ES2348112T3

ES2348112T3 - Preparaciones combinadas conteniendo ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico.

Info

Publication number: ES2348112T3
Application number: ES05747555T
Authority: ES
Inventors: Eberhard Amtmann; Rudy Susilo
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-05-03
Filing date: 2005-05-02
Publication date: 2010-11-30
Anticipated expiration: 2025-05-02
Also published as: JP2007536287A; DE112005001623A5; WO2005105062A3; ATE474567T1; WO2005105062A2; DE102004021658A1; CN1976698A; US20070213382A1; CA2563918A1; EP1742623B1; EP1742623A2

Abstract

Uso de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un agente terapeútico para aumentar la eficacia de cisplatino, temozolomida y vincristina en la terapia de cáncer.

Description

[0001] La invención se refiere al uso de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4dicarboxílico y/o sus sales fisiológicamente aceptables para la producción de un fármaco para aumentar la eficacia de cisplatino, temozolomida y vincristina para el tratamiento de cancer. [0002] La síntesis de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico está conocida de DE-OS 21 16 629. EP 0 969 834 B1 revela el uso de ácido 2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico como principio mucolítico, EP 98 916 809 describe la preparación combinada de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y paracetamol, y EP 01 915 023 discute el uso de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4dicarboxílico para el tratamiento de enfermedades infecciosas, en particular VIH. [0003] El patente europeo EP 1 255 538 B1 revela el uso de ácido 2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico para el tratamiento y la profilaxis de cancer. En este patente el uso de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico para la preparación de un fármaco para la prevención y/o la reducción de efectos segundarios no deseables de citostáticos está descrito también. [0004] Citostáticos son sustancias que previenen o significamente retardan y interrumpen o estorban respectivamente la iniciación de la división nuclear y/o plasmática (cariocinesis o cytokinesis, respectivamente). O interfieren con la replicación o con la transcripción de ADN, o con la formación y disociación de sus estructuras de soporte, y llevan a aberraciones cromosomales interrumpiendo la división, o suprimen la formación o estorban respectivamente la función del fuso mitótico (y casi siempre son mutagénicos). En un sentido más amplio citostáticos representan también sustancias que estorban o provienen respectivamente la provisión de la energía necesaria para la síntesis de nucleoproteinas o la función del fuso. En general son clasificados como antimetabólicos, agentes alquilantes, antibióticos citostáticamente activos y inhibidores de la mitosis según su modo de acción (Roche Lexikon Medizin, 4. edición; © editora Urban & Fischer, Munich 1984/1987/1993/1999). [0005] EP 1 255 538 B1 revela el uso de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4dicarboxílico para la reducción de efectos segundarios no deseados de citostáticos. De este modo EP 1 255 538 B1 ofrece una solución al problema como reducir efectos segundarios no deseados de citostáticos. [0006] Sin embargo, el objectivo de la presente invención es de aumentar el efecto o sea la eficacia de cisplatino, temozolomida y vincristina. [0007] Este objectivo es solucionado por la enseñanza técnica de las reividicaciones independientes. Realizaciones ventajosas de la invención están especificadas por las reivindicaciones dependientes, la descripción y los ejemplos. [0008] De modo sorprendente, se encontró que el efecto de cisplatino, temozolomida y vincristina arriba mencionado puede ser aumentado con la administración de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico. [0009] De este modo la presente invención se refiere a preparaciones combinadas que contienen ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o los sales fisiológicamente aceptables de este compuesto y cisplatino, temozolomida o vincristina. [0010] Ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico es un compuesto químico con dos centros estereogénicos en que la configuración R está particularmente preferida en la posición 4. El centro estereogénico en la posición 2 no tiene una configuración preferida. [0011] El término “ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico” se debe referir a los compuestos diastereoméricos de ácido (2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4dicarboxílico, de ácido (2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico y de ácido (2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico. En el caso de ácido (2RS,4R)-2metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico la proporción molar de ácido (2R,4R)-2-metiltiazolidina-2-4-dicarboxílico a ácido (2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico puede situarse entre 90:10 a 10:90 en que está preferido que el contenido de ácido (2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico prevalece. [0012] De más el término “ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico” debe comprender no solamente el ácido libre pero también los sales fisiológicamente aceptables. Así el compuesto ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico o un enantiómero, diastereoisómero o una mezcla enantiómerica y/o diastereoisómerica de el respectivamente puede ser administrado como ácido libre y/o en forma del sal fisiológicamente aceptable. Ejemplos apropiados de estos sales comprenden sales de adición de ácido y sales de metales alcalinos. De este modo sales de metales alcalinos pueden ser usados asi sea el sal de sodio, el sal de potasio, el sal de litio, el sal de magnesio, el sal de calcio y/o sales de amonio alcalinas. Como ácidos que forman un sal de adición de ácido las siguientes pueden ser mencionadas: ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido perclórico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido glucónico (ácido glicónico, ácido dextrónico), ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido tartrónico (ácido hidroximalónico, diácido hidroxipropiónico), ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido malónico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido (o-, m-, p-) toluico, ácido benzoico, ácido p-aminobenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido etilenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido naftilsulfónico, ácido naftilamina sulfónico, ácido sulfanílico, ácido camfersulfónico, ácido quina (ácido quinínico), ácido ometilmandélico, ácido hidrógeno-benzenosulfónico, ácido pícrico (2,4,6 trinitrofenol), ácido adípico, ácido D-o-toliltartárico. Aminoácidos pueden ser usados también para la formación de sales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptófano, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, cisteína, metionina y prolina en que los aminoácidos metionina, triptófano, lisina y arginina están preferidos. [0013] Una preparación combinada que contiene ácido 2-metil-tiazolidina2,4-dicarboxílico o sea almenos un enantiómero o un diastereómero de ácido 2metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico como ácido libre o como sal y cisplatino, temozolomida o vincristina no tiene que contener forzosamente los dos principios activos en una sola formulación farmaceútica.

[0014] Evidentemente formulaciones farmaceúticas pueden ser provisionadas que contienen ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico junto con cisplatino, temozolomida o vincristina. Preparaciones preferidas sin embargo son preparaciones combinadas que contienen dos formulaciones farmaceúticas distintas, es decir una para ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y otra para cisplatino, temozolomida o vincristina. Esto es ventajoso ya que los dos principios activos pueden ser administados simultáneamente pero las cantidades administradas de los dos compuestos y el momento específico de la aplicación de los dos compuestos puede ser variado. De más es ventajoso de administrar el compuesto ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico que lleva solamente a menores efectos segundarios antes, simultáneamente o después de la administración de cisplatino, temozolomida o vincristina. Antes de la administración puede significar 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h or 60 h antes. El término “simultáneamente” se debe referir a la administración de los dos principios activos en una sola formulación y a una administración retardada hasta una hora de un solo principio activo. Después de la administración de cisplatino, temozolomida o vincristina puede significar 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h or 60 h después. Está preferida la administración de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico después de la administración de cisplatino, temozolomida o vincristina y particularmente preferida 24 h o 48 h después.

[0015] De este modo la preparación combinada preferidamente comprende una formulación que contiene ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal como otra formulación farmaceútica que contiene cisplatino, temozolomida o vincristina. Una combinación de ácido 2metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o sales de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4dicarboxílico con cisplatino, temozolomida o vincristina están de acuerdo con la invención. [0016] La formulación farmaceútica que contiene ácido 2-metil-tiazolidina2,4-dicarboxílico y la formulación farmaceútica que contiene cisplatino, temozolomida o vincristina puede contener adicionalmente almenos un vehículo fisiológicamente aceptable, un aditivo, un excipiente y/o un solvente.

[0017] Las formulaciones farmaceúticas son preparadas con vehículos convencionales sólidos o líquidos o diluentes y con excipientes farmaceúticos utilizados convencionalmente de acuerdo con el tipo de la aplicación pretendida en un dosaje apropiado de manera conocida. Tales formas farmaceúticas son por ejemplo comprimidos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos de capas, grageas, cápsulas, microcápsulas, micropellets, píldoras, granulados, pólvoras, polvos, soluciones, dispersiones, suspensiones, supositorios, emulsiones, dispersiones, calas, geles, ungüentos, jarabes o formas depot o soluciones o polvos para inhalar respectivamente. Además las composiciones farmaceúticas comprenden formulaciones tal como comprimidos de capas para la liberación controlada y/o contínua del principio activo, como microencapsulaciones como forma terapeútica especial. [0018] Tales composiciones están apropiadas por ejemplo para la inhalación o aplicación por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, oral, rectal, transdérmica, tópica, intradermal, intragástrica, intracutána, intravaginal, intranasal, intrabucal, percutánea o sublingual. [0019] Formas de administración particularmente ventajosas son aplicaciones orales y tópicas, inyecciones tal como la inhalación. [0020] Comprimidos correspondientes pueden ser obtenidos por ejemplo cuando se mezcla el compuesto utilizado de acuerdo con la invención y/o su sal con excipientes conocidos, por ejemplo diluentes inertes tal como dextrosa, azúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, desintegrantes tal como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tal como almidón o gelatina, lubricantes tal como estearato de magnesio o talco y/o sustancias para obtener un efecto depot tal como carboxipolimetileno, carboximetil-celulosa, ftalato del acetato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos pueden consistir también de capas múltiples. [0021] En acuerdo se pueden preparar grageas, revistiendo núcleos producidos en analogía a los comprimidos con sustancias usadas convencionalmente para revestir grageas, por ejemplo polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. De este modo el revestimiento con capas puede consistir también de capas múltiples en la que los excipientes arriba mencionados con los comprimidos pueden ser usados.

[0022] Soluciones o suspensiones con el principio activo de acuerdo con reivindicación 1 puede contener además agentes aromáticos tales como la sacarina, el ciclamato o azúcar así como agentes aromatizantes tales como vanilina o esencia de naranja. Además, pueden contener materiales auxiliares a la suspensión tales como la carboximetil-celulosa de sodio o agentes convervadores tales como el p-hidroxibenzoato. Cápsulas que contienen agentes activos pueden ser preparadas por ejemplo mediante mezclar el agente activo con un vehículo inerte tal como la lactosa o el sorbitol y encapsularlo en cápsulas de gelatina. [0023] Supositorios apropiados pueden prepararse, por ejemplo, mediante combinación con vehículos destinados por este fin, tales como grasas neutrales o polietileno glicol o respectivamente sus derivados. [0024] Tales composiciones están apropiadas por ejemplo para la inhalación o aplicación por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, oral, rectal, transdérmica, tópica, intradermal, intragástrica, intracutána, intravaginal, intranasal, intrabucal, percutánea o sublingual. [0025] Como agentes portadores fisiológicamente aceptables se pueden usar por ejemplo lactosa, almidón, sorbitol, sucrosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico o similar. Polvos así como comprimidos pueden consistir de 5 a 95 % de un tal agente portador. [0026] De más se pueden utilizar como aglutinante almidón, gelatina, azúcares naturales, gomas naturales así como sintéticas tal como goma de acacia o goma guar, alginato de sodio, carboximetil-celulosa, glicol polietilénico y ceras. Como lubricantes se pueden usar ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. [0027] De más se pueden adicionar desintegrantes, colorantes, aromatizantes y/o aglutinantes a las composiciones farmaceúticas. [0028] Formulaciones líquidas comprenden soluciones, suspensiones, aerosoles y emulsiones tal como soluciones de inyección a base de agua o agua glicol propilénico para inyecciones parenterales. [0029] Para la preparación de supositorios se usan con preferencia ceras con temperatura de fusión baja, ésteres de ácidos grasos y glicéridos.

[0030] Cápsulas se producen por ejemplo de metil-celulosa, alcohol polivinílico o gelatina denaturada o almidón. [0031] Como desintegrantes se pueden usar almidón, almidón carboximetil del sodio, gomas naturales y sintéticas tal como goma garrofín, karaya, guar, tragacanto y agar así como derivados de la celulosa tal como la metil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio, celulosa microcristalina así como alginatos, alúminas y bentonitos. Estos ingredientes se pueden usar en cantidades de 2 a 30 % en peso. [0032] Como aglutinantes se pueden adicionar azúcares, almidón de maíz, arroz o patata, gomas naturales y sintéticas tal como goma de acacia, gelatina, tragacanto, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de amonio y calcio, metilcelulosa hidroxipropílica, polivinilpirrolidona así como compuestos inorgánicos tal como silicato de magnesio y aluminio. Los aglutinantes se pueden adicionar en cantidades de 1 a 30 % en peso. [0033] Como lubricantes se pueden usar estearatos tal como estearato de magnesio, calcio, potasio, ácido esteárico, ceras con temperatura de fusión alta así como lubricantes hidrosolubles tal como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, glicol polietilénico y aminoácidos tal como la leucina. Tales lubricantes se pueden usar en cantidades de 0.05 a 15 % en peso. [0034] El fármaco se usa particularmente para el aumento de la eficacia de citostáticos en la terapia de cáncer. La indicación se basa especialmente en el tipo del principio activo usado de acuerdo con reivindicación 1 o sea los tipos de cáncer en los cuales el fármaco se ha usado como sustancia singular hasta ahora. [0035] De acuerdo con la invención el fármaco se puede usar para el aumento de la eficacia de cisplatino, temozolomida y vincristina en el caso de los tumores o bien tipos de cáncer siguientes: leucemia mieloide aguda y crónica, leucemia linfática aguda y crónica, carcinoma anal, astrocitoma, carcinoma de células basales, carcinoma bronquial de células pequeñas y no pequeñas, linfoma de Burkitt, síndrome de CUP, tumores del intestino delgado, carcinoma de endometrio, ependimoma, tumores de Ewing, carcinoma de la vesícula biliar y del ducto biliar, glioblastoma, leucemia de células pilosas, tumores cerebrales (gliomas), metástasis cerebrales, cáncer de testículo, enfermedad de Hodgkin, tumores de la hipófisis, carcinoides, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, tumores de células germinales, cáncer de hueso, tumores de cabeza y cuello, carcinoma del colon, craniofaringiomas, cáncer del labio y la cavidad oral, carcinoma hepatocelular, metástasis hepáticas, tumor del párpado, cáncer de estómago, melanoma maligno, carcinoma de mama, meduloblastomas, meningiomas, neurinomas, carcinoma de células renales, linfomas no Hodgkin, oligodendroglioma, carcinoma de esófago, osteosarcoma, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas, carcinoma de pene, plasmocitoma, carcinoma de próstata, carcinoma rectal, retinoblastoma, carcinoma de tiroides, espinalioma, timoma, carcinoma tubárico, tumores oculares, cáncer de la uretra, carcinoma urotelial, carcinoma de vulva, tumores de partes blandas, tumor de Wilms, carcinoma de cervix y cáncer de la lengua.

Ejemplos

Ejemplo 1:

[0036] Se investigó la citotoxicidad in vitro de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4dicarboxílico y N-acetilcisteína en líneas celulares de tumores humanos.

Método:

[0037]

Las sustancias usadas fueron: ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (MTDC), producido por Trommsdorff GmbH & Co. KG, Alsdorf (MTDC: 40 mg/ml en agua dd), N-acetilcisteína 40 mg/ml en agua Temozolomida 5 mg/ml en DMSO

Cultivo celular: [0038] Las células fueron mantenidas en medio de cultivo RPMI 1640 (Sigma, Munich) con 10 % FCS (Sigma, Munich) en una botella de cultivo (Greiner) de 50 ml a 37°C así como en una atmósfera de 5% de CO2 y fueron decantadas una a dos veces la semana.

Líneas celulares usadas:

[0039]

células de neuroglioma: H4

células de carcinoma vesical: EJ

Ensayo de citotoxicidad:

[0040] Monocapas de células tumorales fueron preparadas por dispersión de 2 x 106 de células tumorales en placas de 96 pocillos (Greiner). Después de una incubación de 24 horas el medio fue sustituido por un medio conteniendo los compuestos de ensayo. Todos los ensayos fueron realizados cuatro veces. [0041] Después de 72 h el número de células vivas fue determinado por tinción con cristal violeta. [0042] A ello se eleminó el medio de cada pocillo en la placa, las placas fueron lavadas dos veces con PBS, las células fueron fijadas con PBS conteniendo 1% de paraformaldehida y secadas a temperatura ambiente para 15 minutos. En seguido las placas fueron lavadas dos veces con PBS y secadas a temperatura ambiente. Después las células fueron teñidas con una solución de agua de 1% de cristal violeta para dos minutos, y después de lavar con agua la densidad óptica fue determinada a 595 nm en un espectrofotómetro lector de ELISA. Valores medios y desviaciones estándar de los valores medios fueron determinados para todos los cuatro ensayos paralelos.

Resultados: [0043] Ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico tuvo un efecto citotóxico significante en las células de glioma humano H4. Se encontró un valor IC50 de

9.66 µg/ml. Sin embargo N-acetilcisteína no tuvo ningún efecto hasta concentraciones relativamente altas. [0044] De más el crecimiento de la línea celular de carcinoma vesical EJ no fue afectado por ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico. [0045] Sin embargo, si se administró ácido 2-metil-tiazolidina-2,4dicarboxílico junto con el citostático temozolomida las células EJ mostraron una sensitividad significamente aumentada en frente a temozolomida en compración con los ensayos con temozolomida en presencia de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4dicarboxílico. Para temozolomida a solas el valor IC50 fue 1053.36 µg/ml. En presencia de 200 µg/ml de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico el valor IC50 cayó a 96.58 µg/ml. [0046] En contraste, la presencia de 1000 µg/ml de N-acetilcisteína no efectuó un aumento del efecto de temozolomida en las células EJ (valor IC50 de temozolomida a solas: 1053.36 µg/ml; valor IC50 de temozolomida en la presencia de 1000 µg/ml de N-acetilcisteína: 903.24 µg/ ml). [0047] Estos datos de ensayo demuestran el aumento inesperado en la eficacia de combinaciones de un citostático con ácido 2-metil-tiazolidina-2,4dicarboxílico en comparación con la aplicación de un citostático a solas y la no-interferencia o la poca influencia de la eficacia de un citostático o de una sustancia citotóxica o antiangiogénica por N-acetilcisteína.

Ejemplo 2

Sustancias usadas:

[0048]

Sal de sodio de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico (MTDC-Na) (Trommsdorff GmbH & Co. KG Arzneimittel);

•: cisplatino (comercialmente viable de Alfa);

•: temozolomida (comercialmente viable de Essex Pharma);

•: vincristina (comercialmente viable de Medac).

[0049] Las siguientes soluciones madre fueron usadas:

•: MTDC-Na 40 mg/ml (disuelto en agua destilada),

•: cisplatino, 0.5 mg/ml (disuelto en agua destilada),

•: temozolomida, 5 mg/ml (disuelto en DMSO),

•: vincristina 1 mg/ml (disuelto en agua destilada).

[0050] Las siguientes líneas celulares fueron investigadas:

•: neuroglioma H4

•: carcinoma vesicular EJ

•: carcinoma de próstata DU145

Cultivos celulares:

[0051] Las células fueron mantenidas en medio de cultivo RPMI 1640 (Sigma, Munich) con 10 % FCS (Sigma, Munich) en una botella de cultivo (Greiner) de 50 ml a 37°C así como en una atmósfera de 5% de CO2.

Ensayo de citotoxicidad:

[0052] Monocapas de células tumorales fueron preparadas por dispersión de 2 x 106 de células tumorales en placas de 96 pocillos (Greiner). [0053] Después de una incubación de 30 horas el medio fue sustituido por un medio conteniendo el preparato anti-cáncer. [0054] Después de una incubación de otras 24 horas (t = +24 h) el agente anti-cáncer fue removido y el medio sustituido. [0055] Se añadió MTDC-Na a las células atrevés de excambio del medio presente por un medio fresco conteniendo MTDC-Na.

[0056]: Todos los ensayos fueron realizados tres veces.

[0057]: Las siguientes concentraciones de la preparación anti-cáncer fueron

usadas:

•: temozolomida en una concentración de 0-1000 µg/ml,

•: vincristina en una concentración de 0-200 ng/ml,

•: cisplatino en una concentración de 0-25 µg/ml.

5 [0058] Después de una incubación de 126 horas las células fueron colectadas y el porcentaje de células vivas fue determinado por tinción con cristal violeta. [0059] A ello se eleminó el medio, los pocillos de las placas fueron lavados

10 dos veces con PBS, y en seguido las células fueron fijadas con una solución PBS conteniendo 1% de paraformaldehida para 15 minutos. En seguido las placas fueron lavadas dos veces con PBS y secadas a temperatura ambiente. Las células fueron teñidas con una solución de agua de 1% de cristal violeta para dos minutos.

15 [0060] Después de lavar con agua la densidad óptica fue determinada a 595 nm en un espectrofotómetro lector de ELISA. Valores medios y desviaciones estándar de los valores medios fueron determinados para las tres series experimentales. [0061] Valores IC50 fueron determinados en un gráfico de la concentración

20 del agente contra la densidad óptica. [0062] Los resultados están presentados en la tabla 1:

Tabla 1: Aumento de la actividad citotóxica de MTDC-Na en caso de combinación con otro citotóxico y/o compuesto citostático 25

línea celular: compuesto citotóxico y/o citostático aumento de la actividad reducción del valor IC50

carcinoma de próstata DU 145: cisplatino / MTDC-Na (1000 µg/ml) 2 veces

carcinoma de próstata DU 145: vincristina / MTDC-Na (1000 µg/ml) 2.7 veces

carcinoma vesicular: cisplatino / 10 veces

EJ: MTDC-Na (1000 µg/ml)

carcinoma vesicular EJ: temozolomida / MTDC-Na (1000 µg/ml) 67 veces

carcinoma vesicular EJ: vincristina / MTDC-Na (1000 µg/ml) 6 veces

carcinoma vesicular EJ: vincristina / MTDC-Na (1000 µg/ml) 4.8 veces

neuroglioma H4: cisplatino / MTDC-Na (200 µg/ml) 4 veces

neuroglioma H4: temozolomida / MTDC-Na (200 µg/ml) 15 veces

Claims

Reivindicaciones

1.

Uso de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un agente terapeútico para aumentar la eficacia de cisplatino, temozolomida y vincristina en la terapia de cáncer.
2.

Uso según la reivindicación 1, en donde las enfermedades de cáncer son leucemia mieloide aguda y crónica, leucemia linfática aguda y crónica, carcinoma anal, astrocitoma, carcinoma de células basales, carcinoma bronquial de células pequeñas y no pequeñas, linfoma de Burkitt, síndrome de CUP, tumores del intestino delgado, carcinoma de endometrio, ependimoma, tumores de Ewing, carcinoma de la vesícula biliar y del ducto biliar, glioblastoma, leucemia de células pilosas, tumores cerebrales (gliomas), metástasis cerebrales, cáncer de testículo, enfermedad de Hodgkin, tumores de la hipófisis, carcinoides, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, tumores de células germinales, cáncer de hueso, tumores de cabeza y cuello, carcinoma del colon, craniofaringiomas, cáncer del labio y la cavidad oral, carcinoma hepatocelular, metástasis hepáticas, tumor del párpado, cáncer de estómago, melanoma maligno, carcinoma de mama, meduloblastomas, meningiomas, neurinomas, carcinoma de células renales, linfomas no Hodgkin, oligodendroglioma, carcinoma de esófago, osteosarcoma, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas, carcinoma de pene, plasmocitoma, carcinoma de próstata, carcinoma rectal, retinoblastoma, carcinoma de tiroides, espinalioma, timoma, carcinoma tubárico, tumores oculares, cáncer de la uretra, carcinoma urotelial, carcinoma de vulva, tumores de partes blandas, tumor de Wilms, carcinoma de cervix y cáncer de la lengua.

Resumen

La invención se refiere a una preparación combinada de ácido 2-metil-tiazolidina

5 2,4-dicarboxílico y/o sus sales fisiológicamente aceptables y almenos un compuesto citotóxico y/o citostático así como el uso de estas preparaciones combinadas para el tratamiento de cáncer.