidrogena la mezcla de reacción a 4 bar y 23˚ durante 46 horas. Se retira el catalizador por filtración a través de Hyflo y se concentra el filtrado por evaporación. Se obtiene el compuesto del título como un sólido de color marrón claro. Rf = 0,05 (200:20:1 diclorometano metanol -amoniaco concentrado al 25%). 123 Clorhidrato de 2(R)-N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil] -6-metilheptil}-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropionamida
imagen1
10 124 Diclorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-(1,2-dihidroespiro[3H-3,4’-piperidin]-1’-il)isobutiramida 125 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-(cis-4-hidroxiciclohex-1-il)isobutiramida Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:
15 a) Ácido 2-(cis-4-Hidroxi-ciclohexil)-2-metil-propiónico Se disuelven 0,200 g del éster metílico del ácido 2-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-2-metilpropiónico en 4 ml de metanol. Se añaden 4 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 1 M y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se neutraliza luego la mezcla de reacción con HCl 1 M y se concentra por evaporación. Se identifica el compuesto del título a partir del residuo
20 por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) con base en su valor Rf. b) Éster metílico del ácido 2-(cis-4-Hidroxi-ciclohexil)-2-metil-propiónico y éster metílico del ácido 2-(trans-4-Hidroxi-ciclohexil)-2-metilpropiónico
Se enfría una solución de 2,0 g del ácido 2-(cis/trans-4-hidroxi-ciclohexil)-2-metil-propiónico en 40 ml de metanol a 0˚C. Se añaden gota a gota 20 ml de una solución de trimetisilildiazometano 2 25 M en hexanos y se deja que la solución de la reacción se mantenga a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra la solución bajo presión reducida y se recoge el residuo en acetato de etilo. Se lava la solución con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) para obtener el compuesto del títulos como un aceite incoloro, eluyendo primero el isómero cis.
30 Rf (cis) = 0,11 (1:3 EtOAc-heptano); Rf (trans) = 0,09 (1:3 EtOAc-heptano). c) Ácido 2-(cis/trans-4-Hidroxi-ciclohexil)-2-metil-propiónico Se disuelven 2,690 g del ácido 2-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico (29913-51-7) en 20 ml de agua y 30 ml de solución de NaOH 1 M. Se añaden 0,200 g de Níquel Raney y se hidrogena la mezcla de reacción a 50 bar y 150˚C durante 24 horas. Se remueve el catalizador por medio de
35 filtración sobre Hyflo y se concentra el filtrado por evaporación. Se recoge el residuo en 200 ml de agua y se neutraliza la solución con HCl 1 M a pH 6. Se extrae luego la mezcla de reacción con diclorometano (2 x 200 ml) y acetato de etilo (2 x 20 ml) y se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación para obtener el compuesto del título como una mezcla aproximadamente 1:4 de cis/transisómeros. Se utiliza el sólido blanco para la siguiente etapa
40 sin purificación adicional.
126 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-(trans-4-hidroxiciclohex-1-il)isobutiramida
127 Clorhidrato de N-{3-amino-2-hidroxi-5-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil heptil}-2-(cis-4-metoxiciclohex-1-il)isobutiramida Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:
a) Ácido 2-(cis-4-Metoxi-ciclohexil)-2-metil-propiónico
Se disuelven 0,200 g del éster metílico del ácido 2-(cis-4-metoxi-ciclohexil)-2-metilpropiónico en 4 ml de metanol. Se añaden 4 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 1 M y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se neutraliza luego la mezcla de reacción con HCl 1 M y se concentra bajo presión reducida. Se identifica el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) con base en su valor Rf. b) Éster metílico del ácido 2-(cis-4-Metoxi-ciclohoxil)-2-metil-propiónico
Se disuelven 0,500 g del éster metílico del ácido 2-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-2-metilpropiónico (Ejemplo 125b) en 5 ml de tetrahidrofurano seco. Se añaden 0,120 g de hidruro de sodio (dispersión al 60%) en porciones y se agita la mezcla a 40˚C durante 1 hora. Se añade yoduro de metilo (0,233 ml) y se calienta la mezcla a 40˚C durante 5 horas. Se enfría luego la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se la apaga con 5 ml de agua y se extrae con tert-butil metil éter (2 x 50 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se identifica el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) co base en su valor Rf. 128 Clorhidrato de N-{3-amino-2-hidroxi-5-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6-metil
heptil}-2-(trans-4-metoxiciclohex-1-il)isobutiramida
129 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-ciclohexil-2(R)-metoxiacetamida El material de partida se prepara de la siguiente manera:
a) Ácido (R)-Ciclohexil-metoxi-acético
Se carga un autoclave con una solución de 1.00 g del ácido (R)-α-metoxi-fenil acético en 20 ml de metanol. Se añaden 0,100 g de catalizador de Nishimura y se hidrogena la mezcla a 4 bar y 20˚C durante 1 hora. Se filtra la mezcla sobre Hyflo y se concentra el filtrado por evaporación para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro. Se utiliza el material crudo sin purificación adicional. Rf = 0,84 (150:54:10:1 diclorometano -metanol -agua -ácido acético). 130 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6
metilheptil}-2(R)-metoxi-2-fenilacetamida 131 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2(R)-metoxi-3,3-dimetilbutiramida 132 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-trifluorometilpropionamida 133 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-3,3,3-trifluoro-2(R)-metoxi-2-metilpropionamida 134 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-3,3,3-trifluoro-2(S)-metoxi-2-metilpropionamida 135 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2-ciclohexil-3,3,3-trifluoro-2(R)-metoxipropionamida 136 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-2(R)-metoxi-2-fenilpropionamida
137
Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6
metilheptil}-2-ciclohexil-2(R)-metoxipropionamida
138
Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6
metilheptil}-1-metoxiciclopentanocarboxamida
139
Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6
metilheptil}-1-metoxiciclohexanocarboxamida
140
Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6
metil-heptil}-2(R)-metoxi-3-fenil-propionamida
141
Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6
metil-heptil}-2(R)-metoxi-butiramida
142
Diacetato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6
metil-heptil}-2-piperidina-3(R,S)-il-isobutiramida
Se preparan los materiales de partida de acuerdo con los procesos descritos en el Ejemplo
122.
143
Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6
metil-heptil}-3-ciclohexil-2(R)-metoxi-propionamida
Se preparan los materiales de partida de acuerdo con los procesos descritos en el Ejemplo
129.
144
Diclorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]
6-metil-heptil}-2-piperidina-2(R,S)-il-isobutiramida
145
Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6
metil-heptil}-2(R)-metoxi-2-metil-3-fenil-propionamida
Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:
a) Ácido (R)-2-Metoxi-2-metil-3-fenil-propiónico
Se disuelven 1,69 g del éster metílico del ácido (R)-2-metoxi-2-metil-3-fenil-propiónico en 40 ml de metanol. Se añaden 40 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 1M y se agita la mezcla durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se neutraliza la mezcla de reacción con HCl 1 M y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) para obtener el compuesto del título como un aceite de color amarillento. Rf = 0,70 (35:13:5 diclorometano -ácido metanolacético). 146 Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6
metil-heptil}-2(R,S)-(trans-2-hidroxi-ciclohexil)-isobutiramida
El material de partida se prepara de la siguiente manera: a) Ácido trans-2-[2-tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-metil-propiónico
Se añade imidazol (0,310 g) a una solución de 0,337 g del ácido trans-(2-(2-hidroxiciclohexil)-2-metil propiónico (34440-72-7) y 0,682 g de tert-butil-dimetil-clorosilano en 7 ml de N,N-dimetilformamida seca. Se deja reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se la calienta a 50˚ durante 12 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua (30 ml) y se extrae la mezcla con tert-butil metil éter (2x50 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y salmuera (30 ml), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se recoge el residuo en 9 ml de metanol y 3 ml de tetrahidrofurano y se trata la mezcla resultante durante 1 hora a temperatura ambiente con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% (3 ml). Se concentra la solución de la reacción bajo presión reducida hasta la mitad del volumen inicial y se ajusta el pH a 5 con HCl 1 M. Se extrae la mezcla con tert-butil metil éter (2x50 ml) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se
seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco. Rf = 0,64 (1:2 EtOAc-heptano). 147 Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6
metil-heptil}-(3(S)-hidroxi-ciclohex-1(R)-il)-isobutiramida
Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera: a) Ácido 2-(3(S)-Hidroxi-ciclohex-1(R)-il)-2-metil-propiónico
Se disuelve 1,00 g del éster metílico del ácido 2-(cis-3-hidroxi-ciclohexil)-2-metil-propiónico en 30 ml de metanol. Se añaden 30 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 1 M y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se neutraliza la mezcla de reacción con HCl 1 M y se concentra por evaporación. Se identifica el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) con base en su valor Rf. b) Éster etílico del ácido 2-(3(S)-Hidroxi-cidohex-1(R)-il)-2-metil-propiónico
Se añaden 3 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano a una solución de 1,00 g del éster etílico del ácido 2-[3(S)-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-ciclohex-(1R)il]-2-metil-propiónico en 3ml de tetrahidrofurano a 0˚C. Se deja en reposo la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se diluye con tert-butil metil éter (20 ml) y se lava con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se identifica el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) con base en su valor Rf. c) Éster etílico del ácido 2-[3(S)-(tert-Butil-dimetilsilaniloxi)-ciclohex-1(R)-il]-2-metil-propiónico
Se enfría una solución de 21 ml de diisopropilamida de litio (aproximadamente 1 M en tetrahidrofurano/hexanos) a -78˚C. Se añade gota a gota una solución de 3,72 g del éster etílico del ácido [3(S)-(tert-butil-dimetil-silanil-oxi)-ciclohex-1(R)-il]-acético (197091-18-2) en 20 ml de tetrahidrofurano durante a período de 15 minutos mientras se mantiene la temperatura a -78˚C. Se agita la solución de la reacción durante 30 minutos a 78˚C y se añade yoduro de metilo (1,31 ml) en una porción. Se calienta la mezcla de reacción a 0˚C durante un período de 30 minutos y se enfría luego nuevamente a -78˚C. Se añade gota a gota una solución de diisopropilamida de litio (21 ml) durante un período de 15 minutos y se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a -78˚C. Se añaden 1,31 ml de yoduro de metilo en una porción y se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un período de 16 horas. Se apaga la mezcla de reacción con HCl 0,1 M (50 ml) y se extrae luego con tert-butil metil éter (3 x 50 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se identifica el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) con base en su valor Rf. 148 Diclorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]
6-metil-heptil}-2-imidazol-1-il-isobutiramida
El material de partida se prepara de la siguiente manera: a) Ácido 2-Imidazol-1-il-2-metil-propiónico
Se disuelven 1,54 g del éster etílico del ácido 2-imidazol-1-il-2-metil-propiónico (73828-883) en 20 ml de metanol. Se añaden 20 ml de NaOH 3 M y se agita la mezcla durante 16 horas a 60˚C. Se neutraliza luego la mezcla de reacción con HCl 1 M y se concentra por evaporación. Se identifica el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) con base en su valor Rf.
149 Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6
metil-heptil}-2-ciano-2,2-dimetil-acetamida 150 Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6
metil-heptil}-2-(1-metilpiperidin-3(R,S)-il)-isobutiramida
Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera: a) Ácido 2-Metil-2-(1-metil-piperidin-3(R,S)-il)-propiónico
Se disuelven 0,200 g del éster metílico del ácido 2-metil-2-(1-metil-piperidin-3(R,S)-il)propiónico en 4 ml de metanol. Se añaden 4 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 1 M y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se neutraliza la mezcla de reacción con HCl 1 M y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se combinan las fases orgánicas y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro. Rf = 0,15 (150:54:10:1 diclorometano -metanol -ácido acético -agua). b) Éster metílico del ácido 2-Metil-2-(1-metil-piperidin-3(R,S)-il)-propiónico
Se disuelven 0,370 g del clorhidrato del éster metílico del ácido 2-metil-2-piperidin-3(R,S)il-propiónico (Ejemplo 142) en 0,5 ml de NaOH 3 M. Se añaden 2 ml de ácido fórmico y 0,19 ml de formaldehido (solución acuosa al 35%) y se calienta la solución de la reacción a 60˚C durante 20 horas. Se enfría la solución a temperatura ambiente, se neutraliza con NaOH 3 M a pH 8 -9 y se extrae con diclorometano (3 x 10 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua (10 ml), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro. Rf = 0,19 (200:20:1 diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25%). 151 Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6
metil-heptil}-2-(1-metilpiperidin-2-il)-isobutiramida
Los materiales de partida se preparan de acuerdo con los procesos descritos en el Ejemplo
150.
152 Clorhidrato de 2-(trans-4-Acetilamino-ciclohexil)-N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4
metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil]-6-metil-heptil}-isobutiramida
Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera: a) Ácido trans-2-(4-Acetilamino-ciclohexil)-2-metil-propiónico
Se disuelven 0,200 g del éster metílico del ácido trans-2-(4-acetilamino-ciclohexil)-2-metilpropiónico en 4 ml de metanol. Se añaden 4 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 1 M y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se neutraliza la mezcla de reacción con HCl 1 M y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se concentran las fases orgánicas combinadas por evaporación. Se identifica el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) con base en su valor Rf. b) Éster metílico del ácido trans-2-(4-Acetilamino-ciclohexil)-2-metil-propiónico
Se carga un matraz de fondo redondo con 0,422 g del éster metílico del ácido trans-2-(4azido-ciclohexil)-2-metil-propiónico. Se añaden 0,71 ml de ácido tioacético y se agita la solución durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, se concentra la mezcla de reacción por evaporación. Se identifica el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) con base en su valor Rf. c) Éster metílico del ácido trans-2-(4-Azido-ciclohexil)-2-metil-propiónico
Se añade una solución de azida de sodio (0,761 g) a una solución de 0,898 g del éster metílico del ácido cis-2-(4-metanesulfoniloxi-ciclohexl)-2-metilpropiónico en 7 ml de N,N
28 dimetilformamida. Se calienta la mezcla de reacción a 100˚C durante 16 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con 20 ml de agua y se extrae con tert-butil metil éter (3 x 30 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se identifica el compuesto del título a partir del residuo por medio de
5 cromatografía flash (SiO2 60F) con base en su valor Rf. d) Éster metílico del ácido cis-2-(4-Metanesulfoniloxi-ciclohexl)-2-metil-propiónico
Se enfría una solución de 1,00 g del éster metílico del ácido 2-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-2metil-propiónico (Ejemplo 125b), 1,38 ml de trietilamina y 0,061 g de 4-dimetilaminopiridina en 20 ml de diclorometano a 0˚C. Se añade cloruro de metanosulfonilo (0,50 ml) y se deja reposar la
10 solución a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vierte la solución sobre una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (2 x 50 ml), se lavan las fases orgánicas con salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se identifica el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) con base en su valor Rf.
15 153 Clorhidrato de 2-(3(S)-Acetilamino-ciclohex-1(R)-il)-N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil]-6-metil-heptil}-isobutiramida Se preparan los materiales de partida de acuerdo con los procesos descritos en el Ejemplo 152
pariendo del éster etílico del ácido 2-(3(S)-hidroxi-ciclohex-1(R)-il)-2-metil-propiónico (Ejemplo 147b). 20 154 Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6metil-heptil}-2,2-difluoro-2-fenil-acetamida 155 Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6metil-heptil}-2-ciclohexil-2,2-difluoro-acetamida 156 N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6-metil-heptil}25 2,2-difluoro-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida Ejemplo 50:
imagen1
Clorhidrato de N-{3(S)-Amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-N-isopropilmetanosulfonamida
30 En forma análoga con el método A, se utilizan 0,046 g de tert-butil {1(S)-[1(S)-hidroxi-2(isopropilmetanosulfonilamino) etil] -3 (S)-[4 -metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil] -4-metilpentil}carbamato para preparar el compuesto del título.
El material de partida se prepara de la siguiente manera: a) tert-Butil {1(S)-[1(S)-hidroxi-2-(isopropilmetanosulfonilamino)etil]-3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi 35 propoxi)bencil]-4-metilpentil}carbamato
Se agita una solución de 0,050 g de tert-butil {3(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4metil-1(S)-(R)-oxiranilpentil}carbamato (Ejemplo 1b) en 1,0 ml de isopropanol y 0,277 ml de isopropilamina a 60˚C durante 3 horas. Se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disuelve el residuo en 1,5 ml de diclorometano, se mezcla sucesivamente con 0,018 ml de trietilamina y 0,010 g de cloruro de metanosulfonilo, y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se mezcla la solución de la reacción con agua y se extrae con tert-butil metil éter (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas sucesivamente con HCl 1 M, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía flash (SiO2 60F) como un aceite ligeramente amarillento. Rf = 0,17 (1:1 EtOAcheptano); Rt = 5,16 (gradiente I).
De acuerdo con los procesos descritos en el Ejemplo 50, se preparan los siguientes compuestos en una forma análoga: Ejemplos: 69 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6
metilheptil}metanosulfonamida 83 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}bencenesulfonamida 85 Clorhidrato de N-{3(S)amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}tiofeno-2-sulfonamida 86 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}-C-fenilmetanosulfonamida 87 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}propano-1-sulfonamida 88 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}butano-1-sulfonamida 89 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}propano-2-sulfonamida 90 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}ciclopropanosulfonamida 91 Clorhidrato de N-{3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-6metilheptil}etanosulfonamida 157 Ácido 2-Metil-propano-2-sulfónico {3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4-metoxi-3-(3-metoxi propoxi)-bencil]-6-metil-heptil}-amida
158 Clorhidrato del ácido 2-Ciclohexil-propano-2-sulfónico {3(S)-amino-2(S)-hidroxi-5(S)-[4metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil]-6-metil-heptil}-amida Los materiales de partida se preparan de la siguiente manera:
a) Cloruro de 2-Ciclohexil-propano-2-sulfonilo
Se añaden 2 mmol de fosforoxitricloruro a una solución de 1 mmol del ácido 2-ciclohexilpropano-2-sulfónico en acetonitrilo y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se apaga cuidadosamente por medio de la adición de agua y se extrae con tert-butil metil éter. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se utiliza el compuesto crudo del título sin purificación adicional. b) Ácido 2-Ciclohexil-propano-2-sulfónico
Se añaden 10 ml de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30% en peso) a una solución agitada de 1 mmol de 2-ciclohexil-propano-2-tiol en acético y se calienta luego la mezcla a 60˚C durante la noche. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se remueve el solvente bajo presión reducida. Se utiliza el compuesto crudo del título sin purificación adicional. c) 2-Ciclohexil-propano-2-tiol
30 Se añade 1 mmol de tiourea a una solución agitada de 1 mmol de (1-bromo-1-metil-etil)ciclohexano [BRN 2424910] en metanol y se agita la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente. Se remueve el solvente bajo presión reducida y luego se suspende el residuo en 10 ml de NaOH 2 N y se calienta a 60˚C durante 3 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se extrae con tert-butil metil éter (3x). Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se utiliza el compuesto crudo del título sin purificación adicional.
No.
Apariencia Rf (sistema) Rt (método)
1
polvo blanco 0,13 (A) 11,43 (II)
2
espuma blanca 0,20 (A) 3,47 (I)
3
polvo blanco 0,16 (A) 3,21 (I)
4
polvo beige 0,06 (A) 2,88 (I)
5
polvo beige 0,06 (A) 2,88 (I)
6
polvo beige 0,04 (A) 2,90 (I)
7
polvo beige 0,03 (A) 2,90 (I)
8
polvo beige 0,19 (A) 2,95 (I)
9
polvo beige 0,12 (A) 3,17 (I)
10
espuma blanca 0,28 (A) 3,64 (I)
11
sólido blanco 0,10 (A) 3,13 (I)
12
sólido blanco 0,03 (A) 3,11 (I)
13
sólido blanco 0,08 (A) 3,17 (I)
14
sólido blanco 0,20 (A) 3,18 (I)
15
sólido blanco 0,11 (A) 3,02 (I)
16
sólido blanco 0,12 (A) 3,03 (I)
17
sólido amarillo 0,11 (A) 2,82 (I)
18
sólido amarillo 0,14 (A) 3,04 (I)
19
sólido amarillo 0,05 (A) 2,86 (I)
20
sólido amarillo 0,14 (A) 3,18 (I)
21
sólido amarillo 0,26 (A) 3,21 (I)
22
sólido amarillo 0,06 (A) 2,90 (I)
23
sólido blanco 0,09 (A) 3,00 (I)
24
sólido blanco 0,26 (A) 2,98 (I)
25
sólido blanco 0,05 (A) 2,93 (I)
26
sólido blanco 0,20 (A) 3,02 (I)
27
sólido blanco 0,09 (A) 3,08 (I)
28
sólido blanco 0,14 (A) 3,16 (I)
29
sólido blanco 0,08 (A) 2,98 (I)
30
sólido blanco 0,16 (A) 2,96 (I)
31
sólido blanco 0,22 (A) 3,15 (I)
32
sólido blanco 0,59 (A) 3,36 (I)
33
sólido blanco 0,16 (A) 3,01 (I)
34
polvo blanco 0,27 (A) 3,31 (I)
35
sólido blanco 0,20 (A) 3,07 (I)
36
polvo blanco 0,11 (A) 3,14 (I)
No.
Apariencia Rf (sistema) Rt (método)
37
aceite amarillento 0,88 (A) 4,14 (I)
38
sólido blanco 0,22 (A) 3,76 (I)
39
sólido blanco 0,22 (A) 3,46 (I)
40
polvo blanco 0,14 (A) 3,23 (I)
41
sólido blanco 0,17 (A) 3,15 (I)
42
sólido blanco 0,15 (A) 3,15 (I)
43
sólido blanco 0,20 (A) 3,53 (I)
44
sólido blanco 0,16 (A) 3,52 (I)
45
sólido blanco 0,13 (A) 3,73 (I)
46
sólido blanco 0,24 (A) 3,15 (I)
47
sólido blanco 0,22 (A) 3,18 (I)
48
sólido blanco 0,17 (A) 3,73 (I)
49
sólido blanco 0,21 (A) 3,42 (I)
50
sólido blanco 0,97 (A) 3,59 (I)
51
sólido blanco 0,24 (A) 3,40 (I)
52
sólido blanco 0,33 (A) 3,73 (I)
53
sólido blanco 0,32 (A) 3,85 (I)
54
sólido blanco 0,13 (A) 3,05 (I)
55
sólido blanco 0,07 (A) 3,06 (I)
56
sólido blanco 0,21 (A) 3,75 (I)
57
sólido blanco 0,06 (A) 2,86 (I)
58
sólido blanco 0,22 (A) 2,86 (I)
59
aceite amarillento 0,20 (B) 3,51 (I)
60
sólido blanco 0,12 (A) 3,75 (I)
61
sólido blanco 0,31 (A) 4,34 (I)
62
sólido blanco 0,15 (A) 3,44 (I)
63
sólido blanco 0,22 (A) 3,52 (I)
64
sólido blanco 0,69 (A) 3,87 (I)
65
sólido blanco 0,24 (A) 3,72 (I)
66
sólido blanco 0,27 (A) 3,33 (I)
67
sólido blanco 0,25 (A) 3,28 (I)
68
aceite amarillo 0,12 (A) 3,23 (I)
69
sólido blanco 0,12 (A) 3,30 (I)
70
sólido blanco 0,33 (A) 3,64 (I)
71
sólido blanco 0,32 (A) 4,18 (I)
72
sólido blanco 0,45 (A) 4,15 (I)
73
sólido blanco 0,29 (A) 3,63 (I)
74
sólido blanco 0,29 (A) 3,47 (I)
75
sólido blanco 0,30 (A) 3,38 (I)
76
sólido blanco 0,30 (A) 3,39 (I)
77
sólido blanco 0,09 (A) 3,27 (I)
No.
Apariencia Rf (sistema) Rt (método)
78
sólido blanco 0,12 (A) 3,40 (I)
79
sólido blanco 0,76 (A) 3,90 (I)
80
sólido blanco 0,76 (A) 4,15 (I)
81
sólido blanco 0,76 (A) 4,39 (I)
82
sólido blanco 0,76 (A) 3,96 (I)
83
sólido blanco 0,61 (A) 3,84 (I)
84
sólido blanco 0,60 (B) 3,17 (I)
85
aceite amarillento 0,52 (A) 3,77 (I)
86
aceite amarillento 0,52 (A) 3,84 (I)
87
aceite amarillento 0,49 (A) 3,52 (I)
88
aceite amarillento 0,51 (A) 3,74 (I)
89
aceite amarillento 0,33 (A) 3,52 (I)
90
aceite amarillento 0,39 (A) 3,48 (I)
91
aceite amarillento 0,41 (A) 3,36 (I)
92
sólido blanco 0,43 (A) 4,08 (I)
93
aceite amarillento 0,36 (A) 4,28 (I)
94
sólido blanco 0,55 (A) 4,49 (I)
95
sólido blanco 0,28 (A) 4,27 (I)
96
sólido beige 0,10 (C) 4,03 (I)
97
aceite blanco 0,38 (A) 3,84 (I)
98
sólido beige 0,10 (C) 4,13 (I)
99
sólido beige 0,09 (C) 4,32 (I)
100
sólido blanco 0,44 (C) 4,12 (I)
101
sólido blanco 0,29 (A) 3,64 (I)
102
sólido blanco 0,05 (C) 3,60 (I)
103
sólido blanco 0,04 (C) 3,85 (I)
104
sólido blanco 0,05 (C) 4,01 (I)
105
sólido blanco 0,37 (A) 4,32 (I)
106
sólido blanco 0,35 (A) 4,31 (I)
107
sólido blanco 0,33 (A) 4,47 (I)
108
sólido blanco 0,11 (A) 4,04 (I)
109
sólido blanco 0,12 (A) 4,07 (I)
110
sólido blanco 0,42 (A) 4,25 (I)
111
sólido blanco 0,39 (A) 4,25 (I)
112
sólido blanco 0,25 (A) 4,18 (I)
113
sólido blanco 0,41 (A) 3,18 (I)
114
sólido blanco 0,26 (A) 3,03 (I)
115
sólido blanco 0,31 (A) 4,38 (I)
116
sólido blanco 0,50 (A) 4,44 (I)
117
sólido blanco 0,21 (A) 4,04 (I)
118
sólido blanco 0,26 (A) 4,00 (I)
No.
Apariencia Rf (sistema) Rt (método)
119
sólido blanco 0,21 (A) 2,97 (I)
120
sólido blanco 0,30 (A) 3,54 (I)
121
sólido blanco 0,19 (A) 3,05 (I)
122
sólido blanco 0,15 (E) 2,97 (I)
123
sólido blanco 0,33 (A) 4,26 (I)
129
sólido blanco 0,24 (A) 4,15 (I)
130
sólido blanco 0,33 (A) 3,83 (I)
136
sólido blanco 0,07 (C) 4,03 (I)
140
sólido blanco 0,35 (A) 3,93 (I)
141
sólido blanco 0,28 (A) 3,48 (I)
142
sólido blanco 0,11 (E) 3,03 (I)
143
sólido blanco 0,07 (C) 4,39 (I)
144
sólido blanco 0,13 (D) 3,07 (I)
145
sólido blanco 0,07 (C) 4,05 (I)
Sistemas eluyentes para cromatografía en capa delgada:
A diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25% = 200:20:1
B diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25% = 40:10:1
5
C diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25% = 200:10:1
D diclorometano -metanol -amoniaco concentrado al 25% = 200:40:1
E diclorometano -metanol -agua -ácido acético conc. = 150:54:10:1
10
15
20
25
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
5
Documentos de patente citados en la descripción
• EP 0519433 A1 [0002] • EP 0678503 A [0053]
• WO 0240007 A [0051] • WO 03050073 A [0054] 10 • WO 03027091 A [0051]
Literatura citada en la descripción que no es de patente:
• Jeanette M. Wood y colaboradores. Structure-based design de aliskiren, a novel orally effective 15 renin inhibitor. Biochemical y Biophysical Research communications, 2003, vol. 308, 698 -705
[0002]
•
Nussberger. J. Cardiovascular Pharmacol., 1987, vol. 9, 39 -44 [0036]
•
Tet. Lett., 1989, vol. 30 (40), 5425 -5428 [0054]
• J. Med. Chem., 1992, vol. 35 (10), 1685 -1701 [0054] 20 • J. Org. Chem., 1994, vol. 59 (3), 653 -657 [0054]

Claims (6)

  1. Reivindicaciones
    1. Un compuesto de la fórmula
    imagen1
    5
    en donde
    R1 es
    a) hidrógeno; o
    b) alquilo C1 -C8 o cicloalquilo C3 -C8;
    R2 es
    10
    a) alquilo C1 -C8, cicloalquilo C3 -C8, alcanoilo C1 -C8, heterociclil-alcanoilo C1 -
    C8, cicloalquil C3 -C12 -alcanoilo C1 -C8 o aril-alcanoilo C1 -C8, cuyos radicales
    pueden estar sustituidos por 1 -4 alquilos C1 -C8, alquilamino C1 -C6, ciano,
    halógeno, hidroxilo, alcanoilamino C1 -C6, alcoxi C1 -C8, oxo, trifluorometilo o
    arilo; o
    15
    b) junto con R1 y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados son un anillo
    heterocíclico de 4 -8 miembros saturado o parcialmente insaturado, que puede
    contener un átomo adicional de nitrógeno o de oxígeno, en cuyo caso el átomo
    adicional de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1 -C8 o
    alcanoilo C1 -C8, y este anillo heterocíclico puede ser parte de un sistema de anillo
    20
    bicíclico o tricíclico que tiene un total de hasta 16 miembros por anillo y el segundo
    anillo puede contener también un átomo de nitrógeno o de oxígeno, en cuyo caso el
    átomo de nitrógeno del segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido por
    alquilo C1 -C8 o alcanoilo C1 -C8, y todos los sistemas de anillo mencionados
    pueden estar sustituidos por 1 -4 alquilos Cl -C8, hidroxilo, oxo, alcoxi C1 -C8,
    25
    alcoxi C1 -C8 -alcoxi C1 -C8, alcanoilamino C1 -C8 o ariloxi alquilo C0 -C4 -
    alquil-alcoxi C1 -C8;
    R3 es hidrógeno;
    R4 es hidrógeno;
    R5 son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo C1 -C8;
    30
    R6 es hidrógeno;
    R son independientemente cada uno 1 -4 radicales seleccionados entre:
    hidrógeno, alquilo C1 -C8, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1 -C4 -alquilo C1 -C4,
    alcoxi C1 -C4 -alcoxi C1 -C4 -alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C8, alcoxi C1 -C4 -alcoxi
    C1 -C4, o una sal farmacéuticamente utilizable de los mismos.
    35
    2. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 de la fórmula
    imagen1
    en donde R, R1, R2, R3, R4,y R5 son cada uno como se define en la Reivindicación 1.
  2. 3.
    Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1, en donde R2 junto con R1 y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados es un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado entre pirrolidino, piperidino, piridinilo, piperazino, morfolino, tiomorfolino, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolinilo, isoindolinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,3-benzodiazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzodiazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4benzotiazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazinilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2H-1,4benzoxazinilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2H-1,4-benzotiazinilo, 9-azabiciclo[3.3.1]non-9-ilo, 1azepan-1-ilo, 2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il, octahidroisoindol-2-ilo, 4-azatricicli [5.2.1.02,6] dec-4-ilo, 3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilo, 3-azabiciclo[3.3.1] non-3-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-azabiciclo[3.2.2]non-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1benz[6,7-b]azepinilo y 5,6-dihidrofenantridinilo.
  3. 4.
    Un compuesto de acuerdo con una de las Reivindicaciones 1 -3 para uso en un tratamiento terapéutico del cuerpo humano o de un animal.
  4. 5.
    Una preparación farmacéutica que comprende, como ingrediente farmacéutico activo, un compuesto de acuerdo con una de las Reivindicaciones 1 -3 en forma libre o como una sal farmacéuticamente utilizable.
  5. 6.
    El uso de un compuesto de acuerdo con una de las Reivindicaciones 1 -3 para la preparación de una composición farmacéutica con acción inhibidora de la renina.
  6. 7.
    El uso de un compuesto de acuerdo con una de las Reivindicaciones 1 -3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de hipertensión, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto de miocardio, insuficiencia renal o restenosis.
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