ES2348994T3 - Composicion farmaceutica orodispersable para la administracion oral, oromucosal o sublingual de agomelatina. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica sólida orodispersable recubierta de agomelatina caracterizada porque comprende: - un núcleo central o una capa central que contiene agomelatina y excipientes que permiten la obtención de una formulación orodispersable, - un recubrimiento orodispersable.

Description

La presente invención se refiere a una nueva forma farmacéutica
orodispersable sólida recubierta para la administración vía oral, oromucosal o
sublingual de agomelatina.
La agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, de fórmula (1):
imagen1
así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, presenta propiedades farmacológicas interesantes: es un agonista selectivo de los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra parte, un antagonista del receptor 5-HT2C. Estas
15 propiedades le confieren actividad sobre el sistema nervioso central y, en particular, en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a diferencias horarias, trastornos del apetito y la obesidad.
20 La agomelatina, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritas en las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202.
En lo que sigue, se entiende por “agomelatina” la agomelatina así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.
25 La agomelatina se puede administrar vía oral en forma de comprimidos de liberación inmediata, que se ingieren con medio vaso de agua. Estos comprimidos de agomelatina son particularmente útiles para el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a diferencias horarias, trastornos del apetito y obesidad, así como del conjunto de patologías vinculadas a un trastorno de los ritmos circadianos.
Diversos estudios farmacocinéticos en seres humanos han demostrado que la biodisponibilidad de la agomelatina por vía oral es escasa en comparación con la vía parenteral y varía para un mismo individuo y entre un individuo y otro.
Además, la escasa biodisponibilidad de la agomelatina así como las variaciones de las concentraciones inter-e intraindividuales han llevado a buscar una nueva formulación que permita solventar estos inconvenientes. Así, se conoce la composición farmacéutica sólida orodispersable de agomelatina descrita en la solicitud de patente EP1427724, que contiene agomelatina y gránulos consistentes en lactosa y almidón secados por co-atomización y comercializados bajo la marca STARLAC®. Esta composición farmacéutica permite obtener comprimidos con muy buena capacidad para disgregarse en la boca, respetando los criterios de orodispersabilidad. Los comprimidos orodispersables permiten liberar el principio activo en la cavidad bucal. La disolución del principio activo en la saliva y a continuación su absorción por las mucosas de la cavidad bucal y su paso rápido a la sangre permiten evitar la degradación presistémica. Así, la biodisponibilidad mejora considerablemente, con variabilidades mucho más pequeñas, y una dosificación rápida del principio activo en la sangre. Para una absorción óptima a través de las mucosas de la cavidad bucal, el comprimido puede colocarse específicamente debajo de la lengua, liberando el principio activo a la altura de la mucosa sublingual, considerada como la mucosa más permeable de la cavidad bucal. Por otra parte, las formas farmacéuticas orodispersables son conocidas por mejorar la respuesta y la comodidad del paciente gracias a su desaparición rápida de la cavidad oral sin necesitad de líquido y sin dificultades para tragar.
Sin embargo, se rápidamente se puso de manifiesto que esta formulación presentaba un inconveniente derivado del principio activo utilizado, la agomelatina, que provoca una pronunciada sensación irritante a la altura de las mucosas de la cavidad bucal. Cuando se dirige específicamente a la vía sublingual, este efecto de picor se exacerba debido a las elevadas concentraciones locales de agomelatina, lo que conlleva una muy escasa aceptación por parte del paciente.
La utilización de compuestos gustativos que responden a los 5 descriptores dulce, salado, ácido, amargo y umami no es susceptible de modificar una percepción dolorosa de tipo irritación, ya que los dos sistemas quimiosensibles responsables de la transmisión del gusto y de la irritación son anatómica y fisiológicamente diferentes (Franck y Rabin, Nose and Throat Journal, 1989, 68, 291-296).
Los medios conocidos por los especialistas en la técnica para ocultar la sensación irritante provocada por un producto destinado a disolverse en la saliva son muy limitados: (i) utilización de anestésicos locales (WO 9915171), (ii) utilización de moléculas capaces de interactuar con los receptores situados en las terminaciones nerviosas responsables de las sensaciones irritantes (Raisinghani y Premkumar, Pain, 2005, 113, 123-133), (iii) desensibilización de las terminaciones nerviosas asegurando al mismo tiempo la liberación programada (en duración y cantidad) de productos irritantes a partir de formas farmacéuticas destinadas a mantenerse en la cavidad bucal durante un tiempo prolongado (US 5762963).
Sin embargo, estas distintas aproximaciones presentan inconvenientes. De hecho, la utilización de anestésicos locales o de moléculas capaces de interactuar con los receptores implicados en la sensación irritante no es satisfactoria, ya que estos compuestos comprenden propiedades farmacológicas intrínsecas no buscadas. Por otra parte, una estrategia basada en la desensibilización no es compatible con la obtención de una composición farmacéutica orodispersable (disgregación in vitro inferior a 3 minutos), es decir que disgrega en la cavidad bucal en menos de 3 minutos, y preferentemente en menos de un minuto.
La solicitante ha puesto a punto ahora una nueva composición farmacéutica que permite paliar el problema irritante del principio activo al mismo tiempo que permite obtener una formulación orodispersable que libera el principio activo por vía sublingual u oromucosal, y sin asociación con un anestésico local u otro compuesto farmacológicamente activo.
En particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida compuesta de:
 un núcleo central o una capa central que contiene agomelatina y excipientes que permiten la obtención de una formulación orodispersable,
 un recubrimiento orodispersable.
En particular, la composición farmacéutica según la invención se compone de un núcleo central orodispersable que contiene agomelatina así como de un recubrimiento orodispersable.
Una variante según la invención se refiere a una composición farmacéutica compuesta de una capa central orodispersable que contiene agomelatina así como de un recubrimiento orodispersable.
Preferentemente, el núcleo central o la capa central de la composición farmacéutica sólida según la invención contiene agomelatina y excipientes que permiten obtener una formulación orodispersable mediante un proceso de compresión utilizando un diluyente, un lubricante y eventualmente un agente de fluencia, así como un agente disgregante. En particular, la formulación orodispersable se obtiene con un diluyente específico de composiciones orodispersables o con un diluyente clásico junto con uno o varios agentes disgregantes. Ventajosamente, el diluyente orodispersable a utilizar se basa en gránulos obtenidos por co-atomización de lactosa y almidón y comercializados bajo la denominación Starlac®, o se compondrá de un poliol atomizado, por ejemplo sorbitol o manitol, o de una mezcla co-atomizada basada en polioles, por ejemplo los excipientes comercializados bajo las denominaciones Partek® o Pharmaburst®.
Se pueden utilizar otros diluyentes eventualmente asociados a disgregantes, siempre que confieran propiedades orodispersables con una dureza suficiente y escasa friabilidad.
El agente lubricante, el agente de fluencia y eventualmente el agente disgregante se seleccionan de entre las clases respectivas de estos diversos excipientes. Preferentemente, el agente lubricante es estearato de magnesio o estearil-fumarato de sodio.
El recubrimiento orodispersable en polvo según la invención se compone preferentemente de un diluyente, un lubricante, eventualmente un agente de fluencia, eventualmente un agente disgregante y eventualmente un agente desensibilizante diluido en el recubrimiento.
Ventajosamente, el recubrimiento orodispersable según la invención contiene un agente desensibilizante, por ejemplo ácido cítrico, mentol o ácido aspártico.
En particular, el recubrimiento orodispersable se obtiene con un diluyente específico de composiciones orodispersables o con un diluyente clásico adicionado junto con uno o varios agentes disgregantes. Ventajosamente, el diluyente orodispersable a utilizar se basa en gránulos obtenidos por coatomización de lactosa y almidón y comercializados bajo la denominación Starlac®, o se compondrá de un poliol atomizado, por ejemplo sorbitol o manitol,
o de una mezcla co-atomizada basada en polioles, por ejemplo los excipientes comercializados bajo las denominaciones Partek® o Pharmaburst®.
Se pueden utilizar otros diluyentes eventualmente asociados a disgregantes, siempre que confieran propiedades orodispersables con una dureza suficiente y escasa friabilidad.
El agente lubricante, el agente de fluencia y eventualmente el agente disgregante se seleccionan entre las clases respectivas de estos diversos excipientes. Preferentemente, el agente lubricante es estearato de magnesio o estearil-fumarato de sodio.
Entre el o los agentes disgregantes a utilizar según la invención se mencionarán aquellos que se basan en almidón-glicolato de sodio, por ejemplo Primojel® o Explotab®, o aquellos basados en crospovidona, por ejemplo Kollidon®CL, o también aquellos basados en L-HPC (hidroxipropilcelulosa de baja sustitución).
La composición farmacéutica sólida según la invención es un comprimido preparado mediante un proceso de recubrimiento por compresión. El proceso de recubrimiento por compresión ya está descrito en el caso de comprimidos no orodispersables para obtener formas de liberación prolongada: comprimidos con núcleo central o comprimidos multicapa (Abdul y Poddar, Journal of Controlled Release, 2004, 97, 393-405).
En el caso del comprimido recubierto que posee una capa central según la invención, la primera capa de recubrimiento está precomprimida y constituye un lecho de polvo sobre el cual se deposita la capa central. La segunda capa de recubrimiento reviste la capa central antes de la etapa final de compresión.
En el caso del comprimido con núcleo central según la invención, el recubrimiento por compresión implica la utilización de un núcleo central lo suficientemente resistente como para soportar la etapa de recubrimiento. A priori no se recomienda este proceso de recubrimiento en el caso de núcleos orodispersables que, en general, presenten una resistencia al aplastamiento moderada y una friabilidad no desdeñable. En el caso de la presente invención, es posible recubrir por compresión el núcleo central sin ninguna dificultad, utilizando una prensa de compresión industrial convencional adaptada al recubrimiento por compresión. Por tanto, la presente invención se refiere también al proceso de obtención del comprimido orodispersable sólido con núcleo central caracterizado porque los constituyentes del núcleo central se mezclan y luego se comprimen, después los constituyentes de la capa de recubrimiento se mezclan y se lleva a cabo el recubrimiento por compresión de la mezcla de polvo obtenida alrededor del núcleo.
La solicitante ha descubierto entonces que la composición farmacéutica según la invención conserva su carácter orodispersable con una muy buena capacidad para disgregarse en la boca, lo que no era factible a priori para una composición farmacéutica recubierta. En particular, la composición farmacéutica según la invención permite obtener la disgregación en la cavidad bucal en menos de 3 minutos, y especialmente en menos de un minuto, sin permitir una liberación programada capaz de ajustar los mecanismos de desensibilización. Sin embargo, sorprendentemente, la composición farmacéutica orodispersable según la invención permite obtener una muy buena aceptabilidad del principio activo limitando al mismo tiempo el aspecto irritante y permitiendo una disolución del principio activo en la saliva, así como su paso rápido a la sangre.
La composición farmacéutica según la invención administrada vía sublingual ha demostrado asimismo una excelente capacidad para reducir la sensación irritante provocada por el principio activo y, por tanto, una excelente aceptabilidad por el paciente. La administración así realizada permite limitar el efecto de primer paso hepático, aumentando así la biodisponibilidad del principio activo y disminuyendo la variación inter-individual observada con las composiciones farmacéuticas clásicas de agomelatina destinadas a la administración enteral.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas según la invención se caracterizan porque contienen, con respecto al peso total del comprimido:
 del 0,02% al 5% en peso de agomelatina,
 del 70% al 99,88% en peso de Starlac® o de Manitol para compresión directa,
 del 0,1% al 3% en peso de estearato de magnesio.
En particular, las composiciones farmacéuticas según la invención contienen, con respecto al peso total del comprimido:
 del 0,02% al 5% en peso de agomelatina,
5  del 70% al 99,88% en peso de Starlac® o de Manitol para compresión directa,
 del 0,1% al 3% en peso de estearato de magnesio,
 del 0,5% al 5% en peso de un agente desensibilizante, preferentemente ácido cítrico, y preferentemente entre el 1% y el 3%.
10 Pueden contener eventualmente:
 un agente lubricante distinto del estearato de magnesio, por ejemplo, del 0,1% al 3% en peso de estearil-fumarato de sodio, preferentemente del 0,5% al 1,5%;
 un agente de fluencia tal como sílice coloidal, por ejemplo, del 0,1% al 3% 15 en peso, preferentemente del 0,2% al 1%;
 del 0,01% al 5% en peso de uno o varios edulcorantes, preferentemente del 0,1% al 1%.
Además, las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener compuestos aromatizantes, sustancias colorantes y uno o varios 20 edulcorantes tales como sacarosa, aspartame, acesulfame o sucralosa.
La posología útil es adaptable según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración, así como la edad y el peso del paciente. Esta posología oscila entre 0,1 mg y 1 g de agomelatina al día en una o varias tomas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin que se vea limitada en 25 modo alguno.
-8
Ejemplo 1
Formulación:
Comprimido terminado de 320 mg
Constituyentes
Cantidad (mg)
Núcleo central Agomelatina Starlac® Estearil-fumarato de sodio Recubrimiento Ácido cítrico anhidro triturado Starlac® Acesulfame potásico Estearil-fumarato de sodio
1 67,65 1,35 7,5 238,75 2,5 1,25
Ejemplo 2 Formulación: Comprimido terminado de 350 mg
Constituyentes
Cantidad (mg)
Núcleo central Agomelatina Starlac® Estearato de magnesio Recubrimiento Ácido cítrico anhidro triturado Starlac® Aspartame Acesulfame potásico Estearato de magnesio
1 48,75 0,25 10 282 3 3 2
El núcleo central se prepara mediante mezcla de los constituyentes seguida de compresión directa. La dureza de los núcleos de los Ejemplos 1 y 2 es de aproximadamente 15 newtons, con una friabilidad inferior al 1%. Los
10 constituyentes de la capa de recubrimiento se mezclan y después se lleva a cabo el recubrimiento mediante compresión de la mezcla de polvo obtenida alrededor de los núcleos.
Los comprimidos recubiertos de los Ejemplos 1 y 2 tienen una dureza diana de 40 newtons y una friabilidad aproximada del 1%. Los tiempos de disgregación in vitro son inferiores a 3 minutos (Farmacopea Europea).
Ejemplo 3 Formulación: Comprimido terminado de 320 mg
Constituyentes
Cantidad (mg)
Núcleo central Agomelatina Manitol para compresión directa Estearato de magnesio Recubrimiento Ácido cítrico anhidro triturado Manitol para compresión directa Acesulfame potásico Aspartame Estearato de magnesio
1 68,3 0,7 7,5 235 2,5 2,5 2,5
Ejemplo 4 Formulación: Comprimido terminado de 320 mg
Constituyentes
Cantidad (mg)
Núcleo central Agomelatina Starlac® Estearato de magnesio Recubrimiento (2 capas externas de 125 mg cada una) Ácido cítrico anhidro triturado Starlac® Sucralosa Estearato de magnesio
2 67,65 0,35 7,5 238,75 2,5 1,25
Los constituyentes de las distintas capas se mezclan por medio de un
mezclador giratorio y a continuación se disponen las mezclas de polvos
obtenidos en las tolvas de alimentación de un compresor que lleva varias etapas
de compresión. La primera capa de recubrimiento (125 mg) se precomprime y constituye un lecho de polvo sobre el cual se deposita la capa central. La segunda capa de recubrimiento recubre la capa central antes de la etapa final de compresión. Los comprimidos recubiertos obtenidos tienen una dureza diana
5 de 40 newtons y una friabilidad aproximada del 1%. Los tiempos de disgregación in vitro son inferiores a 3 minutos (Farmacopea Europea).
Ejemplo 5: Aceptación
Se llevó a cabo un estudio de aceptación con 12 voluntarios sanos de sexo masculino mediante la administración, en una sola toma, ya sea de una 10 composición orodispersable convencional que contenía un 3% de ácido cítrico y 1 mg de agomelatina diluidos en la masa (comprimido orodispersable no recubierto terminado de 320 mg), o de un comprimido orodispersable con un núcleo central que contenía 1 mg de agomelatina en el núcleo, un 3% de ácido cítrico en el recubrimiento y terminado de 320 mg. El estudio realizado mostró
15 que un 67% de los voluntarios tolera bien o moderadamente el comprimido orodispersable recubierto, contra sólo un 50% para el comprimido orodispersable convencional.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composición farmacéutica sólida orodispersable recubierta de agomelatina caracterizada porque comprende:
     un núcleo central o una capa central que contiene agomelatina y excipientes que permiten la obtención de una formulación orodispersable,
     un recubrimiento orodispersable.
  2. 2.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la agomelatina se obtiene bajo la forma cristalina II.
  3. 3.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene un núcleo central.
  4. 4.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene una capa central.
  5. 5.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo o la capa central contiene un diluyente que le confiere propiedades orodispersables.
  6. 6.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada porque el diluyente utilizado en el núcleo central se basa en gránulos obtenidos mediante co-atomización de lactosa y almidón.
  7. 7.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo o la capa central contiene un diluyente y un agente disgregante.
  8. 8.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento orodispersable contiene un diluyente que le confiere propiedades orodispersables.
  9. 9.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque el diluyente utilizado en el recubrimiento se basa en gránulos obtenidos por co-atomización de lactosa y almidón.
  10. 10.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento orodispersable contiene un agente desensibilizante.
  11. 11.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada porque el agente desensibilizante utilizado es ácido cítrico.
  12. 12.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende, con respecto al peso total de la composición:
     del 0,02% al 5% en peso de agomelatina,
     del 70% al 99,88% en peso de Starlac® o de Manitol para compresión directa,
     del 0,1% al 3% en peso de estearato de magnesio.
  13. 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende, con respecto al peso total de la composición:
     del 0,02% al 5% en peso de agomelatina,
     del 70% al 99,88% en peso de Starlac® o de Manitol para compresión directa,
     del 0,1% al 3% en peso de estearato de magnesio.
     del 0,5% al 5% en peso de un agente desensibilizante.
  14. 14.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende uno o varios lubricantes así como un agente de fluencia y uno o varios edulcorantes.
  15. 15.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de comprimido con núcleo central.
  16. 16.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de comprimido de tres capas.
  17. 17.
    Proceso de obtención de la composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizado porque los constituyentes del núcleo se mezclan y luego se comprimen mediante compresión directa, después los constituyentes de la capa de recubrimiento se mezclan y se lleva a cabo el recubrimiento por compresión de la mezcla de polvo obtenida alrededor del núcleo.
  18. 18.
    Utilización de gránulos compuestos de lactosa y almidón secados por co
    atomización así como de ácido cítrico en la fabricación del recubrimiento
    de las composiciones sólidas orodispersables con núcleo central o capa
    central de agomelatina según la reivindicación 1, que se disgregan en la
    5
    boca en menos de tres minutos y preferentemente en menos de un
    minuto.
  19. 19.
    Composición farmacéutica sólida orodispersable con núcleo central o
    capa central de agomelatina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    16, útil
    para el tratamiento de la depresión mayor, depresiones
    10
    estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares,
    patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a diferencias
    horarias, trastornos del apetito y obesidad, así como del conjunto de
    patologías vinculadas a un trastorno de los ritmos circadianos.
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