ES2314056T3 - Activadores de la anhidrasa carbonica para mejorar el aprendizaje y la memoria. - Google Patents
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Abstract
Compuesto activador de la anhidrasa carbónica para mejorar la cognición atencional en una dosis eficaz para mejorar la cognición atencional al ser administrado al cerebro de un sujeto que necesita una mejora de su cognición atencional, definiéndose dicho compuesto activador de la anhidrasa carbónica mediante la estructura I: (Ver fórmula) en la que R 1 y R 2 son independientemente H, o alquilo C1-C6 o alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; o en la que R 1 es (Ver fórmula) y n es 1 ó 2 y R 2 es H, o alquilo C 1-C 6 o alquilo C 1-C 4 lineal, ramificado o cíclico; y sales de los mismos.
Description
Activadores de la anhidrasa carbónica para
mejorar el aprendizaje y la memoria.
La presente invención se refiere a la
utilización de composiciones para la preparación de un fármaco para
mejorar la atención, el aprendizaje y la memoria mediante la
activación de la anhidrasa carbónica. Los fármacos que favorecen la
adquisición y/o el recuerdo de memoria asociativa representan
objetivos importantes en la terapia de los desórdenes cognitivos.
La eficacia de dichas terapias depende de si los mecanismos
afectados por dichos fármacos están realmente involucrados en la
memoria como tal. Se cree que el aprendizaje y la memoria requieren
modificaciones de la fuerza sináptica en las neuronas relevantes de
la red, mediante una interacción de múltiples recorridos aferentes
y moléculas de señalización (Christie y otros, 1994; Komhauser y
Greenberg, 1997; Ohno y otros, 1997; Alkon y otros, 1998; Paulsen y
Moser, 1998; Xiang y otros, 1998 Tang y otros, 1999; Wu y otros,
2000). El requerimiento de múltiples interacciones sinápticas,
frente a un recorrido glutamatérgico individual, estudiado a menudo
experimentalmente, es de hecho consistente con la caracterización de
múltiples déficits de neurotransmisores en los deterioros de la
memoria, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. En consecuencia,
dirigir la acción hacia las interacciones sinápticas/de señalización
relevantes en las huellas mnémicas puede ser una forma eficaz de
alcanzar farmacológicamente un efecto específico sobre el
aprendizaje y la memoria.
En los mamíferos, el papel esencial de las
células piramidales CA1 del hipocampo en la memoria espacial está
bien establecido. Las células piramidales CA1 reciben, además del
aporte glutamatérgico procedente de las neuronas piramidales CA3,
abundantes aportes colinérgicos y GABAérgicos. Se cree que se
requiere la activación de los aferentes septales médicos dentro del
recorrido perforante, un aporte colinérgico masivo al hipocampo
(Cooper y Sofroniew, 1996), para el aprendizaje asociativo
(Dickinson-Anson y otros, 1998; Perry y otros,
1999), dado que su disrupción anula la memoria espacial (Winson,
1978; Winkler y otros, 1995). Por otro lado, las interneuronas
GABAérgicas controlan la actividad de la red del hipocampo y
sincronizan el disparo de células piramidales (Buhl y otros, 1995;
Cobb y otros, 1995; Banks y otros, 2000). Se conoce el hecho de que
una interneurona GABAérgica inerva aproximadamente 1.000 células
piramidales, desactivando eficazmente la emisión de señales cuando
las interneuronas están activas (Sun y otros, 2000). De este modo,
la interacción funcional entre estos aportes principales juega un
papel significativo en la memoria dependiente del hipocampo (Bartus
y otros, 1982; Winkler y otros, 1995; Paulsen y Moser, 1998), y ha
atraído enormemente la atención en un esfuerzo para
"diseccionar" las huellas mnémicas.
De forma consistente con las observaciones de
que las respuestas sinápticas GABAérgicas se pueden invertir de
inhibidoras a excitadoras (Alkon y otros, 1992; Collin y otros,
1995; Kaila y otros, 1997; Taira y otros, 1997; Sun y otros, 2000,
2001b), se han dado pruebas de que dicha inversión sináptica depende
del aumento de conductancia de HCO_{3} a través del complejo
GABA_{A} receptor-canal, y modifica enormemente la
operación de transferencia de señales a través de la red del
hipocampo (Sun y otros, 1999, 2000). La inversión sináptica parece
depender de la anhidrasa carbónica, una enzima con contenido en zinc
que cataliza la hidratación reversible del dióxido de carbono. La
anhidrasa carbónica está presente en los compartimentos
intracelulares de las células piramidales (Pasternack y otros,
1993). El hecho de que un inhibidor de la anhidrasa carbónica
impermeante a la membrana, la benzolamida, se muestra eficaz a la
hora de bloquear la inversión sináptica cuando se introduce en las
células piramidales registradas, pero no cuando se aplica
extracelularmente (Sun y otros, 1999), indica que la enzima
subyacente es intracelular. De este modo, el bloqueo de la formación
rápida de HCO_{3} que depende de la actividad de la anhidrasa
carbónica impide la inversión sináptica in vitro y deteriora
la plasticidad espástica y la memoria en ratas.
La acetazolamida, un conocido inhibidor de la
actividad de la anhidrasa carbónica, inhibe el ritmo theta, el
aprendizaje y la memoria. Sun MK, Zhao WQ, Nelson TJ, Alkon DL.,
"Theta Rhythm of Hippocampal CA1 Neuron Activity: Gating by
GABAergic Synaptic Depolarization" ["Ritmo theta de la
actividad neuronal CA1 del hipocampo: desbloqueo por
despolarización sináptica GABAérgica"], J Neurophysiol 2001
Jan;85(1):269-79. Los datos disponibles que
ponían de manifiesto que la inhibición de la actividad de la
anhidrasa carbónica degradaba la formación de la memoria no
predecían que su activación mejoraría dicha formación de la memoria.
Por ejemplo, no se sabía si la enzima ya actuaba a un nivel máximo
en las neuronas involucradas en el aprendizaje y no se podía activar
adicionalmente. Tampoco se sabía si existían mecanismos
homeostáticos en dichas células que neutralizarían cualquier
activación debida a la administración de un compuesto de acuerdo con
la invención.
La solicitud de Patente pendiente
PCT/US01/18329, solicitada el 7 de junio de 2001 por el National
Institutes of Health, da a conocer el hecho de que activar la
anhidrasa carbónica puede producir una mejora en el aprendizaje y
la memoria. Existe una necesidad desde hace tiempo de compuestos y
agentes farmacéuticos que activen la anhidrasa carbónica y mejoren
el aprendizaje y la memoria de los mamíferos.
Z. Chen y otros, informan en Brain Research 839
(1999) 186-189 sobre los efectos de la histamina
sobre las deficiencias de memoria inducidas por
MK-801 en el comportamiento frente al laberinto
radial en ratas.
El documento WO 00/66617 A1 da a conocer métodos
de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras
demencias asociadas a atrofia neuronal utilizando, entre otros,
5-metiladenina, leucina, mistidina o vinblastina
como compuestos eficaces. Los documentos RO-A 86 393
y RU-A-2 115 653 dan a conocer
compuestos de imidazola en composiciones farmacéuticas.
La presente invención da a conocer la
utilización de compuestos para la preparación de fármacos para
mejorar la atención y/o la adquisición de memoria, que comprende
estimular la actividad intraneuronal de la anhidrasa carbónica tal
como se especifica en la reivindicación 1. La estimulación se
alcanza administrando un activador de anhidrasa carbónica. La
utilización permite el tratamiento de desórdenes neurodegenerativos
a efectos de mejorar la capacidad cognitiva, tratar la demencia y
también mejorar la atención y el aprendizaje en individuos
sanos.
La presente invención da a conocer la
utilización de un compuesto para la preparación de un fármaco para
el tratamiento de la cognición atencional, en la que dicho
compuesto potencia la actividad intraneuronal de la anhidrasa
carbónica, mejorando de este modo el establecimiento de un ritmo
theta.
La presente invención se refiere a la
utilización de un compuesto según la reivindicación 1.
El activador de la anhidrasa carbónica se puede
administrar como composición farmacéutica o en un portador
farmacéuticamente aceptable.
El paciente puede presentar un desorden
neurodegenerativo, o la utilización mejora la capacidad cognitiva,
la atención, el aprendizaje y/o la memoria en individuos sin ningún
desorden neurológico.
La utilización del compuesto según la
reivindicación 1 facilita el establecimiento de un ritmo theta a
través de despolarización GABAérgica mediada por bicarbonato. La
utilización del compuesto según la reivindicación 1 mejora la
formación de memoria, el aprendizaje, la memoria espacial y/o la
atención. La utilización del compuesto según la reivindicación 1
interviene en la cascada de señalización intracelular responsable
del ritmo theta, comprendiendo dicha intervención la modulación de
la conductancia de HCO_{3}^{-} por modificación directa de la
actividad intraneuronal de la anhidrasa carbónica. La intervención
puede modular la corriente de HCO_{3}^{-} en relación con las
corrientes de Cl^{-} y K^{+}.
La utilización del compuesto puede mejorar la
cognición atencional en un sujeto con la enfermedad de Alzheimer,
ictus, hipoxia y/o isquemia.
La utilización del compuesto puede utilizar un
compuesto que proporciona una actividad de la anhidrasa carbónica,
como mínimo, del 150%, el 200% o el 250% con respecto a la de la
alanina in vitro.
También se da a conocer un artículo de
fabricación que comprende una composición farmacéutica que comprende
un compuesto activador embalado junto con un etiquetaje que indica
su utilización para mejorar la cognición atencional, siendo eficaz
dicho compuesto activador para mejorar la actividad de la anhidrasa
carbónica en el cerebro y seleccionándose el mismo entre
estructuras tales como las definidas en la reivindicación 1, o
sales de los mismos.
Otros objetivos y ventajas se harán evidentes a
partir de una consideración de la descripción, los dibujos y los
ejemplos.
La presente invención se comprende más
detalladamente a partir de la siguiente descripción detallada, que
hace referencia a las figuras adjuntas:
Las figuras 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f y 1g
demuestran la activación asociada de los aportes colinérgicos y
GABAérgicos y de la inversión sináptica a largo término inducida
por la anhidrasa carbónica desde una respuesta inhibidora a una
respuesta excitadora. La estimulación de pulso individual del
estrato piramidal (50 \muA, 50 \mus) evoca un IPSP (control),
que no se modifica por baño de ácido quinurénico (KYN; 500 \muM,
20 min; figura 1a). El IPSP (control), sin embargo, es eliminado
por la bicuculina (BIC; 1 \muM, 30 min; figura 1b). La aplicación
de fenilalanina (referencia) (100 \muM, empezando en la flecha
vertical de d) reduce ligeramente el IPSP cuando se aplica
individualmente (figura 1c), pero induce una inversión sináptica de
largo plazo de las respuestas GABAérgicas cuando se asocia con la
coestimulación (en la punta de flecha de la figura 1d; bajo el
punto "Materiales y métodos") del estrato oriens y el estrato
piramidal (PhAla + Co-estim; figura 1d y figura
1e). Sin embargo, la misma coestimulación no desencadena la
inversión sináptica (Co-estim; figura 1d y figura
1f) y se eliminan los efectos de la coestimulación con fenilalanina
sobre la inversión sináptica (ACET +
PhAla-Co-estim; figura 1d y figura
1g) mediante la aplicación de acetazolamida (referencia) (10 \muM,
también empezando en la flecha vertical de la figura 1d). Las
puntas de flecha indican el tiempo en el que se suministra la
estimulación de pulso individual del estrato piramidal. En d, los
puntos de datos se indican como valor promedio \pm error estándar
del valor promedio y, para una mayor claridad, únicamente se
ilustran cada dos
minutos.
minutos.
Las figuras 2a, 2b, 2c, 2d, 2e y 2f muestran
cómo la inversión sináptica convierte el filtro de aporte
excitatorio en un amplificador. La estimulación de pulso individual
del estrato piramidal evoca un IPSP (figura 2a). La estimulación de
pulso individual de Sch a una intensidad por encima del umbral evoca
un potencial de acción (figura 2b). La coestimulación de pulso
individual del estrato piramidal y de Sch (la misma que las figuras
2a y 2b) elimina el EPSP y no se evoca ningún potencial de acción
(figura 2c). Tras la coestimulación asociada del estrato piramidal
y el estrato oriens (bajo el punto "Materiales y métodos") en
presencia de fenilalanina (referencia), el IPSP se invierte a EPSP,
observado al mismo potencial de membrana en reposo (figura 2d). La
estimulación de pulso individual de Sch a intensidades por debajo
del umbral evoca un EPSP (figura 2e). La coestimulación de pulso
individual del estrato piramidal y de Sch (la misma que las figuras
2d y 2e) evoca un potencial de acción (figura 2f). Las puntas de
flecha indican el tiempo en el que se suministra la estimulación de
pulso individual del estrato piramidal o la coestimulación. Las
unidades de barra de calibración son las mismas para las huellas y
las inserciones (como la figura 2a), excepto las figuras 2b y
2f.
Las figuras 3a, 3b, 3c, 3d y 3f demuestran cómo
el activador de la anhidrasa carbónica mejora el comportamiento de
las ratas en el ensayo de laberinto acuático de plataforma
escondida. La figura ilustra la latencia de escape (valor promedio
\pm error estándar del valor promedio; n = 10 para cada grupo) en
el entrenamiento en laberinto acuático (figura 3a) a lo largo de
ocho ensayos (F_{7,105} = 55,78, p < 0,0001), las velocidades
de nado (figura 3c) y la preferencia de cuadrante (figuras
3d-f) llevados a cabo al final de la octava sesión
de entrenamiento. El cuadrante 4 es el cuadrante diana durante el
entrenamiento. Las inserciones son recorridos tomados por ratas
representativas, indicándose los números de cuadrante. La relación
de diana se define como el tiempo de búsqueda en el cuadrante
diana/promedio de los cuadrantes no diana (figura 3b). Las figuras
4a y 4b muestran una correlación lineal entre la actividad relativa
de la anhidrasa carbónica en presencia del compuesto activador y la
latencia de escape (figura 4a), que refleja el aprendizaje, y la
relación de cuadrante diana (figura 4b), que refleja la memoria.
Las técnicas fueron tal como se describen en los ejemplos. La
fenilalanina y la acetazolamida son compuestos de referencia.
Según la presente invención, se puede
administrar un fármaco a un paciente en un momento determinado a
efectos de producir un efecto cognitivo (referido como cognición
atencional), tal como aprendizaje, atención relacionada con el
aprendizaje, aprendizaje asociativo y adquisición de memoria, así
como consolidación de la memoria (sin provocar almacenamiento o
recuperación de memoria), activando la anhidrasa carbónica neuronal,
por ejemplo mediante compuestos que hacen aumentar la actividad de
la anhidrasa carbónica y, de este modo, invierten la actividad
GABAérgica desde una conductancia predominantemente hiperpolarizante
de Cl^{-} a una conductancia despolarizante principalmente de
HCO_{3}^{-}, arrastrando las células piramidales en un ritmo
theta.
Los aspectos principales de la invención
incluyen (1) efectos cognitivos específicos, (2) efectos de ritmo
theta, y en particular, (3) la utilización de un compuesto según la
reivindicación 18 para facilitar el aprendizaje por estimulación de
la actividad de la anhidrasa carbónica por encima de los niveles de
control estándar. El hecho de que la anhidrasa carbónica sea un
enlace común entre estimular el potencial postsináptico excitatorio
y estimular el ritmo theta permite las terapias de desórdenes
neurológicos, incluyendo la terapia cognitiva.
La invención da a conocer la utilización de un
compuesto según la reivindicación 1 para mejorar la cognición
atencional, que comprende la administración de un compuesto que
potencia la actividad de la anhidrasa carbónica intraneuronal,
estableciéndose de este modo un ritmo theta. El recorrido metabólico
del compuesto incluye preferentemente despolarización GABAérgica
mediada por bicarbonato. El término "cognición atencional"
pretende incluir formación de la memoria, aprendizaje, memoria
espacial y atención. La cognición atencional puede incluir uno o
más de los elementos de atención, aprendizaje y/o adquisición y/o
retención de la memoria. De acuerdo con la invención, el ritmo
theta puede ser aumentado por activadores de la anhidrasa carbónica
a efectos de tratar desórdenes neurológicos tales como ictus,
hipoxia e isquemia.
Administrar un compuesto utilizado en la
invención al tren significa administrar el propio compuesto, que
cruza la barrera hematoencefálica en una cantidad eficaz para
suministrar el compuesto al cerebro.
Han sido publicados previamente métodos de
medición de la actividad de la anhidrasa carbónica y de la cognición
atencional en ratas. Sun MK, Zhao WQ, Nelson TJ, Alkon DL.,
"Theta Rhythm of Hippocampal CA1 Neuron Activity: Gating by
GABAergic Synaptic Depolarization" ["Ritmo theta de la
actividad neuronal CA1 del hipocampo: desbloqueo por
despolarización sináptica GABAérgica"], J Neurophysiol 2001
Jan;85(1):269-79, y
Sun MK, Alkon DL., "Pharmacological
Enhancement of Synaptic Efficacy, Spatial Learning, and Memory
Through Carbonic anhydrase Activation in Rats" ["Mejoramiento
farmacológico de la eficacia sináptica, el aprendizaje espacial y
la memoria mediante activación de anhidrasa carbónica en ratas"],
J. Pharmacol. and Experimental Therapeutics
297(3):961-967. En presencia de activadores
de la anhidrasa carbónica, la comicroestimulación de los aportes
colinérgicos del estrato oriens y los aportes GABAérgicos de ácido
gamma-aminobutírico del estrato piramidal a baja
intensidad invirtieron los potenciales postsinápticos inhibidores
hiperpolarizantes mediados por GABA a respuestas despolarizantes.
Los activadores de la anhidrasa carbónica provocaron en ratas la
exhibición de un mejor aprendizaje en la tarea de laberinto acuático
de Morris, lo que sugiere que la inversión sináptica GABAérgica
resulta crítica para desbloquear la plasticidad sináptica que
subyace a la formación de la memoria espacial. El aumento de la
actividad de la anhidrasa carbónica mejora la percepción, el
procesamiento y el almacenamiento de las señales relevantes
temporalmente asociadas, y representa una terapia importante para
la farmacología del aprendizaje y la
memoria.
memoria.
Los activadores de la anhidrasa carbónica
utilizados según la invención se seleccionan entre imidazola y sus
análogos estructurales o los derivados tal como se definen mediante
la fórmula I, y sales de los mismos, tal como se muestra a
continuación mediante las realizaciones descritas a título de
ejemplo. Las tablas 1 y 2 muestran compuestos según la presente
invención a título de ejemplo. También se indican las actividades de
dichos compuestos en relación con el nivel de control de actividad
para la isozima CA-II.
Se pueden encontrar compuestos activadores
adecuados y métodos para medir la actividad de la anhidrasa
carbónica en Clare, B. W. y Supuran, C.T., "Carbonic anhydrase
activators: 3: Structure-activity correlations for a
series of isozyme II activators" ["Activadores de la anhidrasa
carbónica: 3: correlaciones estructura-actividad
para una serie de activadores de la isozima II"], J. Pharmaceut.
Sci. 83: 768-773, 1994; Supuran, C.T., y otros,
"Carbonic anhydrase activators. Part 7. Isozyme II activation with
bisazolylmethanes, -ethanes and related azoles" ["Activadores
de la anhidrasa carbónica. Parte 7. Activación de la isozima II con
bisazolilmetanos, -etanos y azolas relacionadas"], Biol. Pharm.
Bull. 16: 1236-1239, 1993; y Supuran, C.T., y otros,
"Carbonic anhydrase activators: XV. A kinetic study of the
interaction of bovine isozyme II with pyrazoles, bis- y tris-
azolyl-methanes" ["Activadores de la anhidrasa
carbónica: XV. Estudio cinético de la interacción de la isozima II
bovina con pirazolas, bis y
tris-azolil-metanos"], Biol.
Pharm. Bull. 19: 1417-1422,1996.
Los compuestos activadores según la presente
invención son compuestos de imidazola y sus análogos estructurales,
derivados y sales, que presentan la estructura general:
en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6} o
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o
cíclico. Metilo y etilo son ejemplos de grupos alquilo que pueden
encontrarse en la posición R^{1}, o en la que R^{1}
es
y n es 1 ó 2 y R^{2} es H, o
alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico.
Metilo es un ejemplo de
R^{2}.
Diferentes grupos R pueden hacer aumentar el
efecto del activador y la mejora cognitiva asociada al mismo.
Dichos efectos aumentados pueden ser fácilmente determinados
mediante experimentación de rutina. Ejemplos de los compuestos de
imidazola según la invención (estructura I, compuestos
1-4) y de diimidazolas enlazadas según la invención
(compuestos 5-25) se muestran en las tablas 1 y 2,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de estos compuestos fueron ensayados en
ratas en experimentos de aprendizaje y memoria. Los resultados se
representan en las figuras 4a y 4b. Como se pone de manifiesto, la
activación de la anhidrasa carbónica está directamente relacionada
con los efectos de aprendizaje y memoria en un mamífero. Una
actividad reducida inhibe el aprendizaje la memoria. Una actividad
aumentada mejora el aprendizaje y la memoria de un modo linealmente
proporcional.
En las tablas 1 y 2 anteriores, se indican
compuestos según la invención. Muchos de estos compuestos son
conocidos y los métodos para obtenerlos resultan conocidos para las
personas expertas en la materia. Los compuestos pueden combinarse y
se pueden administrar en un portador farmacéuticamente aceptable, y
se pueden empaquetar junto con un etiquetaje que indique el efecto
cognitivo.
Los compuestos según la presente invención
pueden proporcionar una actividad de anhidrasa carbónica neuronal,
como mínimo, del 110, 115, 125, 135, 150, 170, 180, 190, 200, 210,
220, 230, 240 y 250% la de la alanina.
La dosis efectiva para la administración de los
compuestos es una dosis que hace aumentar la actividad de la
anhidrasa carbónica en las células de los recorridos de señalización
neuronal asociados con tareas específicas de aprendizaje, atención
y memoria. Cuando los compuestos activadores se administran en dosis
efectivas de acuerdo con la presente invención, hacen aumentar la
actividad de la anhidrasa carbónica activando directamente la
anhidrasa carbónica o induciendo al recorrido neuronal intracelular
de señalización de calcio a activar la anhidrasa carbónica. Si la
dosis es demasiado elevada, no se produce ningún efecto beneficioso
en el aprendizaje, y de hecho el sujeto puede presentar una
obstaculización de dicho aprendizaje. De este modo, una dosis
elevada puede sobresaturar los recorridos neuronales, y una dosis
reducida puede no alcanzar la activación enzimática deseada y su
efecto en el aprendizaje. La dosis debe ajustarse a efectos de
obtener el resultado deseado.
Extrapolando a partir de la dosificación en
ratas, que es predictiva de la dosificación en humanos, las dosis
efectivas de fenilalanina (referencia) (50 mM) o imidazola (0,5 M)
para tratar humanos pueden incluir el equivalente de 0,1, 0,3, 1,3
ó 10 ml/kg de peso corporal, dos veces al día. Un régimen de
dosificación deseable incluye administrar el compuesto
aproximadamente 30 minutos antes de la actividad de cognición
atencional deseada.
Las composiciones químicas útiles en la presente
invención se pueden "convertir" en composiciones farmacéuticas
mediante su disolución en, y/o la adición de, portadores o
diluyentes apropiados y farmacéuticamente aceptables. De este modo,
las composiciones se pueden formular como preparaciones sólidas,
semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, cápsulas,
polvos, gránulos, cremas, soluciones, supositorios, inyectables,
inhalantes y aerosoles, utilizando medios convencionales. Se
utilizan métodos conocidos para impedir la liberación o absorción
del ingrediente o agente activo hasta que alcanza las células o el
órgano diana, o para asegurar la liberación en el tiempo del
agente. Una forma farmacéuticamente aceptable es aquella que no
inactiva ni desnaturaliza el agente activo. En las formas de
dosificación farmacéuticas útiles en el presente documento, las
presentes composiciones pueden ser utilizadas individualmente o en
asociación o combinación adecuadas con otros compuestos
farmacéuticamente activos.
Por consiguiente, las composiciones
farmacéuticas según la presente invención pueden ser administradas a
cualquiera de entre varios lugares de un sujeto y, en consecuencia,
ser suministradas a través de cualquiera de entre varias vías a
efectos de alcanzar el efecto deseado. El suministro local o
sistémico se lleva a cabo administrando la composición farmacéutica
por inyección, infusión o instilación en una parte del cuerpo o una
cavidad corporal, o mediante ingestión, inhalación o insuflación de
un aerosol. Las vías de administración referidas incluyen
administración parenteral, que incluye las rutas intramuscular,
intracraneal, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica
subcutánea, o
tópicas.
tópicas.
Las presentes composiciones se pueden presentar
como forma de dosificación unitaria, en la que cada unidad de
dosificación, por ejemplo, una cucharilla, un comprimido, un volumen
fijo de solución inyectable, o un supositorio, contiene una
cantidad predeterminada de la composición, sola o en una combinación
apropiada con otros agentes farmacéuticamente activos. El término
"forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades
físicamente discretas adecuadas para un sujeto humano o animal,
conteniendo cada unidad, tal como se ha descrito anteriormente, una
cantidad predeterminada de la presente composición farmacéutica o
combinación en una cantidad suficiente para producir el efecto
deseado. Cualquier diluyente o portador farmacéuticamente aceptables
puede ser utilizado en una unidad de dosificación, por ejemplo, un
portador líquido tal como una solución salina, una solución tampón,
u otra solución acuosa fisiológicamente aceptable, o un vehículo.
Las especificaciones para las formas de dosificación unitarias
novedosas según la presente invención dependen del efecto particular
que se desea alcanzar y de las propiedades farmacodinámicas
particulares de la composición farmacéutica en el huésped
particular.
Una "cantidad efectiva" de composición es
una cantidad que produce el efecto deseado en un huésped, efecto
que puede ser controlado utilizando cualquier método de punto final
conocido por los expertos en la materia.
Además, la cantidad de cada agente activo que se
ejemplifica en el presente documento pretende proporcionar una guía
general del intervalo de cada componente que puede ser utilizado por
el médico a la hora de optimizar dichos métodos para la práctica
in vitro o in vivo. Además, los intervalos de
dosificación indicados a título de ejemplo no excluyen la
utilización de dosis más elevadas o más reducidas, como puede ser el
caso en una aplicación particular. Por ejemplo, la dosis y el
régimen reales pueden depender de (a) si una composición se
administra en combinación con otras composiciones farmacéuticas, o
(b) diferencias entre individuos en su farmacocinética, tolerancia
a fármacos y metabolismo. De forma similar, las cantidades pueden
variar para las aplicaciones in vitro. El experto en la
materia puede llevar a cabo cualquier ajuste necesario de acuerdo
con las necesidades de la situación particular.
Existen diversas isozimas de la anhidrasa
carbónica. Véase Lindskog, "Structure and Function of Carbonic
Anhydrase" ["Estructura y función de la anhidrasa
carbónica"], Pharmacol. Ther. Vol.74 (1), P1-20,
1997. Se conoce la estructura del lugar de enlace CAII para la
acetazolamida y algunos otros inhibidores. Este conocimiento permite
el diseño racional de derivados y análogos de los compuestos
indicados en el presente documento.
Se registraron células piramidales CA1 en cortes
de hipocampo de rata. En presencia de activadores de anhidrasa
carbónica, la comicroestimulación de aportes colinérgicos del
estrato oriens y aportes GABAérgicos de ácido
\gamma-aminobutírico del estrato piramidal a bajas
intensidades invirtieron los potenciales postsinápticos inhibidores
hiperpolarizantes mediados por GABA a respuestas despolarizantes. En
ausencia de los activadores, sin embargo, los mismos estímulos
resultaron insuficientes para desencadenar la inversión sináptica.
Dicha inversión sináptica modificó la función de las sinapsis
GABAérgicas de filtro de excitación a amplificador, y se vio
inhibida por inhibidores de la anhidrasa carbónica, lo que indicaba
la dependencia de HCO_{3}^{-}. La administración ventricular
intralateral de estos mismos activadores de la anhidrasa carbónica
provocó que las ratas exhibieran un mayor aprendizaje en la tarea
del laberinto acuático de Morris, lo que sugería que la inversión
sináptica GABAérgica es crítica para desbloquear la plasticidad
sináptica que subyace a la formación de la memoria espacial. La
actividad aumentada de la anhidrasa carbónica también mejora la
percepción, el procesamiento y el almacenamiento de las señales
relevantes temporalmente asociadas y representa un importante
objetivo terapéutico en la farmacología del aprendizaje Y la
memoria.
Cortes cerebrales. Se anestesiaron ratas macho
de Sprague-Dawley (150-180 g) con
pentobarbital y se decapitaron. La formación del hipocampo se
extrajo y se realizaron cortes (400 \mum) con un cortador de
tejido McIllwain (Sun y otros, 1999). Los cortes se mantuvieron en
una cámara de interfase (Medical systems Corp., Greenvale, NY) a
31ºC con perfusión continua de fluido cerebroespinal artificial. El
fluido cerebroespinal artificial consistía en 125 mM de NaCl, 3 mM
de KCl, 1,3 mM de MgSO_{4}, 2,4 mM de CaCl_{2}, 26 mM de
NaCHO_{3}, 1,25 mM de NaH_{2}PO_{4} y 10 mM de
C_{6}H_{12}O_{6}.
Electrofisiología. Se obtuvieron registros
intracelulares a partir de neuronas piramidales CA1 utilizando
electrodos de micropipeta de vidrio llenados con acetato de potasio
2 M (pH 7,25), con una resistencia de la punta medida comprendida
entre 70 y 120 M\Omega. Las células que exhibían una colocación
obvia, característica distintiva de las células piramidales, se
utilizaron el estudio. La marcación por tinción de las células
registradas que exhiben dicha característica ha puesto de
manifiesto anteriormente que las células registradas son
efectivamente células piramidales (Sun y otros, 1999). Las señales
se amplificaron, digitalizaron y almacenaron utilizando un
amplificador AxoClamp-2B y DigiData 1200 con el
software de adquisición y análisis de datos P-clamp
(Axon Instruments, Foster City, CA). Se estimularon el estrato
piramidal, el estrato radiatum y/o el estrato oriens
(aproximadamente 200 \mum desde el electrodo de registro),
utilizando electrodos bipolares construidos con cable de PtIr
aislado con teflón (25 \mum de diámetro, el grosor aproximado del
estrato piramidal; FHC Inc., Bowdoinham, ME). Los potenciales
postsinápticos hiperpolarizantes monofásicos (PSP) se obtuvieron por
estimulación ortodrómica de pulso individual de interneuronas en el
estrato piramidal (Collin y otros, 1995). En algunos experimentos,
también se colocó un electrodo estimulante (aproximadamente 400
\mum desde los otros electrodos estimulantes cuando se colocaron
dos electrodos estimulantes) en el estrato oriens a efectos de
activar los terminales colinérgicos y evocar la liberación de
acetilcolina (Cole y Nicoll, 1984), o en el estrato radiatum a
efectos de evocar los PSP glutamatérgicos. La coestimulación del
estrato oriens y el estrato piramidal consistió en la estimulación
del estrato oriens con pulsos individuales (20-60
\muA y 50 \mus, 1 Hz durante 10 s) y la estimulación del
estrato piramidal con cuatro trenes [10 pulsos/tren a intensidad de
control (30-60 \muA y 50 ms, 100 Hz), empezando
en la novena estimulación del estrato oriens] con un intervalo entre
trenes de 0,5 s.
Fármacos y ligandos. La bicuculina,
acetazolamida (disuelta en dimetilsulfóxido), ácido quinurénico,
imidazola, fenilalanina y atropina fuera del alcance de la
invención se obtuvieron a través de Sigma (St. Louis, MO) y se
disolvieron en las concentraciones indicadas y se suministraron a la
cámara de corte desde un depósito externo. Para las inyecciones
ventriculares intralaterales de fenilalanina (50 mM), imidazola (0,5
M) y/o acetazolamida (10 mM) in vivo, los agentes (2
\mul/lugar/día) se inyectaron bilateralmente durante los días de
entrenamiento aproximadamente 30 min antes del entrenamiento, a una
velocidad de 1 \mul/min. Las ratas de control recibieron el mismo
volumen de solución salina.
Tareas de laberinto espacial. Los efectos del
aumento de la formación de HCO_{3} in vivo sobre la memoria
espacial se evaluaron en ratas mediante la tarea del laberinto
acuático de Morris. Se colocaron ratas macho adultas Wistar
(200-250 g) en un espacio a temperatura controlada
(20-24ºC) durante una semana, se les dio acceso
libre a comida y agua, y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad
de 12 h. Las ratas se anestesiaron con pentobarbital de sodio (60
mg/kg vía intraperitoneal) y se colocaron en un aparato
estereotáctico (Kopf Instruments, Tujunga, CA). La temperatura
central de las ratas se controló y se mantuvo constante (38,0 \pm
0,5ºC) con luz y parche de calentamiento. Se colocaron dos cánulas
de guía de acero inoxidable con las puntas posicionadas en las
coordenadas (anterior-posterior, 0,5 mm; lateral,
1,5 mm; horizontal, 3,2 mm), en condiciones asépticas. Al finalizar
la cirugía y bajo anestesia apropiada, las ratas recibieron
(subcutáneamente) banamina (1 mg/kg) y cetoprofeno (5 mg/kg) en
solución de lactato/Ringer. Se permitió un período de recuperación
de 7 días antes de cualquier experimentación posterior.
El primer día de experimentos, se asignaron
todas las ratas aleatoriamente a diferentes grupos (10 en cada uno)
y se hicieron nadar durante 2 min en una piscina de 1,5 (diámetro) x
0,6 m (profundidad) (22 \pm 1ºC). Al día siguiente, la ratas se
entrenaron en una tarea de dos ensayos por día durante cuatro días
consecutivos. Cada ensayo de entrenamiento duró hasta 2 min,
durante los cuales las ratas aprendían a escapar del agua
encontrando una plataforma escondida colocada en un lugar fijo y
sumergida aproximadamente 1 cm por debajo de la superficie del
agua. La navegación de las ratas se controló mediante videocámara.
Se registró la latencia de escape y la ruta de nado de las ratas a
través de la piscina hasta la plataforma. El ensayo de cuadrante (1
min) se llevó a cabo tras extraer la plataforma, 24 h después del
último ensayo de entrenamiento.
Se llevaron a cabo análisis estadísticos
utilizando el ensayo t de Student para datos apareados o no
apareados o ANOVA cuando resultaba apropiado. Los valores se
expresan como valor promedio \pm S.E.M., indicando n el número de
células o ratas. Todos los animales utilizados en estos experimentos
fueron tratados según las normativas del National Institutes of
Health para el bienestar de los animales de laboratorio.
La microestimulación del estrato piramidal con
un pulso individual dio lugar a un potencial postsináptico
inhibidor hiperpolarizante (IPSP; figura 1a). El IPSP procedía,
principalmente si no exclusivamente, de la activación de los
aportes GABAérgicos de las interneuronas Basket, cuyos cuerpos
celulares y axones están restringidos al estrato piramidal. Tal
como se ha descrito en publicaciones anteriores (Sun y otros, 1999,
2000), los IPSP exhibieron un potencial de inversión de
aproximadamente -78 mV. No se observaron componentes PSP menores
detectables que exhiben un potencial de inversión diferente. La
aplicación en baños de ácido quinurénico (500 \muM, 20 min), un
antagonista competitivo de amplio espectro para el
N-metil-D-aspartato
(NMDA) y para receptores no NMDA (Collingridge y Lester, 1989),
abolieron eficazmente los EPSP de las células piramidales CA1
evocadas por estimulación de los recorridos colaterales de Schaffer
(Sch; a 96,3 \pm 4,1%, n = 6 de seis ratas diferentes, p <
0,05). A esta concentración, el ácido quinurénico no incrementó las
amplitudes de IPSP (-8,2 \pm 0,6 mV de ácido prequinurénico
frente a 28,3 \pm 0,7 mV durante la aplicación; n = 7 de siete
ratas diferentes, p > 0,05; figura 1a), lo que sugiere que la
microestimulación de pulso individual del estrato piramidal no
evocó un componente EPSP glutamatérgico significativo. Sin embargo,
los IPSP fueron bloqueados por bicuculina, el antagonista selectivo
del receptor GABA_{A} (a 97,9 \pm 4,4% de promedio, n = 6 de
seis ratas diferentes, p < 0,05; 1 \muM, perfusión de 30 min;
figura 1b), lo que indicaba que los IPSP estaban predominantemente
mediados por la activación de los receptores GABA_{A} y, en
consecuencia, se refirieron como respuestas de interneuronas CA1 de
Basket.
La estimulación de pulso individual del estrato
oriens (1 Hz, 10 s) coincidente con trenes de estimulación del
estrato piramidal produjo una disminución pequeña pero duradera en
las amplitudes de IPSP (figura 1, d y f). Por ejemplo, 40 min
después de la coestimulación, los picos de IPSP fueron -4,9 \pm
0,7 mV, significativamente más pequeños que -7,4 \pm 0,9 mV antes
de la estimulación asociada (n = 8 de siete ratas diferentes, p <
0,05; ensayo de t apareada). Se aplicaron dos activadores de la
anhidrasa carbónica, la imidazola (100 \muM, 20 min; Parkes y
Coleman, 1989) o la fenilalanina (100 \muM, 20 min; Clare y
Supuran, 1994). En presencia de fenilalanina, los picos de IPSP en
respuesta a la estimulación de pulso individual del estrato
piramidal se redujeron ligera pero significativamente (figura 1c; a
-4,5 \pm 0,8 mV en presencia de fenilalanina con IPSP
prefenilalanina de -7,6 \pm 1,2 mV; n = 7 de siete ratas
diferentes, p < 0,05). En presencia del activador de la
anhidrasa carbónica, las mismas intensidades de coestimulación del
estrato piramidal y del estrato oriens produjeron una inversión
duradera de los IPSP a EP-SP, observados cuando los
potenciales de membrana se mantuvieron en sus niveles de control
(figura 1, d y e). Así, 40 min después de la coestimulación (punto
"Materiales y métodos") y en presencia de fenilalanina, los
picos de PSP fueron 6,4 \pm 1,1 mV, significativamente diferentes
(n = 8 de ocho ratas diferentes, p < 0,05) de sus valores
prefenilalanina (-7,2 \pm 1,2 mV) o con los valores en presencia
de fenilalanina pero antes de la coestimulación (figura 1d). En
presencia de la imidazola, se observaron efectos similares en los
IPSP (-5,3 \pm 0,7 mV en presencia de imidazola frente a unos
valores preimidazola de
-7,8 \pm 0,6 mV; n = 7 de siete ratas diferentes, p < 0,05) y efectos de la coestimulación (pico de PSP: 4,2 \pm 0,6 mV, en presencia de imidazola y 40 min tras la coestimulación frente a valores de preimidazola de -7,5 \pm 0,7 mV; n = 6 en seis ratas diferentes, p < 0,05), aunque en general fueron menos potentes. Así, los resultados con imidazola no se ilustraron con detalle.
-7,8 \pm 0,6 mV; n = 7 de siete ratas diferentes, p < 0,05) y efectos de la coestimulación (pico de PSP: 4,2 \pm 0,6 mV, en presencia de imidazola y 40 min tras la coestimulación frente a valores de preimidazola de -7,5 \pm 0,7 mV; n = 6 en seis ratas diferentes, p < 0,05), aunque en general fueron menos potentes. Así, los resultados con imidazola no se ilustraron con detalle.
Tanto el efecto reductor de los activadores de
la anhidrasa carbónica sobre los IPSP como el efecto de inversión
sináptica con coestimulación de los aportes colinérgico y GABAérgico
dependen de la actividad de la anhidrasa carbónica. Por ejemplo, en
presencia de acetazolamida (10 \muM, 20 min), un bloqueador de la
anhidrasa carbónica y, en consecuencia, de la síntesis de HCO_{3}
(Staley y otros, 1995), la fenilalanina no redujo significativamente
los picos de IPSP (-7,7 \pm 0,9 mV en presencia de fenilalanina
frente a picos de IPSP prefenilalanina de -7,9 \pm 1,1 mV, n = 6
de seis ratas diferentes, p > 0,05). La imidazola, en presencia
de acetazolamida, tampoco cambió significativamente el tamaño de
los IPSP (-7,5 \pm 1,0 mV en presencia de imidazola frente a
picos de IPSP preimidazola de -7,4 \pm 0,8 mV, n = 5 de cinco
ratas diferentes, p > 0,05). Las mismas intensidades de
coestimulación no indujeron la inversión sináptica (figura 1, d y g)
en presencia de acetazolamida y fenilalanina o imidazola. Así, en
presencia de acetazolamida y fenilalanina, estos IPSP no se vieron
significativamente alterados por la coestimulación del estrato
oriens y el estrato piramidal
(-7,8 \pm 1,3 mV, 40 min después, comparados con -7,6 \pm 0,9 mV como valor de control, n = 8 de ocho ratas diferentes,
p > 0,05). Además, la coestimulación no modificó significativamente los IPSP en presencia de acetazolamida e imidazola (-7,7 \pm 1,1 mV, 40 min después, comparados con -7,5 \pm 0,8 mV como valor de control, n = 6 de seis ratas diferentes, p > 0,05).
(-7,8 \pm 1,3 mV, 40 min después, comparados con -7,6 \pm 0,9 mV como valor de control, n = 8 de ocho ratas diferentes,
p > 0,05). Además, la coestimulación no modificó significativamente los IPSP en presencia de acetazolamida e imidazola (-7,7 \pm 1,1 mV, 40 min después, comparados con -7,5 \pm 0,8 mV como valor de control, n = 6 de seis ratas diferentes, p > 0,05).
La influencia de la inversión sináptica
GABAérgica en el paso de señal a través de las células CA1 se evaluó
cuando los aportes Sch glutamatérgicos se coestimularon. En ocho
células, la estimulación por pulso individual del estrato piramidal
evocó un IPSP (figura 2a). El aporte Sch excitatorio se estimuló a
intensidades un 30% por encima del umbral de potencial de acción
(100% de 20 ensayos) de las células registradas (figura 2b). La
coestimulación de los aportes GABAérgicos y Sch bloqueó (100% de 20
ensayos; n = 10 de ocho ratas diferentes, p > 0,05) los efectos
del aporte de Sch excitatorio, estimulado a intensidades por encima
del umbral de potencial de acción (figura 2c) en las ocho células
ensayadas. El período efectivo señal-filtración en
cada respuesta inhibitoria evocada por pulso individual fue \geq
100 ms, durante el cual no se evocó ningún potencial de acción (0%
de 20 ensayos) por estimulación de Sch en la intensidad superior al
umbral. Tras la inversión sináptica (figura 2d) inducida por
coestimulación de los aportes GABAérgico y colinérgico en presencia
de fenilalanina, la estimulación de Sch por debajo del umbral, que
por sí sola no evocó potenciales de acción (0% de 20 ensayos;
figura 2e), fue suficiente para evocar potenciales de acción (100%
de 20 ensayos; n = 8 de ocho ratas diferentes, p < 0,05) cuando
se suministró durante el periodo de \textdollar100 ms de
estimulación por pulso individual del aporte GABAérgico (figura 2f;
n = 8 de ocho ratas diferentes). Se evocaron múltiples picos cuando
el PSP de interneuronas CA1 de Basket se coestimuló con estimulación
de Sch por encima del umbral tras inducir la inversión sináptica
(datos no mostrados). De este modo, tras la inversión sináptica, la
actividad de las interneuronas GABAérgicas amplificó los aportes de
Sch excitatorios. Por lo tanto, las señales débiles se amplifican
tras la inversión sináptica o los potenciales de acción de disparo,
mientras que las señales excitatorias intensas no pueden pasar
exitosamente a través de la red bajo inhibición asociada.
Los efectos de los activadores de la anhidrasa
carbónica se ensayaron en el aprendizaje espacial de ratas,
utilizando el laberinto acuático de plataforma escondida. Tal como
se muestra en la figura 3a, la latencia de escape hacia la
plataforma en los tres grupos de ratas descendió después de las
sesiones de entrenamiento. El análisis estadístico puso de
manifiesto efectos significativos de los grupos (F_{2,27} = 9,192,
p < 0,001), ensayos (F_{7,218} = 7,83, p < 0,001), y la
sesión de grupos X de los ensayos (F_{14,218} = 3,70, p <
0,001), lo que indicó que el aprendizaje espacial en las ratas
inyectadas con fenilalanina (ratas fenilalanina) fue más rápido que
en ratas inyectadas con solución salina (ratas de control). Además,
un análisis post hoc revela una diferencia significativa del
segundo al sexto ensayo (p < 0,05), lo que confirma un mejor
aprendizaje en las ratas fenilalanina. De hecho, la latencia de
escape de las ratas fenilalanina alcanzó un estado estacionario en
el quinto ensayo. Se requirieron tres ensayos adicionales para que
las ratas de control exhibieran la misma latencia de escape que las
ratas de fenilalanina (figura 3a). Los ensayos de cuadrante 24 h
después del último ensayo de entrenamiento revelaron que las ratas
de control (F_{3,36} = 159,9, p < 0,0001; ANOVA y ensayo post
hoc de Newman-Keuls), y las ratas fenilalanina
(F_{3,36} = 201,2, p < 0,0001) pasaron más tiempo buscando en
el cuadrante diana (cuadrante 4), en el que se había colocado
previamente la plataforma antes de extraerla. Sin embargo, en
comparación con las ratas de control, las ratas fenilalanina
exhibieron una preferencia claramente mayor por el cuadrante diana
(en 24,8 \pm 1,8%, p < 0,05; ensayo de t no apareada) (figura
3, d y e). Las relaciones de cuadrante diana, diana/promedio de los
cuadrantes no diana, entre las ratas fenilalanina y las ratas de
control, fueron significativamente distintas (p < 0,001; figura
3b). De forma similar, las ratas inyectadas con imidazola (ratas
imidazola) también mostraron un aprendizaje más rápido y una
latencia de escape significativamente más corta del tercer al sexto
ensayos (p < 0,05) que para los animales de control. Los ensayos
de cuadrante revelaron que las ratas imidazola tenían una
preferencia mayor por el cuadrante diana (en 15,1 \pm 1,6%, p
< 0,05) que las ratas de control. Así, las ratas inyectadas con
los activadores de la anhidrasa carbónica se comportaron mejor que
sus controles en esta tarea de retención de memoria espacial. Las
velocidades de nado promedio para los ocho ensayos, sin embargo, no
difirió entre todos los grupos (figura 3c; p > 0,05), incluyendo
los grupos imidazola y acetazolamida/imidazola (datos no
mostrados), lo que indicó que los activadores y el inhibidor de la
anhidrasa carbónica no afectaron significativamente a sus
actividades sensoriales o locomotoras. Durante los períodos
experimentales, ninguna rata mostró signos evidentes de incomodidad
o comportamientos anormales, tales como hipo o hiperactividad.
Los efectos de los activadores de la anhidrasa
carbónica sobre el aprendizaje espacial fueron sensibles a los
inhibidores de la anhidrasa carbónica. Las inyecciones
intraventriculares bilaterales de acetazolamida no solo eliminaron
los efectos de los activadores de la anhidrasa carbónica sobre el
aprendizaje, sino que produjeron un deterioro de la memoria (figura
3a). El grupo acetazolamida/fenilalanina mostró una reducción
sorprendentemente menor (F_{1,18} = 40,38, p < 0,0001) en la
latencia de escape durante los ensayos de entrenamiento que los
grupos de control. Los ensayos de cuadrante pusieron de manifiesto
que las ratas acetazolamida/fenilalanina no mostraron ninguna
diferencia significativa de preferencia por un cuadrante particular
(F_{3,36} = 1,43, p > 0,05; figura 3f) y una relación de
cuadrante diana significativamente diferente (p < 0,001) entre
las ratas fenilalanina y las ratas de control (figura 3b). Se
observaron resultados idénticos en las ratas inyectadas con
acetazolamida e imidazola (datos no mostrados).
De acuerdo con la invención, la mejora de la
inversión sináptica GABAérgica en el control del procesamiento de
señal en la red del hipocampo se puede alcanzar mediante la
utilización de activadores de la anhidrasa carbónica, y dichos
activadores de la anhidrasa carbónica hacen aumentar la eficacia de
la actividad temporalmente asociada de los aportes colinérgico y
GABAérgico a la hora de invertir los IPSP GABAérgicos
hiperpolarizantes a PSP excitatorios. La inversión sináptica puede
inducirse por estimulación postsináptica asociativa (Collin y
otros, 1995), activación de la cascada de señales de calexcitina, o
coestimulación de los aportes colinérgico y GABAérgico a mayores
intensidades y períodos más prolongados de estimulación (Sun y
otros, 2001a). Los resultados mostrados anteriormente indican que
la presencia de los activadores de enzima facilita la inducción de
la inversión sináptica, de tal modo que se requirieron menos
trenes, y más débiles, de coestimulación. Así, la administración de
activadores de la anhidrasa carbónica puede hacer aumentar de forma
aditiva o sinérgica la activación de procedencia natural de la
anhidrasa carbónica que tiene lugar en las neuronas de los
recorridos asociados con la cognición atencional.
En el estudio se utilizaron dos activadores de
enzima de diferentes clases de compuestos, que presentan diferentes
espectros de acciones biológicas, arrojando resultados similares.
Dichos activadores se administraron directamente al cerebro a
efectos de evitar la limitación de acumulación en el cerebro por la
barrera hematoencefálica. Se conoce el hecho de que el transporte
competitivo y la rápida hidroxilación periférica limitan la
concentración de fenilalanina en el cerebro de las sustancias que
contienen fenilalanina administradas sistémicamente (tales como
aspartamo, cuyos metabolitos incluyen ácido
5-benzil-3,6-dioxo-2-piperazinacético,
ácido fenilalaninaspártico,
asparaginil-fenilalanina, metiléster de
fenilalanina, fenilalanina, ácido aspártico, metanol y formiato).
Estos efectos limitan el acceso de la fenilalanina al cerebro y
posiblemente su impacto en el comportamiento. Además de la
activación de la anhidrasa carbónica, una alta concentración de
fenilalanina en el cerebro puede facilitar la síntesis de
catecolaminas y la transmisión catecolaminérgica.
Las estructuras tipo imidazola, por otro lado,
pueden reaccionar con muchas moléculas biológicamente activas,
incluyendo monoamina oxidasa, receptores de histamina H_{2},
receptores de angiotensina II tipo 1, lugares de enlace de etanol
en complejos receptor-canal GABA, receptores
GABA_{C}, el complejo receptor-canal
nicotínico-colinérgico, el grupo prostético hemo de
la óxido nítrico sintasa, algunos canales K_{ATP}, y lugares de
enlace de imidazola. Por lo tanto, las consecuencias biológicas y
la especificidad de una concentración aumentada de imidazola en el
cerebro todavía están por clarificar. Así, estos resultados no
excluyen una posible contribución de una interacción
sináptica/señal en otras regiones del cerebro o una acción de las
sustancias y sus metabolitos en los
\alpha-adrenoceptores, receptores dopaminérgicos
y/o receptores histaminérgicos, a la mejora del aprendizaje y la
memoria espaciales. Sin embargo, el denominador común de los dos
activadores de la anhidrasa carbónica, la acción sobre la anhidrasa
carbónica, es probablemente el mecanismo subyacente para los efectos
observados. El papel crítico de la activación de la anhidrasa
carbónica en los efectos observados de los activadores de la
anhidrasa carbónica se demostró adicionalmente de forma directa
mediante la efectividad de la acetazolamida, un inhibidor de la
anhidrasa carbónica, a la hora de bloquear la inversión sináptica.
Se ha puesto de manifiesto que la acetazolamida es capaz de reducir
o eliminar el flujo de HCO_{3} en neuronas piramidales del
hipocampo que subyace a un PSP despolarizante (Staley y otros,
1995). La actividad de la anhidrasa carbónica en las células
piramidales CA1 es esencial, ya que se puso de manifiesto
previamente que la aplicación intracelular de benzolamida, un
inhibidor de la anhidrasa carbónica impermeante a la membrana,
bloquea eficazmente la inversión sináptica GABAérgica (Sun y otros,
1999).
La anhidrasa carbónica es una enzima altamente
eficaz. Si su actividad es esencial para codificar y almacenar la
información aprendida, se podía esperar la existencia de mecanismos
celulares que controlan la actividad de dicha enzima. No existen
indicios de que la liberación de Ca^{2+} intracelular aumente la
conducción de HCO_{3} a través de los IPSP mediados por
receptores GABA_{A} ni de que el efecto sea sensible a la
inhibición de la anhidrasa carbónica (Sun y otros, 2000). La
asociación de membrana es otro eficaz mecanismo para activar la
anhidrasa carbónica (Parkes y Coleman, 1989). La translocación y la
asociación de membrana de la anhidrasa carbónica del citosol pueden
participar en la adquisición y/o consolidación de la memoria. El
procedimiento inventivo permite la activación de la anhidrasa
carbónica neuronal mediante cualquiera de estos mecanismos o
mediante todos ellos. La participación de la anhidrasa carbónica en
las funciones cognitivas es consistente con la evidencia
(Meier-Ruge y otros, 1984) de una actividad
significativamente disminuida de la enzima en la enfermedad de
Alzheimer con respecto a controles de la misma edad y con una edad
mayor.
Los presentes resultados demuestran que las
respuestas sinápticas invertidas proporcionan un mecanismo
postsináptico para dirigir o desbloquear el flujo de señal a través
de la red del hipocampo. Se conoce el hecho de que las
interneuronas GABAérgicas, particularmente las interneuronas de
Basket, cuyos cuerpos celulares y axones están restringidos a la
capa celular, inervan la región perisomática de las células
piramidales. De este modo, el desencadenamiento de la actividad de
las interneuronas en ausencia de inversión sináptica inhibe las
células piramidales, bloqueando potentemente la transferencia de
señal excitatoria a través del circuito del hipocampo. Una
activación asociada de los aportes colinérgicos y GABAérgicos puede
desencadenar la inversión sináptica, particularmente cuando se
activa la anhidrasa carbónica. Tras la inversión sináptica, sin
embargo, el mismo tipo de actividad GABAérgica amplifica la señal
excitatoria. De este modo, el mecanismo diferencia respuestas según
la naturaleza y la asociación temporal de señales relevantes y los
estados de actividad neuronal, un fenómeno que puede subyacer a la
plasticidad sináptica en el aprendizaje la memoria (Liu y
Cull-Candy, 2000; Shulz y otros, 2000). El
mecanismo de inversión sináptica permite a la red llevar a cabo el
procesamiento de señal y desbloquear el flujo y la dirección de la
información correspondientemente.
Así, según la presente invención, la alteración
de los estados de actividad neuronal de los que depende el
aprendizaje a través de la actividad de la anhidrasa carbónica
representa una eficaz estrategia terapéutica para alcanzar una
terapia de la memoria. Los agentes que activan la anhidrasa
carbónica de acuerdo con la presente invención tienen un valor
clínico para la mejora de la memoria y para el tratamiento del
deterioro de la memoria espacial. La fenilalanina (referencia) se
puede utilizar en la mayoría de individuos que no presentan un
déficit genético de fenilalanina hidroxilasa, y los activadores no
de fenilalanina más potentes y selectivos (tales como derivados de
imidazola e histamina) pueden ayudar a los individuos con disfunción
de la hidroxilasa.
\global\parskip0.930000\baselineskip
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Claims (16)
1. Compuesto activador de la anhidrasa carbónica
para mejorar la cognición atencional en una dosis eficaz para
mejorar la cognición atencional al ser administrado al cerebro de un
sujeto que necesita una mejora de su cognición atencional,
definiéndose dicho compuesto activador de la anhidrasa carbónica
mediante la estructura I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6} o
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o
cíclico; o en la que R^{1}
es
y n es 1 ó 2 y R^{2} es H, o
alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico; y
sales de los
mismos.
2. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 1, en el que el compuesto
potencia la actividad intraneuronal de la anhidrasa carbónica.
3. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 1, en el que el activador
presenta la estructura I y en el que R^{1} es H, metilo o etilo;
y R^{2} es H o metilo.
4. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 1, en el que n es 1 ó 2; y
R^{2} es H o metilo.
5. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 1, en el que el activador se
selecciona de entre el grupo que consiste en imidazola, diimidazola
enlazada, y sales de las mismas.
6. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 1, en el que el activador de la
anhidrasa carbónica se administra como composición farmacéutica o en
un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 1, en el que el paciente presenta
un desorden neurodegenerativo.
8. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 1, en el que el compuesto mejora
la capacidad cognitiva, la atención, el aprendizaje y/o la memoria
en individuos que no presentan un desorden neurológico.
9. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 1, en el que el compuesto
facilita el establecimiento de un ritmo theta a través de una
despolarización GABAérgica mediada por bicarbonato.
10. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 9, en el que el compuesto mejora
la formación de memoria, el aprendizaje, la memoria espacial y/o la
atención.
11. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 9, en el que el compuesto
interviene en la cascada de señalización intracelular responsable
del ritmo theta, comprendiendo dicha intervención la modulación de
la conductancia de HCO_{3} por modificación directa de la
actividad intraneuronal de la anhidrasa carbónica.
12. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 11, en el que la intervención
modula la corriente de HCO_{3}^{-} en relación con las
corrientes de Cl^{-} y K^{+}.
13. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 1, en el que el compuesto mejora
la cognición atencional en un sujeto afectado por la enfermedad de
Alzheimer, ictus, hipoxia y/o isquemia.
14. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es tal
que proporciona una actividad de la anhidrasa carbónica, como
mínimo, del 150% con respecto a la de la alanina in
vitro.
15. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es tal
que proporciona una actividad de la anhidrasa carbónica, como
mínimo, del 200% con respecto a la de la alanina in
vitro.
16. Compuesto activador de la anhidrasa
carbónica, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es tal
que proporciona una actividad de la anhidrasa carbónica, como
mínimo, del 250% con respecto a la de la alanina in
vitro.
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