ES2348637T3 - Prevencion de la adiccion en la gestion del dolor con gamma-vinil-gaba. - Google Patents

Abstract

Uso de un gamma-vinil-GABA para preparar una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del dolor en un huésped con un analgésico opioide que es susceptible de adicción, en el que el gamma-vinil-GABA se debe administrar antes de o simultáneamente con dicho opioide y reduce la probabilidad de adicción del huésped a dicho analgésico opioide.

Description

Prevención de la adicción en la gestión del dolor con gamma-vinil-GABA.

Esta invención se hizo con ayuda del gobierno bajo el contrato número DE-AC02-98CH10886, adjudicado por el Departamento de Energía de EE.UU.. El Gobierno tiene ciertos derechos sobre la invención.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a la prevención de la adicción. Más específicamente, la invención se refiere al uso de un compuesto para preparar una composición para prevenir la adicción a analgésicos administrados a menudo en la gestión del dolor.

Durante muchos años, el tratamiento del dolor posoperatorio y aquellos estados asociados con el dolor crónico han sido una de las áreas más difíciles y problemáticas de la medicina. En general, el tratamiento ha sido tan pobre que se han promulgado leyes para garantizar el derecho de un paciente a una gestión adecuada del dolor.

Un problema principal en la gestión del dolor resulta de la incapacidad para cuantificar la adecuación de un régimen de control del dolor. Los problemas clínicos son complejos, pero está claro que un control del dolor inadecuado conduce a una morbilidad excesiva y desenlaces clínicos pobres.

Desde hace tiempo se sabe que el control exacto del dolor mejorará el desenlace clínico y está asociado con una susceptibilidad baja o nula de adicción. Sin embargo en una situación clínica típica, el control exacto del dolor es casi imposible de alcanzar debido a que el dolor generalmente fluctúa en intensidad y pocas veces permanece constante en el tiempo. Por otro lado, el tratamiento con opiáceos en exceso de lo requerido para controlar el dolor a menudo conduce a una adicción crónica al fármaco y sus consecuencias sociales y clínicas desafortunadas. Véase B. Meier y M. Petersen, "Medicine Merchants/Uses and Abuses: Use of Painkiller Grows Quickly, Along With Wide Spread Abuse", New York Times, 5 de marzo de 2001 en A1.

El documento WO 00/07583 da a conocer un método para cambiar el comportamiento relacionado con la adicción de un mamífero que padece adicción a fármacos de abuso. El método incluye administrar gamma-vinil-GABA (GVG) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un enantiómero o una mezcla racémica del mismo, en el que la cantidad eficaz es suficiente para disminuir, inhibir o eliminar el comportamiento asociado con las ansias o uso de fármacos de abuso.

Tsuji y otros, Eur. J. Pharmacol., 313 (1996), 169-173, han informado sobre un estudio del efecto de la microinyección de un agonista de los receptores de GABAB, baclofeno, en el área tegmental ventral sobre el efecto repetido de morfona, usando el paradigma de preferencia de lugar condicionada en ratas.

El documento US 6.057.368 da a conocer un método para tratar la adicción a sustancias y para cambiar el comportamiento relacionado con la adicción de un primate que padece adicción a sustancias. El método incluye administrar a un primate una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que incluye gamma-vinil-GABA.

Kitanaka y otros, Eur. J. Pharmacol., 355 (1998), R1-R3, da a conocer que las acciones analgésicas de la heroína y sus metabolitos activos, tales como morfina-6\beta-glucurónido, dependen de la presencia de receptores \mu-opioideos.

Matthes y otros, Nature, 383 (1996), 819-823, dan a conocer que el producto génico \mu-opioideo es la diana molecular de la morfina in vivo y que es un componente obligatorio del sistema opioideo para la acción de la morfina (por ejemplo efecto analgésico, actividad de preferencia de lugar y dependencia física).

Pasternak, Neuroscientist, 7 (2001), 220-231, da a conocer que la morfina actúa a través de receptores clínicos \mu-opioideos.

Kalivas y otros, J. Pharmacol. and Exp. Ther., 253 (1990), 858-866, dan a conocer que el pretratamiento con baclofeno previene la capacidad de un agonista \mu-opioideo para elevar los niveles del metabolito dopamina.

Yoon y otros, Arch. Pharm. Res., 25 (2002), 202-207, da a conocer que tanto el baclofeno como la tetrahidroisoxazolopiridina (THIP) inhiben la actividad locomotora aumentada provocada por la morfina.

Leite-Morris y otros, Neurosci. Lett., 317 (2002), 119-122, dan a conocer que el agonista de los receptores de GABA_{B} intra-VTA baclofeno inhibía significativamente la estimulación inducida por morfina y la activación celular de dopamina mesolímbica en ratones C57BL/6.

En general, los médicos han elegido infratratar el dolor debido a su preocupación justificada del riesgo de generar que una persona sea adicta a los opiáceos tras haber resuelto el estado médico que requiere el tratamiento con opiáceos.

De este modo, existe la necesidad de poder administrar analgésicos eficaces, pero adictivos, sin el efecto secundario no deseado de desarrollar una adicción a tales analgésicos.

Sumario de la presente invención

La presente invención se refiere al uso de un gamma-vinil-GABA para preparar una composición farmacéutica para tratar el dolor en un mamífero tal como se define en las reivindicaciones. La composición incluye un analgésico farmacéuticamente aceptable que es susceptible de adicción y un agente GABAérgico eficaz en reducir o eliminar la susceptibilidad de adicción del analgésico. En una realización preferida, el analgésico es un analgésico narcótico.

Un agente GABAérgico puede ser cualquier agente que potencie el sistema GABAérgico o los niveles de GABA endógenos y extracelulares aumentados en el sistema nervioso central. Los agentes GABAérgicos preferidos incluyen gamma-vinil-GABA (GVG), gabapentina, ácido valproico, progabida, ácido gamma-hidroxibutírico, fengabina, cetilGABA, topiramato, tiagabina, y acamprosato (homo-calcio-acetiltaurina). El agente GABAérgico puede incluir también sales farmacéuticamente aceptables del agente GABAérgico, un enantiómero o una mezcla racémica del agente GABAérgico, o cualquier combinación de los anteriores. Se usa GVG según la invención.

En una realización preferida, la susceptibilidad de adicción incluye el desarrollo de dependencia o el desarrollo de tolerancia al analgésico.

También se da a conocer un método para reducir o eliminar la susceptibilidad de adicción de un analgésico en un huésped. El método incluye administrar un analgésico que es susceptible de adicción a un huésped y administrar también a dicho huésped un agente GABAérgico eficaz en reducir o eliminar la susceptibilidad de adicción del analgésico. Se prefiere que el agente GABAérgico se administre de manera contemporánea con el analgésico. El agente GABAérgico se debe administrar antes o simultáneamente, con el analgésico, o cualquier combinación del mismo. En una realización preferida, el analgésico y el agente GABAérgico se administran simultáneamente en una sola composición.

En una realización preferida separada, la reducción o eliminación de la susceptibilidad de adicción del analgésico se produce en ausencia de una respuesta de apetencia o aversión al agente GABAérgico. En una realización preferida separada, se mide la reducción o eliminación de la susceptibilidad de adicción mediante la preferencia de lugar condicionada (CPP).

El analgésico puede ser cualquier analgésico opioide. Se prefiere un analgésico con una susceptibilidad de adicción, por ejemplo un analgésico narcótico. Los ejemplos de analgésicos narcóticos incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, OxyContin®, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, sales de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, mu-agonistas/antagonistas mezclados, combinaciones de mu-antagonistas.

Los ejemplos de agentes GABAérgicos incluyen gamma-vinil-GABA (GVG), gabapentina, ácido valproico, progabida, ácido gamma-hidroxibutírico, fengabina, cetilGABA, topiramato, acamprosato (homo-calcio-acetiltaurina), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, enantiómeros o mezclas racémicas de los mismos, o cualquier combinación de los mismos. Se usa el GVG según la invención.

Según la invención, el huésped será generalmente un mamífero. Se prefiere más un huésped humano.

Las cantidades preferidas de agentes GABAérgicos variarán. Por ejemplo, en seres humanos, se prefiere que el GVG se administre en una cantidad de aproximadamente 500 mg/día a aproximadamente 6 mg/día.

La composición reduce o elimina la susceptibilidad de adicción de analgésicos sin interferir con los efectos analgésicos terapéuticos. Esta actividad de la composición tiene la consecuencia de aumentar el índice terapéutico del agente analgésico reduciendo o eliminando la adicción como fuente principal de la morbilidad del postratamiento. Por tanto, la composición permite un control del dolor continuo y completo con menor preocupación de generar sujetos que toman muchos fármacos o adictos a fármacos postratamiento.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico que ilustra el efecto del GVG sobre la liberación de DA inducida por morfina en el núcleo accumbens (NAcc).

Descripción detallada de la invención

La composición incluye un compuesto analgésico opioide adecuado para su uso en reducir el dolor y un agente GABAérgico eficaz en reducir o eliminar la susceptibilidad de adicción del analgésico, es decir un gamma-vinil-GABA. Administrando los compuestos juntos en una composición, la composición reduce o elimina la susceptibilidad de adicción del compuesto administrado para tratar el dolor.

Se administran analgésicos muy a menudo en el tratamiento del dolor posoperatorio, tanto quirúrgico como ortopédico. Este dolor se caracteriza habitualmente por una intensidad fluctuante pero gradualmente decreciente durante un periodo de días a semanas y meses y requiere una gestión continua del dolor. También se utilizan a menudo analgésicos en el tratamiento de condiciones del dolor crónico, tales como dolor de espalda crónico y ciática y otras neuralgias.

El compuesto analgésico puede ser cualquier analgésico farmacéuticamente aceptable para el tratamiento del dolor, tal como se conoce en la técnica. También se pueden usar combinaciones de analgésicos. Sin embargo, los beneficios del compuesto se materializan en su máxima expresión cuando el agente analgésico es susceptible de adicción.

Los analgésicos que son susceptibles de adicción se definen en el presente documento como aquellos analgésicos que se reconoce que desarrollan dependencia psicológica y/o física tras una sola administración o administraciones repetidas durante un periodo de tiempo prolongado o corto, y/o desarrollan sustancialmente tolerancia a la acción analgésica de los mismos mediante administraciones repetidas durante un periodo de tiempo prolongado o corto.

Los ejemplos de tales analgésicos incluyen analgésicos narcóticos. Los analgésicos narcóticos se usan convencionalmente en el tratamiento del dolor. Los analgésicos narcóticos incluyen, por ejemplo, analgésicos opioides tales como alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, OxyContin®, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, sales de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, mu-agonistas/antagonistas mezclados, combinaciones de mu-antagonistas, y similares.

Los ejemplos también incluyen péptidos analgésicos como sustancias similares a morfina endógenas tales como, por ejemplo, encefalinas tales como metionina-encefalina y leucina-encefalina, endorfinas tales como alfa-endorfina, beta-endorfina y gamma-endorfina; y dinorfinas tales como dinorfina A y dinorfina B, y precursores de los mismos cuyos ejemplos incluyen proencefalinas tales como proencefatinas, propiomelanocortinas y prodinorfinas.

Los analgésicos no se limitan a ninguna forma física. El analgésico puede ser, por ejemplo, un sólido o un líquido. Dos ejemplos de analgésicos en forma líquida son jarabes de codeína y el coctel de Brompton.

La composición puede incluir además uno o más fármacos adicionales que pueden o pueden no actuar sinérgicamente con los analgésicos utilizados en la presente invención. Los ejemplos de tales fármacos adicionales incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, que incluyen ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, y similares. Otros fármacos adicionales adecuados que se pueden incluir en las formas de dosificación dadas a conocer en el presente documento incluyen acetaminofeno, aspirina, y otros analgésicos no
opioides.

Los agentes GABAérgicos tal como se definen en el presente documento son agentes que potencian el sistema GABAérgico o aumentan los niveles de GABA endógenos extracelulares en el sistema nervioso central (SNC). Tales composiciones o medicamentos incluyen agentes que mejoran la producción o liberación del GABA en el SNC. Tal como se usa en el presente documento, mejorar o aumentar los niveles de GABA en el SNC endógenos se define como aumentar o regular por incremento los niveles de GABA sustancialmente sobre los niveles normales in vivo, dentro de un mamífero. Preferiblemente, se mejoran los niveles de GABA en el SNC endógenos al menos en desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 1000% sobre los niveles normales.

El agente GABAérgico usado según la invención es un gamma-vinil-GABA (GVG). Los agentes GABAérgicos también pueden incluir sales farmacéuticamente aceptables del agente GABAérgico y un enantiómero o una mezcla racémica del agente GABAérgico, o cualquier combinación de los anteriores.

Se pueden sintetizar diferentes enantiómeros a partir de materiales de partida quirales, o se pueden resolver los racematos mediante procedimientos convencionales que son bien conocidos en la técnica química, tales como cromatografía quiral, cristalización fraccionada de sales diastoméricas, y similares.

Los agentes GABAérgicos también abarcan composiciones o medicamentos que incluyen profármacos de GABA o fármacos que contienen GABA como un radical en su estructura química. Los profármacos se convierten en farmacológicamente activos cuando se biotransforman o se escinden metabólica, enzimática o no enzimáticamente para dar GABA en el SNC. Un ejemplo de un profármaco de GABA es progabida que, tras cruzar la barrera hematoencefálica, aumenta los niveles de GABA en el SNC endógenos.

El gamma-vinil-GABA (GVG) es un inhibidor irreversible y selectivo de la GABA-transaminasa (GABA-T) conocida por potenciar la inhibición GABAérgica. El GVG es C_{6}H_{11}NO_{2} o ácido 4-amino-5-hexanoico disponible como VIGABATRIN® de Hoechst Marion Roussel. El GVG no se vincula a cualquier receptor o reabsorción compleja, pero aumenta los niveles de GABA intracelulares endógenos inhibiendo irreversible y selectivamente la GABA-transaminasa (GABA-T), la enzima que cataboliza normalmente el GABA.

Tal como se usa en el presente documento el GVG incluye el compuesto racémico o mezcla que contiene cantidades iguales de S(+)-gamma-vinil-GABA, y R(-)-gamma-vinil-GABA. Este compuesto racémico de GVG está disponible como SABRIL® de Aventis Pharma AG.

El GVG contiene átomos de carbono asimétricos y por tanto puede existir como enantiómeros. La presente invención abarca cualquier forma enantiomérica del GVG incluyendo los racematos o mezcla racémica del GVG. En algunos casos pueden existir ventajas, es decir mayor eficacia, para usar un enantiómero particular en comparación con el otro enantiómero o el racemato o la mezcla racémica en los métodos de la presente invención y tales ventajas se pueden determinar fácilmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el enantiómero S(+)-gamma-vinil-GABA es más eficaz a niveles de GABA intracelulares endógenos crecientes que el enantiómero R(-)-gamma-vinil-GABA.

Tal como se usa en el presente documento, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos ácidos y bases que forman sales, que no aumentan sustancialmente la toxicidad del compuesto. Algunos ejemplos de sales adecuadas incluyen sales de ácidos minerales tales como ácidos clorhídrico, yodhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como sales de ácidos orgánicos tales como ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, benzoico, glicólico, glucónico, gulónico, succínico, arilsulfónico, por ejemplo ácidos p-toluenosulfónicos, y similares.

Se contemplan todos los modos de administración para la composición dada a conocer. Se prefieren modos sistémicos de administración, tales como oral y parenteral. La administración de la composición también puede incluir sistemas de suministro de liberación controlada, tal como se conoce en la técnica.

La composición se formulará habitualmente con uno o más componentes farmacéuticamente aceptables según la práctica establecida y conocida. Por tanto, se puede formular la composición, por ejemplo, como un líquido, un polvo, un elixir, una solución o suspensión inyectable, etc. Las formulaciones para uso oral se pueden proporcionar como comprimidos, comprimidos oblongos o cápsulas duras en las que se mezclan los componentes farmacológicamente activos con un diluyente sólido inerte tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que se mezclan los principios activos con un medio oleaginoso, por ejemplo parafina líquida o aceite de oliva.

Los ejemplos de las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parental incluyen, por ejemplo, inyecciones para la inyección subcutánea, intravenosa e intramuscular, infusiones por goteo, supositorios, inhalantes, preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosas y parches. Los ejemplos de los aditivos farmacéutica y farmacológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, excipientes, adyuvantes de disgregación o disgregados, aglutinantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, materiales de base, adyuvantes de solubilización o solubilizadores, isotonificantes, modificadores de pH, estabilizantes, propelentes y adhesivos.

Las suspensiones acuosas pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes humectantes o de dispersión tales como un fosfátido que se produce de manera natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietileno-sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietileno-sorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o ciclamato sódico o
potásico.

Para la administración intranasal, los compuestos usados según la invención se pueden usar, por ejemplo, como pulverizador líquido, como polvo o en forma de gotas. Para la administración mediante inhalación, los compuestos usados según la invención se suministran convenientemente en forma de una presentación de pulverizador de aerosol a partir de paquetes comprimidos o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol comprimido se puede determinar la unidad de dosificación proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y los cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para su uso en un inhalador o aislante, se pueden formular de manera que contienen una mezcla en polvo de un compuesto usado según la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

La dosis del analgésico es la cantidad eficaz para prevenir la aparición de los síntomas del dolor o para tratar algunos síntomas del dolor que padece el huésped, tal como se conoce en la técnica. La cantidad del analgésico en la composición se puede escoger adecuadamente dependiendo de, por ejemplo, la vía de administración, el grado del desarrollo de dependencia y/o el desarrollo de tolerancia, el propósito de la administración tal como la administración terapéutica o profiláctica, y la edad o el peso corporal de un paciente. Además, debido a que la composición es eficaz en inhibir o eliminar la susceptibilidad de adicción del analgésico, se pueden administrar dosis superiores del analgésico al huésped.

Por "cantidad eficaz" de analgésico, se quiere decir la cantidad suficiente para obtener los efectos terapéuticos o farmacológicos deseados, dando como resultado así la prevención o el tratamiento eficaz del dolor. La prevención del dolor se manifiesta prolongando o retardando la aparición del dolor. El tratamiento del dolor se manifiesta mediante una reducción en los síntomas de dolor asociados con el dolor o una mejora de la reaparición de los síntomas de dolor. La cantidad específica de analgésico en la composición de la invención variará dependiendo de, entre otras cosas, el individuo a tratar, la fuente y gravedad del dolor, y el tipo específico de analgésico administrado, tal como se conoce en la técnica. En seres humanos, por ejemplo, una cantidad eficaz puede variar desde aproximadamente 5 \mug hasta aproximadamente 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 50 \mug hasta aproximadamente
100 mg.

La cantidad de agente GABAérgico en la composición dada a conocer en el presente documento es la cantidad eficaz en reducir o eliminar la susceptibilidad de adicción del analgésico. Se prefiere que el agente GABAérgico también se administre en una cantidad que minimice cualquier efecto secundario potencial en el huésped. La cantidad eficaz variará dependiendo de la dosis del analgésico administrado. La cantidad de agente GABAérgico puede variar debido a factores adicionales, por ejemplo la vía de administración, la susceptibilidad de adicción del analgésico, la tolerancia del huésped al analgésico, y la edad o el peso corporal. En una realización preferida, el agente GABAérgico tendrá además poco o ningún efecto sobre los efectos terapéuticos del analgésico. En seres humanos, por ejemplo, la cantidad preferida de agente GABAérgico en la composición es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 gramos.

Respecto a los ejemplos de la dosis, en la que la composición incluye un agente analgésico narcótico, tal como clorhidrato de morfina o nitrato de morfina, en una cantidad de desde aproximadamente 10 hasta 30 mg, la composición de la invención puede incluir normalmente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 mg de GVG.

El huésped o paciente para el tratamiento terapéutico analgésico usando los compuestos analgésicos descritos en el presente documento es generalmente un mamífero. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos, babuinos y otros primates, así como animales domésticos tales como perros y gatos, animales de laboratorio tales como ratas y ratones, y animales de granja tales como caballos, ovejas y vacas.

Sin limitarse a la teoría, se cree que la susceptibilidad de adicción a analgésicos narcóticos está vinculada con sus acciones farmacológicas sobre las rutas de refuerzo/recompensa de dopamina (DA) mesotelencefálicas en el sistema nervioso central (SNC). La transmisión dopaminérgica dentro de estas rutas se modula mediante el ácido gamma-aminobutírico (GABA).

Se ha encontrado que los fármacos adictivos tales como morfina y otros fármacos analgésicos usados en el tratamiento del dolor mejoran la dopamina (DA) dentro del sistema de circuitos de refuerzo/recompensa mesotelencefálico del prosencéfalo, produciendo la recompensa cerebral mejorada que constituye el "subidón" del usuario del fármaco. Alteraciones en las funciones de los sistemas de dopamina (DA) también se han implicado en las ansias de fármaco y en la recaída al hábito de tomar fármacos en adictos en recuperación. Por ejemplo, la morfina actúa sobre estos sistemas de DA uniéndose al transportador de dopamina (DAT) e impidiendo la reabsorción de DA en el terminal presináptico. Existen evidencias considerables de que la susceptibilidad de adicción de los fármacos adictivos está vinculada al bloqueo de la reabsorción en las rutas de refuerzo/recompensa del sistema nervioso central (SNC).

Se cree que los analgésicos narcóticos inhiben la reabsorción presináptica de monoaminas. Las neuronas dopaminérgicas del sistema DA mesocorticolímbico, cuyos cuerpos celulares están situados en el área tegmental ventral (VTA) y se proyectan principalmente al núcleo accumbens (NAcc), parecen estar implicados en el refuerzo narcótico. La estimulación eléctrica de los centros de recompensa dentro del VTA aumentan los niveles de DA extracelulares en el NAcc, mientras que las lesiones por 6-hidroxidopamina del NAcc suprimen la autoadministración de fármacos adictivos. Los estudios de microdiálisis in vivo confirman la capacidad de la morfina para aumentar la DA extracelular en el NAcc.

Las neuronas (GABA)érgicas, estimuladas por ácido \gamma-aminobutírico, en el NAcc y el pálido ventral se proyectan dentro de las neuronas DA en el VTA. Estudios electrofisiológicos y farmacológicos indican que estas proyecciones son inhibidoras. La inhibición de las neuronas VTA-DA es probablemente el resultado de la estimulación del receptor de GABAB. Además, la microinyección de baclofeno dentro del VTA, que actúa mediante estos subtipos de receptor, puede reducir las concentraciones de DA en el NAcc. Tomándolos conjuntamente, es evidente que la manipulación farmacológica del GABA puede afectar los niveles de DA en el NAcc a través de la modulación de las neuronas VTA-DA.

Basándose en el conocimiento de que los analgésicos narcóticos aumentan la DA del NAcc extracelular y en efecto que el GABA inhibe la DA en los mismos núcleos, los inventores han demostrado que los agentes GABAérgicos pueden atenuar los cambios inducidos por el analgésico narcótico en la DA extracelular. Por ejemplo, el GVG atenúa significativamente los aumentos de DA inducidos por morfina DA en el núcleo accumbens en ratas (NAcc). Véase el ejemplo 1.

Por tanto, los inventores han desarrollado la utilidad de una estrategia farmacológica dirigida al sistema neurotransmisor GABAérgico, un sistema distinto pero vinculado funcionalmente al sistema de refuerzo/recompensa mesotelencefálico DA, para evitar la susceptibilidad de adicción en analgésicos administrados para el tratamiento del dolor. Sin embargo, en vez de dirigir el complejo de receptor de GABA con un agonista de GABA directo, este enfoque novedoso con el GVG aprovecha los efectos prolongados de un inhibidor de enzima irreversible que eleva los niveles de GABA endógenos sin la susceptibilidad de adicción asociada con los agonistas de GABA que actúan directamente en el propio receptor. De este modo, el GVB puede eliminar la susceptibilidad de adicción del analgésico interfiriendo con el proceso que produce las ansias y la recompensa sin interferir con la capacidad del analgésico para reducir el dolor en el huésped.

Por consiguiente, se da a conocer un método para reducir o eliminar la susceptibilidad de adicción de un analgésico tal como se definió anteriormente en un huésped. El método incluye administrar el analgésico al huésped y administrar una cantidad eficaz de GVG.

Tal como se discutió anteriormente, el analgésico puede ser cualquier analgésico opioide farmacéuticamente aceptable para el tratamiento del dolor, tal como se conoce en la técnica, incluyendo combinaciones de analgésicos. En una realización preferida, los analgésicos son susceptibles de adicción. Los analgésicos tampoco se limitan a ninguna forma física. El analgésico puede ser, por ejemplo, un sólido o un liquido. Dos ejemplos de analgésicos en forma liquida son jarabes de codeína y cóctel de Brompton.

Tal como se discutió anteriormente, los analgésicos que son susceptibles de adicción se definen en el presente documento como aquellos analgésicos que se reconoce que desarrollan características de dependencia mediante una sola administración o administraciones repetidas durante un periodo de tiempo prolongado o corto, y/o desarrollan sustancialmente tolerancia a la acción del analgésico del mismo mediante administraciones repetidas durante un periodo de tiempo prolongado o corto.

Una cantidad eficaz de GVG, tal como se define en el presente documento, es aquella cantidad eficaz en reducir o eliminar la susceptibilidad de adicción del analgésico. Se prefiere que el GVG también se administre en una cantidad que minimice cualquier efecto secundario potencial en el huésped. La cantidad eficaz variará dependiendo de la dosis del analgésico administrado. La cantidad de GVG puede variar debido a factores adicionales, por ejemplo la vía de administración, la susceptibilidad de adicción del analgésico, la tolerancia del huésped al analgésico, y la edad o el peso corporal. En una realización preferida, el GVG tendrá además poco o ningún efecto sobre los efectos terapéuticos del analgésico.

La cantidad eficaz de GVG debe ser suficiente para aumentar los niveles de GABA en el SNC endógenos. Tal como se usa en el presente documento, aumentar los niveles de GABA en el SNC endógenos se define como aumentar o regular por incremento los niveles de GABA sustancialmente con respecto a los niveles normales in vivo, dentro de un mamífero. Preferiblemente, los niveles de GABA en el SNC endógenos se mejoran al menos en desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 1000% con respecto a los niveles normales.

Los ejemplos de una cantidad eficaz de GVG en mamíferos incluyen una cantidad de desde aproximadamente 10 mg/kg/día hasta aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente desde aproximadamente 25 mg/kg/día hasta aproximadamente 80 mg/kg/día. En seres humanos, el rango preferido es de desde aproximadamente 500 mg/día hasta aproximadamente 6 g/día, más preferiblemente de desde 1 g/día hasta 4 g/día.

El uso compulsivo del fármaco incluye tres componentes independientes: tolerancia, dependencia psicológica y dependencia física. La tolerancia produce una necesidad de aumentar la dosis del fármaco tras su uso varias veces para lograr la misma magnitud del efecto. La dependencia física es un estado adaptativo producido por la administración del fármaco repetida que se manifiesta por una alteración física intensa cuando se detiene la administración del fármaco. La dependencia psicológica es un estado caracterizado por un impulso intenso, ansias o el uso de un fármaco cuyos efectos el usuario considera necesarios para una sensación de bienestar. Véase Feldman, R.S. y Quenzer, L.F. "Fundamentals of Neuropsychopharmocology" 418-422 (Sinaur Associates, Inc.) (1984) incorporado al presente documento como referencia como si se expusieran en su totalidad. Basándose en las definiciones anteriores, tal como se usa en el presente documento "características de dependencia" incluyen todas las características asociadas con el uso compulsivo de fármacos, características que se pueden ver afectadas por la composición bioquímica del huésped, las propiedades psicológicas y físicas del huésped.

Los efectos de recompensa/incentivo se refieren a cualquier estímulo analgésico que produce anhedonía o que aumenta la probabilidad de una respuesta aprendida. Esto es sinónimo de reforzamiento. Con respecto a los animales de experimentación, un estímulo se considera de recompensa usando paradigmas que se cree que miden la recompensa. Esto se puede llevar a cabo midiendo si los estímulos producen una respuesta de aproximación, también conocida como respuesta de apetencia, o una respuesta de rechazo, como cuando el animal evita los estímulos, también conocida como respuesta de aversión. La preferencia de lugar condicionada (CPP) es un paradigma que mide las respuestas de aproximación (de apetencia) o rechazo (de aversión). Se puede inferir que los estímulos de recompensa producen comportamientos de aproximación. En realidad, una definición de recompensa es cualquier estímulo que provoca un comportamiento de aproximación. Además, las consecuencias de recompensa serían la mejora de las propiedades incentivas de estímulos asociados con la recompensa.

La recompensa también se puede medir determinando si el suministro de una recompensa está condicionada a una respuesta particular, aumentando de ese modo la probabilidad de que la respuesta reaparezca en una situación similar, es decir el paradigma reforzado. Por ejemplo, una rata que presiona una barra un cierto número de veces para una inyección de un fármaco es un ejemplo de refuerzo. Todavía otra manera de medir la recompensa es determinando si un estímulo (por ejemplo un fármaco), a través de emparejamientos múltiples con estímulos ambientales neutros, puede provocar el estímulo ambiental neutro anterior para provocar efectos en el comportamiento sólo inicialmente asociados con el fármaco. Esto es un refuerzo condicionado. Se considera la CPP como una forma de refuerzo condicionado.

El valor motivacional de incentivo de un fármaco se puede evaluar usando la preferencia de lugar condicionada (CPP). Se someten a prueba los animales en un estado libre de fármacos para determinar si ellos prefieren un ambiente en el cual recibieron anteriormente el fármaco en comparación con un ambiente en el que recibieron anteriormente solución salina. En el paradigma de la CPP, se suministra a los animales el fármaco en un ambiente distinto y se suministran el vehículo apropiado en un ambiente alternativo. El paradigma de la CPP se usa ampliamente para evaluar los efectos motivacionales de incentivo de los fármacos en animales de laboratorio. Tras el acondicionamiento o emparejamiento con el fármaco, si el animal, en un estado libre del fármaco, elige consistentemente el ambiente asociado anteriormente con el fármaco; se señala la inferencia de que el valor de apetencia del fármaco se codificó en el cerebro y es accesible en el estado libre de fármacos. La CPP se refleja en un tiempo de duración aumentado en presencia de un estímulo asociado al fármaco relativo a los animales de control inyectados con vehículo.

Se ha postulado que puesto que las ansias en el nivel humano se provocan a menudo por estímulos sensoriales asociados anteriormente con la toma de fármacos, se pueden usar paradigmas de acondicionamiento como la CPP para modelar las ansias en animales de laboratorio.

Tal como se usa en el presente documento, las ansias de un analgésico es un deseo para autoadministrarse el analgésico usado anteriormente por el mamífero. El mamífero no necesita necesariamente el analgésico para prevenir los síntomas de abstinencia.

Tal como se discutió anteriormente, se contempla cualquier forma de administración en el contexto de la invención. El agente GABAérgico se puede administrar antes, durante o simultáneamente con el analgésico, o cualquier combinación de ellos. Se prefiere la administración simultánea. Si la administración del agente GABAérgico y el analgésico es simultánea, se puede utilizar la composición tal como se describió anteriormente.

Se prefiere la administración sistémica mediante las vías enteral y parenteral. Por ejemplo, los agentes GABAérgicos se pueden administrar por vía intravenosa, o por vía intraperitoneal (i.p.).

Se contempla además el uso enteral u oral. Se pueden emplear formulaciones tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares para proporcionar el agente GABAérgico.

Se proporcionan los siguientes ejemplos para ayudar a un mayor entendimiento de la invención. Las condiciones y los materiales particulares empleados pretender ser adicionalmente ilustrativos de la invención y no limitan el alcance razonable de la misma.

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Ejemplo 1

Se estudiaron los efectos de una actividad de GABA endógena aumentada sobre las concentraciones de DA extracelulares inducidas por morfina en los núcleos accumbens (NAcc) de ratas que se movían libremente.

Se usaron todos los animales según un protocolo aprobado por el IACUC y con estricta adherencia a las directrices de los NIH. Se colocaron ratas Sprague-Dawley macho adultas (200-300 g, Taconic Farms), alojadas en la instalación de cuidado de animales en condiciones de luz/oscuridad 12:12, en 6 grupos (n=3-6), se anestesiaron y se les implantó estereotácticamente cánulas guía siliconadas en el NAcc derecho (2,0 mm anterior y 1,0 mm lateral con respecto al bregma, y 7,0 mm ventral con respecto a la superficie cortical) y la corteza prefrontal (PFC) al menos 4 días antes del estudio. Se colocaron sondas de microdiálisis (2,0 mm, Bioanalytical Systems, BAS, West Lafayette, IN) dentro de las cánulas guía y se administró líquido cefalorraquídeo artificial (ACSF, NA^{-} 155,0 mM, Ca^{2-} 1,1 mM, K^{-} 2,9 mM, Cl^{-} 132, 76 mM y Mg^{2-} 0,83 mM) a través de la sonda usando una bomba de microinfusión CMA/100 (BAS) a una tasa de flujo de 2,0 \mul/min.

Se colocaron los animales en cuencos, y se insertaron sondas y se lavaron con ACSF durante la noche. El día del estudio, se inyectaron un mínimo de tres muestras para determinar la estabilidad de referencia. Se recogieron muestras durante 20 minutos y se inyectaron en línea (CMA/160. BAS). Se definió la concentración de dopamina promedio de estas tres muestras estables como control (100%), y se transformaron todos los valores del tratamiento posteriores a un porcentaje de tal control. Una vez que se estableció una referencia estable, se administró la morfina mediante inyección intraperitoneal (i.p.). El sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) consiste en una columna de fase inversa BAS (3,0 \mu C-18), un transductor electroquímico LC-4C BAS con un electrodo de carbón doble/vidrioso fijado a 650 mV, un ordenador que analiza los datos en línea usando un paquete de software comercial (Chromograph Bioanalytical Systems), y un registrador gráfico de doble pluma. La fase móvil (tasa de flujo de 1,0 ml/min.) consistía en metanol al 7,0%, fosfato sódico monobásico 50 mM, octilsulfato sódico 1,0 mM, y EDNA 0,1 mm, pH 4,0. Se eluyó el DA a 7,5 min.

Se administró el gamma-vinil-GABA (GVG), un inhibidor irreversible de la GABA-transaminasa, mediante inyección intraperitoneal 2,5 horas antes que la morfina (7 mg/kg). En todos los estudios, se colocaron los animales en los cuencos de microdiálisis la noche anterior al experimento y se perfundió el líquido cefalorraquídeo artificial (ACSF) a través de las sondas de microdiálisis a una tasa de flujo de 2,0 \mul/min. Al término de cada estudio, se sacrificaron los animales y se extirparon sus cerebros y se seccionaron para verificar la colocación de la sonda.

Se tomaron muestras de los niveles de DA extracelular del NAcc usando de manera continua una sonda implantada estereoaxialmente. Se muestran los resultados en la figura 2. La morfina sola aumenta las concentraciones de DA un 50% por encima de la referencia en el NAcc (p < 0,01, T = 3,79). Las dosis de GVG redujo de manera dependiente la respuesta DA a la morfina en el NAcc, sin inhibición significativa tras 150 mg/kg, un 62% de atenuación tras 300 mg/kg (p < 0,01, T = 4,97) y un 67% de atenuación tras 500 mg/kg (p < 0,001, T = 6,02). Este dato indica que el sistema GABAérgico es una diana para reducir o eliminar la susceptibilidad de adicción al analgésico reduciendo las concentraciones de DA extracelulares.

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Ejemplo 2

Se examinó el efecto del GVG sobre la potencia analgésica de la morfina en ratas Sprague-Dawley macho usando la prueba de placa caliente. En este paradigma, se tratan los animales y se colocan en una placa caliente a una temperatura de 53 grados centígrados y se midió la latencia hasta lamer una de las patas delanteras. Se usa esta prueba como selección para agentes que tienen una acción analgésica de moderada a significativa ya que estos fármacos aumentarán la latencia hasta lamer las patas delanteras.

Se trataron las ratas con o bien vehículo o bien GVG 2,5 horas antes de recibir o bien el vehículo o bien la morfina. Se les administró a los animales o bien vehículo o bien morfina 30 minutos antes de colocarlos sobre una placa caliente a una temperatura constante de 53 grados centígrados. Se evaluó la potencia analgésica midiendo la latencia hasta lamer las patas delanteras tras colocarlas sobre la placa caliente. Se examinaron un total de 10 ratas por cada grupo de tratamiento. Cada valor representa la latencia en segundos hasta lamer las patas delanteras ± EEM. Se exponen los resultados en la tabla 1.

TABLA 1

1

Los resultados indican claramente que 10 mg/kg i.p. de morfina producen un aumento significativo en la latencia hasta lamer las patas delanteras en comparación con animales tratados con vehículo, es decir la morfina produce un efecto analgésico. Además, el GVG + vehículo producía una latencia significativamente mayor que el vehículo + vehículo. Sin embargo, la administración de GVG 2,5 h antes que la morfina no alteró significativamente la latencia hasta lamer las patas delanteras en comparación con el vehículo + morfina. Estos resultados indican que 300 mg/kg i.p de GVG no alteran la potencia analgésica de la morfina.

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Ejemplo 3

Se examinó después la preferencia de lugar condicionada inducida por heroína. La heroína es un analgésico eficaz, similar a la morfina.

En todos los estudios con roedores, se usaron ratas Sprague-Dawley macho (200-225 g. Taconic farms, Germantown, NY). Se permitió a los animales aclimatarse a la instalación de alojamiento de los animales durante al menos 5 días antes de comenzar los experimentos. Se usaron cámaras de preferencia de lugar condicionada (CPP) tal como se describió previamente (Lepore y otros, 1995), excepto que en lugar de una cámara que era totalmente blanca y la otra negra, una cámara era totalmente azul claro con suelo de acero inoxidable y la segunda cámara era azul claro con bandas negras horizontales (2,5 cm de ancho) separadas 3,8 cm con un suelo liso de plexiglás. En todos los estudios de CPP con GVG; el volumen de solución salina fue (1 ml/kg), y las dosis de heroína fueron de 1,5 mg/kg. Se inyectaron la solución salina, la heroína y el GVG por vía intraperitoneal (i.p.). El procedimiento de acondicionamiento para la fase de adquisición consistió en 12 sesiones llevadas a cabo consecutivamente en 12 días.

Los emparejamientos de CPP fueron: 1) solución salina/solución salina, 2) solución salina/heroína, 3) GVG/
solución salina, 4) solución salina/heroína y GVG. Se asignaron aleatoriamente los animales a cada grupo según un diseño factorial 2 x 2 siendo un factor la cámara de emparejamiento y siendo el otro factor el orden de acondicionamiento. Se inyectaron los animales que recibieron o bien solución salina o bien heroína y se confinaron en un compartimento apropiado durante 30 minutos. Se administraron las inyecciones de GVG 3 horas antes que la inyección de solución salina o heroína y tras la colocación de los animales en la cámara apropiada. Esto se realizó ya que se ha demostrado que los niveles de GABA alcanzan valores máximos de 3 a 4 horas tras la administración de GVG.

El día de prueba (día 12), no se administraron ni solución salina ni fármacos y se permitió a los animales moverse libremente entre ambas cámaras durante quince minutos. Se registró la cantidad de tiempo transcurrido en cada cámara usando un haz infrarrojo automatizado acoplado electrónicamente a un cronómetro. Para la fase de expresión de CPP a heroína, se habituaron y se acondicionaron los animales a la heroína tal como se describió en los estudios de adquisición, pero a ningún animal en los estudios de expresión se le administró GVG en días de acondicionamiento. El día de prueba (día 12), los animales que se sometieron a prueba en la fase de expresión, a diferencia de los animales en la fase de adquisición, recibieron o bien solución salina o bien GVG 2,5 antes de que se colocaran en el aparato y se les permitió el acceso libre a ambas cámaras durante 15 minutos.

Los resultados se exponen en la tabla 2 a continuación.

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TABLA 2

3

Los resultados indicaron claramente que 300 mg/kg de GVG bloqueaban la expresión de CPP inducida por heroína.

Por tanto, los resultados de la tabla 1 y la tabla 2 tomados conjuntamente demuestran que el GVG puede bloquear las ansias de heroína, un analgésico muy adictivo, mientras que no se reduce la eficacia analgésica en reducir el dolor. De este modo, un agente GABAérgico, tal como GVG usado en combinación con analgésicos opioides disminuirá la probabilidad de adicción al analgésico sin reducir sus efectos terapéuticos en la gestión del dolor.

Claims (6)

1. Uso de un gamma-vinil-GABA para preparar una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del dolor en un huésped con un analgésico opioide que es susceptible de adicción, en el que el gamma-vinil-GABA se debe administrar antes de o simultáneamente con dicho opioide y reduce la probabilidad de adicción del huésped a dicho analgésico opioide.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho analgésico opioide es morfina.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho analgésico y el gamma-vinil-GABA se deben administrar en una sola composición.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el gamma-vinil-GABA se debe administrar en una cantidad de desde aproximadamente 500 mg/día hasta aproximadamente 6 g/día.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el gamma-vinil-GABA es S(+)-gamma-vinil-GABA.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el gamma-vinil-GABA es una mezcla racémica de S(+) y R(-)-gamma-vinil-GABA.