ES2348278T3

ES2348278T3 - Composiciones cosméticas y dermofarmacéuticas para las pieles con tendencia acnéica.

Info

Publication number: ES2348278T3
Application number: ES02800172T
Authority: ES
Inventors: Karl Lintner
Original assignee: Sederma SA
Current assignee: Sederma SA
Priority date: 2001-10-03
Filing date: 2002-10-01
Publication date: 2010-12-02
Anticipated expiration: 2022-10-01
Also published as: AU2002362482A8; EP1438015A2; FR2830195B1; WO2003028692A8; EP1438015B1; DE60237221D1; AU2002362482A1; JP2003113069A; US20060239957A1; US20040254245A1; US7182963B2; WO2003028692A3; WO2003028692A2; FR2830195A1

Abstract

Composición cosmética o dermofarmacéutica destinada a prevenir y tratar los síntomas del acné, de la hiperborrea y de las pieles con tendencia acnéica, caracterizada porque contiene una cantidad eficaz y suficiente de ácido oleanólico o de un extracto 5 titulado de hojas de Olea europaea que lo contiene, y una cantidad eficaz y suficiente de ácido nordihidroguaiarético o de un extracto titulado de hojas de Larrea divaricata que lo contiene.

Description

Existen diferentes formas de acné:

: → Juvenil, que puede aparecer a la edad de 9 años, sin señal anunciadora de 5 pubertad, y que afecta, más o menos, a aproximadamente 70% de los adolescentes de los dos sexos,

: → Del adulto que, salvo las consecuencias de un tratamiento hormonal contraceptivo, corresponde realmente, en la mayoría de los casos, a un acné juvenil persistente a consecuencia de la ausencia de tratamiento o de un tratamiento inapropiado, 10

: → Medicamentosa, cuyos principales responsables son la vitamina B12, los corticoides generales o locales, las preparaciones a base de yodo o de bromo, los andrógenos y las píldoras o progestativos con tendencia androgénica,

: → Neonatal, que se debe a las hormonas andrógenas maternales y que se cura espontáneamente, 15

: → Excoriación de las jóvenes, que corresponde a la agravación del acné juvenil normal y clásico debido a una manipulación casi obsesiva de los granos de acné. Así, la mayoría de los acnés derivan más o menos directamente del acné juvenil. El acné es aparentemente una patología multifactorial que puede resumirse por el tríptico siguiente: hiperseborrea + trastorno de la queratinización del canal pilo-20 sebáceo + un factor microbiano.

Hiperseborrea

No existe acné sin hiperseborrea y, aproximadamente, el acné es proporcional a la 25 importancia de la seborrea. La secreción de sebo está bajo el control hormonal, constituye incluso uno de los mejores índices de impregnación androgénica, lo cual explica la aparición del acné en el momento de la pubertad que corresponde a una explosión hormonal fisiológica.

La hormona androgénica más implicada en el acné es la testosterona. 30

La testosterona gonádica circula en el organismo en forma unida a una proteína y sólo la testosterona libre penetra en el citoplasma de la célula diana: la glándula sebácea. Allí, una enzima, la 5-reductasa, transforma la testosterona en su metabolito activo, la

DHT (dihidrotestosterona) que estimulará la síntesis de las nucleoproteínas. Cuanto más DHT llega al núcleo, más aumentan de tamaño las células de la glándula sebácea, se multiplican, se cargan en lípidos y, como se trata de una glándula de secreción holocrina, más importante será la cantidad de sebo excretado.

5

Trastorno de la queratinización del canal pilo-sebáceo

Este punto constituye una condición sine qua non de la aparición del acné.

El epitelio que bordea el canal pilo-sebáceo a nivel del infra-infundíbulo, forma entonces una gran cantidad de células queratinizadas anormales, una gran cantidad de 10 queratina así como un cemento intercelular particularmente poco soluble. Se crea a nivel del infra-infundíbulo un tapón córneo compacto que impide la expulsión del sebo: es el estado de microquisto o comedón cerrado, verdadera lesión elemental del acné.

Este microquisto podrá entonces evolucionar de dos maneras:

15

: → O bien la queratina y el sebo continúan hinchando el microquisto y obligan al ACRO-infundíbulo a dilatarse. Es el comedón abierto o banal punto negro sin gravedad real,

: → O bien hay ruptura de la pared del microquisto con irrupción en la dermis de sebo, de queratina, y de ácidos grasos libres. Se forma entonces una reacción 20 inflamatoria que estará agravada por el último componente de las causas de la aparición del acné.

Factor microbiano

25

Existen en el estado normal en el folículo pilo-sebáceo 3 tipos de microorganismos:

: → Una levadura: Pityrosporum ovale cuyo papel patógeno en el acné aparece como nulo,

: → Un estafilococo blanco no patógeno, 30

: → Una bacteria anaerobia, difteroide, Gram+: Corynebacterium acnes (también denominado Propionilbacterium acnes) que sintetiza una lipasa capaz de hidrolizar los triglicéridos del sebo en ácidos grasos libres irritantes para la dermis. Este

: germen interviene asimismo en la producción local de proteasa, hialuronidasa y neuraminidasa que agravarán la situación inflamatoria mencionada en el punto anterior.

Los datos presentados anteriormente corresponden a un florilegio de los siguientes 5 documentos: F. Poli (1996) Acné prépubertaire, Le Concours Médical, 118:905-908; P. Morel (1981) polycopié de dermato et vénéro, Le Kremlin Bicétre: 161-179; François DANIEL (1977) Dermatologie pratique, Edition Dupuy-Compton Médical, Neuilly.

Tanto a lo largo de la adolescencia como en la edad adulta, el acné provoca en las personas que tienen una piel con tendencia acnéica, una imagen de sí misma negativa. La 10 industria cosmética está por lo tanto en su papel cuando propone un nuevo enfoque para resolver los problemas de pieles con tendencia acneica.

El documento US-A-5.723.139 describe la combinación del ácido oleánico con el retinol en unas composiciones tópicas médicas utilizadas en el tratamiento del acné.

El documento FR-A-2 785 804 describe la utilización de extractos de Larrea 15 divaricata, que contienen ácido nordihidroguaiarético en unas composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas para ralentizar el envejecimiento cutáneo.

La presente invención tiene como objetivo proponer una composición cosmética o dermofarmacéutica eficaz destinada a prevenir y tratar los síntomas del acné, de la hiperseborrea y de las pieles con tendencia acnéica. 20

Según la invención, la composición se caracteriza porque contiene una cantidad eficaz y suficiente de ácido oleanólico o de un extracto titulado de hojas de Olea europaea que lo contiene, y una cantidad eficaz y suficiente de ácido nordihidroguaiarético o de un extracto titulado de hojas de Larrea divaricata que lo contiene.

Según la invención, el ácido oleanólico así como los extractos de la hoja de olivo 25 (Olea europaea) titulados en ácido oleanólico poseen una fuerte actividad inhibidora de la enzima 5-reductasa y pueden constituir así un elemento importante en la lucha contra los síntomas de la piel acnéica. Se ha descubierto asimismo que el ácido oleanólico y los extractos de la hoja de olivo poseen una actividad antimicrobiana contra Propionebacterium acnes y Acinetobacter calcoaceticus. Según la invención, se obtiene 30 una sinergia asociando el ácido nordihidroguaiarético o un extracto de Larrea divaricata titulado en ácido nordihidroguaiarético con el ácido oleanólico o los extractos de hoja de olivo. En efecto, el ácido nordihidroguaiarético es un inhibidor del metabolismo de las

proteínas en el aparato de Golgi y desempeña así un papel de moderador del crecimiento celular. El uso del ácido nordihidroguaiarético para ralentizar el crecimiento de los faneros ha sido descrito en el documento FR 2 785 804. Resulta que la asociación de ácido oleanólico y de ácido nordihidroguaiarético o de los extractos que los contienen refuerza la actividad antimicrobiana y disminuye la hiperqueratinización al mismo tiempo, lo cual 5 permite prevenir mejor los síntomas del acné.

La actividad antiacné puede ser reforzada asimismo si se formulan las composiciones cosméticas y dermofarmacéuticas que contienen los extractos citados, añadiendo otros compuestos apropiados, tales como los agentes activos hidratantes y/o osmóticos, seborreguladores, queratolíticos, específicamente antimicrobianos y 10 antiinflamatorios.

Los demás constituyentes de las composiciones pueden corresponder a cualquier ingrediente habitual o utilizado nuevamente o que se puede utilizar en cosmética o en dermofarmacéutica.

Los ejemplos 1 a 4 ilustran diferentes posibilidades de composiciones destinadas a 15 unas utilizaciones cosméticas o dermofarmacéuticas que contienen el ácido oleanólico y/o el ácido nordihidroguaiarético o los extractos correspondientes. Los ejemplos 5 a 10 ilustran los efectos de estas composiciones así como las sinergias de efectos observados con la asociación de diferentes componentes.

20

Ejemplo 1: Mezcla concentrada (premezcla) para la preparación de productos cosméticos con objetivo antiacné

Butilenglicol 25,00

Ácido oleanólico 0,03 25

Ácido nordihidroguaiarético 0,04

PEG-60 Almond glycerides 10,00

Osmocide® (Sederma) 64,93

Ejemplo 2: Gel limpiador e hidratante para pieles con tendencia acnéica 30

Carbopol® 1342 (Goodrich) 0,3

Propilenglicol 2

Glicerina 1

Vaselina blanca 1,5

Cilometicona 6

Alcohol cetílico 0,5

Lubrajel® MS (United Guardian) 10 5

Trietanolamina 0,3

Ácido oleanólico 0,0015

Ácido nordihidroguaiarético 0,002

Osmocide® (Sederma) 9,0

Agua, conservantes, perfume csp 100 g 10

Ejemplo 3: Crema de cuidado para pieles grasas

Brij® 721 (ICI) 2,4

Volpo® S72 (Croda) 2,6 15

Prostearilo-15 (Croda) 8,0

Cera de abejas 0,5

AbiI® ZP 2434 (Goldschmidt) 3,0

Propilenglicol 3,0

Carbopol® 941 (B.F. Goodrich) 0,25 20

Trietanolamina 0,25

Extracto de Olea europaea 10,0

Extracto de Larrea divaricata 5,0

Osmocide® (Sederma) 10,0

Agua, conservantes, perfumes csp 100 g 25

Ejemplo 4: Loción limpiadora

Etanol 1,0

Propilenglicol 2,0 30

AbiI® B8851 (Goldschmidt) 0,5

Eumulgin® L (Henkel) 0,6

Ácido oleanólico 0,05

Agua, conservantes, perfumes csp 100 g

Ejemplo 5: Inhibición de la 5-reductasa - dosificación enzimática - in vitro

Principio y realización del ensayo (adaptación según Zy y Zu - 1998): 5

La testosterona es metabolizada de manera irreversible por la 5-reductasa en 5-dehidrotestosterona (5-DHT) en presencia de su cofactor NADPH. La reacción se sigue, a 37ºC, mediante la medición, por medio de un espectrofotómetro, del descenso de densidad óptica del medio de reacción a 340 nm, a consecuencia del consumo de NADPH 10 en NADP.

El ensayo consiste por lo tanto en poner en presencia de la testosterona, NADPH y el producto a ensayar o de su disolvente solo (para realizar la reacción de control).

Después de 3 minutos de espera para equilibrar el sistema, la densidad óptica de origen del sistema se mide y después se inicia la reacción mediante la adición de la 15 enzima 5-reductasa. Tras 10 minutos, se realiza una segunda medición de la densidad óptica final. La diferencia entre las dos mediciones corresponde a la cantidad de NADPH consumida, cantidad proporcional a la cantidad de testosterona transformada en 5-DHT.

El ácido oleanólico y el ácido nordihidroguaiarético han sido ensayados a diferentes concentraciones, solos o en asociación. 20

Resultados: la tabla siguiente muestra los porcentajes de inhibiciones (media ± SEM) observados durante los cinco ensayos independientes.

Producto ensayado: [c] % de inhibición

Ácido oleanólico: 0,01% 0,03% 0,1% 16,7%± 1,1 31,7% ± 2,9 56,3% ± 2,6

NDGA: 0,01 0,04% 0,1% 2,1% ± 1,6 3,7% ± 2,6 3,0 % ± 1,9

Ácido oleanólico + ácido nordihidroguaiarético: 0,03% 0,04% 68,3 % ± 3,1

: → Estos resultados demuestran claramente que el ácido oleanólico presenta una fuerte actividad inhibidora de la enzima 5-reductasa puesto que se observan en las condiciones de la presente invención una inhibición de 56% a sólo 0,1%. Además, este efecto es específico puesto que depende de la concentración.

: → El ácido nordihidroguaiarético utilizado solo no presente ninguna actividad en este 5 ensayo.

: → Existe una fuerte sinergia entre los efectos cuando los dos productos se utilizan en asociación puesto que la inhibición observada (68%) es ampliamente superior a la suma de los efectos individuales observados en el mismo ensayo a las mismas concentraciones puesto que la suma de los efectos alcanza sólo 35,4%. 10

Ejemplo 6: Exhibición de la 5-reductasa - determinación HPLC - in vitro

Principio y realización del ensayo: el objetivo de este ensayo era confirmar el resultado anterior pero por medio de un medio analítico HPLC. En efecto, al contrario de la 15 5-DHT, la testosterona absorbe la luz a la longitud de onda utilizada (245 nm). La disminución de la superficie del pico de testosterona (que se caracteriza en las condiciones de realización de la presente invención con un tiempo de retención de 26 minutos) traduce el descenso de esta molécula en el medio estudiado, y por lo tanto refleja la actividad de la 5-reductasa. 20

Se utiliza el mismo tipo de protocolo que en el ejemplo anterior pero en lugar de leer las diferentes densidades ópticas, los medios de reacción se analizan mediante HPLC. Resultados: la tabla siguiente muestra los porcentajes de inhibiciones (media ± SEM) observados durante cinco ensayos independientes.

25

Producto ensayado: [c] % de inhibición

Ácido oleanólico (obtenido a partir de hoja de olivo): 0,01% 0,03% 0,1% 10,9% ± 1,4 25,6% ± 2,0 47,7% ± 3,8

Ácido nordihidroguaiarético (obtenido a partir de L. divaricata): 0,01 0,04% 0,1% 1,2 ± 0,4 1,0% ± 0,9 0,9% ± 0,7

Ácido oleanólico + ácido nordihidroguaiarético: 0,03 0,04% 61,8% ± 4,2

Estos resultados demuestran claramente que:

: → Los efectos observados en este ejemplo se pueden superponer en gran medida a los obtenidos en el ejemplo anterior, lo cual confirma la hipótesis de partida 5

: → El ácido oleanólico presenta una fuerte actividad inhibidora de la enzima 5-reductasa puesto que se observa en las condiciones de la presente invención una inhibición de 48% a sólo 0,1%. El ácido nordihidroguaiarético utilizado solo no presenta ninguna actividad en este ensayo.

: → Existe una sinergia evidente entre los efectos cuando los dos productos se utilizan 10 en asociación puesto que la inhibición observada (61,8%) es ampliamente superior a la suma de los efectos individuales observados en el mismo ensayo a las mismas concentraciones puesto que la suma de los efectos alcanza sólo 26,6%.

Ejemplo 7: Efecto antiinflamatorio - in vitro 15

Principio y realización del ensayo: es posible estimar un nivel de inflamación mediante la determinación de la cantidad de mediadores tales como prostaglandinas, leucotrienos o interleucinas.

En este ejemplo, se ha seleccionado la dosificación de la interleucina 6 (IL-6) sobre 20 unos fibroblastos (FH) y sobre unos queratinocitos (KH) humanos normales en cultivo, después de irradiaciones mediante UV-B.

Esquemáticamente, las células se cultivan, en un medio de cultivo clásico DMEMc + 10% de SVF durante unos periodos de 24 horas para el FH y de una semana para los KH. Después de la eliminación del tampón y dos aclarados sucesivos mediante una 25 disolución tampón fosfato, las células se irradian con unos UV-B bajo un nivel de energía estandarizado a 50 mJ.cm-2.

El tampón se elimina entonces rápidamente y se sustituye por un medio de cultivo idéntico al utilizado al principio de experimento pero que contiene los extractos a ensayar a las concentraciones pre-requeridas o DMSO para la serie de control. Después de 24 30 horas, se recoge el medio de cultivo y se realiza la determinación de su concentración en IL-6 por medio de un método Elisa estándar.

Una serie suplementaria se realiza según el mismo protocolo salvo la ausencia de

irradiación UV-B, con el fin de determinar el índice de base y controlar la estabilidad del sistema estudiado. Por último, los ensayos se realizan por triplicado.

La tabla siguiente muestra los resultados (media ± SEM de los porcentajes de variaciones con relación a los ensayos realizados sin exposición a los UV) obtenidos durante 5 ensayos independientes. 5

Producto ensayado: [c] FH KH


: % de variación % de variación

Ninguno: - + 439% ± 11 + 450% ± 15

Ácido oleanólico: 0,01 % 0,03 % 0,1 % + 455% ± 14 + 437% ± 12 + 441% ± 18 + 461% ± 16 + 444% ± 14 + 450% ± 14

NDGA: 0,01 0,04% 0,1% + 356% ± 18 + 155% ± 9 + 87% ± 7 + 388% ± 10 + 201% ± 10 + 91% ± 14

Ácido oleanólico + ácido nordihidroguaiarético: 0,03 % 0,04 % + 47% ± 4 + 58% ± 4

Estos resultados demuestran claramente que:

: → El ácido nordihidroguaiarético presenta un remarcable efecto antiinflamatorio sobre 10 las dos líneas celulares estudiadas puesto que se observa en las condiciones de la presente invención (FH y KH) una inhibición de respectivamente 19% (+ 356% frente a + 439%) y de 14% (+ 388% frente a + 450%) a sólo 0,01%. Además, este efecto es específico puesto que depende de la concentración.

: → El ácido oleanólico utilizado solo no presenta ninguna actividad en este ensayo. 15

: → En las dos líneas celulares, existe una sinergia evidente entre los efectos cuando los dos productos se utilizan en asociación puesto que se observa respectivamente una inhibición de 90% (+ 47% frente a + 439% sobre los FH) y de 87% (+ 58% frente a + 450% sobre los KH), lo cual es ampliamente superior a la suma de los efectos individuales observados en el mismo ensayo a las mismas 20 concentraciones.

Ejemplo 8: Efecto antiproliferativo sobre queratinocitos - in vitro

Principio y realización del ensayo: como la cantidad de ADN es fija de una célula a otra, la medición de la cantidad global de ADN corresponde a medir el número de células utilizadas para esta medición. Este principio permite no utilizar como rutina unas 5 metodologías más finas pero muy pesadas. Se han desarrollado diferentes técnicas en base a este protocolo incluyendo en particular la utilizada en este caso: uniéndose al ADN, según una estequiometría constante y conocida, el fluoróforo Hoechst 33258 presenta por un lado una fluorescencia aumentada pero también un desplazamiento de su espectro de emisión de 492 nm a 458 nm. Por comparación con unas gamas de calibración 10 previamente establecidas, el seguimiento combinado de estos dos parámetros permite cuantificar la cantidad de ADN presente en las muestras celulares estudiadas. Esquemáticamente, los queratinocitos (KH) humanos normales se cultivan, en un medio de cultivo clásico DMEMc + 10% de SVF durante una semana, en ausencia de producto a ensayar (serie de control con el fin de determinar la proliferación celular de base en el 15 sistema estudiado) o en presencia de los productos a ensayar, solos o en asociación. El fluoróforo Hoechst 33258 se añade al final de la manipulación, antes de la recogida de los alícuotas de células para la dosificación.

Los ensayos se realizan por triplicado durante tres ensayos independientes entre sí. Resultados: la tabla siguiente muestra los porcentajes de inhibición (media ± SEM) 20 sobre las cantidades de ADN (y por lo tanto sobre el número de células observadas durante cinco ensayos independientes).

Producto ensayado: [c] % de inhibición

Ácido oleanólico: 0,01% 0,03% 0,1% 0,9% ± 1,0 1,1% ± 1,6 0,7% ± 0,7

NDGA: 0,01 0,04% 0,1% 10,2% ± 1,5 22,3% ± 1,9 29,9%± 1,7

Ácido oleanólico + ácido nordihidroguaiarético: 0,03% 0,04% 41,7% ± 3,4

Estos resultados demuestran claramente que:

: → El ácido nordihidroguaiarético inhibe fuertemente la proliferación de los queratinocitos puesto que se observa en las condiciones de la presente invención una inhibición de 10% a sólo 0,01%. Además, este efecto es específico puesto que 5 depende de la concentración.

: → El ácido oleanólico utilizado solo no presenta ninguna actividad en este ensayo.

: → Existe una sinergia evidente entre los efectos cuando los dos productos se utilizan en asociación puesto que la inhibición observada (41,7%) es ampliamente superior a la suma de los efectos individuales observados en el mismo ensayo a las mismas 10 concentraciones puesto que la suma de los efectos alcanza sólo 23,4%.

Ejemplo 9: Efecto antibacteriano contra el Corynebacterium acnes - in vitro

Principio y realización del ensayo: Se incorpora en una gelosa (Biomérieux) en 15 sobrefusión, vertida en una caja de Petri, 1 ml de la premezcla del ejemplo nº 1 o de estos componentes a ensayar a la concentración equivalente a 5% de la premezcla. La caja se agita para homogeneizar bien el producto en la gelosa. Se depositan 10 l de una suspensión de bacterias a estudiar diluida respectivamente para contener aproximadamente 104 y 105 bacterias/ml sobre la gelosa gelificada, a temperatura 20 ambiente. Después, las cajas se incuban durante 24 y 48 horas a 37ºC y se observan visualmente.

Se estudian las cinco cepas Corynebactérium minutissimum, Propionebacterium acnes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus hominis y Acinetobactérium calcoaceticus.

Resultados: la tabla siguiente indica las actividades antimicrobianas observadas 25 para los constituyentes y su asociación en el excipiente cosmético.

Se observa una actividad antimicrobiana selectiva del ácido oleanólivo contra los gérmenes P. acnes y A. calcoaceticus, una del ácido nordihidroguaiarético contra A. calcoaceticus y S. hominis, una del OSMOCIDE® contra S. aureus, S. hominis y P. acnés, mientras que ninguno de los demás componentes muestra algún efecto. 30

La combinación de los constituyentes en la premezcla del ejemplo 1 muestra la actividad antimicrobiana más completa, desactivando la totalidad de los gérmenes ensayados.

Las cepas estudiadas se representan en esta tabla como:

Cepa A  Coryne. Minutissimum

Cepa B  Staph. hominis

Cepa C  Staph. aureus 5

Cepa D  P. Acnes

Cepa E  Acinetob. calcoaceticus

Cepas estudiadas: A B C D E

Bacterias/ml: 105 104 105 104 105 104 105 104 105 104

Butilenglicol + ácido oleanólico +: + + + + + - - - -

BG+ ácido nordihidroguaiarético: + + - - + + + - - -

BG+ agua: + + + + + + + + + +

OSMOCIDE: + + - - - - - - + +

PEG-60 Almond oil + agua: + + + + + + + + + +

Premezcla n° 1 a 5%: - - - - - - - - - -

Triclosan (subst. de referencia): - - - - - - - - - -

Los resultados a 24h (anterior) son idénticos a los observados a 48h. 10

Léase: crecimiento bacteriano para “+”, ausencia de crecimiento bacteriano para “-“.

Ejemplo 10: Efecto antiacné - in vivo

15

El estudio se llevó a cabo en 30 voluntarios, repartidos asimismo entre los dos sexos, de 14 a 20 años de edad, seleccionados por su piel con tendencia acnéica, es decir que presentan por lo menos 5 elementos inflamatorios (pápulas, pústulas, nódulos) y/o 10 lesiones de retención (comedón y microquistes).

El producto ensayado, gel del ejemplo nº 2, ha sido aplicado durante 2 meses, por 20 la mañana y por la tarde, después de una limpieza clásica de la cara. Se ha proscrito cualquier otro producto (medicamento tópico, cosmético o dermatológico) durante el periodo del ensayo.

El recuento y la observación de las lesiones han sido realizados por un

dermatólogo, en la misma superficie cutánea de la cara previamente determinada (20 cm2), antes del tratamiento (T0), y después de 30 (T30) y de 60 (T60) días de tratamiento. Una disminución significativa de las lesiones y una clara mejora del estado de la cara han podido ser observados después de este tratamiento cosmético, sin que el producto provoque ninguna irritación, edema u otro problema de intolerancia. 5

El ácido oleanólico asociado o no al ácido nordihidroguaiarético y/o los extractos vegetales que los contienen son por lo tanto ventajosamente utilizados en la prevención y en el tratamiento de las pieles con tendencia acnéica, puesto que:

: → El ácido olaneólico disminuye la hiperborrea mediante la inhibición de la 10 5-reductasa, y

: → El ácido nordihidroguaiarético (NDGA) produce un efecto antiinflamatorio y antiproliferativo de los queratinocitos, y la reducción de la hiperqueratinización.

En las composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas, puede ser ventajoso 15 asociar los extractos citados con otros agentes activos con el fin de reforzar su efecto mediante adición o sinergia entre los efectos de estos diferentes productos, o con el fin de asociar el efecto descrito en la presente solicitud de patente con otro efecto fisiológico beneficioso a nivel cutáneo, de las mucosas, de los faneros (cabello y cuero cabelludo), tal como por ejemplo OSMOCIDE® (Sederma). 20

Las concentraciones de ácido oleanólico y eventualmente del ácido nordihidroguaiarético en el producto cosmético o dermofarmacéutico pueden estar comprendidas entre 1 y 10.000 ppm (0,0001 y 1% p/p), preferentemente entre 10 y 1.000 ppm (0,001 y 0,1% p/p). En asociación con el ácido nordihidroguaiarético, se utilizan preferentemente 5 a 50 ppm (0,0005 a 0,05% p/p de ácido oleanólico y 1 a 100 ppm 25 (0,0001 a 0,01% p/p) de ácido nordihidroguaiarético. Las concentraciones de los extractos más o menos brutos o purificados de las hojas de olivo y de L. divaricata a utilizar en los productos terminados dependen de los contenidos en ácido oleanólico y en ácido nordihidroguaiarético respectivamente; las concentraciones finales de las moléculas principalmente activas (ácido oleanólico y ácido nordihidroguaiarético) deben estar 30 comprendidas en los intervalos citados.

El ácido olanólico puro o en forma de extracto titulado de hoja de olivo (Olea europaea), solo o en asociación con el ácido nordihidroguaiarético (puro o en forma de un

extracto titulado de Larrea divaricata) o combinado con otros agentes activos, se puede utilizar en cualquier forma galénica utilizada en cosmética o en dermofarmacia: emulsiones O/W o W/O, leches, lociones, pomadas, lociones capilares, champúes, jabones, barras y lápices, spray, aceites corporales, sin que esta lista sea limitativa.

El ácido oleanólico puro o en forma de extracto titulado de hoja de olivo (Olea 5 europaea), solo o en asociación con el ácido nordihidroguaiarético (puro o en forma de un extracto titulado de Larrea divaricata) o combinado con otros agentes activos, se puede utilizar en forma de disoluciones, de dispersión, de emulsión, o encapsulado en unos vectores tales como las macro-, micro- o nanocápsulas, unos liposomas o unos quilomicrones, o estar incluido en unas macro-, micro- o nanopartículas, o en unas 10 microesponjas, o ser adsorbido sobre unos polímeros orgánicos polvorosos, los talcos, bentonitas y otros soportes minerales.

El ácido oleanólico puro o en forma de extracto titulado de hoja de olivo (Olea europaea), solo o en asociación con el ácido nordihidroguaiarético (puro o en forma de un extracto titulado de Larrea divaricata) puede ser combinado con cualquier otro agente 15 activo utilizado habitualmente: lípidos de extracción y/o de síntesis, polímeros gelificantes y viscosantes, tensoactivos y emulsionantes, cualquier principio activo hidro- o liposoluble, extractos vegetales de cualquier tipo, péptidos sintéticos, proteínas, vitaminas, extractos tisulares, extractos marinos, filtros solares, antioxidantes.

El ácido oleanólico puro o en forma de extracto titulado de hoja de olivo (Olea 20 europaea), solo o en asociación con el ácido nordihidroguaiarético (puro o en forma de un extracto titulado de Larrea divaricata) o combinado con otros agentes activos, se puede utilizar en unas composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas para todos los cuidados de la piel, con objetivo hidratante, antiinflamatorio y en la prevención y tratamiento de las pieles con tendencia acnéica. 25

El ácido oleanólico puro o en forma de extracto titulado de hoja de olivo (Olea europaea), solo o en asociación con el ácido nordihidroguaiarético (puro o en forma de un extracto titulado de Larrea divaricata) o combinado con otros agentes activos, se puede incorporar en unas composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas para la preparación de un medicamento utilizado para todos los cuidados de la piel con objetivo hidratante, 30 antiinflamatorio y en la prevención del tratamiento de las pieles con tendencia acnéica.

El ácido oleanólico puro o en forma de extracto titulado de hoja de olivo (Olea europaea), solo o en asociación con el ácido nordihidroguaiarético (puro o en forma de un

extracto titulado de Larrea divaricata) o combinado con otros agentes activos, se puede utilizar para la impregnación de cualquier tipo de textiles, de fibras sintéticas o naturales, lanas y cualquier material susceptible de ser utilizado para realizar ropa o ropa interior, tejidos activos de cualquier tipo, toallitas, parches, compresas, algodones, bastoncillos de algodón, vendas, esponjas desmaquilladoras, máscaras, y cualquier soporte susceptible 5 de estar directamente en contacto con la piel y con el cuero cabelludo, para permitir su suministro tópico continuo.

Claims

Reivindicaciones
1. Composición cosmética o dermofarmacéutica destinada a prevenir y tratar los síntomas del acné, de la hiperborrea y de las pieles con tendencia acnéica, caracterizada porque contiene una cantidad eficaz y suficiente de ácido oleanólico o de un extracto 5 titulado de hojas de Olea europaea que lo contiene, y una cantidad eficaz y suficiente de ácido nordihidroguaiarético o de un extracto titulado de hojas de Larrea divaricata que lo contiene.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de 10 ácido oleanólico está comprendida entre 1 y 10.000 ppm (0,0001 y 1% p/p), preferentemente entre 10 y 1.000 ppm (0,001 y 0,1% p/p).
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la cantidad de ácido nordihidroguaiarético está comprendida entre 1 y 10.000 ppm (0,0001 y 1% p/p), 15 preferentemente entre 10 y 1000 ppm (0,001 y 0,1% p/p).
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la cantidad de ácido oleanólico está comprendida entre 5 y 50 ppm (0,0005 y 0,05% p/p) y la cantidad de ácido nordihidroguaiarético está comprendida entre 1 y 20 100 ppm (0,0001 y 0,01% p/p).
5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene además por lo menos un compuesto seleccionado de entre los agentes activos hidratantes y/o osmóticos, seborreguladores y queratolíticos, antimicrobianos y 25 antiinflamatorios.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene además por lo menos un ingrediente seleccionado de entre los ingredientes utilizados habitualmente en el campo cosmético y dermofarmacéutico: lípidos 30 de extracción y/o de síntesis, polímeros gelificantes y viscosantes, tensoactivos y emulsionantes, principio activo hidro- o liposoluble, extractos vegetales, péptidos sintéticos, proteínas, vitaminas, extractos tisulares, extractos marinos, filtros solares,

antioxidantes.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque contiene OSMOCIDE® (comercializado por la compañía Sederma, Francia).

5
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en cualquier forma galénica utilizada en cosmética o en dermofarmacéutica: gel, emulsión O/W y W/O, leche, loción, pomada, loción capilar, champú, jabón, barra, lápiz, spray, aceite corporal.
9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en forma de 10 disolución, de dispersión, de emulsión o encapsulada en unos vectores tales como las macro-, micro- o nanocápsulas, unos liposomas o unos quilomicrones, o incluida en unas macro-, micro- o nanopartículas, o en unas microesponjas, o ser adsorbida sobre unos polímeros orgánicos polvorosos, los talcos, bentonitas y otros soportes minerales.

15
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque está impregnada sobre un textil, unas fibras sintéticas o naturales, lanas, cualquier material susceptible de ser utilizado para realizar ropa o ropa interior, tejidos activos de cualquier tipo, toallitas, parches, compresas, algodones, bastoncillos de algodón, vendas, esponjas desmaquilladoras, máscaras, o cualquier soporte susceptible de estar 20 directamente en contacto con la piel y con el cuero cabelludo, para permitir su suministro tópico continuo.
11. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como agente antiacné en la preparación de un medicamento destinado a prevenir y tratar 25 los síntomas del acné, de la hiperseborrea y de las pieles con tendencia acnéica.
12. Utilización cosmética de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para cualquier cuidado de la piel con objetivo hidratante, antiinflamatorio, antimicrobiano y para disminuir la hiperqueratinización. 30

- - -